Anda di halaman 1dari 8

Bab 4

Aspek Struktur Molekul, Presentasi Klinis, dan LiverTox

Aspek Struktur Molekul terhadap Hepatotoksisitas Senyawa

Beberapa efek toksisitas dapat diramalkan melalui struktur molekul suatu senyawa. Ada
beberapa gugus fungsi yang bertanggung jawab terhadap hepatotoksisitas suatu senyawa.
Beberapa gugus fungsi yang bertanggung jawab terhadap hepatotoksisitas suatu senyawa
umumnya bersifat elektrofilik. Berikut adalah gugus fungsi yang bersifat elektrofilik dan
struktur dari gugus fungsi yang bersifat elektrofilik pada molekul obat yang dicurigai
memicu efek hepatotoksis:

Tabel 4.1 Gugus fungsi dan contoh molekul

Gugus Fungsi Struktur Gugus Fungsi


Haloalkana

Alkena

Alkena miskin elektron


(tergantung subtituen,
semakin stabil semakin
miskin elektron)

Fenil

4-benzil eter

Etoksibenzena

Bromoarena

Nitroarena

Anilin

35
Aminofenol

Hidrokuinon
(1,4-
dihidroksibenzena)
Katekol
(1,2-
dihidroksibenzena)

Thiol aromatis

Siklopropilamina

Benzilamina

Hidroksilamina

Azida

Asam hidroksamite

Tetrahidropiridin

Formamida

Imida

36
Thiourea

Sulfonilurea

Formaldehid-asetal

3-metilindol

5-hidroksiindol

Furan

Thiofena

Thiazole

Oksazol

Thiazolidinedion

Berikut adalah contoh senyawa yang memiliki efek hepatotoksis, gugus fungsi yang
berkontribusi, manifestasi dan persentase kejadian :

37
Tabel 4.2
Profil senyawa dan informasi mengenai hepatotoksisitas

Struktur Molekul Nama Molekul Gugus Fungsi Manifestasi


Hepatotoksis dan
Persentase Kejadian
Meningkatkan serum
bilirubin, ALP
Parasetamol Aminofenol, (peroral,n.d.) SGPT,
formamida dan SGOT (i.v., 1
10 %)

Hepatitis,
meningkatkan
Meloksikam Thiazol, alkena bilirubin serum,
meningkatkan SGPT
dan SGOT (<2%)

Asam Fenil, anilin Meningkatkan


Mefenamat aktivitas enzim hepar
(1 10 %)

Diklofenak Fenil, anilin Meningkatkan SGPT


(Na/K) dan SGOT (15%)

Tetrasiklin alkena Hepatotoksis (tidak


spesifik, n.d.)

Hepatitis, gagal
hepar akut, cedera
Fenitoin Imida, fenil hepar (n.d.)

Jaundice, hepatitis,
Imida, azida, peningkatan SGPT
Nitrofurantonin furan dan SGOT (n.d.)

Ampisilin Fenil Meningkatkan SGPT


(n.d.)

38
Karbon alfa
dan beta
menginduksi Meningkatkan SGPT
Asam Valproat pembentukan dan SGOT (1 5 %)
alkena-like

Fenil Jaundice (n.d.)

Ketokonazol
*n.d. = not definite (laporan data kurang mengkonfirmasi angka kejadian di lapangan)
(Dorwald, 2012; Lexicomp, 2017).

Molekul obat yang sudah diujikan secara klinis, tetapi terbukti sangat hepatotoksis :

Tabel 4.3
Uji klinis dan hepatotoksisitas

Struktur Molekul Nama Molekul Gugus Fungsi Alasan penghentian


Potensial pengembangan
Saat uji klinis menunjukkan
adanya peningkatan
Ximelgatran Jejak enzim-enzim hepar pada
(antikoagulan) formamida, hari kesebelas (rerata).
Fenil Laporan EXTEND saat uji
klinis ada cedera hepar
yang serius (Vaz dan
Klabunde, 2008).
Troglitazone Jejak Menimbulkan cedera
(Golongan hidrokuinon, hepar akut dan dan
Thiazolidinedi Imida, idiopathic liver injury saat
on Formaldehide- uji klinis fase IV (Vaz dan
antidiabetes) asetal Klabunde, 2008).

(Dorwald, 2012; Lexicomp, 2017)

Manifestasi efek hepatotoksis senyawa organik

Beberapa obat merupakan senyawa organik. Efek hepatotoksis suatu senyawa organik
dapat muncul dengan bermacam kerusakan pada hepar dan menimbulkan perubahan
secara patologis. Berikut adalah contoh kerusakan yang terjadi, senyawa organik yang
menginisiasinya, dan jenis perubahan patologis yang terjadi :

39
Tabel 4.4
Manifestasi hepatotoksis dan contoh senyawa

Kerusakan Senyawa Obat Perubahan patologis


Hepatocellul Asetaminofen/parasetamol Nekrosis hati
ar Metotreksat, tetrasiklin, valproat, Steatosis (perlemakan hepatosit)
beberapa herbal (misal yang
mengandung ekstrak teh hijau),
amiodaron
Isoniazid, sulfonamida, disulfiram, Hepatitis akut atau kronis
aspirin, ketokonazol, terbinafin,
minosiklin
Cholestasis Amoksisilin-klavulanat, fluklosaksilin, Hepatitis kolestatis (hepatocanalicular)
eritromisin, amitriptilin, fenitoin,
klorpromazin
Steroid anabolik, estrogen Canalicular
Granuloma Diltiazem, alopurinol, hidralazin, Kolestatis atau hepatitis dengan derajat
karbamazepin, quinidine, quinine berbeda
Fibrosis Metotreksat Fibrosis
Vascular Azatioprin, busulfan Penyakit Veno-oklusif
Vitamin A, metrotreksat Hipertensi nonsirosis portal
(Cheifetz dkk, 2011)

LiverTox

Livertox adalah databased yang diluncurkan pada bulan Oktober 2012 oleh U.S. National
Institutes of Health (NIH), dirancang untuk menjadi sumber bagi profesional tenaga
kesehatan dan peneliti yang mempelajari cedera hati yang dikaitkan dengan obat resep dan
obat bebas, herbal dan suplemen makanan.

LiverTox adalah usaha bersama dari Cabang Penelitian Penyakit Hati, Institut Nasional
Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Ginjal (National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases, NIDDK) dan Divisi Layanan Informasi Khusus dari National Library of
Medicine (NLM), National Institutes of Health.

Pada saat pertama kali dirilis, LiverTox memiliki sekitar 600 informasi obat. Setelah 3 tahun
pertama, ditambahkan sebanyak 250 informasi baru. Pada tahun 2017, telah terdapat
sekitar 1100 item produk. Catatan awal mewakili penyebab paling umum dari cedera hati
akibat obat yang paling umum digunakan. Setelah itu ditambahkan agen beracun, produk
herbal, suplemen gizi, dan obat terlarang.

Bagaimana informasi obat-obat yang merusak hari disajikan di LiverTox?


Setiap agen yang masuk dalam databased dibahas dalam bagian-bagian berikut ini:

1. Pengantar
Penjelasan tentang pengertian agen, penggunaan, dan apakah itu menyebabkan kerusakan
hati.

40
2. Latar Belakang
Informasi selanjutnya diberikan tentang kelas agen dan struktur kimia, mekanisme aksi,
kemanjuran/efikasi, kapan disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat, frekuensi
penggunaan, indikasi dan penggunaan "off-label" yang umum, bentuk sediaan obat, nama
merek, dosis yang dianjurkan dan efek samping yang paling umum. Informasi pada latar
belakang ini diberikan hanya untuk mengenalkan masalah cedera hati dan bukan
pembahasan lengkap tentang khasiat dan keamanan.

3. Hepatotoksisitas
Penjelasan singkat diberikan tentang hepatotoksisitas yang terkait dengan agen, tingkat
peningkatan enzim serum selama penggunaan, dan frekuensi dan karakter dari kerusakan
hati yang terlihat secara klinis. Gambaran cedera mencakup waktu untuk onset, pola
peningkatan enzim serum, fitur immunoallergik atau autoimun, waktu untuk pemulihan dan
spektrum keparahan. Jika terdapat beberapa bentuk hepatotoksisitas dari pengobatan,
masing-masing dijelaskan secara terpisah.

Pada bagian akhir, ada "skor kemungkinan" yang berkisar antara E (tidak mungkin), sampai
E * (tidak terbukti namun diduga), D (mungkin), C (probable), B (sangat mungkin) atau A
(kemungkinan pasti, menyebabkan klinis tampak jelas cedera hati). Skor kemungkinan ini
didasarkan pada literatur atau dokumentasi yang diterbitkan dari situs web FDA.

4. Mekanisme
Paragraf pendek menggambarkan pemahaman terkini tentang mekanisme cedera hati dari
agen tersebut.

5. Luaran dan Manajemen


Berisi diskusi singkat tentang tingkat keparahan cedera, apakah terjadi kegagalan hati akut
atau cedera kronis, informasi mengenai manajemen dan perawatan, dan manakah yang
lebih tepat antara memberikan kembali (rechallenge) atau beralih ke agen terkait lainnya.

6. Laporan kasus
Berisi satu atau lebih studi kasus tentang cedera hati yang disebabkan obat bisa bersumber
dari literatur atau dari database klinis, seperti data yang dikembangkan oleh Drug Induced
Liver Injury Network (DILIN) atau Clinical Center of the NIH. Contoh klinis disajikan dalam
temuan klinis, hasil cek laboratorium, radiologis, dan histologis yang penting, dan diskusi
dan komentar singkat.

77. Informasi Kimia dan Produk


Setiap catatan khusus substansi juga mencakup diagram struktur kimia, rumus kimia, dan
tautan ke informasi produk yang disetujui FDA, jika tersedia.

8. Referensi
Catatan obat diakhiri dengan daftar lengkap referensi yang disusun terutama dari
penelusuran PubMed dan buku teks tentang hepatotoksisitas. Setiap rujukan diberi
penjelasan singkat oleh ahli hepatologi, dan tautan ke PubMed. Referensi yang diberikan
adalah laporan kasus dan rangkaian kasus pada cedera hati yang disebabkan obat serta uji
klinis besar atau penelitian keamanan paska-pemasaran. Studi mekanis dan artikel tentang

41
model hewan tidak termasuk dalam referensi, kecuali jika secara langsung diterapkan pada
sindrom klinis yang terjadi pada manusia. Referensi diperbarui setiap 2 sampai 3 tahun.

Kunjungi https://livertox.nlm.nih.gov/

Referensi
Cheifetz AS, Brown A, Curry M, Moss AC, 2011, Oxford American Handbook of
Gastroenterology and Hepatology, 167, Oxford University Press, Amerika.

Dorwald FZ, 2013, Lead Optimization for Medicinal Chemist : Pharmakokinetic Properties of
Functional Groups and Organic Compounds, 14-22, 33-557, Wiley, Inggris.

Vaz RJ, Klabunde T, 2008, Antitargets Prediction and Prevention of Drug Side Effect,
Methods and Principles in Medicinal Chemistry, ed. R. Mannhold, H. Kubinyi, and G.
Folkers. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

42