Anda di halaman 1dari 23

BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar Belakang

Antibodi monoklonal adalah zat yang diproduksi oleh sel gabungan tipe tunggal yang
memiliki kekhususan tambahan. Ini adalah komponen penting dari sistem kekebalan tubuh.
Mereka dapat mengenali dan mengikat ke antigen yang spesifik. Pada teknologi antibodi
monklonal, sel tumor yang dapat mereplikasi tanpa henti digabungkan dengan sel mamalia
yang memproduksi antibodi. Hasil penggabungan sel ini adalah hybridoma, yang akan terus
memproduksi antibodi. Antibodi monoklonal mengenali setiap determinan yang antigen
(bagian dari makromolekul yang dikenali oleh sistem kekebalan tubuh / epitope). Mereka
menyerang molekul targetnya dan mereka bisa memilah antara epitope yang sama. Selain
sangat spesifik, mereka memberikan landasan untuk perlindungan melawan patogen.
Antibodi monoklonal sekarang telah digunakan untuk banyak masalah diagnostik seperti :

1. mengidentifikasi agen infeksi,


2. mengidentifikasi tumor, antigen dan antibodi auto,
3. mengukur protein dan level drug pada serum,
4. mengenali darah dan jaringan,
5. mengidentifikasi sel spesifik yang terlibat dalam respon kekebalan dan mengidentifikasi

serta mengkuantifikasi hormon.( http://id.shvoong.com/exact-


sciences/biology/1811523-antibodi-monoklonal-strategi-melawan-kanker/)
Terapi antibodi monoklonal merupakan bentuk pasif dari imunoterapi, karena antibodi dibuat
dalam kuantitas besar di luar tubuh (di laboratorium). Jadi terapi ini tidak membutuhkan
sistem imun pasien untuk bersikap aktif melawan kanker.
Antibodi diproduksi secara masal dalam laboratorium dengan menggabungkan sel
myeloma (tipe kanker sumsum tulang) dari sel B mencit yang menghasilkan antibodi
spesifik. Sel hasil penggabungan ini disebut hybridoma.
Kombinasi sel B yang bisa mengenali antigen khusus dan sel myeloma yang hidup
akan membuat sel hibridoma menjadi semacam pabrik produksi antibodi yang tidak ada
habisnya. Karena semua antibodi yang dihasilkan identik, berasal dari satu (mono) sel
hibridoma, mereka disebut antibodi monoklonal (kadang disingkat MoAbs atau MAbs).
Ilmuwan bisa membuat antibodi monoklonal yang mampu bereaksi dengan antigen spesifik
berbagai jenis sel kanker. Dengan ditemukannya lebih banyak lagi antigen kanker, berarti
akan semakin banyak antibodi monoklonal yang bisa digunakan untuk terapi berbagai jenis
kanker.

Satu abad yang lalu Paul Ehrlich dengan hipotesisnya menyatakan bahwa magic bullet dapat
dikembangkan sebagai target selektif pada suatu penyakit. Visi ini menjadi kenyataan setelah
ditemukannya pengembangan teknik pembuatan antibodi monoklonal oleh Khler dan

Milstein pada tahun 1975, hal ini membuka wawasan baru di bidang kesehatan. Antibodi
monoklonal sebagai targeting missiles merupakan imunoterapi yang menjanjikan karena
memiliki sifat mengikat secara spesifik terhadap suatu target antigen atau sel abnormal
sehingga antibodi monoklonal sangat efektif untuk dipakai sebagai dasar terapi kanker.
Antibodi monoklonal sebagai terapi kanker diinjeksikan ke dalam tubuh pasien, molekul itu
akan mencari sel kanker (antigen) sebagai target. Antibodi monoklonal secara potensial
merusak atau menghancurkan aktivitas sel kanker atau dengan cara lain yaitu meningkatkan
respons imun jaringan tubuh melawan kanker. (Adams, G.P., et al., 2005; VonMehren, M., et
al., 2003)

Beberapa jenis kemoterapi dengan target kerja yang selektif (targeted therapy) mulai
digunakan untuk Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK). Obat-obatan
golongan ini diindikasikan pemberiannya sebagai adjuvan yaitu diberikan setelah pemberian
terapi definitif (kemoterapi atau radioterapi) selesai diberikan. Jenis terapi target antibodi
monoklonal yang mulai digunakan pada KPKBSK adalah obat yang bekerja sebagai inhibitor
epidermal growth factor receptor (EGFR) dan inhibitor vascular endothelial growth factor

(VEGF). (Adams, G.P., et al., 2005)


. 1.2. Tujuan

Tujuan Khusus: Adapun tujuan khusus pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi
Tugas mata kuliah Bioteknologi Dasar

Tujuan Umum : Untuk mengetahui apa itu Antibodi Monoklonal

1.3. . Rumusan Masalah

Apa itu Antibodi Monoklonal?

Bagaimana peranan Antibodi Monoklonal dalam bidang Kedokteran dan obat?


BAB II
PEMBAHASAN

A. Metode Produksi Antibodi monoklonal

Monoklonal antibodi (mAb) reagen penting digunakan dalam penelitian biomedis, dalam
diagnosis dan pengobatan penyakit seperti infeksi dan kanker. Antibodi ini diproduksi oleh
sel garis atau klon yang diperoleh dari hewan yang telah diimunisasi dengan substansi yang
merupakan subyek. Untuk menghasilkan mAb yang diinginkan, sel-sel harus ditumbuhkan
dalam salah satu dari dua cara: melalui suntikan ke dalam rongga perut yang sesuai disiapkan
sebuah tikus atau dengan kultur jaringan sel dalam botol plastik.
Metode tikus/mouse umumnya dikenal, dipahami dengan baik, dan banyak tersedia di banyak
laboratorium; tetapi perlu hati-hati tikus menonton untuk meminimalkan rasa sakit atau
tertekan bahwa beberapa baris sel yang berlebihan mendorong oleh akumulasi cairan (asites)
di perut atau oleh invasi viscera.
Produksi antibodi monoklonal melibatkan in vivo atau in vitro prosedur atau kombinasi dari
padanya. Sebelum produksi antibodi oleh metode tersebut, sel-sel hibrid yang akan
menghasilkan antibodi yang dihasilkan.

B. Langkah-langkah dalam memproduksi sel-sel tersebut adalah sebagai berikut :


Langkah 1:
Imunisasi Mice dan Pemilihan Mouse Donatur untuk Generasi Hybridoma Sel
Tikus diimunisasi dengan antigen yang disiapkan untuk injeksi emulsifying baik oleh antigen
dengan ajuvan lain atau dengan homogenisasi irisan gel yang berisi antigen. Intact Utuh sel,
seluruh membran dan mikroorganisme kadang-kadang digunakan sebagai immunogens. Di
hampir semua laboratorium, tikus yang digunakan untuk menghasilkan antibodi yang
diinginkan. Secara umum, tikus diimunisasi setiap 2-3
minggu, tetapi protokol imunisasi bervariasi di antara peneliti. Ketika Titer antibodi yang
cukup tercapai
dalam serum, tikus yang diimunisasi dieuthanasia dan limpa dihapus untuk digunakan
sebagai sumber sel untuk fusi dengan sel-sel myeloma.
Langkah 2:
Pemutaran dari Mouse untuk Produksi Antibodi Setelah beberapa minggu imunisasi, sampel
darah yang diperoleh dari tikus untuk pengukuran serum antibodi manusiawi Beberapa teknik
telah dikembangkan untuk pengumpulan darah volume kecil. Titer antibodi serum ditentukan
dengan berbagai teknik, seperti:
enzim-linked Immunosorbent assay (ELISA) dan aliran cytometry. Jika titer antibodi tinggi,
fusi sel dapat dilakukan. Jika Titer terlalu rendah, tikus dapat mendorong sampai respon yang
memadai tercapai, Ketika Titer antibodi cukup tinggi, tikus yang umumnya
didukung dengan menyuntikkan antigen tanpa ajuvan intraperitoneally atau intravena
(melalui vena ekor) 3 hari sebelum fusi tetapi 2 minggu setelah imunisasi sebelumnya.
Kemudian tikus dieuthanasia dan limpa dihapus karena in vitro produksi sel hybridoma.

Langkah 3:
Persiapan Myeloma Cel
Sekering antibodi yang memproduksi sel-sel limpa, yang memiliki hidup terbatas, dengan
sel-sel yang berasal dari abadi tumor limfosit (myeloma) menghasilkan hybridoma yang
mampu pertumbuhan terbatas Sel-sel myeloma diabadikan sel yang berbudaya dengan 8-
azaguanine untuk memastikan kepekaan terhadap mereka hypoxanthine-aminopterin-timidin
(HAT) pilihan media yang digunakan setelah fusi sel 1, seminggu sebelum sel fusi, sel-sel
myeloma ditanam di 8-azaguanine.

Langkah 4:
Fusion of Myeloma Cells dengan Limpa Immune Cel
Sel Tunggal limpa dari tikus yang diimunisasi adalah melebur dengan sel myeloma disiapkan
sebelumnya Fusion dicapai oleh rekan-centrifuging baru dipanen sel-sel limpa dan sel-sel
myeloma polietilenglycol, suatu zat yang menyebabkan membran sel untuk sumbu. Seperti
tercantum dalam langkah 3, hanya sel-sel melebur akan tumbuh dalam media seleksi khusus.
Sel-sel kemudian didistribusikan ke 96 piring berisi.
Sel pengumpan diturunkan dari salin mencuci peritoneum tikus. dipercaya untuk memasok
faktor-faktor yang mendorong pertumbuhan sel hybridoma (Quinlan dan Kennedy 1994).
Komersial persiapan bahwa hasil dari koleksi media mendukung pertumbuhan sel-sel
berbudaya dan mengandung faktor pertumbuhan yang tersedia yang dapat digunakan sebagai
pengganti mouse yang diturunkan dari sel-sel feeder. Hal ini juga memungkinkan untuk
menggunakan murine yang diturunkan dari sumsum tulang makrofag sebagai sel feeder
(Hoffman dan lain-lain 1996)

Langkah 5:
Mengkloning dari Hybridoma Cell Lines oleh "Membatasi Pengenceran" atau Perluasan dan
Stabilisasi
Production Klon oleh asites Produksi
Pada langkah ini baru, hybridoma kelompok kecil sel-sel dari 96 piring dengan baik dapat
tumbuh dalam jaringan budaya diikuti dengan seleksi untuk mengikat antigen atau tumbuh
oleh metode asites mouse dengan kloning pada waktu. Kloning oleh "membatasi
pengenceran" saat ini menjamin bahwa mayoritas sumur masing-masing mengandung paling
banyak satu klon tunggal. Penilaian yang cukup besar diperlukan pada tahap ini untuk
memilih hybridomas mampu ekspansi versus total kerugian dari produk fusi sel karena
underpopulation atau tidak memadai dalam pertumbuhan vitro tinggi. Dalam beberapa kasus,
antibodi yang dikeluarkan beracun bagi sel rapuh dipertahankan in vitro. Optimizing
Mengoptimalkan asites mouse metode ekspansi pada tahap ini dapat menyimpan sel. Itu
adalah pengalaman dari banyak bahwa singkat pertumbuhan dengan metode asites mouse sel
menghasilkan baris yang di kemudian in vitro dan in vivo tahap menunjukkan sifat tahan
banting dan optimal meningkatkan produksi antibodi (Ishaque dan Al-Rubeai 1998). Panduan
dipublikasikan untuk membantu peneliti dalam menggunakan metode asites mouse dengan
cara ini (Jackson dan Fox 1995).

C. Terapi antibodi monoklonal

1. Antibodi monoklonal
Penggunaan antibodi monoklonal (atau mAb) untuk secara khusus mengikat sel sasaran, ini
memungkinkan kemudian pasien merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerang sel-
sel patogen.
Sebagai contoh: mAb terapi dapat digunakan untuk menghancurkan tumor ganas sel dan
mencegah pertumbuhan tumor dengan menghambat reseptor sel spesifik.
Ada sejumlah cara yang dapat digunakan untuk terapi.Adalah mungkin untuk menciptakan
mAb khusus untuk hampir semua ekstraselular / permukaan sel sasaran, dan dengan demikian
ada sejumlah besar penelitian dan pengembangan yang saat ini sedang menjalani proses
menciptakan monoclonal untuk berbagai penyakit serius (seperti rheumatoid arthritis,
multiple sclerosis dan berbagai jenis kanker). Variasi juga ada dalam perawatan ini, misalnya
radioimmunotherapy, di mana radioaktif dosis localizes pada garis sel target, memberikan
dosis kimia mematikan ke sasaran. [2]
2. Struktur dan fungsi manusia dan terapeutik antibodi
Imunoglobulin G (IgG) antibodi besar heterodimeric molekul, sekitar 150 kDa dan terdiri
dari dua macam polipeptida rantai, disebut berat (~ 50kDa) dan rantai ringan (~ 25kDa).
Ada dua jenis rantai cahaya, kappa () dan lamda (). Dengan pembelahan dengan enzim
papain, yang Fab (fragmen antigen-mengikat) bagian dapat dipisahkan dari Fc (fragmen
kristal) bagian dari molekul (lihat gambar). Fragmen Fab berisi variabel domain, yang terdiri
dari tiga hypervariable asam amino domain yang bertanggung jawab atas spesifisitas antibodi
tertanam ke daerah konstan.
Ada empat subkelas IgG yang dikenal semua yang terlibat dalam selular tergantung Antibodi-
cytotoxicity. [3] Sistem kekebalan merespon faktor-faktor lingkungan itu menemukan
berdasarkan diskriminasi antara diri sendiri dan non-self. Tumor sel-sel yang tidak secara
khusus ditargetkan oleh salah satu sistem kekebalan tubuh karena sel tumor adalah sel-sel
pasien sendiri.
Sel-sel tumor, tetapi sangat tidak normal, tidak biasa dan banyak menampilkan antigen yang
tidak sesuai baik untuk tipe sel, lingkungan, atau hanya biasanya hadir dalam organisme
'pembangunan (misalnya janin antigen). [3]
Sel tumor lain menampilkan reseptor permukaan sel yang jarang atau tidak ada pada
permukaan sel-sel sehat, dan yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan selular transduksi
sinyal jalur yang menyebabkan pertumbuhan yang tidak diatur dan pembagian sel tumor.
Contohnya termasuk ErbB2, sebuah konstitutif aktif reseptor permukaan sel yang abnormal
diproduksi di tingkat tinggi di permukaan sekitar 30% dari kanker payudara sel tumor.
Seperti kanker payudara yang dikenal sebuah HER2 positif kanker payudara. [4]
Antibodi adalah komponen kunci dari respon imun adaptif, memainkan peran sentral dalam
baik dalam pengakuan terhadap antigen asing dan stimulasi respon imun kepada mereka.
Munculnya antibodi monoklonal teknologi telah memungkinkan untuk meningkatkan
antibodi terhadap antigen tertentu disajikan pada permukaan tumor.
D. Asal terapi antibodi monoklonal

1. Antibodi monoklonal untuk kanker.


Antibodi yang diarahkan prodrug terapi enzim; ADCC, tergantung antibodi yang diperantarai
sel-cytotoxicity; CDC, melengkapi tergantung cytotoxicity; MAB, monoklonal antibodi;
scFv, Fv rantai tunggal fragmen. [5]
Immunotherapy dikembangkan sebagai suatu teknik dengan penemuan struktur antibodi dan
pengembangan hybridoma teknologi, yang menyediakan sumber terpercaya pertama
monoklonal antibodi. [6] kemajuan ini diperbolehkan untuk penargetan tumor tertentu baik
secara in vitro dan in vivo. Penelitian awal ganas neoplasma ditemukan MAB terapi yang
terbatas dan umumnya berumur pendek sukses dengan keganasan darah. [7] [8] Selain harus
perawatan secara khusus disesuaikan dengan masing-masing pasien, sehingga terbukti tidak
praktis untuk rutin klinis .
Sepanjang perkembangan monoklonal pengembangan obat ada empat jenis antibodi utama
dikembangkan: murine, chimeric, humanised dan manusia. Awal terapeutik antibodi murine
sederhana analog, yang menyebabkan kurangnya awal kesuksesan.
Sejak itu telah menunjukkan bahwa antibodi ini memiliki: pendek paruh in vivo (karena
kompleks imun pembentukan), terbatas penetrasi ke situs tumor, dan bahwa mereka tidak
cukup merekrut fungsi efektor tuan rumah. [9] Untuk mengatasi kesulitan-kesulitan ini
masalah teknis awalnya berpengalaman harus dilampaui.
Antibodi Chimeric dan manusiawi diganti murine umumnya antibodi dalam aplikasi antibodi
terapi modern. Teknologi Hybridoma telah digantikan oleh teknologi DNA rekombinan,
transgenik tikus dan tampilan fag. [10] Pemahaman proteomics telah terbukti penting dalam
mengidentifikasi tumor novel target.

2. Antibodi monoklonal murine (akhiran ~ omab)


Awalnya, murine antibodi yang diperoleh oleh hybridoma teknologi, yang Kohler dan
Milstein menerima hadiah Nobel. Namun ketidaksamaan antara murine dan sistem kekebalan
tubuh manusia menyebabkan kegagalan klinis antibodi ini, kecuali dalam keadaan tertentu.
Masalah utama yang berhubungan dengan antibodi murine termasuk mengurangi rangsangan
cytotoxicity dan terbentuknya administrasi kompleks setelah berkali-kali, yang
mengakibatkan ringan reaksi alergi dan kadang-kadang anafilaksis shock. [9]
3. Chimeric dan monoklonal antibody manusia (akhiran ximab, ~ zumab masing-masing)
Untuk mengurangi antibodi murine imunogenisitas, murine molekul yang direkayasa untuk
menghapus konten imunogenik dan untuk meningkatkan efisiensi kekebalan. [9] ini awalnya
dicapai oleh produksi chimeric dan manusiawi antibodi. Antibodi Chimeric terdiri dari
variabel murine daerah menyatu ke daerah konstan manusia
Urutan gen manusia, diambil dari cahaya kappa rantai dan rantai berat IgG1, menghasilkan
antibodi yang kira-kira 65% manusia. Hal ini akan mengurangi imunogenisitas, dan dengan
demikian meningkatkan serum paruh.
Antibodi manusia diproduksi oleh mencangkok murine hypervariable asam amino domain
dalam antibodi manusia. This results in a molecule of approximately 95% human origin. Ini
menghasilkan molekul sekitar 95% asal-usul manusia. Namun hal itu telah ditunjukkan dalam
beberapa studi yang mengikat antigen antibodi humanised jauh lebih lemah daripada antibodi
monoklonal murine orangtua, dengan melaporkan penurunan afinitas sampai beberapa seratus
kali lipat. [10] Peningkatan antibodi-antigen kekuatan mengikat telah dicapai dengan
memperkenalkan mutasi ke daerah menentukan saling melengkapi (CDR) , dengan
menggunakan teknik seperti rantai-shuffling, pengacakan saling melengkapi penentuan
daerah dan generasi dari perpustakaan antibodi dengan variabel mutasi dalam daerah dengan
rawan kesalahan PCR, E-coli strain mutator , dan situs-mutagenesis spesifik.

4. Antibodi monoklonal Manusia


Antibodi monoklonal manusia yang diproduksi menggunakan transgenik tikus atau tampilan
fag perpustakaan.
Antibodi monoklonal manusia yang diproduksi dengan mentransfer gen imunoglobulin
manusia ke dalam genom murine, setelah mana mouse transgenik vaksinasi terhadap antigen
yang diinginkan, menyebabkan produksi antibodi monoklonal. memperbolehkan transformasi
murine antibodi in vitro menjadi manusia sepenuhnya antibodi .

E. Persetujuan FDA Terhadap terapi antibodi


Pertama terapi yang disetujui FDA adalah antibodi monoklonal murine spesifik IgG2a CD3
penolakan transplantasi obat, OKT3 (juga disebut muromonab), pada tahun 1986.
Contoh terapi antibodi monoklonal yang disetujuia FDA
Sebagian besar berkaitan dengan target imunologi dan kanker. penemuan obat ini digunakan
dalam padat transplantasi organ penerima yang menjadi steroid resisten.
Antibodi Merek Tanggal persetujuan Tipe Target Indikasi
(Apa itu disetujui untuk mengobati)
Abciximab
ReoPro 1994 chimeric penghambatan glikoprotein IIb / IIIA Kardiovaskular

Adalimumab
Humira 2002 manusia inhibisi dari TNF- signaling Beberapa gangguan auto-imun

Alemtuzumab
Campath 2001 manusiawi CD52
Leukemia limfositik kronis

Basiliximab
Simulect 1998 chimeric IL-2R reseptor (CD25)
Penolakan transplantasi

Bevacizumab
Avastin 2004 manusiawi Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Kanker kolorektal

Cetuximab
Erbitux 2004 chimeric faktor pertumbuhan epidermal reseptor
Kanker kolorektal, kanker Kepala dan leher

Certolizumab pegol
Cimzia 2008 manusiawi signaling inhibisi dari TNF- signaling Crohn
Tabel 1. Contoh Produk Antibodi monoklonal

1. Radioimmunotherapy (RIT)
Radioimmunotherapy melibatkan penggunaan radioaktif murine dikonjugasikan antibodi
terhadap antigen selular. Sebagian besar penelitian saat ini terlibat aplikasi mereka untuk
limfoma, karena ini sangat radio sensitive. Untuk membatasi paparan radiasi, murine antibodi
secara khusus dipilih, sebagai imunogenisitas tinggi mempromosikan cepat izin dari tubuh.
Tositumomab adalah salah satu contoh digunakan untuk limfoma non-Hodgkins.

2. Antibodi-enzim diarahkan prodrug terapi (mahir)


Mahir melibatkan aplikasi terkait kanker antibodi monoklonal yang terkait dengan obat-
mengaktifkan enzim.
Administrasi sistemik berikutnya non-agen beracun hasil dalam konversi ke obat beracun,
dan menghasilkan efek sitotoksik yang dapat ditargetkan pada sel-sel ganas. keberhasilan
klinis perawatan Adept telah dibatasi to-date. Namun hal itu memegang janji yang besar, dan
laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa hal itu akan memiliki peran dalam pengobatan
kanker masa depan.

3. Obat dan terapi gen: Immuno-liposomes


Immunoliposomes adalah antibodi-conjugated liposomes.Liposomes dapat membawa obat-
obatan atau perawatan nukleotida dan ketika dikonjugasikan dengan antibodi monoklonal,
dapat diarahkan untuk melawan sel-sel ganas. Meskipun teknik ini masih dalam masa bayi,
kemajuan signifikan telah dibuat.
Jaringan gen spesifik menggunakan immunoliposomes pengiriman juga telah dicapai di otak,
dan jaringan kanker payudara. Immunoliposomes telah berhasil digunakan dalam vivo untuk
mencapai target pengiriman gen penekan tumor ke dalam tumor, menggunakan fragmen
antibodi terhadap manusia transferin reseptor.
4. Terapi Antibodi monoklonal Pasar Masa Depan
Sejak tahun 2000, pasar terapi antibodi monoklonal telah tumbuh secara eksponensial. Saat
ini "5 besar" terapeutik antibodi di pasar: Avastin, Herceptin (baik onkologi), Humira,
Remicade (baik autoimmune dan Penyakit Infeksi 'AIID') dan Rituxan (onkologi dan AIID)
menyumbang 80% dari pendapatan pada tahun 2006. Sementara terapi Onkologi
mendominasi pasar pada tahun 2004, diharapkan AIID mendominasi pada tahun 2011. [11]
Para ahli meramalkan bahwa pasar antibodi terapeutik akan terus didominasi oleh Onkologi
dan AIID segmen (82-84 persen) 2004-2011.
Selain itu, para ahli mencatat potensi perubahan dalam keseimbangan antara Onkologi dan
AIID di tahun-tahun mendatang. Dalam waktu dekat, kemungkinan bahwa Genentech /
Roche akan mempertahankan kontrol mereka terhadap pasar (karena kepemilikan 3 dari "big
5" produk), onkologi dan AIID akan tetap fokus mAb terapeutik segmen (karena ini adalah
penyakit daerah ditangani oleh besar 5) dan tiga yang paling penting secara komersial 'target'
untuk kelas mAb akan VEGF (Avastin), TNF-alfa (Remicade dan Humira) dan CD20
(Rituxan).

F. MACAM-MACAM ANTIBODI MONOKLONAL

1. ANTIBODI MONOKLONAL MURNI


antibodi monoklonal murni adalah antibodi yang penggunaanya tanpa dikombinasikan
dengan obat lain atau material radioaktif. Antibodi murni mengikatkan diri mereka pada
antigen spesifik milik sel-sel kanker dengan berbagai cara. Misalnya, memberi tanda pada sel
kanker agar bisa dikenali dan dirusak oleh sistem imun tubuh. Cara lain dengan mengikatkan
diri pada antigen tertentu yang disebut reseptor, tempat di mana molekul-molekul yang
berfungsi menstimulasi pertumbuhan sel kanker juga akan mengikatkan diri.
Dengan menghambat molekul-molekul pertumbuhan untuk tidak mengikatkan diri, maka
antibodi monoklonal ini sama saja mencegah sel kanker untuk tumbuh dengan cepat.
Trastuzumab (Herceptin), yang merupakan MAb murni dan digunakan untuk kanker
payudara stadium lanjut, adalah contoh antibodi monoklonal yang bekerja dengan cara ini(1)
Beberapa MAbs murni yang sudah disetujui FDA antara lain :
1. Rituximab (Rituxan): Rituximab digunakan untuk terapi sel B pada non-Hodgkin
lymphoma. Agen ini merupakan antibodi monoklonal dengan sasaran antigen CD20, yang
ditemukan pada sel B.
2. Trastuzumab (Herceptin): Trastuzumab adalah antibodi yang menyerang protein HER2.
Protein ini terlihat dalam jumlah besar pada sel-sel beberapa kasus kanker payudara. Agen ini
disetujui untuk pengobatan tahap lanjut kanker payudara.
3. Alemtuzumab (Campath): Alemtuzumab merupakan antibodi yang menyerang antigen
CD52, yang terlihat pada sel B maupun sel T. Agen ini digunakan untuk terapi B cell
lymphocytic leukemia (B-CLL) kronik yang sudah mendapat kemoterapi.
4. Cetuximab (Erbitux): Cetuximab, antibodi dengan sasaran protein EGFR (epidermal
growth factor receptors). EFGR nampak dalam jumlah besar pada beberapa sel kanker. Agen
ini digunakan berbarengan dengan obat kemoterapi irinotecan untuk kanker kolorektal
stadium lanjut. Selain itu juga digunakan untuk terapi kanker leher dan kepala yang tidak bisa
diselesaikan dengan bedah.
5. Bevacizumab (Avastin): Bevacizumab bekerja melawan protein VEGF (Vascular
Endhotelial Growth Factor) yang normalnya membantu tumor membangun jaringan
pembuluh darah baru (proses angiogenesis) sebagai satu cara mendapatkan oksigen dan
nutrisi. Terapi anti-angiogenesis ini digunakan bersama-sama dengan kemoterapi untuk terapi
kanker kolorektal metastatik.
Kemajuan pengobatan dengan antibodi melalui serangakain uji klinis sungguh suatu langkah
yang berani. Antibodi ini bisa membantu pasien kanker yang tidak mengalami kemajuan
dengan terapi standar. Berbagai uji klinis menunjukkan obat ini efektif, dan kemungkinan
bisa digunakan sebagai terapi standart (awal) atau sebagai terapi tambahan pada kemoterapi.

Efek samping
Antibodi monoklonal diberikan intravena. Dibandingkan dengan efek samping kemoterapi,
efek samping naked MAbs atau MAbs murni biasanya lebih ringan dan sering dikaitkan
dengan reaksi alergi. Efek ini terlihat biasanya di awal terapi, misalnya demam, menggigil,
lemah, nyeri kepala, mual, muntah, diare, tekanan darah turun, dan rashes. Beberapa MAbs
juga bisa berimbas pada sumsum tulang seperti halnya pada pemberian obat kemoterapi. Hal
ini sebagai akibat rendahnya kadar sel darah. Efek samping ini bisa memicu peningkatan
risiko pendarahan dan infeksi pada pasien.
2. Antibodi Monoklonal Kombinasi
Conjugated monoclonal antibodies adalahantibodi yang dikombinasikan dengan berbagai
jenis obat, toksin, dan materi-materi radioaktif. Obat ini hanya berperan sebagai kendaraan
yang akan mengantarkan substansi-substansi obat, racun, dan materi radioaktif, menuju
langsung ke sasaran yakni sel-sel kanker. Antibodi monoklonal jenis ini akan berkeliling ke
seluruh bagian tubuh sampai ia berhasil menemukan sel kanker yang cocok dengan antigen
yang ia bawa. Agen ini kemudian akan menghantarkan racun di tempat paling krusial, namun
hebatnya, ia bisa meminimalkan dosis pada sel normal untuk menghindari kerusakan di
seluruh bagian tubuh. Sayangnya, antibodi gabungan ini secara umum masih menimbulkan
efek samping lebih banyak dibandingkan antibodi monoklonal yang murni. Efek yang
ditimbulkan tergantung pada tipe substansi yang ikut serta atau menempel padanya.
Conjugated MAbs kadang dikenal juga sebagai "tagged," "labeled," atau "loaded" antibodies.
Perbedaannya sebagai berikut:
MAbs yang dikombinasikan dengan obat-obat kemoterapi disebut chemolabeled. Saat ini
agen ini hanya tersedia di Amerika Serikat, itupun hanya dalam rangka uji klinis.
MAbs yang dikombinasikan dengan partikel radioaktif disebut radiolabeled, dan tipe terapi
ini sering juga disebut radioimmunotherapy (RIT). Pada 2002, FDA menyetujui radiolabeled
pertama yang boleh digunakan untuk terapi kanker (tak hanya untuk uji klinis) yakni
Ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Obat ini digunakan untuk terapi kanker B lymphocytes. Kini
obat ini juga digunakan untuk terapi B cell non-Hodgkin lymphoma yang tidak mempan
dengan terapi standar.
Radiolabeled kedua yang disetujui FDA adalah tositumomab (Bexxar), pada 2003. Obat ini
digunakan untuk tipe tertentu non-Hodgkin lymphoma yang juga tidak menunjukkan respon
dengan rituximab (Rituxan) atau kemoterapi.
Di samping untuk kanker, antibodi radiolabeled juga digunakan bersamaan dengan kamera
khusus untuk mendeteksi penyebaran sel kanker dalam tubuh. Penggunaannya sudah
disetujui FDA yakni OncoScint (untuk deteksi kanker kolorektal dan kanker ovarium) serta
ProstaScint (deteksi kanker prostat).
MAbs yang melekat dengan racun disebut immunotoxins. Imunotoksin dibuat dengan
menempelkan racun-racun (berasal dari tanaman maupun bakteri) ke antibodi monoklonal.
Berbagai racun dibuat untuk ditempelkan pada antibosi monoklonal seperti diphtherial toxin
(DT), pseudomonal exotoxin (PE40), atau yang dibuat dari tanaman yakni ricin A atau
saporin.
Studi awal menunjukkan imunotoksin cukup menjanjikan untuk menyusutkan sebagian kecil
kanker, khususnya limfoma. Namun masalah besar masih menunggu dipecahkan sebelum
bentuk baru terapi kanker ini bisa digunakan secara luas.
Satu-satunya imunotoksin yang mendapat persetujuan FDA untuk terapi kanker adalah
gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg). Obat ini mengandung racun calicheamicin. Racun ini
melekat pada antibodi yang langsung menuju sasaran antigen CD33, yang nampak pada
sebagian besar sel leukemia. Saat ini Gemtuzumab digunakan untuk terapi myelogenous
leukemia (AML) akut yang sudah menjalani kemoterapi atau tidak memenhui syarat untuk
kemoterapi.
Imunotoksin lain yakni BL22, juga cukup menjanjikan melalui studi awal untuk terapi hairy
cell leukemia, bahkan pada pasien yang tidak menunjukkan respon sama sekali dengan
kemoterapi. Pada uji klinis awal, lebih dari dua pertiga pasien menunjukkan respon komplit
terhadap pengobatan yang berlangsung 2 tahun. Uji klinis imunotoksin juga tengah
berlangsung untuk jenis leukemia tertentu, limfoma, kanker otak, dan kanker lainnya.
Ilmuwan juga melakukan eksperimen dengan racun yang ada kaitannya dengan substansi
serupa hormon, yang sering disebut growth factors. Banyak sel-sel kanker memiliki reseptor
growth factor dalam jumlah besar di permukaan sel yang akan menstimulasi sel untuk
reproduksi dan tumbuh dengan cepat.
Peneliti lantas mengupayakan kombinasi gen sehingga growth factor bisa menempel pada
toksin. Saat kombinasi growth factors/toksin mencapai reseptor growth factor pada
permukaan sel kanker, dia akan menyalurkan muatan racun ke dalam sel kanker dan
membunuhnya. Konsep di belakang obat gabungan growth factors/toksin ini mirip dengan
imunotoksin. Namun karena kombinasi growth factors/toksin ini tidak mengandung antibodi,
obat ini tidak bisa diklasifikasikan sebagai imunotoksin.
Satu-satunya growth factors/toksin yang disetujui FDA sejauh ini adalah denileukin difitox
(Ontax). Obat ini mengandung sitokin yang dikenal sebagai interleukin-2 (IL-2), yang
dilekatkan ke toksin dari kuman dipteri. Denileukin diftitox digunakan untuk terapi jenis
limfoma kulit (cutaneous T cell lymphoma) yang relatif jarang ditemukan.(qq)
PENERAPAN ANTIBODI MONOKLONAL

Makrofag telah mengidentifikasikan sel kanker. Ketika melampaui batas menyatukan


dengan sel kanker, makrofag (sel putih yang lebih kecil) akan menyuntikan toksin yang akan
membunuh sel tumor. Imunoterapi untuk perawatan kanker merupakan salah satu hal yang
diteliti oleh penelitian medis.
Peran penting imunitas lainnya adalah untuk menemukan dan menghancurkan tumor.Sel
tumor menunjukan antigen yang tidak ditemukan pada sel normal.Untuk sistem imun, antigen
tersebut muncul sebagai antigen asing dan kehadiran mereka menyebabkan sel imun
menyerang sel tumor.

Antigen yang ditunjukan oleh tumor memiliki beberapa sumber; beberapa berasal dari
virus onkogenik seperti papillomavirus, yang menyebabkan kanker leher rahim, sementara
lainnya adalah protein organisme sendiri yang muncul pada tingkat rendah pada sel normal
tetapi mencapai tingkat tinggi pada sel tumor. Salah satu contoh adalah enzim yang disebut
tirosinase yang ketika ditunjukan pada tingkat tinggi, merubah beberapa sel kulit (seperti
melanosit) menjadi tumor yang disebut melanoma.

Kemungkinan sumber ketiga antigen tumor adalah protein yang secara normal penting
untuk mengatur pertumbuhan dan proses bertahan hidup sel, yang umumnya bermutasi
menjadi kanker membujuk molekul sehingga sel termodifikasi sehingga meningkatkan
keganasan sel tumor. Sel yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor
disebut onkogen.
Respon utama sistem imun terhadap tumor adalah untuk menghancurkan sel abnormal
menggunakan sel T pembunuh, terkadang dengan bantuan sel T pembantu. Antigen tumor
ada pada molekul MHC kelas I pada cara yang mirip dengan antigen virus. Hal ini
menyebabkan sel T pembunuh mengenali sel tumor sebagai sel abnormal Sel NK juga
membunuh sel tumor dengan cara yang mirip, terutama jika sel tumor memiliki molekul
MHC kelas I lebih sedikit pada permukaan mereka daripada keadaan normal; hal ini
merupakan fenomena umum dengan tumor. Terkadang antibodi dihasilkan melawan sel
tumor yang menyebabkan kehancuran mereka oleh sistem komplemen.
Beberapa tumor menghindari sistem imun dan terus berkembang sampai menjadi
kanker.Sel tumor sering memiliki jumlah molekul MHC kelas I yang berkurang pada
permukaan mereka, sehingga dapat menghindari deteksi oleh sel T pembunuh.Beberapa sel
tumor juga mengeluarkan produk yang mencegah respon imun; contohnya dengan
mengsekresikan sitokin TGF-, yang menekan aktivitas makrofag dan limfosit.Toleransi
imunologikal dapat berkembang terhadap antigen tumor, sehingga sistem imun tidak lagi
menyerang sel tumor.
Makrofag dapat meningkatkan perkembangan tumor ketika sel tumor mengirim sitokin
yang menarik makrofag yang menyebabkan dihasilkannya sitokin dan faktor pertumbuhan
yang memelihara perkembangan tumor.Kombinasi hipoksia pada tumor dan sitokin
diproduksi oleh makrofag menyebabkan sel tumor mengurangi produksi protein yang
menghalangi metastasis dan selanjutnya membantu penyebaran sel kanker.
Antibodi monoklonal adalah kelompok obat yang relatif baru, dan pengembangan terapi
ini merupakan salah satu kemajuan terbesar untuk pengobatan limfoma non Hodgkin dalam
beberapa tahun belakangan.Antibodi monoklonal yang paling umum dipakai dalam
pengobatan limfoma non Hodgkin adalah rituximab.Rituximab efektif dalam pengobatan
beberapa tipe limfoma non Hodgkin yang paling umum.Rituximab umumnya diberikan
dalam kombinasi dengan kemoterapi, meskipun pada beberapa keadaan diberikan tunggal.

Pada banyak pasien, rituximab meningkatkan efektivitas dari pengobatan lain (umumnya
kemoterapi). Pada limfoma non Hodgkin indolen, rituximab dapat meningkatkan lamanya
masa remisi karena pengobatan.Pada limfoma non Hodgkin agresif, tambahan rituximab pada
kemoterapi standar (CHOP) telah terbukti meningkatkan kemungkinan pasien untuk sembuh
dan meningkatkan harapan hidup dibanding kemoterapi saja.
Juga penting bahwa efek samping terkait infus rituximab umumnya hanya terjadi saat obat
diberikan dan berkurang pada dosis berikutnya, serta pemberian bersamaan dengan
kemoterapi tidak menyebabkan peningkatan efek samping karena kemoterapi yang bermakna.
Efek samping yang berlanjut lebih lama dari beberapa menit atau jam sangat jarang dan
umumnya tidak ada makna klinisnya .

Antibodi alami dalam tubuh manusia tidak dapat menyerang sel kanker karena tidak
dapat mengenali sel-sel tersebut sebagai protein asing (antigen).Sehingga, fungsi utama
antibodi monoklonal adalah untuk mengenali molekul khas yang terdapat pada permukaan sel
kanker. Setelah mengenali sel abnormal tersebut, antibodi monoklonal akan mengikat sel
kanker. Untuk penjelasan lebih lanjut mengenai cara kerja antibodi monoklonal, berikut ini
adalah beberapa cara yang dapat dilakukan antibodi monoklonal untuk mengatasi sel kanker.
Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) adalah cara yang dilakukan antibodi
monoklonal untuk membuat sel-sel kanker terlihat bagi sel fagosit, sebagai natural killer di
tubuh manusia. Ikatan antibodi monoklonal dengan antigen permukaan sel tumor memicu
penglepasan perforin dan granzymes yang dapat menghancurkan sel tumor. Sel - sel yang
hancur ditangkap Antigen Presenting Cell (APC) lalu dipresentasikan pada sel B limfosit
(sebagai penghasil antibodi alami di dalam tubuh) sehingga memicu pelepasan antibodi
kemudian antibodi ini akan berikatan dengan target antigen. Pelepasan antibodi oleh sel B
limfosit memicu sel T limfosit untuk mengenali dan membunuh sel target.

Complement dependent cytotoxicity (CDC)

Pengikatan antibodi monoklonal dengan antigen memicu protein lain untuk mengawali
pelepasan proteolitik dari sel efektor kemotaktik yang dapat menyebabkan terbentuknya
lubang pada membran sel-sel kanker. Lubang ini membuat air dan ion natrium dapat keluar
dan masuk sel kanker tanpa terkendali sehingga sel tersebut akan mengalami lisis atau pecah.

Perubahan Transduksi Signal

Pada setiap sel tubuh, terdapat reseptor growth factor yang merupakan target sel tumor untuk
menginduksi sel-sel sehat tersebut agar mengalami aktivitas metabolisme yang berlebihan
dan terjadi pembelahan sel secara cepat sehingga timbul kanker. Transduksi sinyal dari sel
kanker ini akan terus meluas sehingga pada suatu fase, jika tingkat keganasannya meningkat,
pengobatan dengan kemoterapi tidak dapat mengendalikan atau menekan pertumbuhan sel
ganas tersebut. Antibodi monoklonal sangat potensial untuk menormalkan laju perkembangan
sel dan membuat sel sensitif terhadap zat sitotoksik (dari kemoterapi) dengan menghilangkan
signal reseptor ini. Hasilnya, perkembangan sel kanker dapat terhenti dan obat yang diberikan
melalui kemoterapi dapat menghancurkan sel-sel kanker tersebut.

Antibodi Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT)

Antibodi Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT) adalah cara penggunaan antibodi
monoklonal sebagai penghantar enzim dan obat-obatan untuk sampai ke sel kanker. Enzim
yang dibawa oleh antibodi monoklonal akan mengaktifkan obat-obatan sehingga dapat
meningkatkan kerja obat untuk membunuh sel-sel kanker. Selain obat-obatan, antibodi
monoklonal juga dapat digabungkan dengan partikel radioaktif untuk dikirimkan langsung
pada sel kanker.

Sesuai dengan mekanisme kerjanya, terdapat dua jenis antibodi monoklonal yang dapat
diberikan pada penderita kanker yaitu naked monoclonal antibodies atau antibodi monoklonal
murni. Penggunaan Antibodi dapat digunakan tanpa dikombinasikan dengan obat lain atau
material radioaktif. Jenis yang kedua adalah conjugated monoclonal antibodies yaitu antibodi
monoklonal yang dikombinasikan dengan berbagai jenis obat, toksin, dan materi-materi
radioaktif. Antibodi monoklonal jenis ini ini hanya berperan sebagai pengangkut yang akan
mengantarkan substansi-substansi obat, racun, dan materi radioaktif, menuju langsung ke sel-
sel kanker.

Pada masa kini, terapi kanker dengan antibodi monoklonal menjadi cara yang dinilai paling
efektif dalam memusnahkan sel kanker secara tuntas dan tanpa efek samping. Keluhan dari
pasien yang mendapatkan terapi ini umumnya muncul akibat faktor lain yang digabungkan
dengan antibodi monoklonal seperti obat kimiawi atau partikel radioaktif. Sehingga angka
kematian yang tumbuh akibat Kanker dapat terisolir dengan pengobatan antibodi
monoklonal.
BAB III
KESIMPULAN

Antibodi monoklonal adalah zat yang diproduksi oleh sel gabungan tipe tunggal yang
memiliki kekhususan tambahan. Ini adalah komponen penting dari sistem kekebalan tubuh.
Mereka dapat mengenali dan mengikat ke antigen yang spesifik
Antibody monoklonal adalah antibody yang melawan protein di daerah dan atau sel kanker.
Antibodi monoklonal dibuat di laboratorium khusus untuk melawan antigen tertentu. Karena
tiap jenis kanker mengeluarkan antigen yang berbeda, maka berbeda pula antibody yang
digunakan.
Antibodi monoklonal juga dapat mempengaruhi cell growth factors, karenanya dapat
digunakan untuk menghambat pertumbuhan sel-sel tumor. Jika dipadu dengan radioisotop,
obat kemoterapi, atau imunotoksin, setelah menemukan antigen yang dicari antibodi
monoklonal langsung membunuh sel pembuatnya (kanker).
DAFTAR PUSTAKA

1. http://id.shvoong.com/exact-sciences/biology/1811523-antibodi-monoklonal-strategi-
melawan-kanker

2. Waldmann, Thomas A. (2003). "Imunoterapi: masa lalu, sekarang dan masa depan".
Nature Medicine 9: 269-277.
3. Janeway, Charles ; Paul Travers, Mark Walport, and Mark Shlomchik (2001).
Immunobiology; Fifth Edition .
4. Janeway CA, Jr et al. (2005). Immunobiology. (6th ed.). Garland Science. ISBN 0-443-
07310-4 . Garland Science. ISBN 0-443-07310-4.
5. Modified from Carter P: Improving the efficacy of antibody-based cancer therapies.
Dimodifikasi dari Carter P Nat Rev Cancer 2001;1:118-129 Nat Rev Cancer 2001; 1:118-129
6. Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined
specificity Nature 1975; 256: 495-497 Nature 1975; 256: 495-497
7. Nadler LM, Stashenko P, Hardy R, et al. ^ Nadler LM, Stashenko P, Hardy R, et al.
Serotherapy of a patient with a monoclonal antibody directed against a human lymphoma
associated antigen. Cancer Res 1980; 40: 3147-3154. Cancer Res 1980; 40: 3.147-3.154.
8. Stern M, Herrmann R. Overview of monoclonal antibodies in cancer therapy: present and
promise. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 54: 11-29.
9. Hudson PJ, C. Engineered Souriau antibodi. Nat Med 2003; 9: 129-134.
10. Carter P, Presta L, Gorman CM, et al. ^ Carter P, Presta L, Gorman CM, et al.
Humanization of an Anti-p185HER2 Antibody for Human Cancer Therapy. Proc Natl Acad
Sci USA 1992; 89: 4285-4289.
11. DataMonitor "Monoclonal Antibodies Report Part 1" June 2007, Reference Code:
DMHC2291
12. Anonym target terapi pada kanker. http://www.majalah-
farmacia.com/rubrik/one_news_print.asp?IDNews=282
KATA PENGANTAR

Assalammualaikum Wr. Wb

Puji dan syukur kami ucapkan kehadirat Tuhan yang Maha Esa, yang telah
memberikan kemudahan dalam proses pembuatan makalah ini. Makalah yang berjudul
Antibodi Monoklonal ini dibuat berpedoman pada artikel- artikel yang ada pada website.
Tujuan khusus dalam pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi tugas dari mata kuliah.

Kami berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi para pembaca. Kritik dan saran
sangat kami harapkan agar nantinya dapat membuat makalah yang lebih baik lagi. Akhir
kata kami ucapkan terima kasih.

Wassalammualaikum Wr.Wb

Padangsidimpuan, Mei 2017

Hormat Kami

Penulis
DAFTAR ISI

Kata Pengantar

BAB. I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang


1.2. Tujuan
1.3. Rumusan Masalah

BAB. II

PEMBAHASAN

A. Metode Produksi Antibodi monoklonal


B. Langkah-langkah dalam memproduksi sel-sel
C. Terapi antibodi monoklonal
D. Asal terapi antibodi monoklonal
E. Persetujuan FDA Terhadap terapi antibodi
F. MACAM-MACAM ANTIBODI MONOKLONAL
PENERAPAN ANTIBODI MONOKLONAL

BAB.III

PENUTUP

Kesimpulan

DAFTAR PUSTAKA