Hiperprolactinemia: diagnstico y manejo

A Fragozo MD E Vizcano MD Hernando Cifuentes MD

Introduccin y definicin

La hiperprolactinemia es el desorden endocrino ms comn del eje hipotlamo pituitario

y aunque ms frecuente en mujeres, tambin ocurre en varones. El hipogonadismo es
su manifestacin clnica ms frecuente.

Aunque la regulacin de la secrecin de la prolactina es compleja, dado que involucra

muchas sustancias, cuya significado fisiolgico an se desconoce, en esencia, la
secrecin y la liberacin de la prolactina son mediados por la dopamina, la cual inhibe la
biosntesis y la liberacin de la prolactina por las clulas lactotropas, a travs del
sistema tubero-infundibular dopaminrgico. Las conecciones entre el hipotlamo y la
pituitaria son esenciales, dado que, cualquier proceso que interrumpa o interfiera con la
entrega de la dopamina en el sistema portal puede ser causa de hiperprolactinemia.

La prolactina es secretada de manera pulstil, pero tambin tiene un ritmo circadiano ya

que sus concentraciones son ms altas durante el sueo y ms bajas al despertar. Los
ms importantes estmulos fisiolgicos son el amamantamiento, los estrgenos y el
estrs. La importancia fisiolgica de este ltimo sobre la secrecin de prolactina se
desconoce. Durante el embarazo, por ejemplo, las concentraciones de prolactina
pueden aumentar hasta diez veces por encima del rango fisiolgico.

Se han identificado, numerosas funciones biolgicas de la prolactina. En concierto con

otras hormonas, contribuye al crecimiento alveolar de la glndula mamaria y al inicio y
mantenimiento de la lactancia. Su papel en el varn no es claro. Adicionalmente la
prolactina tiene efectos sobre el eje hipotlamo hipfisis gonadal, disminuyendo la
naturaleza pulstil de la LHRH hormona liberadora de gonadotrofinas, y bloquea las
acciones de la LH hormona luteinizante, sobre las gnadas. El efecto fisiolgico de
esta accin es inhibir la ovulacin durante la lactancia.

Las concentraciones normales de prolactina son hasta 25 g/L en la mujer y hasta 20

g/L en el hombre, pero el rango normal debe ser ajustado al ensayo especfico en
uso. Concentraciones por encimas de las mencionadas, se definen como
hiperprolactinemia y obligan al clnico a investigar su causa, sus manifestaciones y
considerar un tratamiento, en lo posible, atendiendo las preocupaciones de su paciente.

Causas de la hiperprolactinemia

Desde un punto de vista prctico, las causas de la hiperprolactinemia pueden ser

divididas en tres grandes categoras: fisiolgicas, farmacolgicas y patolgicas
Causas fisiolgicas: como hemos mencionado arriba, el embarazo es la causa ms
comn de amenorrea asociada a hiperprolactinemia, con concentraciones de hasta 250
g/L, al igual que la lactancia. Adicionalmente, el ejercicio, las comidas, el estrs fsico y
psicolgico y el estmulo del pezn en mujeres no lactantes, pueden aumentar la
concentraciones de prolactina, aunque rara vez exceden valores de 50 g/L. Todas
estas causas deben ser excluidas antes de considerar una causa patolgica.

Farmacolgicas: dada la inhibicin dopaminergica de la secrecin de prolactina, el

tratamiento con antagonistas dopaminrgicos, habitualmente aumenta las
concentraciones de prolactina. Estos medicamentos involucran a los antipsicticos
fenotiazinas, butirofenonas y antipsicticos atpicos, antidepresivos tricclicos,
inhibidores de la monoamina oxidasa, inhibidores de la recaptacin selectiva de
serotonina, antihipertensivos verapamilo, metildopa, reserpina, medicamentos
gastrointestinales metoclopramida, domperidona, ranitidina. Adems afectan la
secrecin de prolactina los opiacios, la cocana y la administracin de estrgenos. La
magnitud del aumento en las concentraciones de la prolactina inducida por
medicamentos es muy variable, en un rango de 25 g/L a 100 g/L. Habitualmente la
concentracin de prolactina regresa a lo normal 72 horas posteriores a la suspensin
del medicamento.

Patolgicas: el adenoma productor de prolactina prolactinoma, es la causa

patolgica ms comn de hiperprolactinemia. Los prolactinomas, tpicamente son
clasificados como microadenomas ( < 10 mm de dimetro) o macroadenomas ( 10 mm
de dimetro). Los macroadenomas son menos frecuentes que los microadenomas, pero
suelen ser ms frecuentes en los hombres que en las mujeres. Aunque esto pudiera
estar relacionado con la duracin de la enfermedad y el desarrollo gradual de los
sntomas en el varn, son muy pocos los microadenomas que progresan a
macroadenomas, lo que sugiere que pudiera haber diferencias en el comportamiento
biolgico entre estos dos tipos de lesiones.

En general, la mayora de los pacientes con concentraciones de prolactina > 150 g/L
muy probablemente tendrn un prolactinoma. Tipicamente, concentraciones de
prolactina entre 100 y 150 g/L suelen asociarse con un microadenoma y
concentraciones de prolactina > 250 ug/L, suelen asociarse con un macroadenoma. No
obstante, grandes tumores pituitarios no funcionales, que comprimen el tallo pituitario e
interrumpen la entrega de dopamina al sistema portal pueden cursar con
hiperprolactinemia en concentraciones que sugieren un microadenoma pituitario. Desde
luego, este tipo de lesiones no responde a la terapia con agonistas dopaminrgicos.

Adicionalmente, pueden cursar con hiperprolactinemia todas aquellas patologas que

infiltren u ocupen espacio tanto a nivel hipotalmico como pituitario, por ej. Un
craniofaringioma, un meningioma, infiltracin granulomatosa, enfermedad metastsica,
etc. Adicionalmente se ha descrito hiperprolactinemia acompaando al sndrome de
silla turca vaca y al trauma craneal. En la acromegalia, hasta un tercio de los pacientes
tienen adenomas pituitarios que co-secretan hormona de crecimiento GH y prolactina.
Las concentraciones de prolactina en estos casos tambin son variables, pero suelen
ser < 150 g/L.

Algunos pacientes con hipotiroidismo primario pueden cursar con hiperprolactinemia,

como consecuencia de un aumento de TRH hormona liberadora de tirotrofina (TSH).
En estos casos las concentraciones de prolactina suelen ser < 100 g/dL.
Adicionalmente los pacientes con enfermedad renal crnica cursan con mnimos a
moderados incrementos en su concentracin de prolactina debido a una disminucin de
la depuracin de la hormona. Tambien se ha observado hiperprolactinemia en
pacientes con cirrosis, sndrome del ovario poliqustico, lesiones de la mdula espinal y
lesiones del torax.

Cuando no es posible identificar una causa de hiperprolactinemia, el diagnstico es una

hiperprolactinemia idioptica. Esto puede ocurrir hasta en el 20% de los pacientes. En
algunos casos, un microadenoma pudiera ser la causa, pero su tamao es tan pequeo
que no permite su identificacin por MRI - imagen de resonancia magntica. En hasta
un tercio de los pacientes las concentraciones de prolactina regresan a un rango normal
y en la mitad de ellos permanece sin cambios.

Manifestaciones clnicas

Como hemos mencionado arriba, la prolactina inicia y mantiene la lactancia. No

obstante tanto la hiperprolactinemia fisiolgica que ocurre durante el embarazo y la
lactancia, asi como la hiperprolactinemia patolgica suelen asociarse con inhibicin del
eje hipotlamo hipfisis gonadal. Por un lado, la prolactina disminuye la secrecin
pulstil de la GnRH. Pero adems, la prolactina inhibe directamente la liberacin de LH
y FSH y de esta manera, se afecta la esteroidognesis gonadal. Adicionalmente en la
mujer, la prolactina inhibe el pico de LH de la mitad del ciclo ovrico, con lo cual se
afecta la ovulacin. Globalmente, estas acciones de la prolactina, dan lugar a las
manifestaciones de hipogonadismo que pueden observarse tanto en el hombre como
en la mujer.

La mujer suele consultar por oligomenorrea o amenorrea con o sin galactorrea o

infertilidad con prdida de la libido. Puede referir seborrea e hirsutismo relacionado con
el aumento relativo de las concentraciones de andrgenos. Pero adems, la
disminucin de las concentraciones de estrgenos puede causar bochornos, sequedad
vaginal y dispareunia. La mujer post-menopausica con hiperprolactinemia no suele
presentar estos sntomas clsicos, y mas bien suele consultar por signos y sntomas de
efectos de masa, relacionados con la presencia de un macroadenoma.
El varn, refiere ginecomastia, alteracin de la libido, disfuncin erectil y disminucin del
volumen del eyaculado. La galactorrea, aunque menos frecuente, tambin puede estar
presente.

Tanto en el hombre como la mujer, en presencia de un adenoma prolactnico, la cefalea

es casi una constante. Los signos y sntomas de una lesin expansiva pueden ser
evidentes: grados variables de hipopituitarismo, disminucin de la agudeza visual y de
los campos visuales. Estos sntomas son ms comunes en el hombre.

Otra manifestacin clnica de la hiperprolactinemia crnica es la osteoporosis,

afectando tanto al hueso trabecular como al hueso cortical. De nuevo esta
manifestacin clnica, pareciera estar mediada por la supresin del eje gonadal. En la
mujer la duracin de la amenorrea, suele correlacionar con la densidad mineral sea,
mientras que en el varn, la prdida de masa sea correlaciona con la duracin de la
hiperprolactinemia.

Diagnstico bioqumico y por imgenes

En general, una determinacin nica de la concentracin de prolactina en sangre,

obtenida en cualquier momento de da, es suficiente para documentar la presencia de
hipreprolactinemia. No obstante y dada la naturaleza pulstil de la secrecin de la
prolactina y el efecto del stress, se recomiendan tomar dos a tres muestras, cada 20
minutos. Es deseable que las muestras sean tomadas al menos una hora despus de
despertarse o de ingerir alimentos, con el paciente en posicin recostada. Estos
cuidados, son importantes cuando se trata de concentraciones de prolactina menores
de 50 g/L

Una vez que el diagnstico bioqumico de hiperprolactinemia se ha establecido, las

causas secundarias pueden ser excluidas mediante una cuidadosa anamnesis y un
buen examen fsico. Se recomienda interrogar con especial nfasis sobre el tratamiento
farmacolgico del paciente, adems de solicitar pruebas de rutina para evaluar la
funcin renal y heptica y desde luego prueba de embarazo y TSH. En aquellos
pacientes en quienes no se encuentra una causa aparente de hiperprolactinemia y cuya
concentracin de prolactina es > 70 g/L se debe pensar en la presencia de un
adenoma productor de prolactina o bien en hiperprolactinemia idioptica.

Hay dos errores potenciales en el diagnstico bioqumico de la hiperprolactinemia: el

llamado efecto hook y la presencia de macroprolactina.

En general, las concentraciones de prolactina, correlacionan con el tamao del tumor.

Como hemos mencionado antes, los microadenomas suelen cursan con
concentraciones entre 100 y 150 g/L y los macroadenomas con concentraciones por
encima de 250 g/L de prolactina. Por lo tanto, debemos ser cuidadosos en interpretar
una concentracin de prolactina < 100 g/L en presencia de un macroadenoma. Esta
discrepancia entre el tamao del tumor y concentraciones moderadas de prolactina
puede ser consecuencia o bien por compresin del tallo pituitario, en cuyo caso pudiera
tratarse de un adenoma no secretor o bien porque concentraciones muy altas de
prolactina pueden causar saturacin de los anticuerpos del ensayo, el llamado efecto
hook, lo que produce concentraciones de prolactina artificialmente bajas. Este artefacto
puede ser corregido, diluyendo las muestras y es deseable hacerlo siempre en
pacientes con macroadenomas y concentraciones de prolactina que no correlacionan.

La macroprolactina es un complejo de prolactina con anticuerpos generalmente del tipo

IgG. La hiperprolactinemia se produce como consecuencia de una disminucin de la
depuracin del complejo. La macroprolactina tiene baja bioactividad y no es detectada
por todos los ensayos de prolactina. Aunque este es un asunto controvertido, es
razonable considerar la presencia de macroprolactinemia en pacientes con sntomas no
muy tpicos y ciclos menstruales regulares.

Despus de excluir las potenciales causas secundarias de hiperprolactinemia, en

particular en pacientes con concentraciones de prolactina >70 g/L, se debe solicitar
una MRI, con gadolineum de la regin selar. Aunque CT tomografia computada, con
contraste endovenoso es una buena alternativa, la resonancia es ms efectiva en
detectar pequeos adenomas y en establecer la extensin de grandes tumores.

Es importante recordar que una MRI normal, no excluye en forma definitiva un

microadenoma. De nuevo, la presencia de un adenoma pituitario detectado por MRI, en
el contexto de un paciente con hiperprolactinemia, no siempre es consistente con el
diagnstico de un prolactinoma, por cuanto pudiera tratarse de un adenoma no
secretor. Finalmente, se recomienda que aquellos pacientes con macroadenomas con
extensin extra y supraselar sean sometidos a examen de campos visuales y pruebas
de funcin adenohipofisaria.

Tratamiento

El tratamiento de la hiperprolactinemia debe ser determinado por la causa subyacente.

Asi por ejemplo, si la causa es un hipotiroidismo primario, el tratamiento es la terapia de
reemplazo con levotiroxina. Los pacientes psiquitricos ofrecen un desafi adicional,
por cuanto no siempre es posible retirar o cambiar la medicacin. En este caso, adems
de manejar el paciente en conjunto con el psiquiatra tratante, pudiera ser razonable
aceptar la presencia de hiperprolactinemia en pacientes asintomticos.
Las metas del tratamiento son normalizar las concentraciones de prolactina, restaurar la
fertilidad, mejorar los sntomas y signos de hipogonadismo y disminuir el tamao del
tumor.

La decisin de tratar o no tratar, se basa en el tamao del tumor, la presencia o

ausencia de disfuncin gonadal y los deseos del paciente con respecto a la fertilidad.
Ocasionalmente la galactorrea puede ser tan molesta, que puede ser otra razn a
considerar.

Globalmente, el tratamiento primario para todos los prolactinomas es un agonista

dopaminrgico. La mayor experiencia en nuestro medio ha sido obtenida con
bromocriptina y cabergolina. Esta ltima es ms efectiva y presenta menos efectos
adversos y se administra una o dos veces por semana. Adems, la mayora de los
pacientes que son resistentes a bromocriptina, responden a cabergolina. Por lo anterior,
cabergolina debe ser el agonista dopaminergico de primera eleccin, pero
bromocriptina ha sido usada satisfactoriamente por aos, es ms barata y por lo tanto
en algunas situaciones particulares es una muy buena opcin. Adicionalmente
bromocriptina es el tratamiento de eleccin cuando el objetivo de la paciente es
recuperar su fertilidad. Los efectos adversos ms comunes son nauseas, hipotensin
ortosttica y depresin, los cuales pueden ser disminudos si el tratamiento se inicia
durante la noche.

El tratamiento quirrgico, puede ser necesario hasta en el 10% de los pacientes, bien
sea porque no responden al tratamiento mdico o persisten con defectos del campo
visual. Otras indicaciones quirrgicas son los macroadenomas pituitarios con o sin
apopleja con sntomas neurolgicos, el macroprolactinoma qustico, el cual
habitualmente no responde a tratamiento mdico, intolerancia a los agonistas
dopaminrgicos, escogencia personal del paciente, en particular, las pacientes con
macroadenomas que desean embarazo y el aumento sintomtico de un macroadenoma
durante el embarazo y que no responde al tratamiento mdico.

En la actualidad, mediante ciruga trans-septonasal esfenoidal se deben manejar todos

los prolactinomas. Los resultados dependen del tamao del tumor y de la experiencia
del cirujano. En general, la ciruga puede ser curativa hasta en el 80% de los
microadenomas y el 40% de los macroadenomas, pero en el largo plazo, lo comn, es
la recurrencia de la hiperprolactinemia. Todo paciente con un prolactinoma a quien se
indique ciruga debe ser intervenido por un neurocirujano con formacin y experiencia
en ciruga de base de crneo.

Dado su potencial riesgo de crecimiento, la presencia de un macroadenoma es una

indicacin absoluta para tratamiento, el cual debe ser manejado por un endocrinlogo y
salvo las excepciones sealadas arriba, iniciar con un agonista dopaminrgico, mientras
que y en consideracin a que alrededor del 90% de los microadenomas tienen un bajo
potencial de crecimiento, las indicaciones del tratamiento estn ms bien relacionadas
con la fertilidad, el hipogonadismo y la galactorrea.

De acuerdo con lo anterior y segn las recomendaciones actuales, las mujeres pre-
menopusicas con microprolactinomas y ciclos menstruales normales y galactorrea
tolerable, no deben ser tratadas. Lo mismo es vlido para las mujeres post-
menopusicas. Estas pacientes pueden ser sujeto de evaluaciones clnicas y
bioqumicas peridicas. Salvo un aumento importante en las concentraciones de
prolactina o sgnos de expansin tumoral, se debe ordenar una MRI.

Si se trata de una paciente con un microadenoma, con clnica de hipogonadismo y

quien no desea embarazo, es preferible su manejo con anticonceptivos orales en vez
de tratarla con agonistas dopaminergicos. En general, el tratamiento con
anticonceptivos orales es seguro, no se ha demostrado que se asocie con un riesgo
importante de crecimiento del microadenoma y puede prevenir la prdida de masa
sea.

Ahora bien, si la paciente se encuentra en bsqueda de embarazo, se prefiere iniciar

tratamiento con un agonista dopaminrgico, de preferencia bromocriptina. Cuando se
administra durante la primeras semanas de gestacin, la bromocriptina no se asocia
con un aumento en la frecuencia de abortos espontneos o malformaciones congnitas,
aunque se debe advertir a la paciente que la suspenda una vez confirme que se
encuentra embarazada. El tratamiento se debe iniciar en forma gradual asi: la primera
semana con una dosis de 0.625 mg con la cena o al acostarse. A la siguiente semana
agregar una dosis de 1.25 mg con el desayuno y continuar aumentando la dosis cada
vez por 1.25 mg a intervalos semanales, hasta alcanzar una dosis de 5 mg/da. En
general una dosis de 5 a 7.5 mg diarios, administrada 2 veces al da, es bien tolerada,
normaliza las concentraciones de prolactina y restaura la menstruacin. La
determinacn de prolactina debe hacerse a intervalos de 4-6 semanas. No
recomendamos el uso rutinario de cabergolina en pacientes con microadenomas
prolactnicos en bsqueda de embarazo hasta tener mas informacin y experiencia.
Desde luego cuando la bsqueda de embarazo no es el objetivo, se puede utilizar
cualquiera de los dos agonistas.

De nuevo, cabergolina es mas efectiva en normalizar la prolactina y en restaurar los

ciclos ovulatorios. Es efectiva hasta en 2/3 de los pacientes que no responden a
bromocriptina y se asocia con menos efectos adversos. El tratamiento se debe iniciar
con 0.25 mg dos veces a la semana y mensualmente se aumenta la dosis hasta una
dosis mxima de 1 mg dos veces por semana. Un rango de dosis de 0.25 a 0.5 mg dos
veces semanales es suficiente para normalizar la prolactina en la mayora de los casos.
En el caso de un paciente con un macroadenoma, se requieren dosis ms altas tanto
de bromocriptina, de 7.5 a 10 mg diarios, como de cabergolina, 0.5 a 1.5 mg dos veces
por semana, que los pacientes con microadenomas. Con ambos agonistas
dopaminrgicos, la disminucin en las concentraciones de prolactina suele ocurrir entre
la segunda y tercera semana despus de iniciar el tratamiento y en general se
acompaa de una franca mejora de los sntomas, disminucin del tamao del tumor y
recuperacin de la funcin adenohipofisaria. Se recomiendan controles bioqumicos, de
capos visuales y MRI peridicos. Cuando las concentraciones de prolactina se han
mantenido normales durante dos aos y el tamao del tumor ha disminuido por lo
menos en un 50%, la dosis del agonista dopaminergico puede ser disminuida
gradualmente, asegurndose de que no ocurra re-expansin del tumor. La decisin de
suspender el tratamiento en forma definitiva debe ser individualizada.

Conclusiones

La hiperprolactinemia es una causa de consulta muy comn en la prctica clnica. Una

vez que el diagnstico bioqumico se ha establecido, las causas secundarias deben ser
excludas mediante una cuidadosa historia clnica y pruebas rutinarias de
laboratorio,incluyendo pruebas de embarazo, funcin renal y TSH. Posterior a ello se
debe ordenar una MRI de la regin selar, con gadolineum, en particular en pacientes
con concentraciones de prolactina >70 g/L, para confirmar el diagnstico de un
prolactinoma. Una hiperprolactinemia idioptica ocurre hasta en un 20% de los
pacientes.

El tratamiento debe ser determinado por la causa subyacente y en atencin a las

necesidades y preocupaciones del paciente. El tamao del tumor, la presencia o
ausencia de disfuncin gonadal, los deseos del paciente con respecto a la fertilidad, son
los tres determinantes ms importantes en la decisin de tratar o no tratar al paciente.
El manejo mdico es el tratamiento de eleccin.

Lecturas recomendadas

Mancini T, Casanueva F, Giustina A. Hyperprolactinemia and Prolactinomas.

Endocrinol Metab Clin NA 37:67-99,2008

Holt R. Medical causes and consequences of hyperprolactinaemia. A context for

psychiatrist. J Psychopharmacology 22(2) supp 28-37,2008

Schlechte JA. Long Term Management of Prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab

92:2861-65,2007

Casanueva F et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and
management of prolactinomas. Clinical Endocrinology 65:265-273, 2006
Wand G. Diagnosis and Management of Hyperprolactinemia. The Endocrinologist
13:52-57,2003