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HIRSUTISMO
4- Hiperandrogenismo tumoral
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tipo adulto. En la mayora de los casos, esta entidad se debe a un aumento precoz y aislado
de la secrecin de andrgenos suprarrenales, especficamente, de sulfato de
hidroepiandrosterona (DHEAS) (adrenarquia precoz). Tpicamente, existe una aceleracin
transitoria de la velocidad de crecimiento y de la maduracin sea que no repercuten ni
sobre el inicio y progresin de la pubertad ni sobre la talla final. Sin embargo, estas pacientes
presentan ya al diagnstico un hiperinsulinismo y un perfil lipdico aterognico. Aunque la
menarquia tiene lugar a una edad similar a la de la poblacin normal, y los ciclos menstruales
pueden ser regulares durante los primeros dos o tres aos, casi la mitad de estas adolescentes
presentan una disfuncin ovulatoria, que precede la aparicin de un hiperandrogenismo
ovrico clnico. Esta secuencia se observa con mayor frecuencia en las pacientes con
antecedentes de peso bajo al nacer para la edad gestacional.
En el 7-10% de los casos, la pubarquia precoz puede ser la primera manifestacin
de una forma tarda o no clsica de hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), en su
mayora debida a dficit de 21-hidroxilasa. En general, la aparicin del vello pubiano se
acompaa de una aceleracin marcada de la velocidad de crecimiento y de la edad sea,
y de signos de virilizacin como clitoromegalia. Esta entidad se asocia tambien en la
adolescencia, a hiperandrogenimo ovrico. La presencia de mutaciones en heterocigosis
del gen CYP21B, que codifica la enzima 21-hidroxilasa, ha sido considerado por algunos
autores un factor de riesgo para el desarrollo de hiperandrogenismo clnico. Estas asociaciones
no han sido confirmadas en todas las poblaciones.
En el sndrome de Cushing las manifestaciones de hipercortisolismo tales como
obesidad, hipertensin arterial, estras de distensin, y retraso muy marcado del crecimiento
se asocian a las manifestaciones de hiperandrogenismo.
La hiperproduccin de andrgenos de origen no tumoral (o hiperandrogenismo
ovrico funcional) constituye ms del 40% de los casos de hirsutismo en la adolescente.
El sndrome del ovario poliqustico se considera una forma de hiperandrogenismo ovrico
funcional, y puede ser primario (debido a una disregulacin de la secrecin de intraovrica
de andrgenos), o asociarse menos frecuentemente, a enfermedades suprarrenales
virilizantes, bloqueos de la esteroidognesis ovrica, o a sndromes genticos de
insulino resistencia. La hiperfuncin suprarrenal funcional sin dficit enzimtico, asociada
o no a hiperandrogenismo ovrico, puede detectarse en un 10-12% de las adolescentes con
hirsutismo y acn.
El hirsutismo debido a un aumento de la conversin perifrica de los precursores
esteroideos (fundamentalmente androstendiona) en metabolitos con actividad andrognica
es la segunda causa en frecuencia, sobre todo en adolescentes obesas. Esta situacin suele
asociarse a acantosis nigricans e insulino resistencia, y determina una disminucin de las
cifras de la proteina transportadora de las hormonas sexuales [sex hormone-binding globulin
(SHBG)], lo que aumenta la proporcin de testosterona libre, y por tanto, biolgicamente
activa.
En determinados casos de hirsutismo idioptico, la producin glandular de
andrgenos es normal, pero existe una mayor actividad del receptor de andrgenos, o de
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la actividad enzimtica 5-reductasa, por lo que la produccin de dihidrotestosterona (DHT),
el andrgeno ms activo en los tejidos diana, est aumentada.
El hirsutismo puede ser debido a la administracin de drogas con potencia
andrognica propia esteroides anablicos, danazol, o testosterona o DHEAS. Sin embargo,
existen determinadas drogas no andrognicas que tambin pueden provocar hirsutismo
como fenitona, minoxidil, diazxido, ciclosporina, psoralenos, penicilamina, altas dosis de
corticoides, metirapona, fenotiacinas, acetazolamida y hexaclorobenceno. No conocemos
con exactitud el mecanismo por el que provocan hirsutismo, pero probablemente no es el
mismo para todas ellas.
Los tumores ovricos y suprarrenales son causas excepcionales de hirsutismo.
2-ESQUEMA DIAGNSTICO
El diagnstico etiolgico del hirsutismo exige descartar todas las causas posibles
de hiperandrogenismo. Incluso cuando no se puede demostrar una elevacin plasmtica
de los andrgenos, es probable que la accin andrognica est incrementada a travs de
un aumento de la susceptibilidad de los tejidos locales, conformacin del receptor de
andrgenos o por conversin perifrica de precursores. El gen que codifica el receptor
andrognico posee una regin marcadamente polimrfica que contiene un nmero variable
de repeticiones del trinucletido citosina, adenina y guanina (CAG). La actividad del receptor
andrognico parece estar inversamente relacionada con la longitud de las repeticiones CAG;
en los sujetos con secuencias cortas el receptor andrognico sera ms activo, mientras que
en individuos con secuencias largas, la actividad andrognica a nivel perifrico estara
atenuada. Por consiguiente, la conformacin del receptor andrognico puede tambin
determinar una mayor o menor expresividad de las alteraciones cutneas derivadas del
exceso de andrgenos.
En la prctica la hiperandrogenemia es evidente en las situaciones de hirsutismo
severo, pero slo en la mitad de los casos de hirsutismo leve o moderado. No siempre hay
una correspondencia entre el nivel de andrgenos y el grado de hirsutismo, pero si la hay
entre los niveles elevados de andrgenos y la gravedad del proceso subyacente. Por este
motivo puede resultar til a efectos prcticos clasificar los hirsutismos en dos grupos: a) sin
hiperandrogenismo plasmtico demostrable (o hirsutismo de causa local) b) con
hiperandrogenismo plasmtico (Tabla 2).
El diagnstico incluye una evaluacin clnica detallada, la realizacin de estudios
hormonales, y ocasionalmente, de tcnicas de imagen.
1. Evaluacin clnica
1.1. Anamnesis
Tanto el hiperandrogenismo ovrico como el hirsutismo aislado pueden tener
carcter familiar. Por lo tanto, es importante indagar la existencia de cuadros similares en
los familiares de primer grado de estas pacientes. El hiperandrogenismo ovrico se asocia
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con frecuencia a hiperinsulinismo y diversos grados de intolerancia a la glucosa, que tambin
pueden presentar los familiares.
Interesa conocer los datos del parto edad de gestacin y peso al nacimiento
la evolucin de la talla y del peso, la edad de la menarquia, y el patrn de menstruaciones.
En las adolescentes en las que el hirsutismo es de comienzo peripuberal y se
instaura lentamente hay que pensar en un origen funcional del proceso, mientras que la
progresin rpida a cualquier otra edad debe hacer sospechar un origen tumoral. Los
trastornos menstruales, como oligomenorrea (ciclos menstruales de ms de 45 das de
duracin) o amenorrea (ausencia de ciclos menstruales durante ms de tres meses
consecutivos) se asocian con mayor frecuencia a hiperandrogenismo ovrico funcional.
Algunas pacientes pueden presentar tambin hemorragias uterinas disfuncionales (ciclos
prolongados, con intervalos inferiores a los 15 das). Es importante constatar la antigedad
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de la menarquia, ya que las irregularidades menstruales, sin significado patolgico, suelen
ser frecuentes en los dos aos siguientes a la aparicin de la primera regla.
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basales de androstendiona estarn aumentadas, acompaadas ocasionalmente de elevacin
de los niveles de LH o del cociente LH/FSH (>2). Sin embargo, en general es necesario
practicar tests especficos para diferenciar las etiologa ovrica y suprarrenal del
hiperandrogenismo.
En algunas pacientes con hirsutismo, los niveles de andrgenos son normales
(hirsutismo familiar o idioptico aislado). En estos casos, el funcionamiento hormonal de los
ejes gonadal y suprarrenal es normal, no hay alteraciones ovricas y tras la pubertad, las
menstruaciones son regulares. Suelen manifestarse alrededor de la pubertad y entre ambos
agrupan el porcentaje ms numeroso de mujeres hirsutas. En el hirsutismo familiar o racial,
suelen estar afectadas en mayor o menor grado casi todas las mujeres de la familia. Es
frecuente entre las mujeres del sur de Europa o del oeste asitico con piel morena. Por el
contrario el hirsutismo idioptico se presenta de forma aislada, y va siendo un grupo menos
numeroso a medida que mejora la capacidad para detectar formas sutiles de hipersecrecin
de andrgenos o de sus metabolitos. En estos casos, algunos autores han sealado que la
medicin de 3a-androstanediol glucurnido, el metabolito de la DHT, y de algunos metabolitos
de la androsterona, derivados perifricos de la androstendiona, puede en ocasiones reflejar
la existencia de un aumento de la actividad andrognica a nivel perifrico. Sin embargo, la
medicin de estos metabolitos no est ampliamente difundida, ni tampoco el hallazgo de
niveles normales descarta la hiperactividad andrognica en los tejidos diana como causa
del cuadro clnico.
En las pacientes en las que se sospeche la existencia de un hiperandrogenismo
ovrico, es importante determinar los niveles basales de glucosa e insulina, y el perfil lipdico,
dada la asociacin de esta entidad a insulino resistencia, dislipemia, y a una serie de
alteraciones metablicas que componen el denominado sndrome metablico o sndrome
X. Las mujeres con hiperandrogenismo ovrico presentan un riesgo elevado para desarrollar
enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 en la tercera y cuarta dcadas de la vida, an
en ausencia de obesidad.
La insulina y algunos factores de crecimiento como el insulin-like growth factor I
(IGF-I), estimulan la sntesis de andrgenos suprarrenales y ovricos. Por lo tanto, el
hiperinsulinismo que acompaa a los estados de insulino resistencia podra ser responsable
de una hiperproduccin andrognica ovrica y/o suprarrenal, explicando la frecuente
asociacin entre hiperinsulinismo e hiperandrogenismo. Cifras basales de insulina superiores
a 18 UI/mL o un cociente glucosa/insulina 4,5 son sugestivos de insulino resistencia.
3-Diagnstico Diferencial
Las determinaciones hormonales basales permiten orientar el cuadro clnico, pero
en la mayora de los casos, es necesario recurrir a tests dinmicos para establecer el diagnstico.
3.1 Test de estimulacin con ACTH (SynacthenR, 250 g iv): est indicado cuando
las cifras de 17-OHP basal en el perodo prepuberal son superiores a 100 ng/dL, o cuando
en la adolescencia, y en la fase folicular del ciclo son iguales o superiores a 200 ng/dL (6
nmol/L). Niveles de 17-OHP plasmtica superiores a 1000 ng/dL (30 nmol/L) a los 60 minutos
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de la administracin de ACTH deben hacer sospechar una forma tarda de hiperplasia
suprarrenal congnita por dficit de 21 hidroxilasa. Sin embargo, los estudios de la correlacin
fenotipo-genotipo han demostrado que slo las pacientes con cifras post-estimulacin
superiores a 2000 ng/dL (60 nmol/l) presentan mutaciones en el gen CYP21B, que codifica
la enzima 21-hidroxilasa.
Unos niveles de 17-OHP plasmtica post-ACTH entre 400 y 1000 ng/dL (12-30
nmol/L) son sugestivos de hiperandrogenismo suprarrenal funcional, entidad que se asocia
frecuentemente al hiperandrogenismo ovrico, y que se acompaa de una elevacin de los
esteroides de la va 5, fundamentalmente de 17-pregnenolona y DHEA . Por este motivo,
muchas de estas pacientes eran diagnosticadas errneamente de una forma tarda de
hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 3-hidroxisteroide-deshidrogenasa (3-
HSD). Posteriormente se demostr que slo las pacientes con una elevacin de los esteroides
de la va 5 superior a 10 desviaciones estndar por encima de los valores normales podan
presentar mutaciones en el gen 3-HSD tipo II, que codifica esta enzima (22).
3.2 Test de leuprolide: la administracin de una dosis nica de un anlogo de la
hormona liberadora de gonadotrofinas hipofisarias (GnRH), como el acetato de leuprorelina
(Procrin, 500 g sc), determina una estimulacin selectiva y secuencial de las gonadotrofinas
hipofisarias y de los esteroides gonadales. La mxima estimulacin hipofisaria ocurre en las
primeras horas, y la mxima respuesta gonadal se produce entre las 18 y las 24 horas. La
respuesta de la 17-OHP ovrica a las 24 horas de la administracin del anlogo es
significativamente ms elevada (>160 ng/dL, 4,7 nmol/L) en las adolescentes con
hiperandrogenismo ovrico que en las pacientes con hirsutismo de otras etiologas, en las
que los niveles post-estimulacin son muy parecidos a los obtenidos en controles.
3.3. Test de supresin con dexametasona (Decadrn, 1,5 mg oral c/8 horas
durante 5 das): se ha utilizado ampliamente como mtodo diferencial del hiperandrogenismo
ovrico y suprarrenal. La supresin de los niveles basales de andrgenos tras la administracin
de dexametasona permite descartar el origen suprarrenal del hiperandrogenismo, mientras
que la falta de normalizacin de los niveles andrognicos con supresin normal del cortisol
apuntan hacia un origen ovrico del exceso de andrgenos.
La interpretacin de los tests de estimulacin y del test de supresin con
dexametasona se resumen en la Tabla 3.
3.4. Test de tolerancia oral a la glucosa.
Si las cifras basales de insulina y/o el cociente glucosa/insulina son sugestivos de
insulino resistencia, est indicada la realizacin de un test de tolerancia oral a la glucosa
(1,75 gr/Kg de peso, mximo 75 gr) para determinar el grado de insulino resistencia (moderada,
pico mximo de insulina >150 U/mL e <350 U/mL; severa, pico mximo de insulina
> 350U/mL), y diagnosticar una posible intolerancia a la glucosa o una diabetes tipo 2,
mucho menos frecuentes.
En general, el test de ACTH y el test de estimulacin con acetato de leuprolide
suelen ser suficientes para llegar al diagnstico en ms de la mitad de las pacientes con
hirsutismo y acn. El hiperandrogenismo ovrico funcional es la causa ms frecuente de
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hirsutismo debido a exceso de produccin andrognica. Sin embargo, en un porcentaje
reducido de pacientes es necesaria la prctica de un test de supresin con dexametasona
a fin de determinar la mejor opcin teraputica, ya sea porque los tests de estimulacin no
permiten llegar a conclusiones definitivas en cuanto al origen del exceso de andrgenos,
o bien porque se trate de un hiperandrogenismo mixto.
Utilidad de la ecografa
La existencia de un incremento del volumen ovrico, de un reforzamiento del
estroma ovrico, y de ms de 8-10 quistes en la periferie del ovario, son criterios sugestivos
de poliquistosis ovrica . Es importante diferenciar el ovario poliqustico del ovario
multifolicular, muy frecuente en adolescentes, y sin ningn significado patolgico. La ausencia
de signos ecogrficos de poliquistosis ovrica no descarta el hiperandrogenismo ovrico.
Adems, un porcentaje no despreciable de mujeres asintomticas presenta imgenes
ecogrficas de poliquistosis ovrica.
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4-TRATAMIENTO
h, hiperandrogenismo.
5-R, 5-reductasa
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realizar a la vez medidas cosmticas. Tras este perodo de tiempo se alcanza un efecto
mximo.
Los mtodos cosmticos temporales incluyen las cremas depilatorias, afeitado y
ceras. La nica opcin permanente es la electrolisis, aunque es ms laboriosa y cara. Es ms
eficaz tras adecuado control del crecimiento del nuevo vello con tratamiento mdico. Sus
complicaciones son dolor, pigmentacin de la piel, cicatrizacin y propagacin de infecciones
coexistentes (por ejemplo, acn). Se recomienda profilaxis antibitica en caso de riesgo de
endocarditis bacteriana.
4.3 Tratamiento medicamentoso
4.3.1. Hiperandrogenismo ovrico
Se ha utilizado, tradicionalmente, una teraputica sintomtica. Si el nico sntoma
presente son las irregularidades menstruales, puede realizarse tratamiento cclico con
progestgenos, a dosis de 10 mg/dia durante cinco das, a intervalos de 3 semanas a 2
meses. Los intervalos ms frecuentes se administrarn si la paciente presenta hemorragia
uterina disfuncional, y los ms espaciados en los casos de amenorrea. Si el sangrado uterino
no puede controlarse con progestgenos, puede administrarse una combinacin
estroprogestgena (Gynovin, 0.075 mg gestodeno + 0.030 mg etinilestradiol).
Si el sntoma predominante es el hirsutismo, puede utilizarse una terapia combinada
estroprogestgena que suprime la secrecin de gonadotrofinas hipofisarias y de esteroides
gonadales. La disminucin de las gonadotrofinas reduce los niveles de testosterona libre,
aumenta los niveles de SHBG, y reduce moderadamente las cifras de DHEAS. La eleccin de
un progestgeno con poca actividad andrognica es fundamental (MelianeR, 0.075 mg
gestodeno + 0.020 mg etinilestradiol). Esta teraputica est contraindicada en adolescentes
con antecedentes de enfermedad tromboemblica, hipertensin severa y migraa focal.
Deben utilizarse con precaucin en casos de historia familiar de carcinoma de mama.
Si el hirsutismo es moderado o severo o se acompaa de acn, pueden utilizarse
antiandrgenos. Hasta hace pocos aos, el antiandrgeno ms utilizado era el acetato de
ciproterona, a dosis de 25-50 mg/dia durante los primeros 10 dias del ciclo asociado a un
tratamiento estroprogestgeno cclico. Este esteroide sinttico, derivado de la 17-OHP tiene
actividad antiandrognica y antigonadotropnica, y es efectivo en la reduccin del hirsutismo
y del acn. Sin embargo, en algunas adolescentes puede favorecer un incremento ponderal
significativo y el desarrollo de spotting, adems de hipertransaminasemia, y raramente,
hepatitis.
Actualmente, se recomienda la utilizacin de flutamida a dosis bajas (125-250
mg/da) asociada o no a un estroprogestgeno. Este preparado es un antiandrgeno selectivo
que acta a nivel del receptor andrognico, reduce la sntesis andrognica, y disminuye los
niveles de triglicridos y de colesterol total. Carece de actividad progestgena, estrognica,
corticoidea o antigonadotrpica. Tiene pocos efectos colaterales, aunque a dosis elevadas
(iguales o superiores a 500 mg/da) se han descrito casos aislados de hepatitis fulminante.
La espironolactona interfiere en la unin de la DHT con su receptor y forma
complejos inactivos a nivel nuclear, minimizando el efecto andrognico en el crecimiento
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del pelo. Posee adems dbil accin gestagnica y de inhibicin de la sntesis de testosterona.
Se comienza a administrar a una dosis de 50 mg/12 horas, con la que un 70% de mujeres
notar mejora en 6 meses, si no, hay que duplicar la dosis. El nico efecto secundario
frecuente, si no se usa con anticonceptivos, es la aparicin de la menstruacin cada 2 semanas.
A altas dosis puede producir naseas, dispepsia y cansancio. Est contraindicada en
insuficiencia renal. La adicin de dexametasona a este preparado antiandrognico parece
prolongar el perodo de remisin al suspender el tratamiento.
4.3.2. Hiperandrogenismo ovrico asociado a hiperinsulinismo:
La utilizacin de antiandrgenos no reduce los niveles de insulina ni consigue
incrementar las cifras de HDL-colesterol, por lo tanto, no modifica los factores de riesgo
cardiovascular. Recientemente se ha demostrado que la utilizacin de agentes sensibilizantes
de la insulina, como la metformina, consigue reducir concomitantemente las cifras de
insulina y de andrgenos, mejorar el perfil lipdico aumentando las cifras de HDL-colesterol,
regularizar los ciclos menstruales e inducir la ovulacin. En nuestra experiencia, la utilizacin
de metformina a dosis de 1275 mg/da en adolescentes hiperandrognicas puede ser la
teraputica de eleccin en el futuro, si los resultados a largo plazo confirman los efectos
iniciales. Los resultados preliminares de la asociacin de un antiandrgeno y de un agente
sensibilizante de la insulina a dosis bajas parecen indicar que la combinacin de estos
frmacos es an ms efectiva.
Un efecto colateral beneficioso de la metformina es la reduccin del PAI-I, el
inhibidor fisiolgico ms potente de la fibrinlis, cuya concentracin se asocia a
hiperinsulinismo y riesgo de enfermedades cardiovasculares. La endotelina 1, un marcador
de vasculopata, se ha demostrado que est elevada en sujetos con insulino resistencia y
disfuncin endotelial, y tambin en mujeres, obesas o no, con poliquistosis ovrica. Tras seis
meses de tratamiento con metformina reduce estos niveles y mejora el perfil hormonal y
metablico.
4.3.3 Formas tardas de hiperplasia suprarrenal congnita
La teraputica de eleccin son los glucocorticoides. Puede utilizarse hidrocortisona
a dosis de 8-10 mg/m2 de superficie corporal, o la dexametasona, una vez alcanzada la talla
final, a dosis de 0,25-0,5 mg/da. En el hiperandrogenismo suprarrenal funcional pueden ser
tiles los glucocorticoides en aquellos casos en los que la supresin con dexametasona
consiga frenar los niveles de andrgenos. Una dosis nocturna de dexametasona (0.25 mg),
consigue en general la normalizacin de los ciclos mentruales, aunque no suele ser muy
efectiva sobre el hirsutismo ni sobre el acn. En estos casos, se aconseja la adicin de un
antiandrgeno.
4.3.4 Hirsutismo idioptico
Pueden administrarse antiandrgenos, a dosis parecidas a las utilizadas en el
hiperandrogenismo ovrico. Aunque los inhibidores de la 5-reductasa (finasteride, 5mg/da)
se han utilizado con xito en adultas, no existe experiencia suficiente para recomendar su
uso sistemtico en adolescentes. Por su alto poder teratgeno (puede producir genitales
ambiguos en fetos masculinos) slo se utiliza cuando no existe riesgo de embarazo.
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La duracin del tratamiento en los casos de hiperandrogenismo ovrico y en los
casos de hiperandrogenismo mixto o suprarrenal no debidos a defectos enzimticos de la
esteroidognesis suprarrenal, es controvertida, con frecuentes recidivas tras su suspensin.
Para todas las medicaciones las dosis mximas slo son ligeramente ms eficaces que las
de la mitad del rango, por lo que si no se observa mejora tras un perodo de 12-18 meses,
debe asociarse un segundo medicamento. Se recomienda tratar durante un perodo mnimo
de 2 aos con antiandrgenos asociados o no a estroprogestgenos y/o sensibilizantes de
la insulina, con reevaluacin posterior del per fil lipdico y hormonal.
4.4 Ciruga
Ni la reseccin en cua de los ovarios ni la diatermia ovrica han demostrado
mejorar el hirsutismo.
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Conclusiones
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Emilio Jos Garca Garca
Endocrinologa Infantil, Hospital Torrecrdenas, Almera.