GLUKONEOGENESIS

Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat,
misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung
terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh
darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian
reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang
tetap.Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari
katabolisme asam amino.Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam
keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis.
Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi
alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses
glikolisis karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya
diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

glukokinase
1. Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP

fosfofruktokinase
2. Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP

piruvatkinase
3. Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP

Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase
mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis
glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses
glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain. Reaksi tahap pertama
glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan
organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat
sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.

Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP),
jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase.Perubahan ini dilakukan dalam
4 langkah.Pertama, piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk
oksaloasetat.Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat
karboksilase.Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada
reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya.Oksaloasetat direduksi menjadi malat
oleh malat dehidrogenase mitokondria.Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat
mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.Malat meninggalkan
mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali
oksaloasetat.Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk
PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh
PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase
mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang
dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan
metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah
glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel,
glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari
lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi.Dua fosfat
berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan
digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat.
Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-
fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap
molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2
NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh
karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari
oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi
lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai
substrat.Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat.Asam lemak yang paling banyak
pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh
enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA.Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke
siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2.Jadi,
metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang
tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak
diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam
sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat
melalui reaksi piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh
katabolisme asam amino.Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami
degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui
reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5
karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan
oksaloasetat dan malat mitokondria.Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam
protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang
menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.

Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui
glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan
ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik
hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan
menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis
diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin
dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan
jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan
peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino
secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino
terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain
glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya
memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah
penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat
karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa
piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan
alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh
senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan
senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan
defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan
untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan
berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan
fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak
maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun,
peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan
penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
 Siklus Krebs
Siklus Krebs adalah tahapan selanjutnya dari respirasi seluler. Siklus Krebs adalah reaksi
antara asetil ko-A dengan asam oksaloasetat, yang kemudian membentuk asam sitrat.
Siklus Krebs disebut juga dengan siklus asam sitrat, karena menggambarkan langkah
pertama dari siklus tersebut, yaitu penyatuan asetil ko-A dengan asam oksaloasetat untuk
membentuk asam sitrat.

Siklus KrebsPertama-tama, asetil ko-A hasil dari reaksi antara (dekarboksilasi oksidatif)
masuk ke dalam siklus dan bergabung dengan asam oksaloasetat membentuk asam sitrat.
Setelah mengantar asetil masuk ke dalam siklus Krebs, ko-A memisahkan diri dari
asetil dan keluar dari siklus. Kemudian, asam sitrat mengalami pengurangan dan
penambahan satu molekul air sehingga terbentuk asam isositrat. Lalu, asam isositrat
mengalami oksidasi dengan melepas ion H+, yang kemudian mereduksi NAD+ menjadi
NADH, dan melepaskan satu molekul CO2 dan membentuk asam a-ketoglutarat (baca:
asam alpha ketoglutarat). Setelah itu, asam a-ketoglutarat kembali melepaskan satu
molekul CO2, dan teroksidasi dengan melepaskan satu ion H+ yang kembali mereduksi
NAD+ menjadi NADH. Selain itu, asam a-ketoglutarat mendapatkan tambahan satu ko-A
dan membentuk suksinil ko-A. Setelah terbentuk suksinil ko-A, molekul ko-A kembali
meninggalkan siklus, sehingga terbentuk asam suksinat. Pelepasan ko-A dan perubahan
suksinil ko-A menjadi asam suksinat menghasilkan cukup energi untuk menggabungkan
satu molekul ADP dan satu gugus fosfat anorganik menjadi satu molekul ATP.
Kemudian, asam suksinat mengalami oksidasi dan melepaskan dua ion H+, yang
kemudian diterima oleh FAD dan membentuk FADH2, dan terbentuklah asam
fumarat.Satu molekul air kemudian ditambahkan ke asam fumarat dan menyebabkan
perubahan susunan (ikatan) substrat pada asam fumarat, karena itu asam fumarat berubah
menjadi asam malat. Terakhir, asam malat mengalami oksidasi dan kembali melepaskan
satu ion H+, yang kemudian diterima oleh NAD+ dan membentuk NADH, dan asam
oksaloasetat kembali terbentuk. Asam oksaloasetat ini kemudian akan kembali mengikat
asetil ko-A dan kembali menjalani siklus Krebs.

Dari siklus Krebs ini, dari setiap molekul glukosa akan dihasilkan 2 ATP, 6 NADH, 2
FADH2, dan 4 CO2. Selanjutnya, molekul NADH dan FADH2 yang terbentuk akan
menjalani rangkaian terakhir respirasi aerob, yaitu rantai transpor elektron.
 Siklus Cori
Siklus Cori, yang disebut berdasarkan penemunya, Carl Cori dan Gerty Cori, adalah
lintasan metabolisme antara jaringan otot dan hati yang membentuk siklus. Asam laktat
yang disintesis oleh otot pada lintasan glikolisisakan diserap oleh hati dan dikonversi
menjadi glukosa. Sekresi glukosa oleh hati, kemudian diserap oleh otot dan dikonversi
kembali menjadi asam laktat.