Actualidad en

Farmacologa AFT VOL.4 N4

DICIEMBRE 2006

y Teraputica REVISTA
TRIMESTRAL

F U N D A C I N E S P A O L A D E F A R M A C O L O G A
F U N D A C I N T E F I L O H E R N A N D O

Cultura y frmacos nfasis en el frmaco

La adormidera. Una fuente de alcaloides
de extraordinario inters. EECC comentados

Farmacovigilancia Fronteras en teraputica

Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

 FUNDACIN ESPAOLA DE FUNDACIN TEFILO HERNANDO
FARMACOLOGA Dpto. de Farmacologa y Teraputica
c/ Arag 312, 4 5 Facultad de Medicina, UAM.

Barcelona 08009 Avda. Arzobispo Morcillo, 4.
















Telf./Fax: 93 487 41 15 Madrid 28029
Cultura y frmacos


nfasis en el frmaco

EECC comentados
correo-e: socesfar@socesfar.com Telf./Fax: 91 497 31 21/20
Farmacovigilancia Fronteras en teraputica
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Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

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Francisco Zaragoz Garca Vocales:
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Actualidad en Marcel.l Carb Jos Antonio Gonzlez Correa
Farmacologa

Fundaciones
FTH FEF
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Consejo de Patronato
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(Fundacin Espaola de Farmacologa)
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Pedro Snchez Garca Francisco Zaragoz Garca
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Antonio Garca Garca Jesus Frias Iniesta
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Luis Hernando Avendao Esteban Morcillo Snchez Luis Gmez Casajus
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(Valladolid) COMIT DE FARMACLOGOS
Almudena Albillos Martnez (Madrid), M Jess Ayuso Gonzlez (Sevilla), Jos Manuel Baeyens Cabrera
Julio Cortijo Gimeno (Valencia)
(Granada), Juan Jos Ballesta Pay (Alicante), Mximo Bartolom Rodrguez (Zaragoza), Julio Bentez Ro-
Santiago Cullar Rodrguez (Madrid) drguez (Badajoz), Jos Nicols Boada Jurez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), M Isabel Cadavid
Jos Pedro de la Cruz Corts (Mlaga) Torres (Santiago), Jos M Calleja Surez (Santiago), Ana Crdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai-
Jess Fras Iniesta (Madrid) mundo Carlos Garca (Granada), Juan Ramn Castillo Ferrando (Sevilla), Valentn Cea Callejo (Albacete),
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Francisco Orallo Cambeiro
(Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martnez (Cdiz), Manuel Garca Morillas (Gra-
(Santiago de Compostela) nada), Juan Gibert Rahola (Cdiz), Carmen Gonzlez Garca (Albacete), Jos A. Gonzlez Correa (Mlaga)
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AFT es una revista independiente y abierta Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodrguez (Murcia), Jos
a todas las opiniones, pero no se identica Mara Segovia de Arana (Madrid). Microbiologa, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego D-
necesariamente con todas las opiniones maso Lpez (Madrid); Joaqun Gmez (Murcia). Nefrologa: Luis Hernando Avendao (Madrid); Joaqun
publicadas. Ortuo (Madrid). Neumologa: Julio Ancochea Bermdez (Madrid), Jos Villamor Len (Madrid). Neuro-
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ISSN: 1698-4277 (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecologa: Juan Troyano Luque (Tenerife); Jos Antonio
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Dep. Legal: M-22693-2004 cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirs (Valladolid); Manuel Hernndez Rodrguez (Madrid).
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Control de la difusin por: Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urologa: Eloy Snchez Blasco (Mrida); Remigio
Tirada: 5.000 ejemplares Vela Navarrete (Madrid).

ACTUALIDAD
CTUALIDAD ENEN FARMACOLOGA
FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 231 -


Cultura y frmacos

Farmacovigilancia

nfasis en el frmaco

EECC comentados

Fronteras en teraputica

VOL 4 N4
Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

NDICE
235 Editorial del Presidente
Recuerdos de un excelente congreso

237 Editorial del Director

Farmadrid XV

239 Editorial Invitado

El desarrollo de la Atencin Farmacutica
241 Grupo Alter: apostando por el futuro de la Industria
Farmacutica Espaola.

243 Farmacoterapia
Tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmo-
nar obstructiva crnica (EPOC).

237 252 Cultura y Frmacos

La adormidera. Una fuente de alcaloides de extraor-
dinario inters.

260 nfasis en el frmaco

Minociclina y neuroproteccin: luces y sombreas.

264 Nuevos medicamentos en Espaa

Aparecen aqu, sucintamente descritos, los medica-
mentos aprobados en Espaa recientemente.

269 Farmacovigilancia
Se recogen en esta seccin notas informativas del Co-
mit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano
de la AEMPS.
252
273 Casos farmacoterpicos
Reaccin adversa a contraste yodado: parada respira-
toria por edema larngeo tras coronariografa.

- 232 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 DICIEMBRE 2006
276 Ensayos clnicos comentados.
Desarrollo de vacunas para la gripe aviar H5N1.

279 Historia de la Farmacologa Espaola

El Profesor Jos Mara Bayo Bayo.

284 El frmaco y la palabra

Los lectores nos dan su opinin sobre el correcto uso
del lenguaje cientco.

286 Fronteras en Teraputica

En esta seccin se recogen noticias recientes sobre
nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarro-
llo ms o menos avanzado y que, en aos venideros,
291 estarn al alcance del mdico y sus pacientes.

289 Noticias
Aparecen aqu noticias de inters sobre la industria
farmacutica y otros temas relacionados.

290 El rincn del Lector

Se recogen en esta seccin las principales novedades
editoriales.

291 La SEF informa

Congresos.
293 Premio Joven Investigador 2006
222 Comunicaciones orales premiadas.

293 303 Normas para los autores de colaboraciones

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 233 -



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Frmacos de accin sintomtica lenta para la artrosis: una realidad teraputica

- 234 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF
Francisco Zaragoz
Garca
Catedrtico y Director
del Departamento
de Farmacologa de la
Universidad de Alcal de
Henares. Presidente de
la Sociedad Espaola de
Farmacologa (SEF).
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
Recuerdos de un excelente congreso
Con el reciente recuerdo del excelente congreso celebrado en Santiago de
Compostela, inicio este editorial convencido de que todos los asistentes
hemos disfrutado con la calidad cientfica de lo expuesto y de una grata
estancia en nuestras tierras gallegas.
Y a decir verdad, se ha correspondido ser de este modo. Sin embargo, su esposa
con las expectativas que haba generado. Pastora y tres de sus cuatro hijas, derro-
chando serenidad y seoro, se desplaza-
Cuando la Profa. M Isabel Cadavid ron a la ciudad y asistieron a tan emoti-
acept la propuesta de la realizacin de vo acto, con el convencimiento certero de
nuestro encuentro anual, ya sabamos de que as complaceran el deseo de su ser
antemano que la labor emprendida iba a ms querido.
culminar con xito, pero la realidad es que
ha ido ms all. El trabajo personalizado He de manifestar que fueron situaciones
y la labor desarrollada con todo el equi- duras en las que, una vez ms, se dej no-
po que ha colaborado con lla es difcil tar la labor callada y eficaz de la Profesora
de igualar, pues ha concentrado ciencia, Cadavid. Muchas gracias.
cordialidad y buen hacer y sobre todo, ha
estado aderezado por ese afecto familiar Y en adelante, se perfila la fachada de
tan gallego que hace imperecedero su re- la Universidad de Alcal como sede del
cuerdo incluso en los momentos duros en prximo congreso a celebrar en septiem-
los que hemos evocado la figura de nues- bre de 2007.
tro querido y admirado amigo, el Profesor La antorcha la ha recogido el Profesor
Felipe Snchez de la Cuesta, tristemente Cecilio lamo, quien ya ha elaborado, con
fallecido el pasado 11 de agosto, tal como el comit designado al efecto, unos slidos
comunicbamos en el ltimo nmero de pilares en forma de conferencias y mesas
la revista. redondas que rpidamente configurarn
En efecto, durante la celebracin del un atractivo programa. Lo esperamos con
congreso estaba previsto que nuestro an- ilusin.
terior presidente de la S.E.F. realizara la Francisco Zaragoz Garca
tradicional ofrenda al Santo en la Catedral Presidente de la SEF
de Santiago, pero evidentemente, no pudo
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 235 -
- 236 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 EDITORIAL DEL DIRECTOR

Antonio Garca
Garca
Catedrtico y
Subdirector del
Departamento de
Farmacologa de la
Universidad Autnoma
de Madrid. Jefe del
Servicio de Farmacologa
Clnica del Hospital
Universitario de la
Princesa. Director
del Instituto Telo
Hernando. UAM.
Farmadrid XV
La Facultad de Ciencias, incluidas ciencias biomdicas, de la Universidad
Rey Juan Carlos (URJC), est ubicada en un curioso campus en Alcorcn
(Madrid). Tiene el campus forma poligonal y reserva sus zonas perifricas
y subterrneas para los coches y el interior para los peatones.
Los edificios se disponen alrededor de pla-
zas y de calles con todava exiguo arbolado
que crecer, como lo hizo en El Retiro, si se le
da tiempo. La biblioteca tiene casi un com-
putador por alumno y adems de las mesas de
estudio, bien aisladas de los vecinos, dispone
de decenas de salitas para pequeos grupos
de trabajo. Los edificios son provocativos, ca-
da uno con sus irregularidades geomtricas
ms o menos marcadas.
Carlos Goicoechea y sus colaboradores nos
acogieron el pasado julio para celebrar la jor-
nada anual de los farmaclogos de la Comu-
nidad de Madrid (Farmadrid). La de 2006 era
la jornada nmero 15. Comenzamos chiquitos
y ahora ya llenamos un aula de 127 asientos y
un amplio vestbulo para albergar 51 paneles.
En el aula escuchamos veinte comunicaciones
de diez minutos ms cinco de discusin y una
conferencia, total, 76 presentaciones. Si conti-
nuamos as, necesitaremos ms de un da para
la prxima reunin.
El dr. Jos A. Martnez Orgado (Hospital de
Alcorcn) comenz la jornada con una ame-
na conferencia sobre los cannabinoides en el
SNC, cuyos efectos antioxidantes sugieren un
posible efecto neuroprotector. Este tema dio
mucho que hablar. As, Natacha Daz Prieto
(Hospital La Princesa) nos cont que la prote-
na antiapopttica Bcl2 podra ejercer sus efec-
tos neuroprotectores por inhibir un canal de
calcio L. Conceptualmente, la isquemia mio-
crdica y la cerebral poseen mecanismos fi-
siopatolgicos y moleculares comunes. Vimos
comunicaciones sobre NO, que modula co-
rrientes de potasio y podra tambin regular el
periodo refractario auricular (Ricardo Gmez,
UCM), o la relacin entre inflamacin, remo-
delado vascular y la expresin de COX-2 y Bcl2
(Emilio Ruiz, UCM). Curiosamente, el canna-
binoide sinttico WIN 55.212-2 agrava la lesin
producida por la isquemiareperfusin cardia-
ca (Visitacin Lpez- Miranda (URJC). En qu
quedamos: los cannabinoides son neuropro-
tectores en cerebro y txicos en el corazn?
Fue curioso saber que la activacin del re-
ceptor nuclear LXR produce neuroproteccin
en el ictus experimental (J.R. Morales, UCM).
En el diseo y sntesis de compuestos con po-
tencialidad teraputica destac la comunica-
cin de Gema C. Gonzlez (CSIC/UAM): cier-
tos derivados de fenotiacinas producen neuro-
proteccin frente a radicales libres, quizs por
un mecanismo que implica una leve elevacin
del calcio citoslico, que inducira protenas
antiapoptticas. Tambin los receptores puri-
nrgicos median mecanismos de neuropro-
teccin y podran estar implicados en la en-
fermedad de Huntington (Mara Diez-Zahe-
ra, UCM). Supimos tambin que el receptor
D4 mediara los efectos de dopamina sobre el
aprendizaje operante y espacial (scar Olas,
UNED). Finalmente, en las sesiones de comu-
nicaciones orales destacaron una de la UNED
(M.J. Polanco) sobre interacciones de ligandos
adrenrgicos 2 y opioides, y otra de la UAM
(Alberto Prez lvarez) sobre la diseccin far-
macolgica de canales de calcio en clulas cro-
mafines de ratones transgnicos 1D.
Abundaron las comunicaciones cardiovas-
culares. A las ya citadas anteriormente podra-
mos aadir la de V. Azcutia (UAM) que obser-
v que la elevacin de la glucosa potenciaba los
efectos de las citocinas proinflamatorias, cau-
sando lesiones aterosclerticas. Por otra parte
el anin superxido contrarresta la mayor pro-
duccin de NO derivado de iNOS y su partici-
pacin en la respuesta vasoconstrictora a feni-
lefrina (Yolanda lvarez, UAM).
Es imposible resumir en un editorial los con-
tenidos de los 50 paneles presentados. Tam-
poco tuvimos mucho tiempo libre para ver-
los pues las sesiones orales ocuparon la mayor

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 237 -

EDITORIAL DEL DIRECTOR

parte del tiempo; en futuras reuniones debera darse
ms tiempo para los paneles. Hubo paneles de pro-
cedencia muy diversa, Sao Paulo, Sevilla, Alcal de
Henares, Complutense, Autnoma, Rey Juan Carlos,
CSIC... Muchos de ellos procedan de varios centros,
CSIC/UAM, CSIC/UAM/URJC, UAM/URCJ, un
buen indicador de que Farmadrid, con sus reuniones
anuales, est alcanzando los objetivos que plantea-
mos cuando inventamos estas jornadas: (1) Ayudar
a formar a los jvenes becarios, que hacen sus tesis
doctorales, a presentar su trabajo de forma racional,
crtica y clara, ante una audiencia en forma de comu-
nicacin oral, o en forma de paneles; y (2) favorecer
los contacto entre grupos de farmaclogos que prac-
tican tcnicas distintas pero complementarias, que
facilitan las colaboraciones interdisciplinares. No me
olvido del fomento de la amistad como otro objetivo
de estas reuniones, que va creciendo conforme va-
mos conociendo a los nuevos miembros de Farma-
drid, que ao tras ao se unen a nosotros.
En la comida, unos cuantos ex-organizadores de
estas reuniones (Luis Ganda, Antonio R. Artalejo,
Federico Gago, Mercedes Villarroya, Manuela Gar-
ca Lpez,...) concretamos que Ignacio Lizasoain
(Farmacologa, Medicina de la Complutense) orga-
nizara Farmadrid XVI. A Ignacio le pareci bien. As
pues, Farmadrid XV, que estuvo magnficamente or-
ganizado por Carlos Goicoechea y sus colaboradores
de la Universidad Rey Juan Carlos, ha muerto. Viva
Farmadrid XVI, en junio-julio de 2007!
Antonio Garca Garca
Director

Curiosidades teraputicas
El efecto Mozart
!
Cuentan los bigrafos, que en el transcurso del parto de uno de los hijos de Wolfgang Amadeus Mozart (msico austriaco ), acostumbra-
ba acompaar a su esposa Constanza en dicho proceso, le coga la mano con delicadeza y luego le susurraba melodas en su vientre y en
su odo, con la otra mano compona al mismo tiempo. Mozart tena la capacidad holstica de ver dentro de su cerebro una composicin
entera, antes de escribirla. Segn l Todo est compuesto aunque no escrito todava.

Cada da se estn encontrando ms evidencias cientficas, de nios que en su fase intrauterina y, despus de nacer, son demasiados
sensibles a la msica y sta a su vez favorece enormemente el desarrollo neurolgico. Actualmente los investigadores, estn de acuerdo
de que el odo es el primer rgano que se desarrolla a nivel embrionario, empezando a funcionar activamente a partir del cuarto mes.
Los ritmos del corazn de la madre y los sonidos del contexto intrauterino en trminos sencillos producen la msica.

En lo relacionado con las primeras experiencias del desarrollo humano que involucran al cuerpo, a la conciencia y a la msica es
necesario precisar que lo primero que hace una madre con su beb es jugar con los instrumentos que la naturaleza biolgica y social le
proporcionan, es decir con su voz, con su cara, con los movimientos del cuerpo y el de las manos, con sus gestos, con sus silencios, etc.
Lo interesante de lo anterior es que la madre los orquesta dentro de un ambiente lleno de sonido, ritmo y danza en que tanto la madre
como el nio se divierten. En estos estadios preldicos la relacin cara a cara es determinante en gran medida en los perodos de
juego musical, corporal y social. De esta forma la finalidad del juego musical es diversin y placer y se hace naturalmente por motivos
interpersonales en los que se producen acontecimientos estmulos experiencias que repercutirn en la vida cognitiva emocional y
creativa del nio.

La msica de Mozart con respecto a la de otros msicos posee unas propiedades muy particulares que la distinguen, pues los ritmos,
las melodas, la mtrica, el tono, el timbre y las frecuencias de su msica logran estimular el cerebro humano, especialmente en aquellas
zonas relacionadas con el hemisferio derecho (funcin espacio-temporal). Adems el secreto del efecto Mozart radica en que los sonidos
de sus melodas son simples y puros. A decir de Campbell Mozart no teje un deslumbrante tapiz como el gran genio matemtico Bach,
tampoco levanta una marejada de emociones como el torturado Beethoven. Se debe aclarar que no toda la msica de Mozart produce
dichos efectos, slo aquella de frecuencia alta como la sonata para dos pianos en re mayor y los conciertos para violn 3 y 4 son reco-
mendables, para producirnos efectos a nivel cognitivo, pues la msica simple y repetitiva no ensancha el cerebro humano (Plasticidad
cerebral), produciendo efectos inclusive contrarios.

El fsico Albert Einstein, era un verdadero amante de este tipo de msica; segn l La apreciacin de la buena ciencia y la buena msi-
ca demandan en parte procesos mentales similares. Recordemos que la utilizacin que hizo Einstein del violn, durante sus estudios,
segn sus profesores, mejoraron notablemente su rendimiento acadmico. Sus bigrafos sostienen que la teora de la relatividad Einstein
escuchaba msica de Mozart cuando estudiaba y construa sus grandes teoras.

- 238 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 EDITORIAL INVITADO

El desarrollo de la Atencin
Farmacutica
La Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos y Productos
Sanitarios, publicada en el Boletn Oficial del Estado el pasado 27 de julio,
contempla en su articulado el concepto de Atencin Farmacutica, citn-
dolo hasta en seis ocasiones.
Pedro Capilla
Martnez
Presidente del La citada normativa recoge as una reali- Atencin Farmacutica como una realidad
Consejo General de dad creciente en Espaa como es la Aten- presente y cerca de 14.000 profesionales
Colegios Oficiales de cin Farmacutica y refleja, adems, el farmacuticos han participado en las dife-
Farmacuticos. compromiso de los profesionales farmacu- rentes acciones puestas en marcha dentro
ticos con la bsqueda de la mejora constan- del Plan Estratgico para el Desarrollo de
te del servicio farmacutico que se presta a la Atencin Farmacutica. Por citar slo un
la sociedad. dato obtenido en una de las acciones, la de
Dispensacin en Estatinas, el 30% de los
De hecho, la Atencin Farmacutica pacientes desconoca su indicacin y su for-
constituye la respuesta profesional al reto ma de empleo.
de mejorar el acto farmacutico de acuerdo
tanto con las directrices de la Organizacin Por otra parte, el Plan Estratgico respon-
Mundial de la Salud (OMS) como con las de a la necesidad de dotar de herramientas
recomendaciones del Consejo de Europa, y de metodologa a los profesionales far-
en las que se insta a potenciar las funciones macuticos para que la generalizacin de la
de los profesionales farmacuticos con ob- Atencin Farmacutica en sus tres servicios
jeto de incidir en el uso racional de los me- Dispensacin, Indicacin Farmacutica y
dicamentos y reducir los riesgos asociados Seguimiento Farmacoteraputico se lleve
al mal uso de los mismos. a cabo de forma homognea en cualquier
parte de la geografa espaola y que el pa-
Las ventajas que conlleva para el pacien- ciente reciba la misma prestacin con inde-
te el desarrollo de la Atencin Farmacuti- pendencia del lugar donde resida.
ca son innumerables, mxime cuando hay
estudios que cifran entre un 15 y un 20 por Con el desarrollo de la Atencin Farma-
ciento los ingresos hospitalarios de urgen- cutica, la prestacin sanitaria da un im-
cias motivados por problemas relaciona- portante salto cualitativo puesto que el me-
dos con el medicamento. Pero tambin, la dicamento deja de ser un fin en s mismo
Atencin Farmacutica juega un papel fun- para convertirse en un medio para conse-
damental a la hora de aumentar los niveles guir los objetivos teraputicos previstos,
de cumplimiento teraputico en el pacien- de manera que el profesional farmacutico
tees ampliamente conocida la dificultad atiende las necesidades del paciente rela-
del cumplimiento teraputico en pacientes cionadas con los medicamentos y asume las
hipertensos o esquizofrnicos as como a consecuencias derivadas de este compro-
la hora de fomentar la educacin sanitaria miso. El paciente se convierte as en el eje
de la poblacin, entre otros aspectos. de actuacin del profesional farmacutico.

Tal y como pudimos comprobar en el re- Y en este compromiso de la profesin far-

ciente XV Congreso Nacional Farmacu- macutica se hace ms necesario si cabe
tico, celebrado en Cdiz entre los pasados el equipo multidisciplinar de salud, pues-
das 4 y 6 de octubre, hablamos ya de la to que la Atencin Farmacutica adquiere

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 239 -

EDITORIAL INVITADO

sentido en cuanto que el farmacutico colabora
con el mdico en el adecuado desarrollo del tra-
tamiento prescrito, vigilando su cumplimiento.
La propia Ley de Garantas y Uso Racional de
los Medicamentos, en su artculo 84.1, recoge
textualmente que los farmacuticos, como respon-
sables de la dispensacin de medicamentos a los ciu-
dadanos, velarn por el cumplimiento de las pautas
establecidas por el mdico responsable del paciente en
la prescripcin, y cooperarn con l en el seguimien-
to del tratamiento a travs de los procedimientos de
atencin farmacutica, contribuyendo a asegurar su
eficacia y seguridad.
Queda claro que la labor del profesional far-
macutico no interfiere en el ejercicio profesional
del mdico, sino que lo que se busca es el cum-
plimiento del tratamiento por parte del paciente
y contribuir a asegurar la eficacia y seguridad de
los medicamentos. Hay que tener presente, ade-
ms, que el farmacutico es el nico profesional
que conoce todos los medicamentos que est si-
guiendo el paciente, tanto los prescritos por el
mdico como los que no requieren de receta m-
dica, y que dicha realidad permite al farmacuti-
co detectar y evitar posibles interacciones medi-
camentosas en beneficio del ciudadano.
Pedro Capilla Martnez
Presidente del Consejo General
de Colegios Oficiales de Farmacuticos.

Trminos farmacolgicos
Hiperreactividad:

Hipersensibilidad:
se dice que un individuo es hiperreactivo cuando un determinado frmaco
produce en l su efecto habitual a dosis muy bajas. ?
es una reactividad alterada y especfica del organismo frente a un agente qumico, resultado
de la exposicin previa del organismo al frmaco.

Hiporreactividad: si un frmaco produce su efecto habitual slo con dosis muy grandes, se dice que el individuo
es hiporreactivo al mismo.

Idiosincrasia: es una reaccin anormal, rara, a un frmaco, determinada por las peculiaridades genticas de un
individuo o un subgrupo de la poblacin.

ndice teraputico: es un modo de valorar el margen de seguridad en el manejo de un frmaco, y se cuantifica

relacionando la dosis letal o txica en un porcentaje determinado de animales con la dosis eficaz en el mismo u otro
porcentaje.

Medicamento genrico: especialidad farmacutica que se vende sin marca, constando solo la denominacin
comn internacional (DCI) del principio activo que contiene. En Espaa debe constar la denominacin oficial espaola
(DOE) que es equivalente a la DCI en castellano. Puede comercializarse cuando ha caducado la patente del producto
original patentada y compite con la misma en base a su precio ms econmico.

Segn la OMS, es un producto farmacutico de origen mltiple e intercambiable al haber demostrado bioequivalencia
(interchangeable multi-source pharmaceutical products).

Medicamento hurfano: frmaco teraputicamente til de dficil desarrollo o comercializacin por emplearse
en el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, y que por este motivo puede carecer de atractivo para las compaas
farmacuticas. Algunas producen frmacos hurfanos mediante convenios con las autoridades sanitarias, subvencionan-
do stas de forma directa o indirecta esta actividad. Por ejemplo, la L-carnitina para el dficit de carnitina.

- 240 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 EDITORIAL INVITADO

Grupo Alter: Apostando por el futuro

de la Industria Farmacutica espaola
Hace ya muchos aos, all por los ochenta, tuve la oportunidad de cono-
cer al profesor Antonio Garca Garca, entonces joven catedrtico de
Farmacologa de la Universidad de Alicante, cuando yo era responsable del
rea de Investigacin y Desarrollo de Laboratorios Alter.

Fotografa:
Busto de Juan Jos
Alonso Grijalbo De aquel conocimiento se forj una sim-
Fundador de Laboratorios pata y una excelente relacin personal que
Alter. se ha mantenido a lo largo de los aos.
Amablemente, el Profesor Garca Garca
Miguel ngel Alonso me ha ofrecido la oportunidad de escribir
Aventn un breve editorial sobre Alter para Actua-
Presidente de Laboratorios lidad en Farmacologa y Teraputica y me
Alter. he prestado a realizar esta pequea cola-
boracin, que me ofrece la posibilidad de
exponer en esta publicacin a lectores muy
vinculados con la Industria Farmacutica
qu es Alter, cmo vemos nuestro presen-
te y de qu manera nos enfrentamos con
el futuro.
Cuando en 1939, nuestro Fundador D.
Juan Jos Alonso Grijalba traslad su acti-
vidad desde su farmacia de Logroo de la
que era titular, a la capital de Espaa pa-
ra fundar Laboratorios Alter, di el primer
paso de una larga andadura en la que to-
dava casi setenta aos despus, sus des-
cendientes, hoy nietos y biznietos, segui-
mos haciendo camino.
En aqul entonces surgieron otras em-
presas espaolas, que ante el aislamiento
comercial de Espaa de los aos cuarenta,
se unieron a los pocos que ya estaban es-
tablecidos como Laboratorios Farmacuti-
cos para crear una incipiente industria na-
cional. Fabricando a nivel local, y tambin
importando muchas materias primas, se
cre una importante estructura empresa-
rial espaola que durante muchos aos su-
ministr una gran parte de las necesidades
de medicamentos de nuestro pas.
Muchas de aquellas empresas, colabora-
ron como nosotros lo hicimos tambin, en
la introduccin en Espaa de compaas
multinacionales, por la va de licencias de
productos, o bien mediante la creacin de
joint-ventures. Posteriormente en mu-
chos casos, esta colaboracin termin con
la venta y absorcin de la propia empresa
espaola y su posterior desaparicin.
Todos recordamos muchos de esos la-
boratorios cuyos productos llenaban gran
parte de las reboticas, y que hoy han des-
aparecido del mercado.
Y es que en ste, como en muchos otros
sectores empresariales, la dificultad para
subsistir es consecuencia de las exigen-
cias ligadas al propio desarrollo de la so-
ciedad.
La investigacin de productos innovado-
res, es cada vez ms costosa y slo muy po-
cas empresas de gran tamao e introduc-
cin multinacional tienen potencia sufi-
ciente para hacer frente a los enormes gas-
tos de investigacin que se requieren para
demostrar que un producto es ms eficaz
y ms seguro para tratar una enfermedad
que los ya existentes, o bien para descubrir
una sustancia que resuelva problemas li-
gados a la salud, todava no resueltos.
A pesar de esta situacin y de estas difi-
cultades, en el Grupo Alter apostamos por
nuestro futuro en el sector de la industria
farmacutica tratando de mantener nues-
tra independencia como empresa familiar,

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 241 -

EDITORIAL INVITADO
basndonos en la diversificacin y en la bsque-
da de oportunidades.
Actualmente nuestro Grupo factura anual-
mente por encima de doscientos millones de
euros, y da trabajo a ms de mil personas. Nues-
tro crecimiento durante los ltimos tres aos se
sita en torno al 20% anual.
Nuestra diversificacin se centra en terrenos
como el sector de medicamentos de prescripcin
mdica, donde diferentes Unidades de Alter de-
sarrollan su actividad en medicamentos con
marca (esencialmente lneas de antiasmticos,
cardiovascular, osteoporosis, dolor y depresin),
as como medicamentos genricos, rea de ac-
tividad donde estamos apostando con firmeza
desarrollando, fabricando y comercializando,
tanto con marcas Alter, como con licencias a co-
nocidos laboratorios nacionales e internaciona-
les. En el de la alimentacin infantil con la mar-
ca Nutribn (lder de ventas en unidades en las
farmacias espaolas), en el de productos OTC
como la marca Couldina, y por ltimo la lnea
farmacutica de cosmtica Germinal.
Nuestras empresas extienden su actividad
desde hace muchos aos a Portugal, pas donde
durante los tres ltimos aos hemos sido suce-
sivamente galardonados como la mejor empre-
sa espaola.
En 2005 y 2006 hemos iniciado nuestra acti-
vidad en Francia e Italia, donde ya hay ms de
100 personas incorporadas a nuestra plantilla de
personal con el objetivo de poner en esos mer-
cados, tanto los Genricos Alter como los ali-
mentos infantiles Nutribn.
La naturaleza nos ha dado las semillas del
conocimiento, no el conocimiento mismo.
(LUCIO ANNEO SNECA)
- 242 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
Esta etapa de introduccin en nuevos merca-
dos europeos es nuestro actual reto tratando de
alcanzar un tamao suficiente que nos garanti-
ce una productividad que nos permita competir
en estos mercados.
Para ello, cientficos integrados en nuestros
sectores de actividad anteriormente citados
(medicamentos genricos y con marca propia,
alimentacin infantil, productos OTC y cosm-
tica) realizan su trabajo con el objetivo de me-
jorar los productos ya existentes y de incorporar
con la agilidad que el mercado requiere los nue-
vos productos capaces de cubrir esa demanda.
Con este mismo objetivo estamos realizando
el proyecto que a primeros de 2007 nos permita
el inicio de la construccin de nuevas instalacio-
nes industriales sobre un terreno de 50.000 m 2
ya adquirido en las proximidades de Madrid.
De esta forma nos enfrentamos al futuro con
una fuerte apuesta por nuestra continuidad en
el apasionante sector en que durante tantos
aos Alter ha ocupado su lugar, gracias al tra-
bajo realizado por muchos cientos de personas
que a lo largo de nuestra historia han dedicado
gran parte de su vida profesional a este proyec-
to empresarial.
Pero tambin quiero aadir que para llegar
aqu hemos contado siempre con el apoyo de au-
toridades de la Sanidad espaola, mdicos, far-
macuticos y en general profesionales del sector.
A todos, desde estas lneas deseo dar las gracias
por creer en Alter.
Miguel ngel Alonso Aventn
Presidente
Laboratorios Alter
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 FARMACOTERAPIA

Tratamiento farmacolgico de la enferme-

dad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)
a
J. Cortijo, M J. Sanz y EJ. Morcillo.

La teraputica farmacolgica actual de la EPOC se fundamenta principalmente en

el uso de frmacos broncodilatadores de larga duracin de accin, como los 2-
agonistas y anticolinrgicos administrados por va inhalatoria, pudiendo tambin
considerarse el uso de teolina retard por va oral. La utilizacin de esteroides
inhalados en combinacin con 2-agonistas de larga accin es tambin relevante, as
como la posible utilizacin de antioxidantes. Sin embargo, ninguno de los frmacos
actualmente utilizados en el tratamiento de la EPOC, han demostrado su capacidad
para modicar favorablemente el deterioro inexorable de la funcin pulmonar y del
estado general del paciente, razn por la que constituyen un rea de especial inters
en la investigacin de nuevos frmacos.

1. INTRODUCCIN estudio IBERPOC (estudio epidemiolgico mul-

El trmino enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) fue acuado para designar un
espacio comn correspondiente a diversas pa-
tologas respiratorias crnicas, caracterizado por
una disminucin progresiva y fundamental-
mente no reversible del flujo areo. Se han des-
crito factores ambientales y factores del husped
implicados en mayor o menor medida en el desa-
rrollo de la enfermedad y cuyo grado de relacin
con la aparicin de esta patologa es variable: Ta-
baco, algunas exposiciones laborales, dficit de
alfa 1 antitripsina1,2 , etc.
Prcticamente todos los casos de EPOC estn
asociados al consumo de tabaco, si bien slo el
15-20% de los fumadores desarrollan esta pato-
loga debido a diferencias en susceptibilidad de
naturaleza an desconocida, aunque se piensa
que tienen una base gentica. Se considera plau-
sible que el proceso de deterioro se inicia por el
dao epitelial e inflamacin bronquiolar causa-
J. Cortijo
das por el humo del tabaco, como sugieren los
Departamento de estudios anatomopatolgicos. La liberacin de
Farmacologa. Facultad
de Medicina. Universidad
mediadores a partir de las clulas epiteliales as
de Valencia. Unidad de como la inflamacin neurognica causada por la
gestin de la docencia exposicin de terminaciones nerviosas aferentes
y de la investigacin.
Consorcio Hospital General desencadena un crculo vicioso que conduce a la
Universitario de Valencia. inflamacin crnica con hipertrofia/hiperplasia
M J. Sanz
de msculo liso, acmulo de neutrfilos, macr-
Departamento de fagos, y linfocitos T (especialmente CD8+), fi-
Farmacologa. Facultad de
Medicina. Universidad de
brosis de la pared de las vas areas, y destruc-
Valencia. cin de tabiques alveolares (enfisema centrolo-
bulillar).1,2
EJ. Morcillo
Servicio de Farmacologa
Clnica. Hospital Clnico La EPOC es una causa frecuente de morbili-
Universitario de Valencia. dad y mortalidad en los pases desarrollados. El
ticntrico a partir de las poblaciones correspon-
dientes a siete zonas geogrficas distintas), esta-
blece que la prevalencia global de la EPOC es del
9,1 por ciento. Estas cifras, extrapoladas a toda la
poblacin espaola, suponen que 1.232.000 es-
paoles entre 40 y 69 aos padecen la enferme-
dad, y el 75 por ciento no estn diagnosticados.
Lo cual implica unos 20 millones en la Unin
Europea y cerca de 600 millones de pacientes en
todo el mundo. La prevalencia de EPOC en va-
rones es tres veces y media superior a la de las
mujeres. Existe una tendencia alcista evidente
en su prevalencia, y tambin en las tasas de mor-
bimortalidad3.
Aunque es difcil estimar los costes deriva-
dos de su atencin, en Espaa se ha calculado
un coste sanitario medio directo generado por
paciente de alrededor de 1.800 euros anuales,
lo que representa un total en el entorno de 500
millones de euros al ao, ocasionados en su ma-
yor parte por los costes hospitalarios y farma-
cuticos3.
A la luz de estos preocupantes datos, la SEPAR
declar el ao 2002 como Ao EPOC cons-
cientes de la an preocupante falta de visibilidad
social de esta enfermedad, y el 17 de Noviembre
ha sido declarado da internacional de la EPOC.
2. ESTRATEGIAS TERAPUTICAS
2.1. Supresin del hbito tabquico
Esta es la mayor prioridad en el cuidado del pa-
ciente EPOC y supone la teraputica ms impor-
tante en todos los estadios y grados evolutivos
de la enfermedad, siendo la nica medida que se

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 243 -

FARMACOTERAPIA

ha demostrado til para frenar la enfermedad y,
junto con la oxigenoterapia crnica domiciliaria
en los casos de estar indicada, capaz de mejorar
la supervivencia.
Prcticamente Antes de elegir un tratamiento para la des-
todos los ca- habituacin tabquica se deben tener en cuenta
sos de EPOC una serie de variables dependientes del sujeto,
estn asocia- del ambiente y del tipo de tratamiento. Estas in-
cluyen aspectos sociodemogrficos, psicolgicos,
dos al consu- patolgicos y grado de dependencia. El momento
mo de tabaco, para iniciar la deshabituacin tiene que coincidir
si bien slo con una cierta estabilidad laboral y familiar, ade-
el 15-20% de ms de existir una importante motivacin para
los fumadores dejar el hbito. Los pacientes EPOC severo tie-
nen solo un tercio de posibilidades de xito com-
desarrollan parado con los leves y moderados3.
esta patolo-
ga debido a 2.1.1.Tipos de terapias utilizadas en el
abandono del hbito tabquico.
diferencias
en suscep-
a) Terapias psicolgicas
tibilidad de
naturaleza El tabaquismo no solo es una drogodependen-
an descono- cia causante de adiccin fsica por la nicotina si-
no que tambin es capaz de generar otras depen-
cida, aunque
dencias psquicas, sociales y conductuales. As,
se piensa que un fumador de 20 cigarrillos diarios que lleve 15
tienen una aos fumando, ha realizado el gesto de encender
base gentica. un cigarrillo unas 300.000 veces y ha realizado
una inhalacin de humo de tabaco casi un mi-
lln de veces.
b) Terapia sustitutiva con nicotina (TSN)
Se define la TSN como la administracin de ni-
cotina a todo fumador que quiere dejar de serlo
por una va distinta a la del consumo del cigarri-
llo y en una cantidad suficiente para disminuir-
le el padecimiento de los sntomas del sndrome
de abstinencia, pero insuficiente para causarle
dependencia. Entre un 25-45 por ciento de los
pacientes sometidos a este tratamiento consigue
abandonar el consumo del tabaco. La TSN pro-
porciona dosis bajas de nicotina en sangre pero
evita el pico alto y rpido de nicotinemia que se
obtiene con el cigarrillo. Las formas de adminis-
tracin de TSN as como los efectos secundarios
ms frecuentes y las contraindicaciones se obser-
van en la tabla 1.
c) Terapias no sustitutivas con nicotina: Bu-
propion
El bupropion es un antidepresivo cuyo meca-
nismo de accin no es del todo conocido, aunque
se sabe que no es precisamente su efecto antide-
presivo el que ayuda a dejar el hbito. Su accin
se desarrolla a partir del metabolito activo el hi-
droxi-bupropion, que incrementa las concentra-
ciones de serotonina, dopamina y noradrenalina.
El tratamiento se empieza una semana antes del
da elegido para dejar de fumar y durante esa se-
mana se compagina el tratamiento oral con el ta-
baco. La dosis habitual es 150 mg una vez al da
por la maana durante los primeros cuatro das
y posteriormente 150 mg dos veces al da. Es im-
portante que la ingesta de la segunda toma se
realice a las 8 horas de la primera, que siempre
debe ser por la maana, para as evitar uno de
los efectos secundarios ms importantes con esta
medicacin que es el insomnio. La sequedad de
boca es otro efecto secundario comn.

Tabla 1 | Sistemas de administracin de terapia sustitutiva con nicotina.

Chicle Parche

Caractersticas de las formas Masticacin

de administracin Libera nicotina Colocacin en la piel sin vello
Absorcin durante 16 24 horas
Aumento de nicotina

Efectos secundarios Molestias dentarias Picor, eritema, exantema.

lceras orales y linguales Cefalea, mialgia, mareos.
Hipo. Epigastralgia. Nuseas Dispepsia
Mal sabor de boca

Contraindicaciones especficas Problemas dentarios Enfermedades dermatolgicas

Inflamacin orofarngea

Contraindicaciones comunes Infarto de miocardio reciente. Arritmias cardiacas severas. Angina

inestable. Embarazo. Lactancia. Ulcus duodenal activo.
Enfermedades mentales graves. Otras drogodependencias.

- 244 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA


Contraindica la terapia con bupropion la exis-
tencia de antecedentes psiquitricos, crisis comi-
ciales y enfermedad heptica severa3 .
2.2.Tratamientos farmacolgicos de la EPOC
2.2.1. Broncodilatadores
Los broncodilatadores son los principales fr-
macos utilizados en el manejo sintomtico de la
EPOC (nivel de evidencia A). Los frmacos bron-
codilatadores pueden administrarse a demanda
para el alivio sintomtico de sntomas persistentes
o en caso de agudizacin, o de modo pautado para
prevenir o reducir los sntomas de la EPOC 3 9 .
2.2.1.1. Agonistas de adrenoceptores 2
Los frmacos utilizados en clnica son agonistas
razonablemente selectivos de los adrenoceptores
2. A diferencia de lo observado en asmticos, la
respuesta broncodilatadora a los agonistas 2 no
es brillante en la EPOC, incluso puede ser insigni-
ficante, y resulta adems de una gran variabilidad
inter-individual. No obstante, se considera que los
agonistas 2 inhalados de accin corta (salbutamol
y terbutalina) son utilizables como medicacin de
rescate (nivel de evidencia A).
Agonistas -
Adems, la tolerancia a los efectos adversos
adrenrgicos
(temblor, nerviosismo, taquicardia) puede ser
de corta du- peor, sobre todo en los pacientes de edad avan-
racin: Salbu- zada. Afortunadamente, la respuesta broncodi-
tamol, ter- latadora no parece deteriorarse en tratamientos
butalina. Con prolongados (tolerancia), ni por la edad del pa-
ciente. Las dosis necesarias en la EPOC suelen
una duracin
ser mayores que las efectivas en asmticos. In-
de accin de cluso la mejora observada en pacientes donde la
4 6 horas, broncodilatacin no es patente se ha atribuido a
su efecto se otros efectos de los beta-mimticos (aumento del
inicia a los aclaramiento mucociliar, mejora hemodinmica,
aumento de la contractilidad diafragmtica, etc.)
pocos minutos
pero la relevancia clnica real de estos efectos no-
de la admi- broncodilatadores es cuestionable.
nistracin y
es mximo a La introduccin de los agonistas 2 de larga du-
racin (salmeterol) ha demostrado la capacidad
los 15 minu- para producir alivio sintomtico y mejorar el vo-
tos; se suelen
lumen espiratorio mximo en el primer segundo
prescribir a (VEMS) (nivel de evidencia A), mejorar la calidad
demanda del de vida o estado de salud (nivel B), y reducir la fre-
paciente para cuencia de exacerbaciones (nivel A). En la actuali-
dad se considera que la administracin de 2-ago-
controlar los nistas de larga duracin es ms conveniente aun-
sntomas. que su coste sea mayor.
2.2.1.2. Anticolinrgicos
El arsenal teraputico se ha enriquecido en este
apartado con la reciente introduccin del tiotro-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
FARMACOTERAPIA
pium, de larga duracin de accin, que mejora en
este sentido al clsico y bien establecido ipratro-
prium, de corta duracin. Otros frmacos como el
oxitropium han sido menos estudiados.
Es clsico atribuir un papel preferente a los an-
timuscarnicos en el tratamiento broncodilatador
de primera lnea en EPOC, en contraste con su
escasa relevancia como antiasmticos. Se acep-
ta por tanto que la capacidad broncodilatadora
del ipratropium es equivalente a la de los 2-mi-
mticos, e incluso superior, produciendo bronco-
dilatacin en pacientes que responden mal a los
-agonistas. No se ha descrito merma de la res-
puesta broncodilatadora (tolerancia) en trata-
mientos prolongados. Quiz otras acciones (dis-
minuyen la secrecin de moco por las glndulas
submucosas) de las que carecen los mimticos,
aporten un valor aadido a su efecto broncodila-
tador por reversin del tono colinrgico prepon-
derante en vas areas.
Aunque la duracin de accin del ipratropium
tiende a ser algo mayor, el comienzo de su accin
es algo ms lento que el de los 2 tipo salbutamol.
Una ventaja adicional es la seguridad del uso de
ipratropium, con escasas complicaciones. Ello es
debido a sus caractersticas fisicoqumicas (deri-
vado cuaternario que atraviesa mal las barreras
biolgicas) que minimizan el impacto sistmico
del producto inhalado.
Los anticolinrgicos de accin prolongada (tio-
tropio) han demostrado una mejora significativa
del VEMS, alivio sintomtico, mejor calidad de
vida, y reduccin de las exacerbaciones (nivel A
en todos los efectos). La combinacin ipratropio
(pautado) +2-mimtico (demanda o pautado)
est bien establecida como estndar en el con-
texto del tratamiento de EPOC, pero slo en pa-
cientes de respuesta subptima a primera lnea
de broncodilatadores. Aunque existen especia-
lidades farmacuticas que asocian un -mim-
tico (fenoterol) con ipratropio quiz por mejorar
el cumplimiento teraputico, la administracin
independiente de ambos tipos de frmacos suele
preferirse en trminos de manejo clnico. A pesar
de la actividad demostrada por los anticolinr-
gicos, tampoco estos frmacos afectan de modo
significativo el inexorable declive de VEMS que
acaece en la EPOC.
2.2.1.3. Teofilina
El debate sobre el papel de la teofilina en la
EPOC contina abierto. Este frmaco tiene dos
hechos en su contra: (i) una ventana teraputi-
ca estrecha combinada con una farmacocinti-
ca compleja que exige la monitorizacin peri-
dica de niveles plasmticos; y (ii) efectos adver-
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 245 -
FARMACOTERAPIA
sos significativos en aparato digestivo (nuseas,
vmitos, molestias abdominales, diarrea), car-
diovascular (taquicardia, arritmias) y sistema
nervioso central (psicoestimulante, irritabilidad,
nerviosismo, insomnio, riesgo de convulsiones).
Sin embargo, a pesar de todo esto, la teofilina
oral de liberacin prolongada conserva un papel
en el tratamiento de la EPOC, sobre todo en pa-
cientes con escaso grado de cumplimiento, o me-
nor capacidad de tomar aerosoles. Adems, aun-
que ms o menos cuestionables, se le atribuyen
otros efectos: mejora la funcin de la musculatu-
ra respiratoria y diafragmtica, estimula el centro
respiratorio, reduce la sensacin de fatiga y falta
Agonistas - de aliento en la realizacin de actividades coti-
adrenrgicos
dianas, y produce mejora hemodinmica. Tam-
de larga du- bin tiene efectos antiinflamatorios sobre vas
racin: Sal- areas a dosis teraputicas.
meterol, for-
A pesar de estas acciones favorables, no se ha
moterol. Con demostrado de modo concluyente un efecto be-
una duracin neficioso, ni perjudicial, sobre la progresin de la
de accin de EPOC (es decir, ritmo de cada anual del VEMS);
12 horas; sin embargo, a diferencia de otros broncodilata-
dores, la retirada de teofilina ocasiona un dete-
no se suelen rioro significativo de la funcin pulmonar y de la
prescribir capacidad de realizar ejercicio. La asociacin de
a demanda, 2-agonista con ipratropium y/o teofilina permite
sino que se alcanzar en algunos pacientes una cota mxima
administran de beneficio clnico.
pautados dos
2.2.2. Antiinflamatorios
veces al da.
Son especial- En la EPOC se ha encontrado inflamacin en la
mente tiles va area relacionada con la presencia de neutr-
filos y macrfagos, los cuales liberan citocinas y
para el asma
otros mediadores como proteasas. Con esta base
nocturna, no patognica parecera estar indicada la utilizacin
estando muy de frmacos con poder antiinflamatorio como
recomenda- son los corticoides.
dos para el La utilizacin de antiinflamatorios en la EPOC
alivio rpido ha sido y es fuente de controversia, y aunque se
del broncoes- emplean desde el punto de vista clnico de forma
pasmo pues casi habitual en una gran mayora de enfermos,
tienen un ini- su indicacin concreta esta pendiente de confir-
mar. Son numerosos los estudios realizados a
cio de accin medio y largo plazo utilizando corticoides orales
retardado. e inhalados. En el trabajo europeo EUROSCOP
el empleo de corticoides inhalados en un pero-
do de 3 aos no ha demostrado su eficacia sobre
la cada del VEMS, excepto en algunos enfermos
fumadores EPOC leves y algn otro subgrupo
de pacientes. El estudio ISOLDE en EPOC mo-
derados y graves sintomticos, mostr en el gru-
po tratado con fluticasona una disminucin de la
cada del VEMS, con un menor nmero de reagu-
dizaciones importantes y mejora en la calidad
de vida a los tres aos de seguimiento. Se po-
- 246 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
dra concluir que los corticoides inhalados tienen
cierta utilidad en el manejo de enfermos EPOC
grave, siendo poco eficaces en la prevencin de
la disminucin de la funcin pulmonar en en-
fermos leves. Por ello los corticoides se recomen-
daran en pacientes EPOC grave (VEMS<50 por
ciento), en aquellos con test de broncodilatacin
positivo o en los que existe un rpido deterioro de
su funcin pulmonar. El uso de corticoides orales
ha mostrado su beneficio en un 10-29 por cien-
to de los casos, siendo difcil predecir los pacien-
tes que van a responder. La elevada presencia de
efectos secundarios asociados a su uso crnico,
hace que estos no se utilicen de forma prolonga-
da. Los corticoides sistmicos han demostrado
una mejora ms rpida y menor estancia hospi-
talaria. Tratamientos superiores a dos semanas
no aportan mayores beneficios.10, 11, 12
2.2.3. Mucolticos
En la EPOC y debido a la hiperplasia de gln-
dulas mucosas, se produce una hipersecrecin.
Para mantener un esputo ms fluido y fcil de
expulsar es importante la hidratacin. Este es sin
duda uno de los aspectos ms controvertidos en
el tratamiento de la EPOC. Existen ensayos cl-
nicos que demuestran beneficios sintomticos
derivados del uso de agentes mucocinticos en la
EPOC. Es clsica la referencia al ensayo clnico
realizado con glicerol yodado que demostr un
beneficio sintomtico. Tambin se han realizado
estudios que sugieren un beneficio ms o me-
nos patente con otros mucolticos como N-ace-
tilcistena, y ambroxol (metabolito activo de la
bromhexina, tambin comercializado), y carbo-
cistena entre otros.
Por otro lado, en la EPOC se ha descrito un
inbalance entre estrs oxidativo y defensas an-
tioxidantes; por tanto, agentes como la N-ace-
tilcistena (NAC), ampliamente estudiado desde
el punto de vista de su capacidad anti-oxidante,
resultan buenos candidatos para su aplicacin
en esta enfermedad, y as se ha demostrado (va
oral, 600 mg/da) en varios ensayos clnicos. En
concreto, la aplicacin de NAC en el subgrupo
de pacientes de EPOC con frecuentes exacerba-
ciones (3 ms episodios al ao) resulta clnica-
mente eficaz en trminos de prevencin terciaria
(mejora sintomtica y reduccin del nmero de
exacerbaciones), aunque el reto es la realizacin
de estudios a largo plazo para consolidar su po-
sible papel en el control de la progresin de la
EPOC.11,12,13
2.2.4. Tratamiento sustitutivo con -1-anti-
tripsina.
El nmero de pacientes afectos es pequeo y
tericamente podran beneficiarse de tratamien-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

to sustitutivo. Debido a la ausencia de estudios
controlados se han creado registros nacionales e
internacionales para conseguir un nmero apro-
piado de informacin, valorar la eficacia clnica
del tratamiento y realizar recomendaciones pa-
ra su uso12 .
2.2.5. Otros frmacos
No resultan tiles el cido cromoglcico (cro-
moglicato) y el nedocromilo, excepto quiz en
casos donde el paciente tenga un componente
alrgico respiratorio importante. Los frmacos
antagonistas de receptores cysLT1 de leucotrie-
nos (montelukast, zafirlukast) o los inhibidores
de la sntesis de leucotrienos (zileuton, comercia-
lizado en algunos pases) no parecen tiles en el
control de la inflamacin de la EPOC. Los frma-
cos inmunoreguladores (inmunoestimuladores,
inmunomoduladores) pueden ser de utilidad. El
uso regular de antitusgenos est contraindica-
do. Frmacos estimulantes respiratorios como el
doxapram o la almitrina no se recomiendan en
EPOC estable.
Puede resultar necesario la administracin de
psicofrmacos -v.g. benzodiacepinas, siempre en
El grupo far- el marco del uso racional del medicamento, aten-
diendo al balance beneficio (ansiolisis, mejora
macolgico
del insomnio)/riesgo (depresin central, toleran-
que parece cia y dependencia). Algunos remedios comple-
prximo a mentarios (fitoterapia, acupuntura, homeopa-
entrar en el ta) no han sido adecuadamente estudiados y no
mercado es el pueden ser recomendados en este momento. No
debe olvidarse que una teraputica integral de la
de los inhi-
EPOC debe tener en cuenta la calidad de vida de
bidores de la estos pacientes, e incluir aspectos como el con-
fosfodiestera- sejo diettico (nutrientes, electrolitos, microele-
sa tipo 4, v.g. mentos), terapia fsica y ocupacional, y la rehabi-
roumilast litacin psicosocial para normalizar en lo posible
la actitud de estos pacientes frente a una enfer-
medad crnica y progresivamente invalidante12 .
2.2.6. Posibilidades farmacolgicas futu-
ras.
Reseamos a continuacin algunas de las di-
versas opciones farmacolgicas que han sido
consideradas en estudios pre-clnicos, y ocasio-
nalmente tambin clnicos:
Nuevos tipos de antioxidantes: anlogos es-
tables de glutation, mimticos de superxi-
do-dismutasa, resveratrol, inhibidores de la
sintasa inducible de xido ntrico.
Antagonistas de receptores BLT1 de leuco-
trienos (LTB4 )
Antagonistas de molculas de adhesin (in-
tegrinas, selectinas, y la superfamilia de in-
munoglobulinas)
Antagonistas de receptores de quimiocinas
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
FARMACOTERAPIA
(antagonistas del receptor CXCR2, CXCR3 y
CCR2)
Antagonistas de citocinas inflamatorias co-
mo el factor de necrosis tumoral- (frmacos
como el infliximab y el etanercept ya se estn
utilizando en otros procesos inflamatorios
crnicos como la artritis reumatoide)
Citocinas anti-inflamatorias: anlogos de la
interleucina 10.
Nuevos antiinflamatorios de amplio espec-
tro como los inhibidores selectivos de fosfo-
diesterasa tipo 4, y los nuevos macrlidos
desprovistos de actividad antimicrobiana.
Inhibidores de factores de transcripcin (co-
mo el factor nuclear-B) y de la cascada de
cinasas como los inhibidores de p38-MAPK
o de la fosfoinositico-3-cinasa.
Nuevos frmacos mucoreguladores como los
inhibidores de la cinasa del receptor del fac-
tor de crecimiento epidrmico, o del canal de
cloro activado por calcio de las clulas epite-
liales de vas areas.
Inhibidores de proteasas y metaloproteina-
sas
Regeneracin pulmonar obtenida mediante
agentes farmacolgicos (v.g. cido retinoico
todo-trans) o terapia celular con clulas tron-
cales.
A pesar de este amplio abanico de posibilida-
des, que no es exhaustivo, la impresin es que
muy pocos de estos productos se encuentran en
fases avanzadas de desarrollo clnico. Posible-
mente, el grupo farmacolgico que parece prxi-
mo a entrar en el mercado es el de los inhibido-
res de la fosfodiesterasa tipo 4 que ya cuenta con
frmacos como el roflumilast que han completa-
do la fase III de ensayo clnico para EPOC y so-
licitado su registro en Europa para esta indica-
cin. Aunque an faltan estudios a largo plazo
(3 aos), los ensayos clnicos realizados con ro-
flumilast por va oral (dosis: 250-500 g cada 24
h) demuestran eficacia clnica y buena tolerancia,
larga vida media debido a la existencia de un me-
tabolito activo, as como ausencia de interaccio-
nes farmacolgicas importantes con otras medi-
caciones concomitantes frecuentes en la EPOC.
Su administracin por va oral podra tener el va-
lor aadido de un buen cumplimiento junto a un
beneficio potencial en la repercusin sistmica de
la EPOC (14,15,16)
3. TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES
DE LA EPOC
La infeccin bronquial es una de las causas co-
nocidas de la agudizacin de la EPOC. Los crite-
rios de identificacin de agudizacin respiratoria
son exclusivamente clnicos, y son el aumento de
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 247 -
FARMACOTERAPIA
la disnea, de la expectoracin o de la purulencia
del esputo. Cualquiera de estos tres criterios, o la
combinacin de dos o ms de ellos, se considera-
rn como agudizacin respiratoria, siempre que
no exista otra causa que lo justifique.
Respecto a la etiologa de la exacerbacin, la
infeccin bacteriana o vrica del rbol traque-
obronquial es el factor etiolgico ms frecuente.
Los grmenes aislados con ms frecuencia son
H. Influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxe-
lla catarrhalis (56%), seguidos de bacilos gram
negativos (44%), Chlamydia pneumoniae (18%) y
los virus respiratorios (16%). Existe un nmero
importante de casos donde la infeccin es po-
limicrobiana. El nmero de exacerbaciones en
TERAPIA el ao previo es el factor ms importante con-
dicionante de las nuevas exacerbaciones. Otro
INHALADA:
El frmaco se factor a considerar es la peor situacin funcional
(FEV1<50%), pues estos pacientes tienen con
administra en mayor frecuencia infeccin por H. Influenzae y
su lugar de Pseudomona Aeruginosa.
accin.
En general las normativas americana, europea
Rpido co- y espaola no ofrecen criterios precisos sobre la
mienzo de la
utilizacin de antibiticos en las exacerbaciones.
actividad. Como norma general se admite que deben ad-
Con dosis ministrase antibiticos en las agudizaciones ms
menores, en graves, ya que las ms leves se suelen deber a un
aumento de la obstruccin bronquial por cau-
relacin con sas no infecciosas o por infecciones vricas. La
la va oral o gran mayora de los mdicos de Atencin Pri-
parenteral, se maria utiliza antibiticos en las exacerbaciones
alcanza mayor en porcentajes que oscilan entre el 89-99%. La
concentracin amoxicilina-clavulnico es el antibitico de pri-
mera eleccin para el 50% de ellos, seguidos de
de frmaco en cefalosporinas y macrlidos, quedando las qui-
la diana. nolonas en ltimo lugar y prescribindose exclu-
Reduccin de sivamente teniendo en cuenta el criterio de gra-
efectos secun- vedad, criterio que para la eleccin de los otros
darios antibiticos no se utiliza.
Se puede realizar una profilaxis de infeccio-
nes con:
i) Vacuna antiinfluenzae: ha demostrado su
eficacia reduciendo la morbi-mortalidad de
la poblacin general durante las epidemias
gripales. Proporciona una proteccin cercana
al 80 por ciento durante seis meses. Se reco-
mienda su aplicacin cada otoo, y se utili-
zan los virus inactivados que han infectado
con carcter dominante en el ao anterior,
dentro de la red de vigilancia mundial esta-
blecida por la OMS.
ii) Vacuna antineumoccica: Esta vacuna
contiene antgenos capsulares de los 23 se-
rotipos diferentes de neumococo. El 95% de
los neumococos aislados en Espaa corres-
- 248 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
ponden a cepas incluidas en la vacuna. Se
recomienda la vacunacin en pacientes in-
munocompetentes cada 5 aos y en inmuno-
deficientes cada 3. La vacuna no disminuye
la neumona neumoccica en mayores de 50
aos, pero s reduce el riesgo de bacteriemia
secundaria. Actualmente en las normativas
europeas y espaolas no se recomienda su
utilizacin de forma sistemtica 3,9,14 .
4. TERAPIA INHALADA
Es de eleccin en el tratamiento de insuficien-
cias respiratorias porque el frmaco se adminis-
tra en su lugar de accin, tiene un rpido co-
mienzo de la actividad, su emplean dosis me-
nores que en la va oral o parenteral, se alcanza
mayor concentracin de frmaco en la diana y
produce menos efectos secundarios.
El depsito ptimo del frmaco en el pulmn,
esta afectado por distintos aspectos:
i) Caractersticas del propio frmaco: Par-
tculas entre 2 y 6 micras son capaces de al-
canzar las vas areas intrapulmonares; las
de mayor tamao se depositan en orofaringe
y va area superior, mientras que las meno-
res de 1 micra son exhaladas con el aire expi-
rado.
ii)El flujo areo: Un flujo inspiratorio lento y
constante es la condicin para mantener las
partculas de frmacos en suspensin en la
corriente area y por tanto facilitar su deposi-
to pulmonar. Un flujo alto provoca turbulen-
cias que facilitan la impactacin de las part-
culas en las ramificaciones de la va area. La
llegada de partculas a las vas areas perif-
ricas es mayor a mayor volumen inspirado y
con inspiracin ms lenta. La realizacin de
una apnea postinspiratoria (10 segundos) fa-
vorece el depsito del frmaco en las vas a-
reas perifricas.
iii)Calibre de la va area: Cuando mayor
es el grado de obstruccin bronquial, mayor
depsito en las vas areas centrales que en
las perifricas.
4.1. Dispositivos de administracin
Son cuatro los tipos fundamentales de dispo-
sitivos que se utilizan para la administracin de
tratamientos por va inhalatoria: nebulizadores,
cartuchos presurizados de dosis controlada, dis-
positivos espaciadores e inhaladores de polvo
seco (Tabla 2).
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 FARMACOTERAPIA

Nebulizadores Cartuchos presurizados de dosis controlada

En ellos se recibe el aerosol en respiracin es-
pontnea, la utilizacin de aparatos con presin
positiva inspiratoria no tiene hoy indicacin ya
que se administra menos cantidad de frmaco y
se provoca un mayor depsito de partculas en
faringe y laringe. Proporcionan volmenes relati-
vamente altos de soluciones y suspensiones, son
tiles para frmacos con dificultades para for-
mular en sistema presurizado (o requieren dosis
elevadas). Se inhalan con respiracin normal (ni-
os, ancianos, etc.). Otro factor a tener en cuenta
es el volumen muerto (1 ml), que debe conside-
rarse cuando se determina el volumen de carga.
En la actualidad se emplean dos sistemas: Ne-
bulizacin ultrasnica y Nebulizador impulsado
por aire u oxgeno a presin (tipo jet).
(metered dose inhaler [MDI])
Este dispositivo de administracin esta forma-
do por: Cartucho de vidrio o aluminio con o sin
revestimiento y vlvula dosificadora. Los ele-
mentos de formulacin son: Frmaco, propulsor
licuado y sustancias auxiliares como cosolventes
(etanol) y agentes suspensores (lecitina, cido
oleico). La escasa solubilidad de frmacos habi-
tuales, en los propulsores, hace que la mayora
se formulen en suspensin, no muy concentrada,
para evitar obturacin de la vlvula. Las solucio-
nes dan origen, al evaporarse el propulsor, a ta-
maos de partcula menores que las suspensio-
nes del mismo frmaco. Esto modifica el depsito
y la eficacia del cartucho presurizado.

Tabla 2 | Caractersticas diferenciales de los diferentes dispositivos empleados en la teraputica inhalatoria del asma.

Caractersticas
Nebulizador Cartucho presurizado Cmara inhalacin Inhalador polvo seco
dispositivo

Depsito pulmonar 20 % < 20 % > 20 % < 20 %

Mscara Volumen = 10 ml (2-3 atms- Volumen = 750 c/c

Instrumentacin Volumen = 10 ml
Compresor feras) Longitud = 20 cm

Impactacin
<< 80 % 80 % <<< 80 % 80 %
orofarngea

Metabisulto Clorouorocarbonos
Excipientes
Benzalconio Hidroclorouoroalcanos

Caractersticas Partculas < 4 m Partculas < 5 m Reduccin efectos Necesidad ujo inspiratorio
diferenciales Ms dosis frmaco (X10) Velocidad Partculas = 30 m/seg. secundarios locales. alto 1 litro/seg.

- Facilidad de inhalacin. - Pequeo, porttil, ligero, - Disminuyen problemas - Fcil inhalacin.

- tiles para grandes barato. de coordinacin. - No utiliza gases prope-
dosis. - No necesita energia. - Reducen efecto freon- lentes.
- til para pacientes limi- - Dosis exacta (multidosis). fro. - Pequeo, porttil, ligero.
Ventajas tados. - Buena conservacin y lim- - Menos efectos secun- - Control dosis.
- Pueden conectarse a pieza. darios locales.
ventilacin asistida. - Fcil de percibir que se ha - Menor tamao part-
- Disponibles para todos tomado la dosis. culas.
los frmacos.

- No control dosis inha- - Correcta tcnica de uso. - Transporte difcil. - Precisa ujo inspiratorio
lada. - Peligro inhalacin objetos. - Necesitan adiestra- alto.
- Necesitan energa. - Fcil abuso. miento. - No se pueden usar en pa-
- Necesitan manteni- - Efecto irritante gases prope- - Necesitan sucien- cientes inconscientes.
Inconvenientes miento. lentes. te ujo inspiratorio - Difcil saber si se ha inha
- Alto coste. - No contador de dosis. para abrir la vlvula. lado la dosis.
- Necesitan preparacin. - Efecto freon-fro. - No se puede aplicar a res-
- Aditivos provocan bron- piracion asistida.
constriccin.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 249 -

FARMACOTERAPIA
El tamao de partculas generados por este ae-
rosol es inferior a 5 micras, tamao adecuado
para conseguir un depsito pulmonar de un 20
% de la dosis administrada (el otro 80 % se de-
posita en faringe y laringe), aunque hay que re-
saltar que su expulsin se realiza a una velocidad
alta (30 metros/seg) y con un gas muy fro. Estos
dispositivos son transportables, contienen ml-
tiples dosis (200), dosis constante, protegen al
frmaco de degradacin oxidativa y contamina-
cin microbiana, y de bajo coste y desechables.
Es necesario adiestrar al paciente para el uso co-
rrecto de este dispositivo, por ello debe explicr-
sele las maniobras a realizar.
1. Retirar la tapa y sostener el inhalador en po-
sicin vertical.
2. Agitar.
3. Expulsar el are normalmente. Ajustar los la-
bios a la boquilla, apretando firmemente.
4. Inspirar lentamente por la boca (flujo < 1 li-
tro/segundo), apretando inmediatamente el
cartucho de metal con el ndice, al tiempo
que se sigue inspirando de forma constante y
profunda (5 segundos).
5. Retirar el cartucho y contener la respiracin
durante 10 segundos, espirar lentamente
6. En caso de tener que realizar otra inhalacin
esperar 30 segundos (el enfriamiento de la
vlvula perturba la dosificacin en la si-
guiente dosis).
Dispositivos espaciadores
Las cmaras de inhalacin son dispositivos
creados para favorecer la administracin de los
Es necesario frmacos contenidos en los cartuchos presuriza-
dos. Tienen un volumen de 750 cm3 y una lon-
adiestrar al
gitud de 20 cm, se interponen entre la boquilla
paciente para del cartucho y la boca del paciente, obviando as
el uso correcto el problema de la sincronizacin entre el dispa-
de los disposi- ro y la inspiracin. Las partculas de menor masa
tivos de admi- quedan en suspensin en el interior de la cma-
ra, siendo posteriormente inspiradas con mayor
nistracin de
eficacia y con un menor impacto orofarngeo. La
frmacos por cmara cuenta con una vlvula unidireccional inspiracin.
va inhalatoria, que evita que el paciente pueda introducir aire
por ello debe en la misma.
explicrsele las
Su empleo debe aconsejarse siempre que se
maniobras a utilice corticosterorides de accin tpica median-
realizar. te cartuchos presurizados, para evitar su dep-
sito en la orofaringe y por consiguiente los pos-
teriores problemas locales secundarios a esta te-
rapia. Tambin se justifica su uso si el paciente
no coordina bien la descarga del cartucho y la
inspiracin o bien la inhalacin provoca tos que
lleva al paciente a no poder mantener la boca ce-
rrada durante unos segundos y en pacientes con
una funcin pulmonar limitada. Existen cmaras
especialmente diseadas para la administracin
A
- 250 EN F2006
- DICIEMBRE
CTUALIDAD | VOLUMENY4TNERAPUTICA
ARMACOLOGA 4 |
de aerosoles en nios pequeos, con vlvulas tan
sensibles que solo precisan un pequeo flujo ins-
piratorio (75 ml/seg) y que permiten tratamien-
tos incluso en lactantes.
En la actualidad hay un amplio abanico de dis-
positivos espaciadores: Aerochamber, Konicad,
Pharmoneb, Dynhaler, Nebuhaler, Nebucham-
ber, Inhalventus, Fissonair, Volumatic, Babyha-
ler, Camara Bisa, Frenal, Inhalador Corysan si-
lent vidrio, Aeroscopic, sin embargo es necesario
resaltar que no estn normalizados, es decir no
hay compatibilidad entre todos ellos y entre las
distintas especialidades farmacuticas de admi-
nistracin por va inhalatoria. Por ello, es nece-
saria dispensar la cmara adecuada para el me-
dicamento prescrito.
Se ha postulado que la cmara de inhalacin
consigue un menor depsito de partculas del
frmaco en orofaringe, lo que la hace indispen-
sable para el tratamiento con corticoides, sin em-
bargo hay reservas respecto a que su uso mejore
el depsito pulmonar frente a una correcta inha-
lacin directa del cartucho presurizado. Pero pre-
cisamente debido a que la tcnica no suele ser la
correcta hay que destacar el papel de las cmaras
de inhalacin en la administracin de frmacos
por va inhalatoria.
Inhaladores de polvo seco
Estos dispositivos se activan con la inspiracin
del paciente al hacer pasar el are a travs del fr-
maco disponible en polvo seco, con ello evitan la
necesidad de coordinacin del cartucho presuri-
zado y la deplecin de la capa de ozono por los
clorofluorocarbonos usados. En ellos la vlvu-
la dosificadora se activa cuando el paciente co-
mienza la inspiracin, con ello se evita el tener
que apretar el cartucho con el ndice. Previamen-
te es preciso cargar el sistema, activado por una
palanca o bien abriendo la tapa de la boquilla.
Son muy tiles para pacientes que tienen dificul-
tad para coordinar la activacin del sistema y la
Hay distintos sistemas: Turbuhaler, Accuhaler,
Inhalator, Spinhaler, Rotahaler. En ellos el ta-
mao de partcula suele ser de 1 a 2 micras y la
inspiracin puede repetirse las veces que se quie-
ra, pues solo se dispone de una dosis, asegurn-
dose con ello la completa inhalacin del frmaco.
El principal inconveniente de estos equipos es que
para inhalar estas partculas se necesitan flujos
inspiratorios altos, lo cual es difcil en situaciones
como son ataques agudos de asma y EPOC, donde
el paciente es incapaz de obtener suficiente frma-
co de estos inhaladores. Adicionalmente hay que
resaltar que en algunos pacientes la inhalacin de
polvo seco provoca tos.17, 18, 19, 20
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
- 250 -
 FARMACOTERAPIA

RESUMEN
La enfermedad pulmonar obstructiva cr-
nica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria
de las vas areas caracterizada por un declive
progresivo y fundamentalmente no reversible
de la funcin pulmonar acompaado de una re-
percusin sistmica.
La supresin del hbito tabquico es la
mayor prioridad en el cuidado del paciente EPOC
y supone la teraputica ms importante en todos
los estadios y grados evolutivos de la enferme-
dad, siendo la nica medida que se ha demostra-
do til para frenar la enfermedad y, junto con la
oxigenoterapia crnica domiciliaria en los casos
de estar indicada, capaz de mejorar la supervi-
vencia. Los broncodilatadores son los princi-
pales frmacos utilizados en el manejo sintom-
tico de la EPOC (nivel de evidencia A). Los fr-
macos broncodilatadores pueden administrarse a
demanda para el alivio sintomtico de sntomas
persistentes o en caso de agudizacin, o de modo
pautado para prevenir o reducir los sntomas de
la EPOC. La utilizacin de antiinflamatorios
en la EPOC ha sido y es fuente de controversia, y
aunque se emplean desde el punto de vista clni-
co de forma casi habitual en una gran mayora de
enfermos, su indicacin concreta esta pendiente
de confirmar.
La preferencia de la terapia inhalada
frente a otras vas de administracin, es fcil de
comprender cuando recordamos que la adminis-
tracin sistmica requiere altas dosis que afectan
a todo el sistema, para conseguir una concentra-
cin moderada de frmaco en los rganos diana.

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La pregunta es el despertar del hombre

(MARA ZAMBRANO)

A
ACTUALIDAD ENFF
CTUALIDADEN ARMACOLOGA Y TYERAPUTICA
ARMACOLOGA TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 251 -
 CULTURA Y FRMACOS

La adormidera. Una fuente de alcaloides

de extraordinario inters
Lucinda Villaescusa Castillo
La lucha contra el dolor y la enfermedad ha sido una constante en la vida del hombre
desde tiempo inmemorial. La Naturaleza, y fundamentalmente el Reino Vegetal le
proporcionaba un valioso recurso que ha contribuido a sobrellevar las enfermedades
durante siglos.

INTRODUCCIN LA ADORMIDERA

A lo largo de la historia, el hombre ha pro- El nombre de adormidera engloba a diversas va-

fundizado en el conocimiento de aquellas espe-
cies vegetales con propiedades medicinales, las
cuales han constituido la principal materia pri-
ma para la preparacin de medicamentos, de tal
manera que en el momento actual resulta im-
posible comprender la moderna teraputica far-
macolgica sin referirse a las plantas.
riedades de Papaver somniferum L. (Papaveraceae)
(Figura 1), una planta herbcea, anual, con tallo er-
guido y poco ramificado. Las hojas son alternas,
normalmente dentadas y las flores terminales y
solitarias de color blanco, rojo o violceo, segn la
variedad.

Los productos naturales, y en particular las

plantas medicinales siguen constituyendo una
fuente importante de nuevas molculas de gran
complejidad y especificidad, como lo demuestra
el hecho de que en la actualidad, una gran par-
te de nuestro arsenal teraputico tiene su origen
en las plantas medicinales.

Existen muchos ejemplos que podran ilustrar

estas afirmaciones. Particularmente en la lucha
contra el dolor, los opiceos han desempeado
un importante papel, no slo desde el punto de
vista farmacolgico, sino tambin desde el pun- Figura 1 | Papaver somniferum L. Papaveraceae)
to de vista sociolgico.

Lucinda Villaescusa
Castillo
Profesora Titular de
Farmacologa.
Dpto. Farmacologa.
Universidad de Alcal de
Henares. Edicio de Medicina.
Campus Universitario.
Carretera Madrid-Barcelona,
Km. 33,600. C.P. 28871.
Alcal de Henares (Madrid)
c.e.:lucinda.villaescusa@uah.es
El opio forma parte de las farmacopeas ms El fruto es una cpsula ms o menos esfrica, de
antiguas del mundo. Ya en el siglo III a. de C., la que emana un ltex de color blanco cuando se
Teofrasto se refera al jugo de la adormidera y practican una serie de incisiones (Figura 2). El ltex
en la poca medieval se preparaba un extrac- que fluye de las cpsulas inmaduras, una vez se-
to lquido denominado ludano. Tras el aisla- co, constituye el opio, un concentrado de alcaloides
miento en 1803 del primer alcaloide del opio, con importantes propiedades farmacolgicas.
la morfina, se han ido identificando otros al-
caloides, de tal forma que en la actualidad se
conocen una veintena de productos diferentes
extrados del opio, entre los que se encuentran
codena, narcotina, tebana, papaverina, etc.
Pero adems de los alcaloides aislados a partir
de la adormidera, el desarrollo farmacolgico e
industrial ha permitido la obtencin de nuevos
derivados sintticos y semisintticos con perfi-
Figura 2 | Cpsulas de adormidera.
les farmacolgicos diversos.

- 252 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA


Existen dos subespecies de Papaver somniferum.
La primera de ellas, subsp. setigerum, es la planta
silvestre a partir de la cual se domestic la adormi-
dera cultivada, subsp. somniferum. Papaver somni-
ferum subsp. setigerum es propia de la regin Medi-
Los efectos terrnea occidental, donde es probable que comen-
de este jugo zase la domesticacin de la adormidera. La ador-
midera de cultivo es la subsp. somniferum, extendida
sobre la men-
hoy en da prcticamente por todo el mundo. Las
te eran ya
variedades ms importantes son album, glabrum
conocidos por y nigrum. La variedad album posee flores blancas,
los antiguos cpsulas ovoides y semillas de color blanco-amari-
sumerios, llento. Tradicionalmente se ha destinado a la obten-
cin del opio en India, Irn y Turqua. La variedad
quienes lo
glabrum posee flores rojas, cpsulas globulosas y
empleaban
dehiscentes, semillas de color negro-violceo y est
con nes cu- destinada a la produccin de opio en Turqua, fun-
rativos desde damentalmente. La variedad nigrum posee cpsu-
el ao 3500 a. las semiglobulosas y dehiscentes, semillas de color
de C., exten- gris y est destinada a la extraccin de alcaloides
sin pasar por el opio.
dindose su
empleo desde La paja de adormidera es el nombre que se da a
todas las partes de la planta, excepto las semillas,
all entre los
una vez cortada, desecada y preparada para la ex-
egipcios y los
traccin de los alcaloides. En Espaa se cultiva la
persas. variedad nigrum, que se emplea habitualmente pa-
ra la preparacin de lo que se conoce como concen-
trado de paja de adormidera.
LA ADORMIDERA Y EL OPIO EN LA ANTIGEDAD
El trmino opio deriva de la palabra griega opion,
que significa jugo. Los efectos de este jugo sobre
la mente eran ya conocidos por los antiguos sume-
rios, quienes lo empleaban con fines curativos des-
de el ao 3500 a. de C., extendindose su empleo
desde all entre los egipcios y los persas. En el papi-
ro de Ebers, escrito en el antiguo Egipto, se describe
la utilizacin de esta sustancia para el tratamiento
de las cefaleas del dios Ra.
En efecto, la historia de la adormidera y del opio
se pierde en la Antigedad, segn se desprende de
representaciones artsticas y decorativas descubier-
tas en Mesopotamia y en el antiguo Egipto, don-
de la adormidera fue una figura prominente de la
pintura ritual y funeraria, as como de los prime-
ros papiros mdicos. Homero, en la rapsodia IV
de La Odisea (1000 a.C.), menciona el uso de una
pocin que recuerda al opio, que mezclada con el
vino, disipaba el dolor y haca olvidar las penas y
las tristezas. En la literatura rabe tambin se en-
cuentran referencias en torno al empleo, con fines
mdicos, del opio y sus derivados. El gran mdico
rabe, Avicena (980-1037 d.C.) en su Canon, una de
las ms grandes obras mdicas que existen, descri-
ba la preparacin del opio y sus usos. Los rabes,
a los que el Corn prohbe el uso del alcohol, y que
haban incorporado el uso del hachs y el opio a sus
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CULTURA Y FRMACOS
actividades sociales, lo llevaron a China y a la India,
donde se empez a cultivar ampliamente.
Sin embargo, los datos que han dado a conocer
de forma ms detallada las preparaciones y los usos
del opio en la antigedad han sido los hallados en
la literatura griega y romana. La primera referencia
clara sobre el jugo de la amapola data de la poca
griega y se encuentra en los escritos de Teofrasto
(371-287 a.C.), en el siglo III a.C., que denomin
meconium a esta preparacin. El autor romano,
Scribonius Largus (ao 40 de nuestra era), diferen-
cia el opio del meconio, que segn l, era una ema-
nacin de las hojas y describe el mtodo para obte-
ner el opio a partir de la cpsula de la adormidera.
Posteriormente, Dioscrides describe la forma de
realizar la incisin en la cpsula, as como el mto-
do para adulterar la droga con jugos lechosos obte-
nidos de otras plantas.
A partir de la Edad Media, los boticarios prepara-
ban alcoholaturas, tinturas e hidrolaturas, produc-
tos que se obtenan al destilar las plantas con vapor
de alcohol -elixir paregrico-, o con vapor de agua.
Cada onza de elixir paregrico contena 117 mg de
opio y las dosis para bebs, nios y adultos venan
especificadas en la etiqueta del reverso de la bote-
lla (Figura 3).
Figura 3 | Elixir paregrico.
En esta poca se utilizaron mltiples prepara-
ciones de opio, aunque en ocasiones se mezcla-
ba con otros ingredientes. Las preparaciones ms
comunes del opio en Europa han sido de uso fre-
cuente an en el primer tercio del siglo XX. Entre
ellas se puede citar la tintura de opio o ludano.
Estos preparados fueron muy populares hasta que
en 1660, Thomas Sydenham (1624-1689), un m-
dico ingls, describi en su trabajo sobre la disen-
tera, el ludano que lleva su nombre, ludano de
Sydenham (Figura 4), una variante que contena,
adems de opio, azafrn, canela y clavo disueltos
en vino, popularizndose la siguiente receta: T-
mese vino de Espaa, una libra; opio, dos onzas; aza-
frn, una onza; canela y clavo en polvo, de cada uno
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 253 -
CULTURA Y FRMACOS
un poco; hgase cocer todo esto a fuego lento, al bao
mara, durante dos o tres das, hasta que el lquido ten-
ga la consistencia necesaria; fltrese luego y gurdese
para hacer uso.
Figura 4 | Ludano de Sydenham.
El problema
En 1680, Sydenham escribi: Entre los remedios
originado por que el Dios Todopoderoso se complaci en otorgar al ser
el abuso de los humano para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan
opiceos esti- universal ni tan eficaz como el opio.
mul la inves- Despus del siglo XVI, el opio era ampliamen-
tigacin hacia te consumido en Europa. La costumbre del opio
la bsqueda fumado y el ludano se difunde entre escritores e
de analgsi- intelectuales ingleses, como George Byron, Percy
cos potentes, Shelley o Charles Dickens, quienes usaban el lu-
dano para tratar el insomnio y la ansiedad.
desprovistos
del potencial En el siglo XVIII ya se empiezan a observar las
adictivo que consecuencias nocivas de la administracin crnica
de opio, aunque tambin se produce un notable in-
poseen el opio
cremento de sus usos teraputicos. En la obra The
y sus deriva- Mysteries of Opium Reveald, John Jones describe
dos. las propiedades del opio para curar los sntomas de
muchas enfermedades (Figura 5).
Figura 5 | Portada de la obra de John Jones,
The Mysteries of Opium Reveald, publicado en
Londres en 1700 (Crawford Historical Collection)
Durante el siglo XVIII el consumo de opio se ha-
ba extendido tanto en China que el gobierno tuvo
que recurrir a la importacin de opio para poder
- 254 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
satisfacer la demanda. A mitad del siglo XIX, como
consecuencia de los intereses comerciales de Ingla-
terra, se produce una entrada masiva de opio en
China, lo que trajo como consecuencia un aumen-
to considerable de adictos. El intento del gobierno
chino de limitar el consumo finaliz con las dos
Guerras del Opio. La primera de ellas (1839-1842)
tuvo lugar entre Inglaterra y China. En la segunda
(1856-1860), Inglaterra y Francia se enfrentaron a
China. Detrs de estas guerras se encontraba el au-
ge del contrabando de opio organizado por los bri-
tnicos, que llev a desestabilizar dramticamente
la economa china.
En 1805, Friedrich Sertrner (1783-1841) aisl la
morfina, un alcaloide 10 veces ms potente que el
opio; en 1832, el qumico francs Pierre Robiquet
obtuvo la codena como impureza de un lote de
morfina; Merck, en 1848 aisl la papaverina y en
1874, en los laboratorios Bayer se sintetiz la hero-
na mediante acetilacin de la morfina.
El aislamiento de los alcaloides puros a partir del
opio permiti incrementar los efectos teraputicos
de los opiceos, pero tambin sus efectos indesea-
bles, con lo que aumentaba la capacidad potencial
de abuso de estas sustancias. La incorporacin de la
aguja hipodrmica abri la posibilidad de adminis-
trar estas drogas por va parenteral, lo que supuso
el establecimiento de formas de dependencia mu-
cho ms dramticas, que comenzaron a represen-
tar un grave problema de salud pblica, al que se
han aadido adems los problemas planteados por
la transmisin directa o indirecta de muchas enfer-
medades infecciosas, como el SIDA, la hepatitis o
la tuberculosis.
El problema originado por el abuso de los opi-
ceos estimul la investigacin hacia la bsqueda
de analgsicos potentes, desprovistos del potencial
adictivo que poseen el opio y sus derivados. Estas
investigaciones, que continan todava en nuestros
das han dado lugar a la obtencin de un gran n-
mero de derivados sintticos y semisintticos.
OPICEOS Y OPIOIDES
Opiceos es el trmino habitual con que se de-
signan todos los frmacos obtenidos a partir de la
adormidera y el opio, as como sus derivados, los al-
caloides semisintticos, aunque no posean efectos
comparables a los de la morfina.
El trmino opioide se aplica de forma ms genri-
ca. Incluye cualquier sustancia endgena (pptidos
opioides) o exgena (derivados naturales, sintticos
y semisintticos del opio) con capacidad de interac-
tuar con los receptores opioides. Desde el punto de
vista farmacolgico, los opioides pueden clasificar-
se en funcin de sus efectos, comparados con los de
la morfina: actividad similar (agonistas), competi-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

tiva (antagonistas) o mixta (agonista/antagonista)
para los mismos lugares en los receptores opioides
en el sistema nervioso central y perifrico.
Materias primas para la obtencin de opiceos
El opio y la paja de adormidera son las materias
primas de las que se extraen alcaloides como la
morfina, la codena y la tebana. El opio ha sido la
principal fuente para la extraccin de morfina hasta
1977; a partir de esa fecha, la morfina se ha obteni-
do principalmente de la paja de adormidera. Desde
El opio y la 1997, la paja de adormidera con alto contenido en
paja de ador- tebana (obtenida a partir de Papaver bracteatum),
midera son las que se produce en Australia y en Francia, tambin
materias pri- sustituy al opio como fuente principal para la ex-
mas de las que traccin de tebana.
se extraen al- Opio. El opio bruto obtenido de las variedades
caloides como tradicionales de Papaver somniferum tiene una con-
la morfina, la centracin de morfina que oscila entre un 4% y un
21%, segn su calidad y contenido en humedad. En
codena y la
el opio tambin se encuentra codena en concentra-
tebana. ciones que van del 0.7% al 2.5% y, en menor medi-
da, la tebana.
La mayor parte del opio bruto producido se uti-
liza para la extraccin de alcaloides, y alrededor de
un 5% se transforma, en algunos pases, en pre-
parados medicinales de opio. China, India, Japn
y Corea son los nicos pases en los que la ador-
midera se cultiva lcitamente para la produccin
de opio.
Paja de adormidera. La paja de adormidera
est constituida por todas las partes de la planta de
la adormidera, excepto las semillas, despus de cor-
tada y desecada. Junto con el opio, la paja de ador-
midera es la materia prima que se utiliza para la
extraccin de alcaloides, principalmente morfina y
tebana. La morfina es el principal alcaloide que se
encuentra en las variedades tradicionalmente cul-
tivadas en los pases productores ms importan-
tes, con concentraciones que oscilan entre un 0.3%
y un 1.3%.
Concentrado de paja de adormidera. Es la
sustancia residual seca de alcaloides que se obtiene
tras un proceso de extraccin y concentracin de la
paja de adormidera. El contenido real de alcaloides
puede variar considerablemente. Hasta 1997 slo
se fabricaba un concentrado que contena morfina
como principal alcaloide. Desde entonces, Austra-
lia y Francia han comenzado a fabricar un producto
que contiene principalmente tebana, de tal mane-
ra que en la actualidad se prefiere cultivar Papaver
bracteatum en lugar de Papaver somniferum, ya que
las cpsulas de aquella especie generan principal-
mente tebana (3%) y trazas de codena, pero no
producen morfina.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CULTURA Y FRMACOS
Los alcaloides de la adormidera y del opio
Los alcaloides presentes en la adormidera se cla-
sifican tradicionalmente en dos clases qumicas
bien definidas: alcaloides fenantrnicos, los llama-
dos morfinanos: morfina (5-20%), codena (0.5-
3%) y tebana (0.2-1%) y los alcaloides benziliso-
quinolenicos: papaverina (0.5-2%) y noscapina
(3-8%); si bien entre ambos tipos existen ms re-
laciones estructurales de las que aparecen a pri-
mera vista.
Como comentamos anteriormente, en 1805, el
farmacutico alemn Friedrich Sertrner (1783-
1841) aisl la morfina (Figura 6), principal alcaloi-
de del opio, a la que denomin morphium en honor
a Morfeo, dios griego de los sueos.
Morna Codena Tebana
Noscapina Papaverina
Figura 6 | Estructura qumica de los principales
alcaloides de la adormidera y del opio.
La morfina es el alcaloide prototipo del resto de los
frmacos opiceos. Posee una estructura pentaccli-
ca con un grupo amino, un puente epxido entre los
carbonos 4 y 5 y dos grupos hidroxilo, uno alcohlico
en posicin 6 y otro fenlico en posicin 3. La pre-
sencia de este ltimo hidroxilo le confiere unas pro-
piedades fsico-qumicas singulares que le diferen-
cian del resto y determinan una notable afinidad por
los receptores opiceos.
La morfina fue comercializada por la compaa
alemana Merck en 1827; sin embargo, la utilizacin
de los alcaloides puros no comienza a difundirse
hasta la introduccin de la jeringa y la aguja hipo-
drmica, en 1850. En los aos sucesivos se aislaron
y describieron otros alcaloides obtenidos a partir del
opio en diferentes proporciones.
La codena es el 3-metilter de morfina y es el al-
caloide del opio ms ampliamente utilizado. Su po-
der analgsico es menor que el de la morfina; sin
embargo es un excelente antitusivo. Si bien la code-
na es un alcaloide natural que se obtiene del opio y
de la paja de adormidera, debido a que se encuentra
en la planta en proporciones relativamente bajas, se
obtiene fundamentalmente por semisntesis a partir
de morfina, o a partir de tebana.
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 255 -
CULTURA Y FRMACOS

La tebana difiere de morfina y codena principal- tusgeno, como ocurre en el caso de codena, code-
mente porque posee un sistema dieno conjugado en- tilina y folcodina, que se obtuvieron siguiendo
tre las posiciones 6-7 y 8-14 (6,7 y 8,14). Hasta hace las estrategias de sntesis de la poca (incorporacin
poco tiempo se obtena partir del opio; sin embar- de grupos etilo, morfolino, etc.) (Figura 9).
go en la actualidad, como ya se ha comentado ante-
riormente, la paja de adormidera producida a partir
de Papaver bracteatum se ha convertido en la materia
prima principal para la extraccin de este alcaloide.
La tebana no se utiliza como tal en teraputica por
carecer prcticamente de actividad, sin embargo es
una importante materia prima para la fabricacin de
diversos derivados como la oxicodona, la oximorfo-
na, la etorfina y la buprenorfina, as como para la sn-
tesis de otras sustancias como naloxona, naltrexona,
nalorfina y nalbufina, algunas de ellas utilizadas en
el tratamiento de intoxicacin y adiccin a opiceos.

La papaverina es un alcaloide derivado de la Figura 7 | Estructura qumica de herona.

bencilisoquinolena, con actividad vasodilatadora
y antiespasmdica. Y por ltimo, la noscapina (o
narcotina), un alcaloide del grupo de las ftaliltetrahi-
droisoquinolenas, utilizado como antitusgeno.

DERIVADOS SEMISINTTICOS DE MORFINA

Tras el descubrimiento de la estructura qumica de

la morfina se han realizado numerosas modificacio-
nes estructurales que han conducido a la obtencin
de una amplia gama de frmacos opiceos con per-
files farmacolgicos diversos. As, slo un pequeo
porcentaje de la morfina que se extrae se utiliza con
Slo un pe- fines teraputicos; la mayor parte se utiliza como
sustrato para la obtencin de otros derivados, princi-
queo porcen-
palmente codena (alrededor del 80%).
taje de la mor-
fina que se ex- En 1874, C.R. Alder Wright (1844-1894), siguiendo Figura 8 | Cartel publicitario de un jarabe para la
trae se utiliza una lnea de acetilacin de principios activos natura- tos a base de herona introducido por la compaa
les, sintetiz la herona o diacetil morfina (Figura Bayer en 1898.
con fines tera- 8), primer derivado semisinttico de la morfina. En
puticos su estructura, los grupos hidroxilos de las posiciones
3 y 6 se encuentran esterificados por cido actico, y
su potencia y rapidez de efectos se deben a su mayor
liposolubilidad con relacin a la morfina.
(A)
Posteriormente, Heinrich Dresser (1860-1924) de
la compaa Bayer, fue capaz de producir herona in-
dustrialmente. El objetivo de su obtencin era me-
jorar la accin analgsica de la morfina y reducir el
consumo abusivo. En un principio se emple en el
tratamiento de la tos (Figura 8), la disnea y la tuber-
culosis; sin embargo, poco despus de su descubri-
miento, la herona se retir de la farmacopea debido
a su fuerte capacidad para crear dependencia.

El hidroxilo fenlico en el C-3 y el hidroxilo alco- (B)

hlico del C-6 de la morfina, pueden ser eterificados
o esterificados dando lugar a la obtencin de otros
derivados. Sin embargo, hay que tener en cuenta que
la eterificacin o esterificacin del hidroxilo fenlico
del C-3 determina la prctica desaparicin del efecto Figura 9 | : Estructuras qumicas de codetilina (A) y
analgsico directo, si bien se potencia el efecto anti- folcodina (B)

- 256 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA


El grupo hidroxilo de la posicin 6 de la morfi-
na no es imprescindible para el efecto analgsico y
tampoco es esencial la insaturacin 7,8 ; incluso la
prdida de esta insaturacin, por reduccin, como
ocurre en el caso de la dihidrocodena (Figura 10),
determina un incremento de la potencia analgsi-
ca, aunque con la contrapartida de que se reduce la
duracin del efecto.
Figura 10 | Estructura qumica de dihidrocodena.
El dextrometorfano (Figura 12) es un antitusi-
vo tan eficaz como la codena, que carece de efec-
tos sedantes, analgsicos o adictivos. El dimemor-
fano es un antitusivo relacionado estructuralmen-
te con el dextrometorfano que presenta tambin
un efecto similar al de la codena, pero sin efectos
adictivos.
Figura 11 | Estructura qumica de dextrometorfano.
La sustitucin del N17 de la morfina es la ms de-
terminante con relacin al efecto sobre los recep-
tores opiceos. As, un metilo determina la accin
agonista; sin embargo, si tras ese grupo metilo se
aaden grupos ms voluminosos como alilo, ci-
clopropilmetilo o ciclobutilmetilo, se produce anta-
gonismo. La nalorfina (Figura 13) es un N-alquil
derivado de morfina, concretamente, la N-alil-nor-
morfina, que desarrolla una accin analgsica que
no es aprovechable debido a los marcados efectos
psicotomimticos que produce, por lo que no se
emplea actualmente en clnica.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CULTURA Y FRMACOS
Figura 12 | Estructura qumica de nalorfina.
Por otra parte, el tratamiento de la morfina con
cido en caliente induce la formacin de un esque-
leto estructural altamente modificado, la aporfina,
cuyo representante ms importante es la apomor-
fina (Figura 14), que no tiene propiedades analg-
sicas; sin embargo los efectos secundarios gastroin-
testinales de la morfina son ms potentes en el caso
de la apomorfina, dado que se trata de un potente
emtico, que adems ha sido utilizado en el sndro-
me de disfuncin erctil.
Figura 13 | Estructura qumica de apomorfina.
DERIVADOS SEMISINTTICOS DE TEBANA
En la actualidad, la mayor parte de los alcaloi-
des opiceos utilizados en teraputica se obtie-
nen a partir de tebana, la cual puede ser trans-
formada de manera eficaz en la mayora de los
alcaloides opiceos. As, se transforma en code-
na mediante una hidrlisis cida catalizada para
dar lugar a la formacin de codeinona, seguida
de la reduccin selectiva del grupo carbonilo (Fi-
gura 15).
Tambin a partir de tebana, por reduccin del
sistema dieno conjugado y posterior desmetila-
cin a nivel del C-3, se obtienen oxicodona, que
se ha vuelto a introducir con fuerza en teraputi-
ca por su eficacia en el tratamiento del dolor agu-
do y oximorfona. Ambos analgsicos se carac-
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 257 -
CULTURA Y FRMACOS
terizan por poseer un resto hidroxilo en posicin
14, lo que incrementa la afinidad por el receptor,
Se han sin- aunque no determina ningn efecto agonista so-
tetizado una bre el mismo. Tanto es as, que esta sustitucin se
gran cantidad encuentra en naloxona y naltrexona, dos anta-
gonistas opiceos puros. Por otra parte, el grupo
de derivados N-ciclopropilmetilo determina un efecto ms du-
opiceos; sin radero.
embargo todos
ellos compar- Las oripavinas, potentes agonistas opiceos, se
obtienen igualmente a partir de tebana, tras un
ten las des- proceso de desmetilacin. Por otra parte, las in-
ventajas de los saturaciones 6(7) y 8(14) de la tebana permiten la
opiceos cl- formacin de estructuras Diels-Alder, es decir, el
sicos. sistema dieno conjugado puede transformarse en
otro anillo dando lugar a complejas y rgidas mo-
lculas con potentes actividades, como la bupre-
norfina.
OPIOIDES SINTTICOS
Sin nimo de realizar una revisin exhaustiva,
hablaremos de algunos opioides sintticos que se
han obtenido tomando como modelo los alcaloides
naturales de la adormidera.
Se han sintetizado una gran cantidad de deriva-
dos opiceos; sin embargo todos ellos comparten
las desventajas de los opiceos clsicos. Por el mo-
mento, no ha sido posible obtener un derivado con
menos efectos indeseables que la morfina y que
conserve sus propiedades teraputicas, por lo que
este alcaloide sigue siendo un producto de referen-
cia en situaciones en las que es necesario obtener
una respuesta analgsica intensa.
Figura 14 | : Derivados semisintticos de tebana.
- 258 - | VOLUMEN 4 N1 | JUNIO 2006
La metadona es un agonista de receptores
opioides de accin prolongada con propiedades far-
macolgicas cualitativamente semejantes a las de la
morfina. Las aplicaciones primarias de la metado-
na son alivio del dolor crnico, tratamiento de los
sndromes de abstinencia de opioides y teraputica
de los consumidores de herona. El propoxifeno
muestra relacin estructural con la metadona. Su
efecto analgsico reside en el dextroismero, mien-
tras que la actividad antitusiva es propia del levo-
propoxifeno.
La meperidina (petidina) es una fenilpiperidi-
na que, desde el punto de vista estructural tiene
poco que ver con los opioides. Su uso en el trata-
miento del dolor crnico ha disminuido en los l-
timos aos.
El fentanilo es un opioide sinttico relaciona-
do con las fenilpiperidinas, cien veces ms potente
como analgsico que la morfina, pero con un efec-
to menos duradero. Puede administrarse por va
transdrmica mediante parches matriciales, que
liberan de forma continuada una cantidad de fr-
maco proporcional al rea de superficie del parche,
con la ventaja adicional de producir menos estre-
imiento que la morfina oral. Sus congneres al-
fentanilo y remifentanilo se sintetizaron en un
esfuerzo por obtener analgsicos con un inicio de
accin ms rpido y terminacin predecible de los
efectos opioides. Sus propiedades farmacolgicas
son similares a las de fentanilo.
El tramadol es un anlogo sinttico de codena,
un agonista dbil de los receptores opiceos que no
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 CULTURA Y FRMACOS

produce tolerancia, por lo que es ms utilizado en
dolor moderado. Otro agonista de receptores opi-
ceos cuyos efectos farmacolgicos son estrecha-
mente paralelos a los de la morfina es el levorfa-
nol, que adems produce menos efectos secunda-
rios gastrointestinales.
Existen adems otros derivados sintticos que
gozan de menor importancia en la actualidad. Es el
caso de la pentazocina, que se sintetiz como par-
te de un esfuerzo deliberado por preparar un anal-
gsico eficaz con poco o ningn potencial de abuso.
La nalbufina, desde el punto de vista estructural,
se relaciona tanto con la naloxona como con la oxi-
morfona. Es un opioide agonista y antagonista con
un espectro de efectos cualitativamente similar al
de la pentazocina; sin embargo la nalbufina es un
antagonista ms potente a nivel de los receptores
y conlleva menor riesgo de efectos adversos dis-
fricos que la pentazocina. El butorfanol es otro
opioide sinttico, que posee un perfil de acciones
semejante al de la pentazocina, pero que en la ac-
tualidad prcticamente no se utiliza.
En la actualidad, la bsqueda de nuevos frma-
cos opiceos con menores efectos adversos que los
opiceos clsicos contina siendo una de las princi-
pales lneas de investigacin en el campo del dolor.
Por otra parte, el desarrollo de agonistas selectivos
de los diferentes tipos de receptores opioides pre-
senta interesantes perspectivas. No obstante, he-
mos de considerar que la propia Naturaleza siem-
pre ha marcado el inicio del camino y, a buen segu-
ro, an nos deparar ms hallazgos sorprendentes
en este campo.

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Mientras los hombres sean libres para preguntar

lo que deben; libres para decir lo que piensan;
libres para pensar lo que quieran; la libertad
nunca se perder y la ciencia nunca retroceder.

(ROBERT OPPENHEIMER )

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 259 -

 NFASIS EN EL FRMACO

Jordn, Joaqun.
Fernndez Gmez,
Francisco Jos
Grupo de Neurofarmacologa.
Centro Regional de
Investigaciones Biomdicas.
Departamento de Ciencias
Mdicas. Facultad de
Medicina. Universidad de
Castilla La Mancha. Albacete.
Aguirre, Norberto.
Departamento de
Farmacologa. Universidad de
Navarra.
Galindo, M Francisca
Grupo de Neurofarmacologa.
Centro Regional de
Investigaciones Biomdicas.
Departamento de Ciencias
Mdicas. Facultad de
Medicina. Universidad de
Castilla La Mancha. Albacete.
Correspondencia:
Joaqun Jordn
Grupo de Neurofarmacologa.
Departamento de Ciencias
Mdicas. Facultad de Medicina.
Universidad de Castilla La
Mancha. Centro Regional de
Investigaciones Biomdicas.
Avda. Almansa, 14. 02006-
Albacete.
Tlfo. 967599200
Fax:967599237
c.e.: joaquin.jordan@uclm.es
Minociclina y neuroproteccin:
luces y sombras
Joaqun Jordn, Norberto Aguirre , Francisco Jos Fernndez Gmez
y M Francisca Galindo
La minociclina, es una tetraciclina de segunda generacin que fue sintetizada en
1967 y ms tarde comercializada en 1972 para el tratamiento del acn, infecciones
urinarias, enfermedades de transmisin sexual y otras producidas por micoplasmas,
clamdeas o treponemas.
Independientemente de sus aplicaciones tera-
puticas como antibitico, la minociclina posee
propiedades antiinflamatorias y analgsicas que
se aprovechan en casos de artritis reumatoide o
dolor neuroptico. Recientemente tambin se ha
sugerido que la minociclina podra utilizarse co-
mo frmaco neuroprotector en el tratamiento de
algunas enfermedades neurodegenerativas lo que
ha supuesto un motivo de controversia en la lite-
ratura cientfica1-3.
La minociclina posee unas propiedades farma-
cocinticas especiales respecto del resto de tetra-
ciclinas. De particular inters resulta su alto co-
eficiente de distribucin, alta biodisponibilidad y
una mayor capacidad de atravesar la barrera he-
matoenceflica (BHE) debido a su pequeo ta-
mao y liposolubilidad9. Adems, la seguridad
demostrada a lo largo de los aos en la prctica
clnica beneficia el potencial de este antibitico
para su desarrollo como frmaco citoprotector en
el tratamiento de distintas alteraciones neurode-
generativas en humanos.
Como cualquier otro frmaco, es de esperar que
la minociclina ejerza su accin tras su unin a una
o varias dianas farmacolgicas. As, su unin a la
subunidad ribosomal 30S, impide la interaccin
del ARN mensajero con el ARN de transferencia
y por tanto la sntesis proteica, efecto responsable
de su accin antibitica. Sin embargo, los meca-
nismos responsables de los efectos neuroprotecto-
res de la minociclina no estn del todo claros. En
este trabajo se recogen las distintas dianas mole-
culares y celulares que se han postulado como las
responsables de sus efectos citoprotectores
1. MECANISMOS DE ACCIN
1.1. Accin anti-inflamatoria
Durante la respuesta inflamatoria se produce
la activacin de diversos tipos celulares y la con-
siguiente produccin de varios mediadores que
pueden ocasionar la muerte celular. Un ejem-
plo de clulas activadas durante un proceso in-
flamatorio en el SNC es la microgla. sta se en-
cuentra normalmente inactiva, si bien, se activa
en respuesta a distintos estmulos nocivos como
la infeccin, trauma, una disminucin en el flu-
jo sanguneo y enfermedades neurodegenerati-
vas. Parece que las propiedades antiinflamatorias
de la minociclina, especialmente su capacidad de
bloquear la activacin de la microgla es uno de
los mecanismos responsables de sus propiedades
citoprotectoras del SNC 4,5.
La integridad estructural y funcional de la vas-
culatura cerebral es crtica para mantener la ho-
meostasis y por tanto la viabilidad neuronal. En
este sentido, se ha sugerido que la prdida de las
propiedades de dicha vasculatura podra contri-
buir a la etiopatologa de algunas enfermeda-
des neurodegenerativas como la Enfermedad de
Alzheimer (EA) en la que un flujo cerebral defi-
ciente, la inflamacin vascular, o la disfuncin de
la BHE han sido descritas. La minociclina ejerce
ciertos efectos protectores sobre la vasculatura, al
parecer por un efecto inhibitorio sobre la expre-
sin y actividad de las metaloproteasas de matriz
de membrana (MMP). Las MMP son enzimas
responsables del recambio de la matriz extracelu-
lar y de la degradacin de protenas que pueden,
en situaciones patolgicas, alterar la permeabili-
dad de la BHE capacitando la migracin de linfo-
citos T al SNC y posterior degradacin de la mie-
lina. Estas proteasas son dependientes de zinc ya
que la ausencia de ste en el sitio activo del en-
zima conduce a un cambio conformacional de la
protena que tiene como resultado la inactivacin
de la misma. El efecto quelante de los iones zinc
por parte de la minociclina se ha propuesto como
mecanismo responsable del efecto inhibitorio de
sta sobre las MMPs.
1.2.- Reacciones antioxidantes
El estrs oxidativo se origina cuando en el inte-
rior de la clula se produce un desequilibrio entre

- 260 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA


los factores pro-oxidantes y anti-oxidantes en el
que prevalecen los primeros. Las especies reac-
tivas de oxgeno (EROs) entre las que tenemos
entre otras el anin superxido, el peroxinitrito o
los radicales hidroxilo, se producen en la cadena
Muchos de los de transferencia de electrones mitocondrial o por
efectos pro- una gran variedad de enzimas como las mono-
oxigenasas y oxidadasas como la xantino-oxidasa,
tectores de la
NADPH oxidasa y enzimas citocromo P450. Exis-
minociclina
te un considerable nmero de estudios en los que
podran por ha quedado demostrado que el estrs oxidativo
tanto expli- producido por un incremento en la formacin de
carse por su EROs es una de las principales causas del dao ti-
sular producido tanto en procesos isqumicos co-
capacidad an-
mo en diversas enfermedades neurodegenerativas
tioxidante
como la esclerosis lateral amiotrfica (ELA), en-
fermedad de Parkinson (EP), EA o la enfermedad
de Huntington (EH).
Muchos de los efectos protectores de la mino-
ciclina podran por tanto explicarse por su capa-
cidad antioxidante al interferir con la produccin
de EROs a travs de cuatro mecanismos de accin
diferentes: 1) Por su capacidad de atrapar radica-
les libres comparables al alfa-tocoferol15. 2) Por
una accin directa sobre los complejos enzimti-
cos que conducen a la generacin de EROs16. 3) A
travs de un efecto directo sobre la expresin de
genes implicados en la produccin de EROs (p. ej.
COX-2 y NOSi). 4) Por su capacidad de bloquear
la activacin de la microgla, ya que sta, una vez
activada, constituye una de las principales fuentes
de produccin de EROs como NO, H2O2 y anin
superxido.
La minociclina, sin embargo, no modifica los
niveles de expresin de dos de los principales sis-
temas antioxidantes utilizados por las clulas para
bloquear la sobreproduccin de EROs como son
el glutation y el NAD(P)H, los cuales estn dis-
minuidos en distintos trastornos neurodegene-
rativos.
1.3. Modulacin de vas de sealizacin intra-
celular
La estimulacin de distintos receptores de mem-
brana promueve la formacin de segundos mensa-
jeros a nivel intracelular que son los encargados de
transmitir y amplificar las seales de agentes exter-
nos mediante la activacin de distintas cinasas que
regulan las funciones celulares modulando el esta-
do de fosforilacin de infinidad de protenas intra-
celulares. Una de las cinasas que ha recibido ms
atencin durante los ltimos aos es la fosfatidili-
nositol-3-kinasa (PI3K). Este enzima ha emergido
como un factor crtico entre las vas de sealizacin 1.5. Inhibicin de las vas apoptticas media-
antiapoptticas debido a que su activacin prote-
ge a las clulas frente a distintos estmulos apop-
tticos. Pues bien, la minociclina no slo activa la
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
NFASIS EN EL FRMACO
va de sealizacin PI3K/Akt, si no que sus efectos
neuroprotectores son bloqueados por los inhibido-
res de la PI3K, LY294002 y wortmannina.
Los efectos citoprotectores de la minociclina
tambin han sido atribuidos a su capacidad de
bloquear la actividad de algunas protenas cina-
sas activadas por mitgenos (MAPKs). Las MA-
PKs, entre las que se incluye la p38 MAPK estn
normalmente en un estado inactivo y se activan
cuando son fosforiladas por otras cinasas. Se ha
postulado que p38 MAPK interviene en distintas
respuestas inflamatorias en clulas diversas, entre
las que se incluye la microglia. Diversos estudios
han demostrado que inhibidores especficos de la
p38 MAPK tienen propiedades antiinflamatorias
y neuroprotectoras. As pues la inhibicin de la
p38 MAPK podra resultar beneficiosa en proce-
sos en los que est involucrado un proceso infla-
matorio por activacin microglial. En este sentido
cabe destacar que la minociclina bloquea la activa-
cin de p38 MAPK observada tras diferentes est-
mulos como el NO, MPTP, glutamato o N-metil-
D-aspartato (NMDA) 5.
1.4. Modulacin de la expresin de protenas
La expresin gnica est implicada en muchos
procesos de muerte celular probablemente por-
que muchas de las respuestas celulares a los dis-
tintos estmulos ambientales estn mediadas por
factores de trascripcin inducibles como el factor
nuclear B (NFB) y p53. Interferir en la activi-
dad de los factores de trascripcin puede suponer
cambios profundos en el destino de la clula. As,
la minociclina bloquea la unin de NFB al ADN
en clulas microgliales infectadas con el HIV-1, y
previene la degradacin de la subunidad inhibi-
toria IB del NFB inducida por lipopolisacri-
do. Estos datos sugieren que la minociclina podra
reducir la translocacin de NFB al ncleo, lo que
supone una reduccin en la actividad transcrip-
cional.
El gen de supresin tumoral p53 es un factor de
transcripcin que activa la expresin gnica en-
cargada de reprimir el crecimiento y promover la
muerte celular en respuesta a mltiples formas de
estrs celular. En el SNC adulto, numerosos estu-
dios indican que p53 juega un papel principal en
la muerte neuronal promovida por distintos est-
mulos. Recientemente, Kelly et al. han mostrado
que la minociclina es capaz de bloquear la regu-
lacin positiva de p53 en un modelo de isquemia
renal en rata.
das por la mitocondria
Las mitocondrias estn consideradas como el
principal nexo de unin entre las seales de estrs
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 261 -
NFASIS EN EL FRMACO
celular activadas durante un proceso neurotxico
agudo o crnico y la ejecucin de la muerte celular
programada, proceso conocido como apoptosis.
En la mayora de los vertebrados, el eje central de
un proceso apopttico supone el aumento de per-
meabilidad de la membrana mitocondrial exter-
Los efectos na, que conlleva la salida de una serie de prote-
protectores de nas que normalmente se encuentran en el espa-
la minociclina cio intermembranoso de la mitocondria. As, los
efectos neuroprotectores de la minociclina han
pueden deber-
sido atribuidos a la propiedad de este antibitico
se a la capa- de bloquear el poro de permeabilidad transito-
cidad de sta ria mitocondrial (PTP) y el hinchamiento mito-
de bloquear el condrial producido por calcio11,17. Dicho efecto
poro de per- podra explicarse por la disminucin del poten-
cial de membrana mitocondrial que produce la
meabilidad
minociclina lo que prevendra el acmulo txico
transitoria de calcio y la consiguiente formacin del PTP11.
mitocondrial La formacin del PTP en un paso imprescindible
y el hincha- en distintos programas celulares de muerte. Este
proceso puede desencadenar la liberacin de dis-
miento mito-
tintos factores desencadenantes de muerte celu-
condrial pro-
lar como el citocromo c, SMAC, DIABLO o el fac-
ducido por el tor inductor de apoptosis (AIF) entre otros.
calcio.
Por otro lado, la interaccin con la membrana
mitocondrial de distintas protenas proapopt-
ticas de la familia de protenas Bcl-2 (Bax, Bak,
Bid, etc.), supone una de las principales causas
de fuga o apertura de la membrana externa mi-
tocondrial. En este sentido se ha sugerido que
la minociclina previene los cambios en la per-
meabilidad de la membrana externa mitocon-
drial al impedir la acumulacin de la protena
proapopttica Bax en dicha membrana causada
por estmulos apoptticos18.
La minocicli- La familia de protenas Bcl-2 gobierna la va
na tambin apopttica mediada por la mitocondria. Bcl-2 es
ejerce cier- una de las dianas clave para entender la protec-
cin producida por la minociclina. La relacin
to efecto inhi-
entre molculas anti y proapoptticas determina
bitario sobre
el destino de una clula tal que niveles relativa-
la agregacin mente elevados de la protena Bcl-2 favorece la
proteica. supervivencia mientras que niveles elevados de
Bax promueve la muerte celular. La minociclina
promueve la acumulacin de Bcl-2 en la mito-
condria lo que permite su interaccin con otras
protenas proapoptticas como Bax, Bak y Bid. Es
importante hacer notar que la regulacin nega-
tiva de la expresin de Bcl-2 mediante oligonu-
cletidos antisentido anula los efectos neuropro-
tectores de la minociclina18.
Las caspasas y las calpanas son los miembros
ms representativos de la familia de cistein-pro-
teasas que desempean un papel esencial en la
induccin y amplificacin de las seales intrace-
lulares pro-apoptticas que tienen lugar en un
gran nmero de trastornos del SNC. Existen dos
- 262 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
tipos de caspasas, las caspasas iniciadoras o ce-
badoras y las efectoras. Las primeras (p. ej. cas-
pasa-8 y caspasa-9) rompen las formas inactivas
de las caspasas efectoras activndolas. Las cas-
pasas efectoras (p. ej. caspasa-3 y caspasa-7) a
su vez rompen otras protenas en el interior de la
clula, lo que promueve la muerte celular progra-
mada. La minociclina inhibe la activacin de las
caspasas a travs de un doble mecanismo. Pri-
mero, mediante el bloqueo de la salida de cito-
cromo c desde la mitocondria, lo que impide que
se forme el apoptosoma, un complejo multipro-
teico responsable de la activacin de la caspasa-9
que posteriormente activa a la caspasa-3. Segun-
do, la minociclina parece reducir la expresin de
caspasas-1 y 3 lo que se ha puesto de manifiesto
en un modelo animal de EH19.
Por ltimo, la interaccin de la protena XIAP
con las protenas SMAC/DIABLO contribuye a
regular el fenmeno de la muerte celular pro-
gramada. La minociclina adems de reducir la
translocacin de SMAC/DIABLO desde la mito-
condria al citosol al igual que ocurre con el cito-
cromo c, favorece la relacin de XIAP con SMAC/
DIABLO lo que previene de manera importante
la activacin de la actividad caspasa.
1.6. Otros
Adems de los posibles mecanismos de accin
ya descritos, la minociclina tambin ejerce cierto
efecto inhibitorio sobre la agregacin proteica 20.
Aunque los mecanismos no estn del todo claros,
las interacciones polares y la formacin de puen-
tes de hidrgeno han sido propuestos como po-
sibles mecanismos.
Por ltimo, ha sido descrito que la minociclina
inhibe la poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-
1) 21, un enzima que se activa cuando existe un
dao en el ADN y que promueve tanto la infla-
macin como la muerte celular.
2. ENSAYOS CLNICOS
A tenor de lo que hemos expuesto hasta aho-
ra, podra decirse que la minociclina es el frma-
co perfecto para ser incluido en ensayos destina-
dos a determinar su eficacia clnica en distintas
enfermedades neurodegenerativas. De momen-
to no disponemos de datos concluyentes pero s
podemos adelantar que se encuentra inmersa en
distintos ensayos clnicos en fase II y III para el
tratamiento de la EP, EH y ELA 22,23. Los nicos
datos publicados hasta la fecha provienen de es-
tudios en los que fundamentalmente se han eva-
luado su seguridad y toxicidad. Como no poda
ser de otra manera en todos ellos la conclusin
final ha sido que la minociclina a dosis desde 100
mg hasta 400 mg diarios resulta segura y no pro-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 NFASIS EN EL FRMACO

duce efectos secundarios graves. Sin embargo,
estos estudios se han realizado con una cohorte
de pacientes ms bien reducida lo que hace que
las primeras conclusiones, si bien prometedoras,
no son definitivas y por tanto habr que esperar a
que se publiquen los resultados definitivos de los
estudios a doble ciego que se estn realizando en
estos momentos.
3. CONCLUSIN
La presente revisin se ha escrito con la inten-
cin de actualizar de forma resumida las dianas
farmacolgicas que pueden ser moduladas por la
minociclina, un antibitico utilizado en la clnica
de forma segura, a la que en los ltimos aos se
le ha sealado por su posible aplicacin en el tra-
tamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Sin embargo, en la bibliografa podemos encon-
trar datos contradictorios que no apoyan dicha
aplicacin. De hecho no slo hay datos que in-
dican que la minociclina no ejerce efecto benefi-
cioso alguno si no que incluso existen indicios de
que podra empeorar tanto las alteraciones con-
ductuales como la prdida de neuronas en mode-
los animales de EP y EH. La pregunta pues sera
A qu se deben dichas contradicciones? Quizs
las diferencias se deban a las condiciones expe-
rimentales, el modelo utilizado o la severidad del
dao producido aunque tambin hemos de tener
en cuenta el tipo de clula activada. As, me-
diante la inhibicin de la microgla se podran
estar bloqueando mecanismos reparadores. Ca-
be esperar que en una enfermedad neurodege-
nerativa, cualquiera de las vas de sealizacin
intracelular mencionadas pudiera conducir a la
activacin de la muerte celular programada. Ms
an, varias de estas vas podran estar intervi-
niendo de forma simultnea. Si alguno de estos
mecanismos patolgicos sobrepasa la capacidad
cito-protectora de la minociclina la muerte neu-
ronal ser inevitable. Parece necesario por tanto
un mayor nmero de estudios que nos ayuden a
determinar cuales son las vas de sealizacin
ms relevantes en cada situacin o enfermedad
neurodegenerativa al igual que determinar las
dosis ms apropiadas, vas de administracin y la
ventana teraputica de la minociclina.

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 263 -

 NUEVOS MEDICAMENTOS

Nuevos medicamentos en
Espaa
Santiago Cullar

DIABETES MELLITUS

La insulina glulisina (Apidra, Aventis) es un anlogo de la insulina humana, en la que se ha susti-

tuido la Asparragina (ASN) por lisina (LYS) en la posicin 3, y la lisina (LYS) por cido glutmico (GLU)
en la posicin 29, en la cadena B. Tales modicaciones no afectan a la actividad hormonal de la insulina
pero s conduce a una menor capacidad para formar hexmeros tras su administracin subcutnea,
los cuales retrasan en torno a 30 minutos la aparicin el efecto hipoglucemiante tras la administracin
La insulina intradrmica de la insulina regular humana.
glulisina tie- La insulina glulisina tiene un inicio de accin hipoglucemiante (10-15 minutos) y una actividad mxima
(55 minutos) ms rpidos que el de la insulina regular humana, cuyo efecto suele comenzar entre 30
ne un inicio y 45 minutos tras la administracin, alcanzando su efecto mximo al cabo de 1-3 horas; asimismo,
de accin hi- la duracin del efecto de la insulina glulisina (en torno a 4 horas) es ms corta que la de la insulina
poglucemiante humana regular (5-8 horas).
(10-15 minu- La nueva forma de insulina no es inferior en trminos de control glucmico (tasa de hemoglobina
tos) y una ac- glucosilada) a la insulina lispro ni a la insulina humana regular, e incluso hay diferencias leves pero
estadsticamente signicativas con relacin a la insulina humana regular, al menos en diabetes de tipo
tividad mxi- 2. Otra cosa es que las diferencias observadas (0,16%) tengan relevancia clnica.
ma (55 minu- En general, los pacientes tratados con insulina glulisina tiene valores inferiores de glucemia en relacin
tos) ms rpi- a la insulina regular, con diferencias signicativas en los valores de la glucemia postprandial (dos horas
dos que el de despus de las comidas).
la insulina re- Por otro lado, la formacin de anticuerpos especcos en los pacientes tratados con insulina glulisina
(7%) es algo ms comn que con otras insulinas de accin corta, como la regular (3%) o la lispro
gular humana. (2%), pero este hecho no ha sido relacionado con efectos clnicos relevantes. La incidencia de eventos
hipoglucmicos, incluyendo a los cuadros graves y/o nocturnos, tambin es similar.
La insulina glulisina presenta un perl cintico muy similar al de la secrecin siolgica humana de
insulina, siendo ligeramente mejor que la insulina regular, sobre la que tiene un inicio de accin ms
rpido y una duracin ms breve. No obstante, estas diferencias no parecen existir en relacin con otros
anlogos de insulina previamente comercializados en Espaa, como la insulina lispro o la insulina
aspart, cuyas caractersticas cinticas y clnicas son prcticamente superponibles a las de la insulina
glulisina.
En denitiva, la insulina glulisina viene a incorporarse al grupo de insulinas de accin corta, como
lispro, aspart y regular, utilizadas como tratamiento asociado a las comidas, junto con otro de base
(con insulinas de accin intermedia o lenta) tanto en la diabetes de tipo 1 como en la 2. Es un buen
medicamento, de ecacia y seguridad demostradas, pero aparentemente no presenta ninguna ventaja
adicional sobre otros anlogos insulnicos de accin rpida anteriormente registrados en nuestro pas.

MICOSIS INVASIVA

Santiago Cullar
Santiago Cullar
Director del Departamento
Tcnico del Consejo General de
Farmacuticos.
C/Villanueva, 11 . Madrid
c.e.: scuellar@redfarma.org
El posaconazol (Noxal, Schering Plough) es un nuevo antifngico azlico, relacionado
estructural y farmacolgicamente con otros como uconazol, voriconazol y, especialmente,
itraconazol. Inhibe selectivamente el enzima 14-desmetilasa (CYP51), enzima capital en la sntesis
de ergosterol a partir del lanosterol, un esterol que forma parte esencial de las membranas de los
hongos lamentosos y de las levaduras.

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 NUEVOS MEDICAMENTOS

El posaconazol presenta un amplio espectro antifngico, con actividad marcada frente a varias
especies de hongos patgenos para el ser humano, entre las que cabe destacar Candida, Aspergillus,
Coccidioides immitis, Fonseca pedrosoi, Fusarium. Este espectro antifngico incluye algunas cepas
resistente a uconazol, itraconazol, voriconazol y anfotericina.
El frmaco ha sido autorizado para el tratamiento de las siguientes infecciones fngicas invasivas en
adultos: Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol,
o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos; fusariosis en pacientes con enfermedad
resistente a anfotericina B, o en pacientes intolerantes a anfotericina B; cromoblastomicosis y
micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol, o en pacientes que son intolerantes
a itraconazol, y coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B,
itraconazol o uconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos.
Los datos clnicos disponibles no son sistemticos, pero hay que tener en cuenta que este tipo de
cuadros fngicos invasivos no son frecuentes y, por otro lado, los grmenes causantes son muy
El posaconazol diversos, lo que complica aun ms la sistematizacin. Con todo, los datos de ecacia referidos a las
presenta un infecciones invasivas por Aspergillus refractarias a anfotericina o itraconazol, y/o intolerantes a los
amplio espectro mismos, son sucientes para justicar tal indicacin.
antifngico, Aun ms limitados son los datos correspondientes al resto de indicaciones autorizadas, pero
con actividad considerando su rareza y la ecacia mostrada en los pocos casos tratados con posaconazol hacen
que puedan ser tambin valorados satisfactoriamente.
marcada Desde el punto de vista toxicolgico, el posaconazol presenta un perl superponible al de otros
frente a varias antifngicos de tipo azlico empleados en este tipo de cuadros fngicos invasivos, como itraconazol,
especies uconazol o voriconazol. Los efectos adversos ms comunes son de naturaleza gastrointestinal,
de hongos siendo relativamente frecuentes tambin cefalea, ebre, neutropenia, insomnio, sofocos, prurito y
patgenos para astenia, as como alteraciones hepticas, generalmente leves y transitorias, tales como elevacin de
los niveles sanguneos de transaminasas.
el ser humano, En el captulo de las interacciones, posaconazol muestra un perl algo ms favorable que el de
entre las que otros azlicos. El frmaco es metabolizado mediante glucuronidacin con UDP, lo que le hace
cabe destacar susceptible de interaccionar con frmacos inhibidores de este proceso (verapamilo, ciclosporina,
Candida, claritromicina, eritromicina) o inductores del mismo (rifampicina, rifabutina, fenitona). Por otro
Aspergillus, lado, es un inhibidor del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, lo que supone una importante va
metablica para numerosos medicamentos de amplio uso. No obstante, itraconazol no solo es un
Coccidioides inhibidor de este isoenzima, sino tambin es sustrato del mismo y, adems, inhibe la CYP2C8/9; por
immitis, su parte, voriconazol es inhibidor y sustrato de las isoenzimas CYP 3A4, 2C8/9 y 2C19.
Fonseca Es importante tener en cuenta que el posaconazol ha mostrado un signicativo nivel de ecacia
pedrosoi, clnica en pacientes refractarios o intolerentes a los tratamientos antifngicos estndar en las
Fusarium. indicaciones referidas. Desgraciadamente, no hay datos comparativos directos frente a voriconazol
y caspofungina, sus competidores ms directos en las indicaciones autorizadas, aunque algunos
datos in vitro muestran cepas refractarias a voriconazol que son sensibles al posaconazol.
Posaconazol supone respecto del itraconazol lo que en su momento el voriconazol supuso para el
uconazol: el desarrollo molecular con un importante incremento del espectro y la potencia frente a
hongos susceptibles de provocar micosis sistmicas. Incluso estructuralmente puede apreciarse esta
evolucin paralela.
Con todo, posaconazol constituye una alternativa a considerar en estos cuadros, donde la morbilidad
y la mortalidad son importantes. En estas condiciones, cualquier avance siempre es valorable
favorablemente.

DEGENERACIN MACULAR

El Pegaptanib (Macugen, Pzer) ha sido recientemente autorizado para el tratamiento de la degene-

racin macular neovascular (exudativa) asociada a la edad (DMAE). El frmaco es un oligonucletido
que se une selectivamente al Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) extravascular, implicado
en la neovascularizacin ocular patolgica. Pegaptanib es capaz de reducir el tamao de la lesin total,
as como el de la neovascularizacin coroidea y el del exudado.
El pagaptanib es un oligonucletido modicado y pegilado. El oligonucletido es un aptmero
formado por 28 bases nucleicas, cuyas fracciones glucdicas han sido parcialmente modicadas con el
n de incrementar su resistencia frente a la degradacin siolgica por la accin de nucleasas.
Los datos clnicos disponibles, procedentes de estudios controlados y doblemente enmascarados,

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 265 -

NUEVOS MEDICAMENTOS

parecen corroborar un benecio clnico en este tipo de pacientes a lo largo de todo un ao, con
diferencias estadsticamente signicativas con placebo en relacin al mantenimiento de la agudeza
visual de los pacientes. El benecio teraputico obtenido, en trminos de frenar la degeneracin
macular (70% frente a 55%) y con datos ms modestos en cuanto a detener esta degeneracin (33%
frente a 24%), parece obtenerse con independencia del tipo de lesin, de su tamao y de la agudeza
visual preexistente en el paciente.
Es importante, adems, comprobar que la extensin a un segundo ao de tratamiento mantiene la
ecacia del tratamiento, mientras que aquellos pacientes que descontinan el tratamiento experimentan
un prdida signicativa de su agudeza visual.
No se dispone de estudios directamente comparativos entre pagaptanib y la terapia fotodinmica con
verteporna. Sin embargo, la comparacin en paralelo de estudios clnicos parece indicar niveles de
respuesta similares. En este sentido, estudios clnicos controlados en pacientes tratados con verteporna
con predominio de lesiones clsicas (frente a las ocultas), los resultados muestran2 porcentajes de xito
del 67,3% para los tratados con verteporna, frente a un 39,3% con placebo. Esta diferencia tambin se
mantiene durante un segunda ao de tratamiento, con porcentajes de xito en el 59% (verteporna)
El pegaptanib y 31% (placebo).
viene a inaugu- En cualquier caso, es importante tener en cuenta que pegaptanib ha sido utilizado en pacientes
rar en Espaa anteriormente sometidos a terapia fotodinmica con verteporna, sin que se observasen diferencias
una nueva clase signicativas en los resultados con los pacientes no tratados con anterioridad.
de agentes tera- La toxicidad del pegaptanib, al margen de las inevitables molestias que implica la administracin
intravtrea, no parece ser sustancial y apenas un 3% de los pacientes experimentan efectos adversos
puticos, cono- catalogables como graves (endoftalmitis, hemorragias o desprendimiento retinianos).
cidos como ap- Hasta ahora, el tratamiento convencional de la degeneracin macular asociada a la edad ha consistido
tmeros. Estos bsicamente en el empleo de terapias de carcter destructivo, tales como la fotocoagulacin con lser
medicamentos trmico y la terapia fotodinmica, consistente esta ltima en la utilizacin de frmacos fotorreactivos,
estn formados como la verteporna (comercializada en Espaa en 2001, como Visudyne), que generan mediante el
bombardeocon rayos lser de determinada longitud de onda radicales libres de xigeno, unas especies
por pequeas qumicas muy agresivas, capaces de destruir los microvasos de las membranas neovasculares.
cadenas de nu- La incorporacin del pegatanib supone una nueva va teraputica, basada en la inhibicin del Factor
cletidos (oli- de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) en el ojo, un elemento determinante en la formacin
gonucletidos), de una red subretiniana de neovascularizacin coroidea (membranas neovasculares) que se asocia
que incorporan frecuentemente con hemorragia intrarretiniana, edema subretiniano, desprendimiento del epitelio
pigmentario e hiperpigmentacin, y que caracteriza a la degeneracin macular hmeda.
determinadas Por otro lado, el pegaptanib viene a inaugurar en Espaa una nueva clase de agentes teraputicos,
modificacio- conocidos como aptmeros. Estos medicamentos estn formados por pequeas cadenas de nucletidos
nes qumicas y (oligonucletidos), que incorporan determinadas modicaciones qumicas y que asemejan al ARN.
que asemejan al Estos aptmeros son capaces de ligarse de manera especca a determinados ligandos biolgicos, a los
ARN. que generalmente bloquean, impidiendo o frenando determinadas actividades biolgicas patgenas.
Adicionalmente, pegaptanib est siendo estudiado en otras aplicaciones, como el edema macular
diabtico, en el que se estn obteniendo buenos resultados, lo cual podra ampliar el actual espectro
de indicaciones teraputicas autorizadas.
En denitiva, un nuevo tratamiento disponible para la degeneracin macular asociada a la edad de
tipo neovascular, que produce benecios modestos y que desgraciadamente no suponen un cambio
drstico en el pronstico de la enfermedad, aunque ciertamente ampla las opciones disponibles en
esta indicacin como una terapia de carcter no destructivo, y permite la utilizacin en pacientes
previamente tratados con terapia fotodinmica, algo realmente novedoso.

ENFERMEDAD DE POMPE

La alglucosidasa alfa (Myozyme, Genzyme) es una forma recombinante de la alfa-glucosidasa cida,

-1,4-glucosidasa o maltasa cida, responsable la degradacin del glucgeno lisosomal, mediante la
hidrlisis de los enlaces glucosdicos de tipo -1,4 y -1,6. La deciencia o el mal funcionamiento
de este enzima estn asociados a la enfermedad de Pompe. Ha sido autorizada para la terapia de
sustitucin enzimtica a largo plazo en pacientes con diagnstico conrmado de enfermedad de
Pompe.
La administracin de alglucosidasa alfa es capaz de restaurar la capacidad enzimtica de

- 266 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 NUEVOS MEDICAMENTOS

fraccionamiento del glucgeno lisosomal, facilitando la estabilizacin o la restauracin del msculo

cardiaco y respiratorio.
Los datos clnicos disponibles son escasos, lo cual es perfectamente compatible con el hecho de que
La admi-
la enfermedad de Pompe es una enfermedad que encaja plenamente en la denicin de enfermedad
nistracin rara. En este sentido, la frecuencia estimada de la enfermedad est entre 1/40.000 a 1/150.000 nacidos
de algluco- vivos.
sidasa alfa En cualquier caso, un estudio epidemiolgico de la historia natural de la enfermedad recientemente
es capaz de publicado sirve de referencia y contraste con los datos clnicos disponibles con el tratamiento. Sea como
fuere, estos ltimos parecen conrmar claramente que el tratamiento en pacientes con enfermedad
restaurar la
de Pompe de inicio infantil de menos de seis meses de edad aumentan de forma signicativa la
capacidad supervivencia, incluso prescindiendo de ventilacin mecnica de soporte. Igualmente, se aprecian
enzimti- importantes benecios clnicos en trminos de cardiomiopata, crecimiento y funcin motora en este
ca de frac- tipo de pacientes.
cionamien- Otro aspecto relevante es que no parecen existir diferencias signicativas en cuanto a la respuesta
clnica a las dosis de 20 y 40 mg, lo cual ha llevado a recomendar la dosis inferior, apoyado por el hecho
to del glu-
de que sta produce una menor incidencia de efectos adversos.
cgeno li- Aunque los datos disponibles en pacientes con enfermedad de inicio tardo sugieren un cierto papel
sosomal, positivo del tratamiento con alglucosidasa alfa, es difcil interpretar tales datos debido a la falta de
facilitando sistemtica de los casos registrados, con una notable variabilidad en la respuesta, as como a la ausencia
la estabili- de datos relativos a la calidad de vida de los pacientes. En cualquier caso, la notable heterogeneidad
del curso de la enfermedad de Pompe de inicio tardo no permite extrapolar los resultados clnicos
zacin o la
obtenidos con alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de inicio infantil.
restauracin Los datos relativos a la toxicidad sugieren un perl relativamente benigno, aunque la deteccin de
del mscu- anticuerpos anti-alglucosidasa alfa en un paciente pone de relieve la necesidad de mantener un
lo cardiaco y cuidadoso seguimiento del tratamiento.
respiratorio. Con todo, la alglucosidasa alfa supone una importante aportacin farmacoteraputica en una condicin
patolgica tan grave, aunque tan extremadamente infrecuente, como la enfermedad de Pompe. Esta
metabolopata, en especial en su forma de inicio precoz, prcticamente condena a muerte a la mayor
parte de los nios que la padecen o, en su defecto, a graves deterioros e insuciencias orgnicas que
limitan extremadamente el desarrollo del nio. Es evidente que es necesario mucho ms conocimiento
sobre los efectos a medio y largo plazo del tratamiento, pero, por el momento, es la mejor respuesta
que puede obtenerse de la farmacologa, hasta que la terapia gnica pueda hacerse cargo de ella en
trminos ecientes.

DIAGNSTICO POR IMAGEN RNM

El gadofosveset (Vasovist, Schering Espaa) es un agente potenciador de la imagen obtenida mediante

tcnicas de resonancia nuclear magntica (RNM), empleado en angiografa para el diagnstico de vascu-
lopatas, concretamente para la visualizacin de los vasos abdominales y de las extremidades en pacientes
La eficacia con vasculopatas conocidas o sospechadas.
del gadofos- Gadofosveset se une forma reversible a la albmina plasmtica (80-90% con las dosis autorizadas en
veset como clnica), lo que incrementa la permanencia del agente en el torrente sanguneo, hasta su eliminacin renal,
potenciador previa separacin de la albmina plasmtica.
El tomo de gadolinio presente en la molcula de gadofosveset es de naturaleza paramagntica, es decir,
de la ima-
alcanza un momento magntico relativamente grande al ser sometidos a un campo magntico. Esto afecta a
gen diag- la respuesta de los ncleos de hidrgeno de los tomos de agua prximos e incrementa la seal, mejorando
nstica por aun ms la calidad de la informacin proporcionada por la RMN (resonancia magntica nuclear).
resonan- El hecho de que gadofosveset se una a la albmina plasmtica determina que se potencia hasta ocho veces
cia nuclear ms la relajacin en T1 que la producida por otros agentes que no se unen a la albmina. El acortamiento
de los valores en T1 es sustancial hasta cuatro horas despus de la administracin intravenosa, permitiendo
magntica
la obtencin de imgenes de RMN de alta resolucin de las estructuras vasculares hasta una hora despus
(RNM) ha de la administracin.
sido clara- Su ecacia como potenciador de la imagen diagnstica por resonancia nuclear magntica (RNM) ha sido
mente de- claramente demostrada. En este sentido, gadofosveset mejora la capacidad diagnstica en trminos de
mostrada. exactitud (8,1-28,7%), sensibilidad (6,3-41,5%) y especicidad (8,4-29,3%) en comparacin con el empleo
de RMN sin potenciacin con gadofosveset, en la deteccin de estenosis clnicamente signicativa en las
arterias iliaca y renal, mientras que sobre las arterias del pie, el incremento de la exactitud descrito es del
7,0-17,7% y el de la especicidad del 8,0-35,0%.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 267 -

NUEVOS MEDICAMENTOS

Toxicolgicamente, mantiene el mismo perl que los otros potenciadores de imagen RNM con gadolinio, lo
cual supone un nivel de tolerabilidad elevado. Gran parte de los efectos adversos observados son de carcter
leve, de inicio rpido (pocos minutos tras la administracin), pero de corta duracin. Igualmente, como ha
ocurrido con otros complejos de gadolinio, durante el tratamiento con gadofosveset se han registrado casos
de prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma, con dosis superiores a las autorizadas, aunque no
se han descrito cuadros clnicos de arritmia asociados a este fenmeno.
Aunque son ya relativamente numerosos los complejos de gadolinio disponibles en Espaa como poten-
ciadores de la imagen en RNM, gadofosveset es el primero especcamente indicado para angiografa,
lo cual supone una peculiaridad a tener en cuenta, sobretodo considerando que la angiografa mediante
contraste iodado por rayos X es considerablemente ms molesta para el paciente (requiere cateterizacin) y
est sujeta una incidencia no despreciable de efectos adversos (la cefalea es limitante en algunos pacientes).
Ello, junto con la probada mejora en la capacidad diagnstica angiogrca en RNM, indica que se trata de
un producto de cierto inters.

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- 268 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 FARMACOVIGILANCIA
Coordinado por Luis Ganda Juan
Instituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)

Extracto de la raz de cimicifuga racemosa y

lesiones hepticas
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios ha recibido informacin del
Comit de Plantas Medicinales de la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) respecto de la
posible asociacin del uso del extracto de la planta conocida como Cimicifugae racemosae
rhizoma con lesiones hepticas agudas.

El extracto de la raz Cimicifuga racemosa est
comercializado en Espaa en diversos productos
comerciales, que se utilizan para el tratamiento de
sntomas ligados a la menopausia, tales como so-
focos, sudoracin, trastornos del sueo y nervio-
sismo.
Aunque se ha notificado una diversidad de ca-
sos de lesiones hepticas agudas de distinta grave-
dad en todo el mundo, solo en cuatro parece haber
una secuencia temporal razonable con el producto
y, an en estos, la relacin de causalidad no ha po-
dido ser establecida con garantas. No obstante, de-
bido a la gravedad potencial del problema y como
medida de precaucin, la Agencia Espaola de Me-
dicamentos y Productos Sanitarios, en lnea con la
nota publicada por la EMEA, recomienda seguir las
siguientes instrucciones:
Se debe interrogar a los pacientes sospechosos
de tener una lesin heptica aguda, sin una
clara etiologa, sobre el uso de plantas medici-
nales, bien en forma de productos farmacuti-
cos o bien adquiridos en herbolarios u otros
establecimientos, y concretamente del uso de
productos que contengan Cimicifuga racemosa.
Si se sospecha en algn caso la asociacin con
los productos que contengan Cimicifuga race-
mosa, se debe notificar lo antes posible al cen-
tro de farmacovigilancia correspondiente de
su Comunidad Autnoma.

Actualizacin sobre la evaluacin de riesgos de

los AINE tradicionales y medidas reguladoras
previstas
Recientemente se han conocido nuevos datos sobre los riesgos cardiovasculares de tipo
aterotrombtico de los AINE tradicionales (AINE-t; no selectivos de la COX-2), administrados
por va sistmica.

En esta lnea, la EMEA ha comunicado, en su incorporando unos elementos mnimos comunes,

Luis Ganda Juan
Director cientco
Instituto Telo Hernando
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c.e.: luis.gandia@uam.es
nota publicada el 26 de septiembre de 2006, los
procedimientos y las actuaciones previstas con el n
de garantizar un balance benecio-riesgo favorable
para los AINE en su conjunto; y de determinados
principios activos en relacin con los riesgos de tipo
gastrointestinal.
El Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia del
CHMP (Comit de Medicamentos de Uso Humano
de la EMEA), tras las medidas adoptadas sobre los
Coxibs, ha continuado examinando los riesgos de los
AINE-t. Como primer resultado, ha recomendado la
actualizacin de las Fichas Tcnicas sobre los riesgos
gastrointestinales, cardiovasculares y cutneos graves,
con el n de asegurar que la informacin sobre estos
riesgos sea consistente en toda la Unin Europea. El
24 de octubre de 2006, la EMEA ha hecho pblicas las
conclusiones cientcas del CHMP1.
La Agencia Espaola de Medicamentos y
Productos Sanitarios considera necesario informar
a los profesionales sanitarios de las conclusiones
cientcas sobre estos nuevos datos, que se aaden
a las informaciones previas, reejadas en diferentes
notas informativas de la AEMPS (Notas 2005/05 y
2005/12).
La nueva informacin tiene su origen en las
siguientes fuentes:

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 - 269 -

FARMACOVIGILANCIA
1. Meta-anlisis publicado2 de ensayos clnicos
realizados que han comparado inhibidores se-
lectivos de la COX-2 (Coxibs) con placebo o con
AINE-t.
2. Meta-anlisis publicados3,4 , de estudios epide-
miolgicos observacionales, que han analizado
el riesgo de problemas cardiovasculares graves
en pacientes a los que se les han prescrito AINE,
en comparacin con pacientes no tratados, en la
prctica clnica real.
3. Datos proporcionados a las autoridades regula-
doras europeas por las compaas titulares de
diferentes Coxibs, procedentes del anlisis de
los resultados de ensayos clnicos recin finali-
zados, o bien de nuevos anlisis de ensayos cl-
nicos ya conocidos:
Con celecoxib comparado con placebo:
APC Adenoma Prevention with Cele-
coxib5 , PreSAP -Prevention of Sponta-
neous Adenoma Polyps6 (ver Nota Infor-
mativa 2004/15)
Con rofecoxib comparado con placebo: es-
tudio APPROVe7 (ver Nota Informativa
2004/10)
Con etoricoxib comparado con diclofenaco:
programa de ensayos clnicos MEDAL
(nuevo estudio recientemente finalizado,
prximo a publicarse)
MEDIDAS ESPECFICAS APLICABLES A DETERMI-
NADOS AINE
En el contexto de la evaluacin global de los AINE,
el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia ha reali-
zado una evaluacin especfica de tres principios ac-
tivos, ketoprofeno, ketorolaco y piroxicam. Como re-
sultado de dicha evaluacin, ha decidido proponer
a las autoridades competentes nacionales acciones
especficas que permitan garantizar un balance be-
neficio-riesgo favorable, en relacin sobre todo a los
riesgos de efectos adversos gastrointestinales graves.
En Espaa, el Comit de Seguridad de Medicamen-
tos de Uso Humano (CSMH), de acuerdo con las
referidas conclusiones, ha recomendado las corres-
pondientes medidas de gestin de riesgos, para su
aplicacin en nuestro mbito. Las conclusiones para
cada uno de ellos son las siguientes:
Ketoprofeno: El balance beneficio-riesgo se considera
favorable siempre que no se supere una dosis mxima
diaria de 200 mg. En Espaa, esto se traducir en un
refuerzo de la informacin sobre los aspectos de segu-
ridad gastrointestinal en la Ficha Tcnica y Prospecto,
incluyendo la limitacin de la dosis mxima diaria.
Ketorolaco: El balance beneficio-riesgo se considera
favorable siempre que se cumplan estrictamente las
condiciones de uso autorizadas, y en particular sus
- 270 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
indicaciones (fundamentalmente dolor post-quirr-
gico), dosis, y duracin del tratamiento (siempre a
corto plazo). En Espaa, la AEMPS, de acuerdo con
las recomendaciones del CSMH, ha iniciado los tr-
mites necesarios para garantizar que la utilizacin
de ketorolaco se limita exclusivamente a las condi-
ciones de uso autorizadas, as como la adecuacin de
las Fichas Tcnicas y Prospectos correspondientes.
La AEMPS informar prximamente con detalle a
los profesionales sanitarios del contenido y alcance
de las medidas.
Piroxicam: El Grupo de Trabajo de Farmacovigilan-
cia ha concluido que piroxicam puede tener un perfil
de reacciones adversas gastrointestinales y cutneas
graves desfavorable en comparacin con los otros
AINE-t. A requerimiento de la Comisin Europea,
el CHMP ha iniciado una revisin formal del ba-
lance beneficio-riesgo global de este medicamento,
cuyas conclusiones sern vinculantes para todos los
Estados Miembros. Entre tanto se resuelve este pro-
cedimiento de arbitraje, la AEMPS, de acuerdo con
las recomendaciones del CSMH, ha iniciado los tr-
mites necesarios para adecuar las condiciones de au-
torizacin de piroxicam a los datos disponibles. La
AEMPS informar prximamente con detalle del
contenido y alcance de las medidas.
Por otro lado, las conclusiones que se extraen para
diferentes AINE, que la AEMPS considera que de-
ben conocer los profesionales sanitarios, son las si-
guientes:
Coxibs: los datos actualizados continan indi-
cando un mayor riesgo aterotrombtico (princi-
palmente de infarto de miocardio, e incluyendo
ictus y problemas vasculares arteriales perifri-
cos en algunos estudios) en comparacin con
pacientes no tratados. Este riesgo puede supo-
ner, para la mayora de los pacientes, unos 3 ca-
sos extra de episodios aterotrombticos por ca-
da 1000 aos-paciente en tratamiento. Para la
poblacin de pacientes con antecedentes de en-
fermedad cardiovascular, aunque en trminos
relativos el riesgo es similar (un riesgo relativo
cercano a 2), en trminos absolutos el riesgo es
mayor8.
Diclofenaco: la administracin de dosis de 150
mg/da se ha asociado con un aumento del ries-
go de episodios aterotrombticos equiparable al
de algunos Coxibs y, en particular, de acuerdo
con los resultados del programa de ensayos cl-
nicos MEDAL, al de etoricoxib. Los datos defi-
nitivos de este estudio estn an pendientes de
su publicacin.
Ibuprofeno: la administracin de dosis de 2400 mg /da
(es la dosis mxima autorizada actualmente, y slo
en procesos inflamatorios) puede asociarse con un
aumento del riesgo de episodios aterotrombticos.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 FARMACOVIGILANCIA

Por otra parte, para dosis de 1200 mg/da (o infe-
riores), que son las dosis analgsicas generalmente
prescritas y la dosis mxima para los medicamentos
con ibuprofeno que no requieren prescripcin mdi-
ca, los estudios epidemiolgicos no han demostrado
un incremento de riesgo3, 4.
Naproxeno: los datos actuales sugieren que la admi-
nistracin de 1.000 mg /da implica menor riesgo de
episodios aterotrombticos en comparacin con los
Coxibs. Sin embargo, de ello no puede deducirse un
efecto protector. Debe tenerse en cuenta, por otra
parte, que en estudios epidemiolgicos, naproxeno
se ha asociado con un mayor riesgo gastrointestinal
que diclofenaco e ibuprofeno9, 10, 11, 12.
Otros AINE: Para el resto de AINE comercializados
en Espaa los datos son muy limitados o inexisten-
tes. Ello se debe a su menor utilizacin a nivel mun-
dial y a que no han sido elegidos como grupo de
comparacin en los ensayos clnicos realizados con
los Coxibs. Por tanto, no puede excluirse en nin-
gn caso un incremento de riesgo aterotrombtico.
As pues, los datos ahora disponibles sugieren que
los AINE-t, en diversa medida, podran asociarse
a un incremento moderado del riesgo de problemas
aterotrombticos (principalmente infarto de miocar-
dio), en especial cuando se utilizan con dosis altas y
de forma continuada.
No debemos olvidar que:
Los AINE son medicamentos con un valor rele-
vante para el alivio sintomtico de los pacientes,
y en particular de aquellos con procesos reuma-
tolgicos inflamatorios crnicos.
El balance global entre los beneficios teraputi-
cos de los AINE y sus riesgos contina siendo
positivo, siempre y cuando se utilicen en las
condiciones de uso autorizadas. Los nuevos da-
tos sobre los riesgos de tipo aterotrombtico, no
modifican esta conclusin general.
Los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces
ms bajas posibles y durante el menor tiempo
posible para controlar los sntomas de acuerdo
con el objetivo teraputico establecido.
La prescripcin de AINE debe seguir realizn-
dose sobre la base de los perfiles globales de se-
guridad de cada uno de los medicamentos, de
acuerdo con la informacin proporcionada en
las Fichas Tcnicas, y en funcin de los factores
de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de
cada paciente. La eleccin de un determinado
AINE debe seguir tambin este principio. No se
recomiendan cambios de un AINE por otro sin
que el mdico prescriptor considere detallada-
mente estos elementos, as como las preferen-
cias del paciente.
Los nuevos datos sobre la seguridad cardiovascu-
lar de los AINE, junto con los disponibles sobre otros
riesgos, en particular los gastrointestinales, hacen
necesaria la actualizacin y armonizacin de la in-
formacin de estos productos.
Con este fin, la AEMPS, con el apoyo de un gru-
po de expertos designados ad hoc por el Comit
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano,
est recopilando y analizando toda la informacin
necesaria para adaptar las condiciones de uso, re-
flejadas en las Fichas Tcnicas y Prospectos de ca-
da uno de los medicamentos que contienen AINE-t
por va sistmica autorizados en Espaa, a los datos
y conclusiones cientficas actualmente disponibles.
Ello, independientemente de medidas reguladoras
ms estrictas que estn en marcha para los princi-
pios activos piroxicam y ketorolaco (ver Nota infor-
mativa 2006/07).

BIBLIOGRAFA

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review concludes positive benet-risk balance for non-
selective NSAIDs. CHMP 24 oct 2006 (http://www.
emea.eu.int/htms/human/opiniongen/nsaids06.htm)
2. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective
cyclo-oxygenase inhibitors and traditional non-
steroidal anti-inammatory drugs increase the risk
of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised
trials. BMJ 2006; 332: 130205.
3. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo, Garcia Rodriguez
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Toxicol 2006; 93: 26674.
4. McGettigan P andHenry D. Cardiovascular Risk
and Inhibition of Cyclooxygenase: A Systematic
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and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2.
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September 12, 2006)
5. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al, for the
APC Study Investigators. Celecoxib for the prevention
of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med 2006;
355: 87384.
6. Arber N, Eagle CJ, Spicak J, et al, for the PreSAP
Trial Investigators. Celecoxib for the prevention of
colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med 2006;
355: 88595.
7. Lagakos SW. Time-to-event analyses for long-term
treatmentsthe APPROVe trial. N Engl J Med 2006;
355: 11317.
8. Solomon SD, Pfeffer MA, John J.V et al. Effect of
Celecoxib on Cardiovascular Events and Blood
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drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/
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10. Henry D, McGettigan P. Epidemiology overview of
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Pract Suppl 2003(135):43-9.
11. Laporte JR, Ibez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R.
Upper gastrointestinal bleeding associated with the
use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug
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12. Lanas A, Garca Rodrguez LA, Arroyo MT, Gomolln
F, Feu F, Gonzlez Prez A, et al. Risk of upper
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selective COX-2 inhibitors, traditional non-aspirin
NSAIDs, aspirin, and combinations. Gut 2006: on line
rst: gut.2005.080754.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 271 -

FARMACOVIGILANCIA
Lisinopril y el sndrome de origen desconocido
ocurrido en Panam
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha recibido informacin de la existencia
de un brote de un sndrome desconocido, aparecido recientemente en Panam y que ha afectado, hasta el
momento, a 31 personas mayores de 60 aos, hipertensos y diabticos, de las cuales han fallecido 18.
En el anlisis de los factores comunes en los pacientes
afectados se ha identicado la exposicin a varios
medicamentos, entre ellos uno de fabricacin espaola.
Por ello, la AEMPS, desea informar lo siguiente:
1 La AEMPS recibi la primera informacin el vier-
nes 6 de octubre, desde la Agencia Europea de Medi-
camentos (EMEA) procedente de la Administracin de
los Alimentos y los Medicamentos de los Estados Uni-
dos de Amrica (FDA). Esta ltima est llevando a cabo
diversas investigaciones para descartar posibles causas
de enfermedades de origen infeccioso o txico. En es-
te sentido, se estn investigando diversas sustancias a
las que estaban expuestos los pacientes, como los me-
dicamentos con los que estaban siendo tratados. Entre
estos medicamentos se encuentra el producto Lisino-
pril Normon, medicamento fabricado en Espaa por
Laboratorios Normon SA. De los 31 afectados, aproxi-
madamente un tercio, segn las primeras informacio-
nes, estaba en tratamiento con dicho medicamento. La
proporcin relativamente elevada de pacientes tratados
con este frmaco est en relacin con sus enfermeda-
des de base y con la adquisicin especfica del producto
por las autoridades panameas para su distribucin en
los hospitales.
2 Para garantizar la calidad del producto, la AEMPS
requiri del laboratorio la informacin relativa a los lo-
tes distribuidos en Panam y los canales de distribucin
de los mismos. Tambin se solicit que realizaran la in-
vestigacin pertinente respecto a la fabricacin y control
de los lotes enviados a Panam. Tras el re-anlisis de
esos lotes, el laboratorio Normon SA, ha informado de
la conformidad de los resultados, enviando oportuna-
mente, tanto a esta AEMPS como a la FDA, a la EMEA
y al Ministerio de Sanidad de Panam, la documenta-
cin analtica de dichos resultados. La inspeccin reali-
zada por la AEMPS a las instalaciones del Laboratorio
no ha revelado deficiencias en el proceso de fabricacin
del producto.
3 La AEMPS est recabando informacin de Farma-
covigilancia y de Epidemiologa para descartar la apa-
ricin de ese sndrome en nuestro pas. Hasta el mo-
mento, no se han notificado en Espaa casos similares
a los descritos en Panam. A juicio de los expertos de la
AEMPS, los datos actualmente disponibles no indican
que el producto Lisinopril Normon fabricado en Espa-
a sea el origen de dicho sndrome.
- 272 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
4 La AEMPS, sigue en contacto permanente con las
autoridades de Panam, as como con las de la EMEA y
FDA. Sobre la base de la informacin actualmente dis-
ponible, se considera que no procede adoptar ninguna
medida cautelar con respecto a este medicamento.
5 Lisinopril es un medicamento eficaz y seguro en las
condiciones de uso autorizadas y la AEMPS considera
que lo ocurrido en Panam no justifica que se realicen
cambios en el tratamiento de los pacientes tratados con
lisinopril.
Jarabe con dietilenglicol como probable agente
causal
En relacin con la probable causa de este sndrome
aparecido en Panam, recientemente el Ministerio de
Salud de la Repblica de Panam ha hecho pblica
una informacin, disponible en su pgina web (www.
minsa.gob.pa) en la que arma haber detectado el
producto dietilenglicol en jarabes expectorantes que
estaban tomando pacientes afectados. Dicho jarabe fue
elaborado por el laboratorio de produccin de la Caja del
Seguro Social, en Panam, distribuyndose por lo tanto
de forma local.
Dietilenglicol es un compuesto altamente txico
a nivel renal y heptico, con actividad depresora del
sistema nervioso central. El perl txico de dietilenglicol
es compatible con los sntomas y signos asociados al
sndrome de insuciencia renal aguda inespecca
descrito en estos pacientes. Histricamente se han
descrito numerosos casos de contaminacin por
dietilenglicol de diferentes medicamentos, provocando
agrupaciones de casos de caractersticas anlogas a la
ocurrida ahora en Panam (Sudfrica en 1969, Nigeria en
1990, Bangladesh en 1995, Haiti en 1996, India en 1998).
Todos estos datos sealan al dietilenglicol contenido en
el jarabe expectorante como la causa ms probable del
sndrome ocurrido en Panam.
Por otro lado, en los ensayos analticos llevados a cabo
para el producto Lisinopril Normon por la AEMPS, se
han obtenido resultados que se encuentran dentro de
los rangos normales especicados, en concordancia con
los resultados obtenidos por el laboratorio fabricante del
producto (Laboratorios Normon S.A.).
En conclusin, los nuevos datos sobre el probable
agente causal desvinculan a Lisinopril Normon de la
aparicin del citado sndrome.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
- 272 -

Sabater Snchez R.,
Arboleda Snchez JA.,
Fernndez Jurado Y.,
Prieto de Paula JF.
rea de Cuidados Crticos y
Urgencias. Hospital Costa del
Sol de Marbella.
Sanz Vzquez O., Iigo
Garca L.
Unidad de Cardiologa.
Hospital Costa del Sol de
Marbella.
Jos A. Gonzlez Correa
Dpto. de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Mlaga.
c.e.: correa@uma.es
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CASOS FARMACOTERPICOS
Reaccin adversa a contraste yodado:
parada respiratoria por edema larngeo
tras coronariografa
Sabater Snchez R., Arboleda Snchez JA., Fernndez Jurado Y., Sanz
Vzquez O., Iigo Garca L., Prieto de Paula JF.
Desde su introduccin en el diagnstico radiolgico, el uso de los contrastes yodados
se ha relacionado con la aparicin de reacciones adversas a los mismos, que suelen ser
ms frecuentes cuando la sustancia es administrada por va intravenosa.
DESCRIPCIN DEL CASO
Paciente varn de 58 aos, ex-fumador desde
hace dos meses, con antecedentes mdicos de dia-
betes mellitus tipo II (no insulino-dependiente),
cardiopata isqumica tipo angor de esfuerzo esta-
ble en clasificacin funcional I-II/IV de la NYHA,
con funcin ventricular conservada y reciente-
mente diagnosticada. No presenta alergias previas
conocidas. En tratamiento con cido acetilsaliclico
100 mg/da, clopidogrel 75 mg/da, atenolol 25 mg
c/12 horas, simvastatina 40 mg /da y glicacida 80
mg/dos veces al da.
Enfermedad actual:
Con los antecedentes cardiovasculares previos
descritos, se cita al paciente para la realizacin de
un cateterismo cardaco programado, objetivndo-
se estenosis signicativa, larga y calcicada de la ar-
teria coronaria descendente anterior (DA) a nivel
medio-proximal con resto de las arterias coronarias
sin lesiones signicativas. El proceso transcurre sin
complicaciones y se informa al paciente y sus fami-
liares de la necesidad de realizar una revasculariza-
cin percutnea de la zona afectada, aceptando di-
cho procedimiento para el cual es citado una sema-
na despus en el servicio de Cardiologa.
Se realiza una intervencin coronaria percutnea
mediante predilatacin con baln de la DA me-
dia y proximal mediante 3 implantes de Stent re-
cubierto (Cypher 2.5/25, 2.75/18, 2.75/13) con xito
angiogrco.
Al nalizar la angioplastia, el paciente comien-
za a presentar de forma sbita: disnea, taquipnea,
afona, estridor larngeo, y de forma progresiva pero
rpida, signos de trabajo respiratorio e insucien-
Coordinado por Jos A. Gonzlez Correa
Universidad de Mlaga
cia respiratoria severa que abocan en parada respi-
ratoria. El paciente no se queja en ningn momen-
to de dolor torcico. A la exploracin el paciente est
estuporoso, con cifras de tensin arterial (TA) altas
(180 mmHg de sistlica y 110 mmHg de diastlica),
taquicrdico (120 latidos por minuto), y tiene cifras
bajas de saturacin de oxgeno. No se objetivan en la
monitorizacin arritmias cardiacas. Se inicia ventila-
cin con bolsa resucitadora y previa administracin
de 15 mg intravenosos (iv) de midazolan y 75 mg iv
de succinilcolina, se procede a su intubacin orotra-
queal (IOT) y conexin posterior a ventilacin mec-
nica (VM) con aporte de oxgeno al 100%. Al mismo
tiempo se le administran corticoides (80 mg iv de me-
tilprenidsolona) y antihistamnicos (5 mg iv de dex-
clorfeniramina). Tras aplicar las medidas anteriores, el
paciente optimiza la saturacin de O2, consiguiendo
cifras por encima del 94%, y normaliza las cifras de
tensin arterial y frecuencia cardiaca. Una vez estabi-
lizado el paciente ingresa en la Unidad de Cuidados
Intensivos (UCI).
Exploracin fsica a su ingreso en la UCI:
El paciente se encontraba bajo los efectos de la se-
dorrelajacin, bien perfundido. Sus cifras de TA eran
de 110/60 mmHg. Estaba afebril y en ritmo sinusal a
80 latidos por minuto (lpm). Intubado y conectado a
ventilacin mecnica con cifras de saturacin de O2
de 100% con FiO2 40%. Las pupilas eran isocricas
miticas y reactivas. Su auscultacin cardiaca mostra-
ba tonos rtmicos sin soplos ni roces. Y a la ausculta-
cin respiratoria el murmullo vesicular estaba conser-
vado, simtrico sin sibilancias, ni crepitantes. El abdo-
men era blando, depresible, globuloso y con ruidos
intestinales conservados. Los pulsos perifricos esta-
ban presentes y eran simtricos. Las extremidades in-
feriores no presentaban edemas ni signos de trombo-
sis venosa profunda.
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 273 -
CASOS FARMACOTERPICOS
Pruebas complementarias:
La bioqumica realizada a su ingreso en UCI
mostraba slo elevada las cifras de glucosa en
sangre (211 mg/dl), el resto de parmetros me-
didos estaban en valores normales, incluidos las
transaminasas y marcadores de dao miocrdico.
El nmero total de leucocitos, su frmula y re-
cuento, as como las plaquetas y la coagulaci-
n tambin estaban en rango normal. Presenta-
ba una anemia moderada (hemoglobina 11.6 g/dl,
hematocrito 34.2%).
Se le realiz un perl tiroideo que result nor-
mal.
En el Electrocardiograma mostraba ritmo sinu-
sal a 85 lpm, sin alteraciones de la repolarizacin.
La radiografa de trax porttil (anteroposterior)
mostraba signos de aumento de la presin veno-
sa pulmonar (edema intersticial perihiliar, redis-
tribucin vascular y aumento vascular hiliar).
Evolucin en la UCI:
Presenta buena evolucin durante su estancia
posibilitando su extubacin a las 24 horas sin pro-
blemas. Al alta (24 horas despus) se encuentra
estable manteniendo cifras de saturacin de ox-
geno de 98% con gafas nasales a 2 litros/minuto.
Presenta como nico sntoma una ligera disfona,
pero sin signos de disnea ni de insuciencia respi-
ratoria. En todo momento permaneci hemodin-
micamente estable, en ritmo sinusal mantenido y
afebril. No elev las cifras de creatinfosofokinasa
(fraccin MB) durante las siguientes horas ni mo-
dic el electrocardiograma.
Evolucin en la planta de Cardiologa:
Durante su estancia se mantuvo asintomtico y
estable. Se comprob la ausencia de complicacio-
nes en zona de puncin femoral y una nueva ra-
diografa de trax (postero-anterior y lateral) no
mostr signos patolgicos. El paciente es dado de
alta cuatro das despus de la intervencin.
DISCUSIN:
Las sustancias de contrastes radiogrcas utili-
zadas en Cardiologa se clasican en: inicas de
osmolaridad muy alta, no inicas de osmolaridad
no muy alta, inicas de osmolaridad no muy alta
e isosmolares. El elemento fundamental utilizado
en ellas es el yodo, que debido a su elevado nme-
ro atmico, absorbe las radiaciones proporcionn-
donos las imgenes que obtenemos.
Desde su introduccin en el diagnstico radio-
lgico, el uso de los contrates yodados se ha rela-
cionado con la aparicin de reacciones adversas a
- 274 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
los mismos, que suelen ser ms frecuentes cuando
la sustancia es administrada por va intravenosa.
Las reacciones adversas pueden clasicarse en:
leves (nuseas, enrojecimiento cutneo y sensa-
cin de calor generalizado), son las ms frecuen-
tes, con una incidencia del 99%, moderadas (ur-
ticaria, prurito, rinitis, vmitos, diarreas y bronco-
espasmo leve) con una incidencia de aproxima-
damente un 1%, y graves (hipotensin, edema
agudo de pulmn, angioedema, edema de larin-
ge, broncoespasmo, insuciencia renal aguda, ar-
rtmias cardacas e incluso shock), con una inci-
dencia muy baja (0.04%). Los casos de muertes
son realmente escasos y casi siempre se presentan
como una complicacin en un paciente con una
enfermedad terminal o en ancianos, con lo que
podemos concluir que la muerte en individuos j-
venes y sanos por shock analctico tras la exposi-
cin a un contraste yodado es excepcional1.
Si comparamos la prevalencia de reacciones ad-
versas entre contrastes inicos y no inicos que en-
contramos en diversos estudios (el mayor de los re-
alizados hasta ahora fue el de Katayama, donde in-
clua 333.047 pacientes)1, podemos observar que la
frecuencia en el caso de los no inicos se encuentra
situada entre el 0.7-3.1%, siendo las graves entre
0.02%-0.04%, mientras que en el caso de los con-
trastes inicos estas cifras se elevan a 3.8%-12.7%
y las graves a 0.1%-0.4%, siendo la diferencia en la
mortalidad encontrada en los dos tipos no signi-
cativa2.
La etiopatogenia de las reacciones adversas pro-
ducidas por los contrastes yodados se cree que es
multifactorial, y nos resulta difcil precisar si la re-
accin es atribuible al contraste o si est en relacin
con la enfermedad de base del paciente3,4. Incluso
si aceptamos que en su mayora son debidas a la
sustancia utilizada, a veces es difcil establecer si el
responsable es el yodo, la viscosidad o su osmolari-
dad5, aunque el factor ms claramente identicado
hasta el momento parece ser ste ltimo, por lo que
se est intentando obtener medios cuya osmolari-
dad sea similar o la ms baja posible con respecto
al plasma.
Existen dos tipos bsicos de reacciones adversas
segn el mecanismo de produccin: las llamadas
reacciones alrgicas o analcticas que se produ-
cen como consecuencia de la exposicin a un an-
tgeno que estimula la produccin de inmunoglo-
bulina tipo E (IgE), las cuales se jan sobre la su-
percie de los mastocitos tisulares y los baslos
circulantes que quedan sensibilizados. Cuando se
repite una nueva exposicin al antgeno, ste se
une a las IgE y los activa, inicindose una cadena
de eventos que conducen a la liberacin de media-
dores tales como histamina, prostaglandinas, fac-
tor activador plaquetario, cascada de la coagulaci-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 CASOS FARMACOTERPICOS

n, etc., que alteran la permeabilidad capilar con
produccin de edema intersticial y pulmonar, vaso-
dilatacin generalizada desencadenando hipoten-
sin, vasoconstriccin coronaria que provoca is-
quemia miocrdica, contraccin de la musculatura
lisa intestinal y pulmonar, pudiendo causar dolor
abdominal, diarrea y broncoespasmo y activacin
de la cascada de la coagulacin desencadenando
una coagulacin intravascular diseminada. Algu-
nas sustancias como los contrastes yodados, pue-
den causar shock analctico sin que haya existido
previamente sensibilizacin, esto es debido a la ca-
pacidad que poseen para activar directamente los
receptores de supercie de los mastocitos y bas-
los6.
El segundo tipo de mecanismo de produccin
consiste en la mediacin de quimiotxicos; son las
reacciones que se relacionan con los efectos direc-
tos de los contrastes yodados sobre los tejidos y
aparecen con ms frecuencia en aquellos pacien-
tes que presentan enfermedades asociadas tales
como diabetes mellitus, hipertensin arterial, en-
fermedades del colgeno, etc., que puedan pre-
disponer a padecer insuciencia renal o patologa
cardaca7. La deshidratacin es la condicin clnica
que predispone a dao renal. Por eso se recomien-
da siempre que los pacientes estn bien hidrata-
dos, como conducta bsica preventiva.
Como prolaxis de las reacciones descritas podra-
mos administrar como premedicacin, en el caso
de las reacciones inmediatas, prednisona o metil-
prednisolona a dosis de 30 o 32 mg respectiva-
mente, va oral 12 horas y 2 horas antes de la ex-
posicin y para las reacciones no inmediatas me-
tilprednisolona 400mg intramuscular y ciclospori-
na 100 mg cada 12 horas una semana antes y dos
postexposicin. Pero en pacientes que previamen-
te han desarrollado una reaccin severa, la preme-
dicacin parece reducir los sntomas pero no evi-
tara la aparicin de nuevas reacciones2.
Una vez establecidas las caractersticas de las re-
acciones adversas que podran presentarse tras la
utilizacin de un medio de contraste, pasaremos a
comentar nuestro caso.
El paciente cuyo caso presentamos es relativa-
mente joven, sin antecedentes de alergia a nin-
guna sustancia, y sin factores de riesgo aadidos
como atopia, creatinina srica mayor de 2.0 mg/dl,
tratamiento con interleucina 2, enfermedades au-
toinmunes, mastocitosis o infecciones vricas en el
momento del estudio. S presentaba, sin embargo,
otros factores potencialmente de riesgo como te-
ner diabetes mellitus y enfermedad cardaca.
La semana previa al acontecimiento se le reali-
z un cateterismo que transcurri sin incidencias
reseables, y se le cit para la realizacin de una
prueba con las mismas caractersticas que la ante-
rior una semana despus. Fue entonces cuando el
paciente present la reaccin descrita como ede-
ma de laringe.
Estudiada la Historia Clnica del paciente y des-
cartando otras posibles etiologas, nos planteamos
la posibilidad de que en este paciente el contraste
se hubiera comportado como antgeno desenca-
denante, en una segunda exposicin, de una reac-
cin anafilctica. El hecho de que se presentara
de una forma sbita tras la utilizacin del contras-
te intravenoso y la rapidez con la que pudimos re-
vertir la reaccin con el tratamiento administrado
estn a favor de esta consideracin. La clnica que
present el sujeto podra ser clasificada dentro de
las potencialmente mortales.
CONCLUSIONES:
A modo de conclusin podramos decir que to-
do esto nos lleva a plantearnos la necesidad de ex-
plicar a los pacientes la incapacidad que tenemos
para predecir este tipo de reacciones con contras-
tes incluso cuando previamente ya se han utiliza-
do con anterioridad, como ocurri en este caso. Es
decir, la previa exposicin a una sustancia que no
desarrolla reaccin alrgica en ese momento no
excluye la presentacin de la misma en una se-
gunda o sucesivas exposiciones. De hecho, al no
existir una prueba especfica para predecirlas, al-
gunos autores recomiendan de forma emprica la
administracin de una pequea cantidad del con-
traste antes de la realizacin de la prueba8.

BIBLIOGRAFA
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Ionic and Nonionic Contrast Media. Radiology
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grupogeyseco.com/sociedades/segeca/Noticias/
documentos/Contrastes_Yodados.coc
8. Llerena Rojas LR, Sustancias de contrastes
para estudios radiogrcos en cardiologa
intervencionista. Revista Cubana Med 2002;
41(3):167-73.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 275 -


Francisco Abad Santos y
Jess Novalbos Reina
Servicio de Farmacologa Clnica.
Hospital Universitario
de La Princesa
C/Diego de Len, 62 9 pl
28006 - Madrid
c.e.: fabad.hlpr@salud.madrid.org
- 276 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
Desarrollo de vacunas para la gripe aviar H5N1
Lin J, Zhang J, Dong X, y col.
Safety and immunogenicity of an inactivated adjuvanted whole-virion inuenza A (H5N1)
vaccine: a phase I randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 991-7.
Aunque hasta el 16 de octubre de 2006 sola-
mente se han declarado 256 casos de infeccin
por virus de la gripe aviar H5N1 en humanos,
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha
generado una alerta por el riesgo de que se pro-
duzca una pandemia por este virus altamente
patgeno, que ha causado la muerte del 59% de
los infectados (151 pacientes) 1. En todos los pa-
ses se estn preparando planes de actuacin para
reducir los riesgos de la posible pandemia, pero
el desarrollo de una vacuna eficaz y segura sera
la medida ms til para disminuir la morbimor-
talidad, particularmente si se tiene en cuenta las
limitaciones de los antivirales.
A priori, podramos pensar que la produccin
de una vacuna contra la gripe aviar no debe-
ra ser demasiado difcil porque disponemos de
amplia experiencia en la fabricacin de vacunas
frente a la gripe habitual, pero el principal pro-
blema reside en la produccin de suficiente vacu-
na para toda la poblacin. La capacidad mundial
de fabricacin de vacuna de la gripe estacional
es de unos 300 millones de dosis cada 6 meses.
Aunque todos estos laboratorios se dedicasen
a fabricar vacuna frente al virus H5N1, la can-
tidad sera totalmente insuficiente para toda la
poblacin mundial. Simplemente consideremos
que solo China tiene ms de 1.200 millones de
habitantes y el continente europeo ms de 700.
Adems, la pandemia se distribuira muy rpi-
do y se ha calculado que en 3 meses desde que
se declare el primer caso en Europa puede estar
extendida por todo el continente. Adems, de-
bemos tener en cuenta que la falta de memoria
inmunolgica frente al virus H5N1 por carecer
de contacto previo, obliga a la administracin de
dos dosis a cada persona para conseguir una res-
puesta inmune adecuada, a diferencia de lo que
ocurre con la gripe habitual.
Otra dificultad para el desarrollo de vacunas
contra el virus H5N1 es que estos virus son leta-
les para los huevos embrionados, en los que los
virus de la gripe crecen para la produccin de va-
cunas. Para engendrar cepas de referencia para
la produccin de vacunas, mediante ingeniera
gentica se elimina la secuencia de aminocidos
de la hemaglutinina que es responsable de la vi-
rulencia y se combina con virus de la gripe epi-
dmica (H1N1) que crecen bien en los huevos. El
producto obtenido se inactiva y habitualmente se
fragmenta en subunidades que contienen la he-
maglutinina purificada.
Por estos motivos, la investigacin va encami-
nada a conseguir vacunas que induzcan mejo-
res respuestas de anticuerpos con la mnima do-
sis de antgeno. Hay unas 8 compaas farma-
cuticas en todo el mundo que estn dedicando
grandes esfuerzos en este campo y, en lo que va
de ao, ya se han publicado 3 estudios de fase I-
II de bsqueda de dosis con diferentes tipos de
vacunas en revistas de alto impacto como New
England Journal of Medicine y The Lancet2-4 .
El primer estudio publicado en marzo de 2006
se realiz con una vacuna de virus fracciona-
dos producida en Estados Unidos y fue un poco
desalentador porque se requeran dos dosis de
90 mcg de antgeno de hemaglutinina para con-
seguir una respuesta de anticuerpos aceptable2 .
El siguiente estudio publicado en mayo de 2006
evalu una vacuna fraccionada con hidrxido
de aluminio como adyuvante y se consigui un
respuesta mejor a la del estudio previo con una
dosis tres veces inferior (30 mcg) 3, pero todava
superior a la utilizada en las vacunas de la gripe
estacional (15 mcg).
En el estudio que se publica ahora (septiembre
de 2006) 4 , la estrategia se modifica ligeramente
porque se utiliza una vacuna de virus completo,
que se sabe suele producir mayor inmunogeni-
cidad que los virus fraccionados, aunque en al-
gunos estudios se haba asociado a una alta in-
cidencia de efectos adversos. Adems, se trata
de una vacuna con hidrxido de aluminio como
adyuvante. Con un diseo doble-ciego y contro-
lado con placebo, se incluyeron 120 sujetos sanos
de 18 a 60 aos para evaluar 4 dosis diferentes:
1.25, 2.5, 5 y 10 mcg. Cada sujeto recibi dos do-
sis por va intramuscular en deltoides con una
separacin de 28 das. Para evitar problemas de
seguridad, la inclusin de pacientes fue de forma
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS

escalonada: en un primer paso se aleatorizaron
30 sujetos a recibir la dosis de 1.25 mcg o placebo
en una proporcin 4:1 (24 a vacuna y 6 a place-
bo) y despus de comprobar que no existan pro-
blemas de seguridad se pasaba a la dosis de 2.5
mcg, y as sucesivamente hasta la dosis ms alta.
Finalmente completaron el estudio 24 sujetos con
placebo, 23 con la dosis de 1.25 mcg, 24 con 2.5
mcg, 24 con 5 mcg y 23 con 10 mcg.
En cuanto a la seguridad, la vacuna de este es-
tudio fue bien tolerada. No apareci ningn efec-
to adverso grave y la mayora de las reacciones
locales o sistmicas fueron leves y transitorias.
El 34.7% de los sujetos vacunados presentaron
dolor local que fue leve, 8% hichazn local y 7%
prurito local, 12% mialgia, 12% cefalea, 9% can-
sancio, 6% nuseas, y solo 3% fiebre (>37.5C).
Los sntomas son similares a los descritos en los
otros estudios, aunque con las vacunas fraccio-
nadas el dolor local y la cefalea llegaban hasta el
60% de los sujetos con algunas dosis2-3. En otros
estudios con vacunas de virus completos se haba
encontrado una mayor incidencia de efectos ad-
versos, por lo que sorprende que en este estudio
la incidencia sea ms baja. Estas diferencias pue-
den ser explicadas por diferente metodologa en
la recogida de acontecimientos adversos. En los
3 estudios publicados la incidencia de reacciones
adversas fue menor despus de la segunda dosis
que despus de la primera. Posiblemente se pue-
da explicar porque casi todos los acontecimientos
adversos son subjetivos y en la segunda dosis los
pacientes tiene menos miedo a la vacunacin.
La respuesta inmunognica se midi median-
te el test de inhibicin de hemaglutinina y el test
de neutralizacin de virus en muestras de suero
obtenidas los das 0, 14, 28, 42 y 56 despus de la
vacunacin. Todas las dosis indujeron respuestas
de anticuerpos despus de la primera dosis, pero
las respuestas fueron mucho ms altas despus
de las dos dosis, llegando a 78% de seroprotec-
cin con la dosis de 10 mcg, pero solo 33% con la
dosis de 5 mcg. En la tabla 1 se pueden compa-
rar estos resultados con los de los otros estudios
publicados y con un estudio que ha realizado re-
cientemente GlaxoSmithKline, aunque todava
no est publicado5.
Si nos fijamos en los criterios de la Agencia
Europea del Medicamento (EMEA) para las va-
cunas de la gripe (tabla 1), solo la vacuna utili-

Tabla 1| Resultados de respuesta de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinina en los diferentes ensayos clnicos realizados con
vacunas de la gripe aviar (H5N1)

Laboratorio y pas Caractersticas de Seroproteccin Seroconversin Factor de

N Dosis
(Referencia) la vacuna (a) (b) seroconversin (c)

Estndar de CHMP >70% >40% >2.5

Sano Pasteur - Virus fraccionado 451 90 mcg 58% 57%

NIAID sin adyuvante 45 mcg <50% 41%
USA 2
2 dosis: 0-28 das
Virus fraccionado 300 30 mcg 52% 53% 2.0
Sano Pasteur
+/- aluminio 30 mcg Al 67% 66% 3.4
Francia3
2 dosis: 0-21 das
Virus completo 120 5 mcg 33% 33% 4.9
Sinovac Biotech
+ aluminio 10 mcg 78% 78% 11.5
China4
2 dosis: 0-28 das
Virus fraccionado 400 3.75 mcg >80%
GlaxoSmithKline
+ AS03
Blgica5
2 dosis: 0-21 das
N = n de sujetos;
CHMP = Comit de evaluacin de medicamentos humanos de la Agencia Europea EMEA
NIAID = National Institute of Allergy and Infectious Diseases
(a) seroproteccin = proporcin de sujetos que consiguen un ttulo de anticuerpos antihemaglutinina >40
(b) seroconversin = proporcin de sujetos en los que se produce seroconversin o incremento signicativo del ttulo de anticuerpos
antihemaglutinina (al menos aumento de 4 veces el ttulo de anticuerpos)
(c) factor de seroproteccin = ratio entre el ttulo de anticuerpos postvacunacin con respecto al de prevacunacin

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 277 -

ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS

zada en el ltimo ensayo clnico publicado cum-
ple los tres criterios y podra ser aceptada para
su comercializacin, aunque el nmero de su-
jetos es bastante bajo y posiblemente se nece-
sitara algn estudio ms para evaluar su efica-
cia y seguridad. Los resultados de la vacuna de
GlaxoSmithKline, que incluye como adyuvante
AS03, son especialmente alentadores porque la
dosis que consigue una respuesta adecuada es 4
veces inferior a la de la vacuna de gripe estacio-
nal (3.75 mcg). Esta vacuna est siendo evalua-
da en un ensayo clnico que se est realizando
en Europa con ms de 5000 sujetos, en el que
Espaa est desempeando un papel relevante
porque ha incluido ms de 1600. Esperamos que
para primeros del ao 2007 se disponga de los
primeros resultados y que la vacuna pueda es-
tar comercializada para finales de ese ao. Otro
adyuvante que podra ser til es MF59 (una
mezcla de escualeno, trioleato de sorbitan y po-
lisorbato 80) que lo contienen algunas vacunas
comercializadas y que se ha probado con xito
en otras vacunas como H5N3.
Los autores plantean que la produccin de va-
cunas de virus completos debera ser mejor por-
que en el fraccionamiento se pierde un 20-30%
del antgeno vacunal. No obstante, esto depende
del mtodo de fabricacin y puede no ser igual
en otros laboratorios.
Al igual que los estudios previos, se conrma
que una sola dosis de la vacuna no es suciente
para alcanzar niveles protectores de anticuerpos,
porque se trata de sujetos que no han estado ex-
puestos previamente. No obstante, si son vacu-
nados con esta vacuna prepandmica, es posible
que cuando llegue la pandemia y se fabrique la
vacuna especca con el virus patognico sea su-
ciente con una dosis en los sujetos previamen-
te vacunados.
Una estrategia de preparacin para la pande-
mia puede ser el empleo de una vacuna prepan-
dmica con capacidad frente a heterovariantes
para capacitar inmunitariamente a las personas
que habrn de enfrentarse en primera lnea a la
gestin de una posible pandemia. Otra estrategia
podra ser la de vacunar a esta poblacin clave (o
a toda la poblacin dependiendo de la poltica
sanitaria) con dos dosis de la vacuna prepand-
mica y en caso de pandemia recibir una dosis de
recuerdo (booster) de la vacuna con la cepa pan-
dmica para completar la inmunizacin con una
cepa idntica a la circulante y en el menor tiem-
po posible. Para esto es necesario comprobar que
la vacuna prepandmica mantiene inmunidad a
largo plazo, y sorprende que, en el estudio de la
vacuna de virus completo que acaba de publicar-
se, la cantidad de anticuerpos es menor a los 56
das que a los 42. Por este motivo, en el estudio
de GlaxoSmithKline que se est realizando en
nuestro pas se sigue a los pacientes hasta 6 me-
ses para comprobar la duracin de la respuesta
inmunitaria, pero ser necesario evaluar la eca-
cia de una dosis de recuerdo.
Otra posibilidad es tener almacenadas vacu-
nas prepandmicas para un mnimo de 20% de
la poblacin, para poder utilizarlas de forma in-
mediata en caso de que se declare la pandemia,
aunque su ecacia pueda ser menor que la de
una vacuna que coincidiera exactamente con la
cepa pandmica. El principal inconveniente de
esta estrategia es que las vacunas almacenadas
caducan al ao o a los dos aos, con lo que ha-
bra que reponerlas peridicamente.

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I randomised controlled trial. Lancet 2006; 368:
991-7.

A
- 278 EN FARMACOLOGA
- | VOLUMEN
CTUALIDAD Y TERAPUTICA
4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA
ACTUALIDAD YT
EN FARMACOLOGA TERAPUTICA
- 278 -
Y ERAPUTICA
| VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE
 HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
Jos Nicols Boada Jurez
Catedrtico de Farmacologa
Facultad de Medicina.
Universidad de la Laguna
Campus de Ofra
38071-La Laguna
c.e.: jboada@ull.es
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
El Profesor Jos Mara Bayo Bayo
Jos Nicols Boada Jurez
Me complace rescatar mediante estas lneas la memoria del Profesor Jos Mara Bayo
Bayo, Catedrtico de Farmacologa, primero en Santiago de Compostela (1949-1955)
y posteriormente de Salamanca (1955-1980), donde falleci prematuramente debido
a un ensema pulmonar.
Conoc a Don Jos Mara en su etapa salman-
tina, a partir de 1962, como alumno suyo de Far-
macologa. Algunos aos despus tuve la opor-
tunidad de disfrutar de su magisterio directo al
convertirme en Profesor Adjunto Interino de su
Ctedra (1968-1970) y realizar mi tesis doctoral
con l. A partir de entonces nos tuvimos un cor-
dial y mutuo afecto, que continu hasta su fa-
llecimiento.
Don Jos Mara comenz brillantemente su
magisterio farmacolgico en Santiago, y lo man-
tuvo durante su estancia salmantina. Sin em-
bargo a mediados de los 70, la trpida insufi-
ciencia respiratoria, producida por un enfisema
mal cuidado, agravado por su pertinaz hbito
tabquico, empez a limitar su vitalidad, a lo
que se uni el imposible sueo de trasladarse a
Madrid para vivir con su mujer e hijas. Estos dos
factores hicieron mella en l, aislndole paulati-
namente del entorno universitario, y limitando
poco a poco su actividad acadmica. En tal sen-
tido, el Prof Bayo, dotado de una fina inteligen-
cia y de slidos conocimientos tcnicos y teri-
cos, dej mucho por hacer.
Jos Mara Bayo Bayo, naci en Zaragoza en
1916. En 1931, con poco ms de quince aos,
inici los estudios de Medicina en la Facultad de
aquella ciudad, como alumno libre (pues no te-
na la edad reglamentaria). Tuvo como compa-
ero de mesa de Anatoma a Don Perfecto Gar-
ca de Jaln, con quien compartira estudios y
una imperecedera y leal amistad. En quinto cur-
so de carrera, la guerra civil supuso un violen-
to hachazo al curso de sus estudios, los cuales
pudo acabar inmediatamente tras la contienda,
en 1940. Prontamente inicia el Doctorado con el
Prof Benigno Lorenzo Velzquez, a la sazn en
Zaragoza. Pero Velzquez se traslada a Madrid
en 1941, acompandole Jaln, que convence a
su amigo Jos Mara a venirse tambin a la ca-
pital de Espaa, donde poco despus lee su tesis
doctoral titulada Antagonismo farmacolgico
por va suboccipital e intravenosa de los hipn-
ticos barbitricos y estimulantes centrales de la
respiracin (1942).
La colaboracin entre Jaln y Bayo era ya es-
trecha en Zaragoza y va a seguir sindolo aho-
ra en Madrid. Ambos tenan que complementar
sus sueldos trabajando en la incipiente industria
farmacutica madrilea, lo que no les quitaba
tiempo para investigar. As, en la primera mitad
de los 40 aparecen las primeras publicaciones
del grupo. Como puede imaginarse, los temas
son variados, muy al uso de la poca, todos ellos
publicados en balbucientes revistas farmacol-
gicas nacionales. De esta temprana etapa de co-
laboracin con Jaln surge el trabajo por el que
fueron reconocidos mundialmente en los labo-
ratorios farmacolgicos: el Ringer hipoclcico
o solucin de Jaln, lquido nutricio para las
preparaciones aisladas de tero de cobaya. La
necesidad de detener la motilidad uterina para
valorar adecuadamente el contenido en pitui-
trina de los extractos de hipfisis que reciban
en los Laboratorios Llorente, les hizo ensayar un
buen nmero de soluciones inicas, encontran-
do que la deficitaria en calcio era la ms apropia-
da. Poco despus, Bayo marcha al Instituto de
Farmacologa de Zurich, donde aprende, junto
a Gautier, tcnicas de amplificacin de seales
mecnicas para el registro grfico de contrac-
ciones intestinales. Ello le permiti presentar
resultados novedosos en sus oposiciones a Cte-
dra, acabadas el 4 de diciembre de 1948. En ellas
gana la plaza de Santiago, a la que se incorpora
en 1949, en tanto que Jaln, con el nmero uno,
elige Cdiz. Prontamente organiza la Ctedra
compostelana, colaborando adems de manera
activa con los Laboratorios Zeltia, fundados en
1939. De esta etapa destacan los trabajos lleva-
dos a cabo con Pea en farmacologa ocular con
colinrgicos indirectos y con la adenocarpina.
Posiblemente, el deseo del Prof Villarino, a la
sazn en Salamanca, de volver a su tierra galle-
ga, le lleva a solicitar de Bayo la permuta de su
plaza con la de Santiago, permuta que el Minis-
terio concede, y hace que Don Jos Mara pase
a la ciudad castellana con lo que consigue estar
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 279 -
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
ms cerca de su domicilio familiar, establecido
en Madrid.
Una vez en Salamanca, Don Jos Mara inicia
el desarrollo de su Instituto Farmacolgico, co-
mo a l le gustaba llamarlo. Para ello cuenta con
la colaboracin de Barja, que le haba acompaa-
Una vez en do de Santiago, y con Pedraz, adjunto de su c-
Salamanca, tedra durante largos aos.
Don Jos Ma-
Desde una perspectiva actual es difcil estruc-
ra inicia el turar la labor desarrollada por Bayo en Salaman-
desarrollo de ca. Hubo un primer momento, tras su llegada de
Santiago, en que le fue necesaria una adaptacin
su Instituto a la nueva situacin as como una cierta conti-
Farmacol- nuidad con los trabajos que haba iniciado all.
gico, como a En esos aos, por ello, sigue publicando con sus
l le gustaba colaboradores gallegos: De la Pea, Carballal,
llamarlo Ferreiros, etc. Una vez adaptado a Salamanca,
comienza la direccin de nuevas tesis poniendo
especial atencin en los problemas derivados de
la coagulacin.
En los aos 60, la facultad salmantina reuna a
un grupo de profesores prestigiosos que impul-
saron la docencia y la investigacin: Reinoso en
Anatoma, Zamorano en Histologa y Anatoma
Patolgica, Pumarola en Microbiologa, Balcells
en Patologa General, Gandarias en Bioqumi-
ca y Fisiologa, Farreras en Mdica, Llavero en
Psiquiatra, Snchez Villares y Casado de Fras
en Pediatra, Bartolozzi en Oftalmologa, Gar-
ca-Prez en Dermatologa, etc, etc. Bayo fue Vi-
ce-Decano en esta facultad elitista y Director de
la Residencia de Postgraduados (institucin a la
que me referir ms abajo).
Pero a finales de los 60 y principios de los 70,
sin embargo, su actividad empieza a decaer co-
mo consecuencia dos factores: la lejana del ho-
gar familiar y la enfermedad pulmonar que aca-
bara con su vida. A pesar de todo, durante estos
aos conservaba su espritu emprendedor, lo-
grando atraer a un grupo de jvenes licenciados
que dieron sus primeros pasos junto a l, algu-
nos de los cuales se dedicaron posteriormente a
nuestra disciplina, entre ellos, y aparte de quien
esto escribe, Ricardo Tostado, actualmente Pro-
fesor Titular en Salamanca; Salvador Alonso,
farmaclogo de una importante compaa far-
macutica; Antonio Quintana, catedrtico de
Farmacologa en la Universidad del Pas Vasco, y
muchos otros que ocuparon puestos de respon-
sabilidad asistencial tras concluir sus trabajos de
tesis con Bayo. Son aos en que la presencia de
los farmaclogos salmantinos se hace sentir en
los Congresos de la Sociedad Espaola de Cien-
cias Fisiolgicas, que reuna a farmaclogos y fi-
silogos, llegando a presentar cinco comunica-
ciones en el de Sevilla en 1973. Buena prueba de
su espritu emprendedor es la creacin a media-
- 280 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
dos de los 70 del Departamento de Farmacolo-
ga Clnica, Diettica y Toxicologa, en el nuevo
Hospital Clnico, para el que consigui tres pla-
zas vinculadas. Fue ste uno de los Centros pio-
neros en Farmacologa clnica, lamentablemente
desmantelado tras su fallecimiento.
Pero en la segunda mitad de los 70, Don Jos
Mara empieza a sumirse lentamente en un esta-
do melanclico que va minando su vida. Las li-
mitaciones que le impona la insuficiencia respi-
ratoria eran cada vez ms importantes, causando
baja en repetidas ocasiones.
En aquellos momentos me hallaba ya en mi
actual destino y no poda mantener con l los
contactos del pasado, pero no dejaba pasar la
ocasin para visitarle en su domicilio de Madrid,
donde, a escondidas, me solicitaba que le encen-
diese un cigarrillo de los que yo traa de Cana-
rias. Deseo al que nunca acced: No me haga ju-
rar en hebreo!, me increpaba. Le vi por ltima
vez durante uno de sus ingresos en el Hospital
de La Princesa.
Poco antes del Congreso de Farmacologa de
1980 en el Puerto de la Cruz, que organiz nues-
tro Departamento, me informaron que haba fa-
llecido tras haberle encontrado gravemente en-
fermo, casi en solitario, en su habitacin del sal-
mantino Colegio Mayor Fonseca.
EL CIENTFICO
No es posible evaluar con ojos actuales la la-
bor cientfica de quienes desempearon pues-
tos universitarios de primer nivel hace cuarenta
aos. No slo por las precariedades y vicisitudes
derivadas de la contienda civil, sino porque en-
tonces haba enormes diferencias entre centros
acadmicos. Tanto Santiago como Salamanca,
a pesar de su solera, eran Universidades peque-
as; la de Salamanca, adems, era conocida por
sus enseanzas literarias y humansticas y poco
por las cientficas, posiblemente porque aqullas
eran ms baratas. Y ello tena un cierto peso en
su poltica de desarrollo.
Fuere como fuere, no me ha sido posible obte-
ner datos fidedignos del nmero de tesis docto-
rales dirigidas (a pesar de mi esfuerzo por con-
seguirlos); tampoco ha sido fcil tener acceso a
las publicaciones en las revistas de aquella po-
ca. En definitiva, el material documental dispo-
nible para dibujar el perfil cientfico de Bayo re-
sulta incompleto, razn por la que pido que este
apartado de su semblanza sea considerado ms
como una obligacin del guin que como una
descripcin ajustada a la realidad. An as tra-
tar de presentar algunos datos de aquellos tra-
bajos que me han parecido ms singulares. Co-
mo introduccin dir que una buena parte de
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

la preocupacin cientfica de Bayo consisti en
la bsqueda de modelos experimentales para el
ensayo de frmacos y de sus mecanismos de ac-
cin. Muchos de sus trabajos responden a esta
motivacin.
As, de la etapa previa a la consecucin de la
ctedra hay que destacar la ya descrita solucin
de Jaln y Bayo, publicada en Farmacoterapia
Actual en 1945 (3, 313). En la misma lnea, fue-
ron autores de un Nuevo mtodo para la valo-
racin de acetilcolina en el duodeno aislado de
rata (Farmacoterapia Actual, 2, 622-628, 1945).
Y tambin a esa etapa corresponden otras publi-
caciones de temtica dispersa como Diseccin
farmacolgica de la procaina-dietilaminoetanol,
fraccin activa hacia la colinesterasa (Farmaco-
terap. Actual (2, 383-6, 1945); Modificacin de
los efectos farmacolgicos de la lobelina y nico-
tina por el ncleo tiazol (Farmacoterap. Actual,
3, 748-51, 1946); Sustancia inductora de peris-
talsis en el duodeno liberada o aumentada en su
accin por el cido actico (Farmacoterapia Ac- reproducen en la sangre de los animales tratados
tual, 4, 236-45, 1947), e incluso el descubrimien-
to de una bacteria histaminoltica en el medio
ambiente. Inmediatamente tras la obtencin de
la Ctedra sale a la luz una publicacin interna-
En la Facul- cional, en colaboracin con Holmdahl y Gautier.
tad de San- Se trata de la descripcin del efecto inhibidor de
tiago se in- la tiamina sobre la motilidad intestinal en ratas,
que publica en Helvetica Physiologica Acta en
teresa por el 1950 (8 (2), 128-136).
mecanismo de
En la Facultad de Santiago se interesa por el
accin de los mecanismo de accin de los agentes colinrgicos
agentes coli- en el globo ocular presentando al I Congreso de
nrgicos en el la Sociedad Espaola de Ciencias Fisiolgicas
globo ocular. una sorprendente comunicacin sobre el efecto
mitico de diferentes colinrgicos en variadas
especies animales, encontrando que dicho efecto
es distinto segn las especies y que tal variacin
podra deberse a diferencias en la constitucin
protica de los receptores. Contina con la far-
macologa colinrgica describiendo en Archivos
del Instituto de Farmacologa Experimental (5,
164-94, 1953) el efecto de dos sustancias colinr-
gicas indirectas de sntesis, mintacol y mioticol.
Se trata de un estudio bien sistematizado con
gran profusin de preparaciones experimenta-
les: presin arterial en el gato, corazn perfundi-
do de conejo, corazn in situ de rana, motilidad
intestinal del cobaya, msculo recto de la rana,
amplitud respiratoria en gato, preparacin citi-
co-gastronecmio y DL50 en la rata por va IM.
Teniendo en cuenta los medios disponibles en la
poca no cabe duda de que fue un trabajo real-
mente importante.
En el mismo ao, estudia las propiedades far-
macolgicas de la adenocarpina, alcaloide ob-
tenido de diferentes especies de Adenocarpus,
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
utilizando para ello una batera de tests farma-
colgicos igualmente variados. Los resultados
fueron publicados en un excelente y extenso ar-
tculo en Archivos del Instituto de Farmacologa
Experimental (1953, 5, 156-194).
Ya en Salamanca se interesa por varios temas,
pero entre ellos, por su originalidad, merece des-
tacar un Mtodo para el estudio de la coagula-
cin basado en la variacin en la resistencia elc-
trica de la red de fibrina que publica con Zulua-
ga Jaramillo en 1963 (Archivos del Instituto de
Farmacologa Experimental, 1963, 15, 75-93). El
mtodo se basa en las variaciones de impedancia
a medida que la red de fibrina va progresando.
Se observan dos fases, una de coagulacin apa-
rente y otra de coagulacin real que acaba con
la formacin de las redes de fibrina. Los valores
en ohmios del proceso se modifican por la adi-
cin de diferentes anticoagulantes, siendo posi-
ble diferenciar entre sus efectos sobre la coagu-
lacin aparente y sobre la real. Los resultados se
con anticoagulantes. Soy testigo de la existencia
de las cubetas especialmente diseadas en me-
tacrilato para albergar los inductores del campo
elctrico as como de los electrodos de registro
conectados a un osciloscopio. Siempre me pare-
cieron experimentos particularmente brillantes
dignos de ser continuados.
Hacia 1965 empieza a ponerse de moda la far-
macologa del sistema simptico, impulsada en
Espaa por el grupo de Valdecasas, de Barcelo-
na, y por el Prof. Snchez, en Madrid. Bayo se
apunta a este tren, y siguiendo algunas observa-
ciones de Langer, intenta explorar la posibilidad
de que los efectos de la noradrenalina pudieran
ser potenciados por sus metabolitos endge-
nos, producidos en el lugar de liberacin. Aun-
que previamente, l haba publicado con Pedraz
algunas observaciones en este campo, fui yo el
encargado de darle continuidad, constituyen-
do mi tema de tesis. Tras muchos experimentos,
negativos todos, encontramos que la adminis-
tracin por va intravenosa previa de los meta-
bolitos produca una clara potenciacin de los
efectos de las catecolaminas, tanto en sus efectos
hipertensores como en su capacidad arritmge-
na. Fruto de estas observaciones fueron dos tra-
bajos que publicamos conjuntamente (Acerca de
la fisiofarmacologa de la metanefrina y norme-
tanefrina, Acta Medica de Salamanca (2/6), 203
216 (1973); Potenciacin del efecto arrtmico de
la adrenalina y noradrenalina por la metanefri-
na y normetanefrina en el gato. Arch. Farmacol.
Toxicol. 3, 117 124 ;(1977).
De manera simultnea empieza a interesarse
por los diurticos. En aquellos aos cobra im-
portancia los mecanismos renales de contraco-
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 281 -
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
rriente as como los modelos para el estudio del
lugar de accin de los diurticos. Bayo revisa el
tema exhaustivamente y escribe en el Velzquez,
en su XI edicin (1970), el captulo dedicado a
los diurticos. Se trata de una extensa y bien do-
cumentada revisin, que aprovecha para dar so-
porte terico a algunos ensayos que conducen a
dos tesis (Ricardo Tostado, 1972; Salvador Alon-
so, 1973) y varias comunicaciones. En algunos de
estos ensayos utiliza como modelo la rana, que
como es bien sabido utiliza su piel para la excre-
cin de los solutos. A travs de la medicin en los
cambios de peso de los animales y el contenido
en iones del lquido eliminado consigue resulta-
dos interesantes, no slo con los diurticos sino
con frmacos antineoplsicos, que comunica al
Congreso de la Sociedad Espaola de Ciencias
Fisiolgicas celebrado en Sevilla en 1973.
Por ltimo, en su afn por obtener nuevos mo-
delos experimentales, dedica parte de su tiempo
a disear y conseguir un test de ulcerognesis
experimental en la rata, trabajo que constituy
la Tesis de Alejandro Prez, prestigioso cirujano
salmantino, cuyos resultados pueden hallarse
en Acta Salmanticensis as como en el Libro Ho-
menaje al Prof Velzquez (OTEO, Madrid, 1971).
Mediante una combinacin de inmovilizacin
en diferentes posiciones en el espacio, ligadura
de ploro y enfriamiento consegua el desarrollo
de lceras por estrs que servan como modelo
para el estudio de frmacos antiulcerosos. Poco
despus aplic el procedimiento a una segunda
tesis, la del cirujano digestivo Juan Manuel Gar-
ca, a la sazn Profesor Ayudante en Bilbao, en
la que examin el efecto de la saliva humana en
la ulcerognesis experimental
En su afn Seguramente podra hacer una exposicin ms
por obtener detallada de su curriculum cientfico, pero en-
nuevos mo- tiendo que se trata solamente de tener una visin
panormica del quehacer cientfico de Don Jos
delos expe- Mara Bayo. Su originalidad en la eleccin de los
rimentales,
temas y su chispa en la manera de plantearlos
dedica parte constituyen dos aspectos caractersticos de su
de su tiempo personalidad en este terreno.
a disear y EL PROFESOR
conseguir un
Cuando el Profesor Bayo lleg a la Universidad
test de ulce- de Salamanca en 1955, los estudiantes empeza-
rognesis ex- ron a llamar al entonces cuarto curso el curso
perimental en de la BBC, en alusin a las iniciales de Bayo,
la rata Balcells y Carrato, y no precisamente por las fa-
cilidades que stos daban para superar la Farma-
cologa, la Patologa y la Anatoma Patolgica,
respectivamente. En efecto, Don Jos Mara, no
slo lo pareca: era un hueso. Y adems, la Far-
macologa de aquellos aos permita poner toda
clase de dificultades a los alumnos. Haba que
tragarse aquel Velzquez de dos tomos, con sus
- 282 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
fatigosos pies de pginas, si bien l utilizaba ms
el Litter para las clases. Sola llevarlo envuelto
en un peridico para que los estudiantes no lo
supiramos. Tenan fama sus exmenes, de alto
estrs, a base de tres temas escritos, con tiem-
po limitado, que controlaba con un voluminoso
cronmetro que sonaba a los quince minutos de
dictar cada pregunta. Habitualmente antes de
iniciarse la prueba se diriga a los examinandos
para exhortarles a que hicieran un examen de
conciencia profundo, a resultas del cual debe-
ran abandonar voluntariamente el aula si no se
sentan bien preparados. Esto lo haca justo en el
inicio del examen, refugiado tras unas pequeas
gafas oscuras. Lgicamente, casi siempre haba
una docena de cabizbajos estudiantes que ter-
minaba saliendo del aula. Pero esto lo haca no
tanto por hueso sino por disminuir el trabajo que
supona la correccin de exmenes. Recordemos
que eran los aos de 500 alumnos por curso.
Don Jos Mara era un magnfico docente. Sa-
ba adornar la aridez de la materia con imgenes
muy atractivas, mostrando, adems, un gran do-
minio de la materia y de la palabra; para los es-
tudiantes de la poca constitua una figura de
elevado prestigio cientfico, pese a que no tena-
mos contacto directo con l. Cuando acudamos
a las demostraciones prcticas en su Ctedra po-
damos ver que los laboratorios estaban siempre
activos y equipados con instrumentos moder-
nos. Lo que no quita para que mostrara cons-
tante y pblicamente sus quejas por las carencias
que haba que soportar.
EL MAESTRO
Acabada la licenciatura, me incorpor al De-
partamento de Farmacologa, procedente de Fi-
siologa y de Dermatologa, debido a una ex-
traa carambola que no viene al caso explicar.
Por consiguiente llegaba all con ciertos conoci-
mientos de laboratorio, pues haba sido Alumno
Interno con el Profesor Gandarias, Catedrtico
de Fisiologa. Tal vez por eso puedo decir que el
magisterio de Don Jos Mara era ms intelec-
tual que tcnico. S que recorra a diario todas
las unidades de trabajo y discuta los experimen-
tos con todos, pero pocas veces le vimos poner
sus manos en una preparacin. l mismo deca
que estaba ms para pensar que para otra cosa.
Afloraban ya seguramente las limitaciones fsi-
cas de su insuficiencia respiratoria que le impe-
dan permanecer mucho tiempo en pie.
En cierta ocasin intent ensearme una tc-
nica de canulacin en corazn de rana. Me pidi
que le llevara un animal a su despacho, de los
que habitualmente tenamos en el ranario, jun-
to al material necesario. Don Jos Mara asi la
rana como pudo, pero el escurridizo animal dio
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

un prodigioso salto hacia una ventana prxima,
desde donde se lanz a un estanque situado en
la mitad del patio interior de la Facultad. Lgi-
camente, en aquel momento se frustr el expe-
Uno de los rimento.
rasgos ms
Don Jos Mara lea bien el alemn, el ingls
caractersti- y el francs, lo que le permita consultar la bi-
cos de su per-
bliografa ms reciente; por otro lado, las colec-
sonalidad era ciones de revistas farmacolgicas se guardaban
su fulminan- directamente en la Ctedra, lo que facilitaba an
te capacidad ms las consultas. Por lo general, sola entregar
copias de revisiones que le parecan interesantes
imaginativa. para que le hiciramos un resumen de un par
Repentizaba,
de folios, que adems nos animaba a comentar
a veces sin con l. En cuanto a la preparacin terica que
demasiado nos exiga tal vez pueda resumirse en lo que me
fundamento, espet el primer da mi estancia en su Ctedra:
Cuando se haya aprendido el Goodman, el Drill y
sobre cues- el Litter podr decir que sabe un poco de farmacolo-
tiones de di-
ga. Nunca me explic por qu haba excluido el
fcil solucin; Velzquez.
pero lo haca En el terreno prctico, era exigente con el re-
con tal natu-
gistro escrito de los experimentos y especial-
ralidad que mente con el tratamiento estadstico de los da-
pareca estar- tos. De hecho, al final de cada semana nos peda
los resultados obtenidos para llevrselos a Ma-
lo viviendo
drid y procesarlos en el cerebro electrnico que
haba en el Consejo Superior.
Hay otras cuestiones que podra abordar aqu,
algunas de ellas francamente interesantes e ilus-
trativas de su modo de pensar. Pero alargara en
exceso esta semblanza, que por definicin ha de
ser breve.
EL HOMBRE
En el terreno en el que mejor se mova Don
Jos Mara era en la corta distancia. Ah era un
conversador ameno e infatigable. De ello pueden
dar testimonio quienes por aquellos aos nos
alojbamos en una institucin original e irrepe-
tible, la Residencia de Postgraduados de la Fa-
cultad de Medicina, de la que Don Jos Mara
era Director. Junto a l, tuvimos la suerte de con-
vivir da a da, con personalidades de la Facultad
y de la Medicina espaola, como Ciril Rozman,
Rafael Alcal Santaella, Valentn Conde y otros
muchos que puntualmente invitbamos. Tal vez
era all donde ms aprendamos y donde Don
Jos Mara daba la talla.
Ya lo he dicho, Bayo vivi toda su estancia sal-
mantina con los ojos puestos en Madrid, donde
tena su residencia familiar, esposa y dos hijas.
Hasta el punto de que se le atribua la frase de
que el mejor monumento de Salamanca era un
piln de carretera que pona a Madrid 209 km.
Aquel perenne deseo de estar al lado de su fami-
lia hizo estragos en su vida.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
Uno de los rasgos ms caractersticos de su
personalidad era su fulminante capacidad ima-
ginativa. Repentizaba, a veces sin demasiado
fundamento, sobre cuestiones de difcil solu-
cin; pero lo haca con tal naturalidad que pa-
reca estarlo viviendo. En cierta ocasin, en un
congreso al que presentaba una comunicacin,
fue preguntado sobre la posible influencia del
estrs por aguillotinamiento en los efectos ob-
servados. Bayo, con toda naturalidad, respondi
que los animales haban sido entrenados a pasar
repetidamente bajo la guillotina; de hecho, para
conseguir el alimento tenan que pasar todos los
das por debajo de la cortante hoja; pues bien, un
buen da, cuando el animal menos lo esperaba,
la hoja caa sobre su nuca decapitndolo limpia
y framente. Como es natural, en tales condicio-
nes no haba estrs posible. Aquella explicacin
nos dej anonadados a todos cuantos habamos
visto lo que ocurra cuando caa aquella terrible
y roma hoja.
En otra ocasin, y con motivo de otra comu-
nicacin, en la que presentaba el diseo de un
aparato para el registro incruento de la respira-
cin, se le pregunt si dispona ya de algn mo-
delo construido. Una media docena, respon-
di, aunque ninguno de sus colaboradores jams
haba visto alguno de ellos.
Podra parecer que estos comentarios lleva-
ran a la conclusin de que Don Jos Mara fue-
ra un parlanchn de feria. Nada ms ajeno a la
realidad. El Profesor Bayo era un cientfico sli-
do, tanto en lo terico como en lo prctico. Es-
tas ancdotas reflejan ms que nada su especial
capacidad para identificar preguntadores asaz
impertinentes, que segn l, merecan esas res-
puestas.
Y para finalizar esta breve semblanza, una
pincelada ms. Haba en el fondo de sus senti-
mientos una huella imborrable de sus vivencias
de la guerra civil, en la que haba tenido que
combatir junto a los nacionales. Me contaba
que sus pulmones se haban enfermado en el
frente porque para superar aquello haba tenido
que fumar y beber de todo. Lo cierto es que en
el terreno poltico, y a pesar de las circunstan-
cias del momento, en su espritu predominaba
un carcter abiertamente liberal y tolerante. Con
ocasin del mayo francs, en Salamanca se pro-
dujeron algunas algaradas que dieron en el cala-
bozo con algunos estudiantes, entre ellos el de-
legado de tercer curso. Don Jos Mara siempre
tuvo un especial afecto a aquel muchacho, tal
vez por comprender sus inquietudes. Camara-
da, cundo ponemos el examen?, le preguntaba
al estudiante. Cuando usted diga, Jefe, le contes-
taba ste.
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 283 -
 az
EL FRMACO Y LA PALABRA
Coordinado por Antonio G. Garca

En esta seccin recogemos la forma que consideramos ms correcta de

escribir los trminos mdicos, a n de mantener los textos de AFT libres
de anglicismos innecesarios. Tambin intentaremos unicar criterios sobre
los nombres de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas por la
Direccin General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Envenos sus sugerencias. Cmo deca Lzaro Carreter en su Dar-
do y la palabra, el lenguaje es algo vivo y en permanente cambio;
sirve para comunicarse pero, a ser posible, con cierta dosis de esti-
lo y esttica. Los que denominamos los trminos correctos no son
un dogma; han sido consensuados por distintos colaboradores de AFT. En cues-
tin de lenguaje, casi todo es opinable. Pero huyamos del anglicismo
innecesario.

Cinasa, citocina, linfocina...

El profesor Jess Flrez Beledo escribe a los co- cada vez ms los trminos etimolgicamente correctos
laboradores de su libro Farmacologa Humana y as que volveremos a incorporarlos en la nueva edi-
nos recuerda lo siguiente: cin del libro.

Transcurridos unos aos, parece que se van acep-
tando en espaol los trminos cinasa, citocina, linfoci-
na, etc. Como sabis, fuimos los primeros en introdu-
cirlos (se refiere a su libro Farmacologa Huma-
na) pero, a la vista de que la mayora usaba la Qu
o la K, en la ltima edicin decidimos seguir la ten-
dencia general. Hoy da, en cambio, van utilizndose
AFT analiz en su da esta terminologa (Nava-
rro, Fernando. Buenas palabras para El frmaco
y la palabra. Actualidad en Farmacologa y Terapu-
tica. 2004; 2 (2):139-141) y se decant por la C, ci-
nasa. As pues, aunque nos cueste, la PKC ser en
espaol protena cinasa C.
Antonio G. Garca

Discusor

Correspondencia:
Antonio Garcia Garca
Instituto Telo Hernando participamos solo un centenar de cientcos y
Facultad de Medicina, UAM.
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c. e.: agg@uam.es
La gramtica inglesa es muy simple. A alguien
que discute un trabajo, una ponencia de un
simposio, congreso, jornada de trabajo (workshop),
se le llama discussant, que deriva del verbo to
discuss; se le encarga que anime el debate, que
en ciencia signica argumentar, razonar, aportar
ideas, criticar (en positivo) al ponente, despertar el
inters de la audiencia.
Una vez, en una veraniega Gordon Research
Conference, celebrada en New Hampshire, hice
de discussant en una sesin de catecolaminas.
El coordinador del simposio me recomend que
fuera duro y activo con los ponentes, obviamente
en un tono amistoso, y que intentara fomentar la
discusin y la participacin de la audiencia. Como
en estos simposios monogrcos veraniegos
Conference: Los organizadores han recurrido,
el ambiente es amistoso (se organizan torneos
de tenis, estas rociadas de cerveza, se habla de
ciencia dando un paseo por los hermosos jardines
de los institutos de enseanza secundaria que nos
acogen), nunca llega la sangre al ro ni el discussant
sale mal parado.
En el DRAE (Diccionario de la Real Academia
Espaola) he encontrado la palabra discutidor, que
lo dene como una persona propensa a disputas
y discusiones, o acionado a ellas. No aparece la
palabra discusor, que da ttulo a este comentario. La
palabreja la ha inventado laFundacin Educacin
Mdica, o los organizadores de una jornada sobre
Desarrollo Profesional Continuo y Regulacin
de la Profesin Mdica, que se celebr en el
Ministerio de Sanidad y Consumo el pasado 7 de
noviembre. Seguramente, el papel de discusor en
esta jornada sera parecido al de discussant que
yo desempe antao en una Gordon Research
sin duda, al anglicismo fcil, discussant equivale a
discusor. Tomen nota los seores acadmicos de la
lengua y enriquezcan nuestro DRAE con una nueva

- 284 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 EL FRMACO Y LA PALABRA

palabra, discusor, persona que anima las tediosas
sesiones de los congresos. Por qu no decir
animador? Por cierto, que la jornada de educacin
mdica termin con un lunch fro, segn reza el
programa. A estos educadores mdicos les falta
educacin gramatical o, simplemente, consideran
ms distinguido un lunch fro que un almuerzo
fro. Por cierto, qu es para ustedes un workshop?
Lo menciono al principio de este comentario y me
reero a la palabreja como jornada o sesin de
trabajo. Ms largo pero ms castellano, verdad?
Antonio G. Garca

Target
En un coloquio de la radio, Don Pedro J. Ramrez
se reri repetidamente al pblico target de un
peridico o un medio de comunicacin. Me record
a los farmaclogos que buscan un nuevo target
farmacoterpico para tratar el cncer colorrectal. Hay
farmaclogos ms ambiciosos que buscan frmacos
multitargets para tratar a los pacientes que sufren la
miserable enfermedad de Alzheimer.
el campamento de Robledo, en plena Sierra de
Guadarrama en la milicia universitaria; nunca haca
blanco y rara vez lograba una buena diana. Perdn!
He dicho blanco, diana? No es eso; quera decir
target. Don Pedro, no se preocupe por el pblico
target de su diario El Mundo; su lnea editorial est
haciendo diana, a juzgar por el constante aumento
de la tirada de su peridico.

Yo era un desastre con el rie cetme o con el Antonio G. Garca

mosquetn, cuando hice mis prcticas de tiro en

Uso correcto de algunos trminos farmacolgicos y mdicos

(En negrita, denominacin correcta; en parntesis, denominacin incorrecta).

- ADN (DNA) - Diana teraputica o blanco teraputico

- AINE (AINES es errneo; la sigla AINE es vlida (target teraputico)
para el singular y el plural) - Disminucin regulada (down-regulation)
- Aleatorio (randomizado) - Frmaco (droga)
- Aleatorizar (randomizar) - Interleucina (interleuquina, interleukina)
- Aleteo (utter) - Investigacin extramuros (outsourcing)
- Aumento regulado (up-regulation) - Linfocina (linfoquina, linfokina)
- Bradicinina (bradiquinina) - Nifedipino (nifedipina)
- Citocina (citoquina, citokina) - Protena cinasa ( protein quinasa, protein kinasa)
- Cribado (screening) - Tolerabilidad (tolerancia)
- Derivacin (by-pass)

Abreviaturas frecuentemente usadas

- AEM: Agencia Espaola del Medicamento - M: solucin molar
- BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio - m.M.: solucin milimolar
- b.i.d.: Dos veces al da - mg: miligramo
- cm3: centmetro cbico mililitro - mm: milmetro
- d: da - min: minuto
- EMEA: European Medicines Evaluation Agency - %: por cien
(Agencia Europea del Medicamento) - %o: por mil
- FDA: Food and Drug Administration (Agencia guberna- - s: segundo
mental que regula los medicamentos en EE.UU. - s.c.: subcutneo
- EE.CC.: Ensayos Clnicos - t.i.d.: Tres veces al da
- g: gramo - g: microgramo
- i.m.: intramuscular - M: solucin micromolar
- i.v.: intravenoso

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 285 -


Mercedes Villarroya
Snchez
Instituto Telo Hernando
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c.e.: mercedes.villarroya@uam.es
- 286 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
FRONTERAS EN TERAPUTICA
Coordinado por Mercedes Villarroya
Instituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
PERSPECTIVAS TERAPUTICAS EN LA ENFER- El tratamiento ms avanzado para esta enfer-
MEDAD DE ALZHEIMER medad, dirigido al control de lpidos, son las esta-
tinas. Se ha observado una reduccin muy impor-
La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta hoy
tante del riesgo de desarrollar la enfermedad en
da a ms de 30 millones de personas en todo el
los pacientes tratados, aunque tambin es cierto
mundo. En los ltimos aos, el tratamiento para
que se necesita un largo periodo de administra-
esta enfermedad se ha focalizado en el alivio de
cin para ver estos efectos. Los ensayos clnicos
los sntomas, pero un mayor entendimiento de
con simvastatina muestran una dosis-dependen-
los mecanismos intrnsecos de la EA, principal-
cia en la reduccin de los niveles plasmticos de
mente de los mecanismos moleculares que la ori-
A, pero el reducido nmero de pacientes estu-
ginan, ha provocado la aparicin de nuevas estra-
diados, hace esperar estudios ms profundos y de
tegias teraputicas como son las estatinas, AINEs,
larga duracin sobre estos compuestos para llegar
y las vacunas A, estas ltimas en fase de ensayo
a una conclusin.
clnico. Esto nos hace esperar que alguna de es-
tas novedosas terapias pueda estar disponible de AINE
aqu a 10 aos. Cabe destacar que el tratamiento
La inamacin es un proceso que contribuye a
para la EA actualmente se centra en mejorar la ca-
la cascada patolgica de la EA, ya que se encuen-
lidad de vida del paciente, no en alargarla.
tran abundante microgla y astrocitos activados,
A continuacin vamos a ver con ms detalle en junto con citoquinas cerca de las placas amiloi-
qu consisten algunas de estas nuevas terapias. deas. Se ha observado que el tratamiento crni-
co con AINE, reduce el riesgo de padecer EA. Ca-
Inhibidores de secretasas
bra esperar que la accin protectora de los AINE
El A es un fragmento proteoltico de la prote- se debiera a su accin antiinamatoria, pero dado
na precursora del amiloide (APP). Hay dos enzi- que en el caso de la prednisona y la hidroxiclor-
mas implicadas en la generacin de pptidos A: quinona no se ha observado efecto protector, es
la -secretasa (BACE), y la -secretasa (preseni- presumible que no slo la inamacin est invo-
lina). lucrada.
Los frmacos que inhiben la BACE, estn en Terapias dirigidas a la eliminacin de A
fase de investigacin, pero existen muchos pro-
Solubilizacin de A
blemas para disear frmacos dirigidos a esta en-
zima, que tiene un gran bolsillo con muchos sitios Una vez que ya ha ocurrido el depsito de ami-
de unin, por lo que es difcil conseguir inhibido- loide por la sobreproduccin de A o por otros
res especcos. procesos, la eliminacin del A cobra importan-
cia. Una forma podra ser impedir su agregacin.
El problema de inhibir la presenilina es su im-
El A se une a Cu y a Zn para agregarse, por lo
plicacin en muchos otros procesos proteolticos
que el uso de quelantes de estos elementos en el
vitales de la clula como por ejemplo la sealiza-
tejido cerebral con EA, podra solubilizar el A.
cin de Notch. Los estudios preliminares con fr-
De hecho, el tratamiento de animales con Clio-
macos inhibidores muestran una alta selectividad
quinol, un antibitico quelante de Cu, produjo
(a concentraciones nano- e incluso pico-molar) y
una reduccin sustancial de la carga de amiloide.
una alta toxicidad en los estudios con animales.
Actualmente se estn llevando a cabo ensayos
La inhibicin directa de estas enzimas, por tan-
clnicos con la combinacin de este tipo de fr-
to, aunque parece el tratamiento ms lgico y di-
macos.
recto plantea an muchos problemas como pue-
de observarse. Degradacin de A
Lpidos y EA Existen un gran nmero de enzimas proteol-
ticas que degradan el A y que se han ensayado
En los ltimos aos se ha encontrado una rela-
tanto in vitro como in vivo: neprilisina, plasmina,
cin directa entre el nivel de colesterol y la pro-
enzima convertidora de angiotensina, y enzima
duccin de A42, es ms se han incluido la hiper-
convertidora de endotelina, pero an no se ha de-
colesterolemia y la hipertensin como factores de
terminado la utilidad teraputica de las mismas.
riesgo para esta enfermedad.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Inmunizacin frente a A
Otra estrategia teraputica sera que el propio
organismo eliminara los depsitos ya acumulados
de A, por lo que numerosos estudios se han cen-
trado en encontrar un anticuerpo contra los ppti-
dos A. Numerosos ensayos en ratones consiguie-
ron una reduccin en los depsitos de este ppti-
do, pero un ensayo en pacientes dio como resulta-
do el desarrollo de una reaccin inamatoria pos-
terior del Sistema Nervioso Central parecida a la
meningoencefalitis en un 6% de los pacientes.
Es necesario trabajar ms en estas vacunas y re-
ducir su toxicidad antes de pasar a ensayos clni-
cos.
En conclusin, muchas vas teraputicas nuevas
se estn abriendo camino en el tratamiento de EA,
pero es necesario desarrollar un mtodo de diag-
nstico precoz que permita el tratamiento en las
fases iniciales de la enfermedad, incluso antes de
la aparicin evidente de los sntomas, si la segu-
ridad lo permitiera. Se llegara entonces a la pri-
mera generacin de frmacos y pro-frmacos di-
rigidos a las causas de la enfermedad y no a los
sntomas.
Noelia Caas
Instituto Telo Hernando
EL SILDENAFILO DISMINUYE LOS SNTOMAS
DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL PULMONAR
EN NIOS
La Hipertensin Arterial Pulmonar (HAP) se
dene como un aumento de la presin de la san-
gre en las arterias pulmonares que pasan de 14
mmHg (niveles normales) a 25 mmHg. Esto es
debido en parte al engrosamiento de la pared de
las arterias y a la contraccin de los msculos ubi-
cados en su pared, que culmina en una prdida de
la exibilidad de los vasos y en el aumento de la
resistencia vascular y de la presin en estas arte-
rias (Widlitz y Barst, 2003). Debido a esto, el ven-
trculo derecho del corazn necesita trabajar ms
para hacer que la sangre circule por los pulmones;
el corazn se agranda debido al aumento de la
carga de trabajo y el enfermo, frecuentemente, de-
sarrolla una insuciencia cardiaca. Por esto es una
enfermedad de difcil diagnstico y con un pro-
nstico grave. Es de baja prevaleca, 1-3 por 1 mi-
lln de personas, sin embargo los enfermos tienen
una baja expectativa de vida (2,8 aos para adultos
y 10 meses para nios) (Mclaughlin y col., 2004).
Los sntomas ms frecuentes son una ligera falta
de aliento, fatiga y dicultad para realizar ejerci-
cios fsicos incluso los de pequea intensidad. En
los nios viene acompaada tambin por hipoxe-
mia y en los neonatos tambin con anormalidades
del parnquima pulmonar incluyendo aspiracin
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
FRONTERAS EN TERAPUTICA
del meconio, neumona y sepsis. Adems, muchos
casos de muerte sbita en nios estn relaciona-
dos con HAP (Mclaughlin y col., 2004).
Se postula que la patogenia de la HAP tiene dos
puntos extremos: un dao endotelial que genera
una inamacin y/o mutaciones en el gen BMPR2
(bone morphogentic protein receptor-2) que con-
trola el crecimiento y diferenciacin en distintos
tipos celulares (Humpl y col., 2004). Estas dos po-
sibles causas cambiaran la actividad de distintos
receptores celulares y segundos mensajeros intra-
celulares llevando a cabo una disminucin del rea
de los vasos y generando el aumento de la presin
vascular, que es la causa de la enfermedad. De he-
cho, se proponen distintos tratamientos que van
desde terapias anticoagulantes, bloqueantes de
los canales de calcio, prostaglandinas, anlogos
de prostaciclinas (administrados a travs de una
bomba de infusin en funcionamiento constante
con implante de un catter intravenoso a travs
del pecho hasta el corazn del paciente), antago-
nistas del receptor de endotelina, oxido ntrico, in-
hibidores de elastasa, terapia gnica, y en ltimo
caso, trasplante de pulmn. Debido a una serie de
desventajas del uso de estas terapias, sobretodo
en nios (alto coste, demasiados efectos colate-
rales y administracin intravenosa) (Higenbottam
y col., 1999), recientemente han surgido nuevas
estrategias para el tratamiento de esta enferme-
dad, como por ejemplo los inhibidores de la enzi-
ma 5-fosfodiesterasa, que es el principio activo del
viagra (sildenalo). Como esta enzima es abun-
dante en los vasos pulmonares y se ha visto que
est sobreexpresada en enfermos de HAP (Zhao
y col., 2001; Wharton y col., 2005), sera una im-
portante herramienta contra la enfermedad, sobre
todo en nios que son los que ms sufren con los
tratamientos actuales (Higenbottam y col., 1999).
La isoenzima 5-fosfodiesterasa hidroliza el se-
gundo mensajero GMPc, disminuyendo sus nive-
les y, por lo tanto, la relajacin de la musculatura.
El sildenalo inhibe esta isoenzima de una forma
potente y altamente selectiva, impidiendo que se
produzca la disminucin del segundo mensajero
y manteniendo un nivel de relajacin normal en
la musculatura.
Diversos autores han administrado el sildenalo
a nios de distintas edades consiguiendo una me-
jora en los sntomas de la enfermedad. Humple y
colaboradores, administraron sildenalo (0,25 a 1
mg/Kg, 4 veces al da) a 14 nios (edad media 9,8
aos) con HAP y aplicaron un test por el que se
les haca caminar por 6 minutos (para probar la
capacidad respiratoria), despus de 6 semanas, 3,
6 y 12 meses de tratamiento. Con 6 meses de tra-
tamiento, la distancia recorrida aument un 60%.
Karatza y colaboradores, en 2005, administraron
de 0,5 a 2mg/Kg a 3 nios con HAP y probaron
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 287 -
FRONTERAS EN TERAPUTICA
adems de la capacidad respiratoria, la saturacin
de oxihemoglobina y la presin arterial sistmi-
ca. La distancia recorrida aument un 70%, la sa-
turacin de oxihemoglobina aument del 78% al
95% y no hubo alteraciones de la presin arterial.
Siendo un frmaco de fcil administracin y con
una buena tolerancia (Humpl y col., 2005), sera
un excelente arma contra la enfermedad que tanto
cambia la vida de los enfermos, sobre todo de los
nios, aumentando as su supervivencia.
Regiane Miranda
Instituto Telo Hernando
XITO DE LA TERAPIA MOLECULAR EN LA LEU-
CEMIA MIELOIDE CRNICA
La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sn-
drome hematolgico de clulas madre que se ca-
racteriza por la excesiva proliferacin de clulas
del linaje mieloide. El fenmeno fue descubierto
y descrito en 1960 por los cientcos de Filadel-
a Peter Nowell y David Hungerford. Progresa en
tres estadios durante varios aos: la fase crnica,
la fase acelerada y la fase blstica nal que termina
con la vida del enfermo en menos de 6 meses. En
apenas un cuarto de siglo, el abordaje de esta en-
fermedad, que supone un 15 por ciento de todas
las leucemias, ha protagonizado una verdadera
transformacin. Las primeras opciones teraputi-
cas se basaban en agentes alquilantes como el bu-
sulfn, encaminado a aumentar la calidad de vida
y prolongar la supervivencia, agentes quimiotera-
puticos orales como la hidroxiurea, y trasplantes
de mdula sea, que lograron retrasar la evolucin
a las fases nales de la enfermedad. La aparicin
del interfern en los aos 80 abri nuevas pers-
pectivas, pero no ha sido hasta la llegada de la te-
rapia molecular en 2003 cuando se ha empezado
a hablar realmente de curacin.
La mayora de los casos de LMC se asocian con
una anomala cromosmica estructural identi-
cada en 1973 por Janet D. Rowley consistente en
una translocacin recproca entre los cromosomas
9 y 22, que crea una versin acortada del cromo-
soma 22 conocida como cromosoma de Filadela
y, a nivel molecular, la protena de fusin Bcr-Abl,
una tirosina quinasa citoplsmica constitutiva-
mente activa. La identicacin del papel crucial de
la quinasa Bcr-Abl en la LMC permiti por prime-
ra vez denir una diana molecular cuya actividad
difera claramente entre clulas cancerosas y nor-
males. Se saba de antemano, por tanto, que inhi-
bidores selectivos de esta quinasa seran ecaces
en LMC y tendran menos efectos secundarios
que los frmacos citotxicos tradicionales. Uno de
estos inhibidores, el imatinib (Gleevec; Novar-
- 288 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
tis), se mostr altamente efectivo y con una toxici-
dad mnima, lo que revolucion el tratamiento de
la LMC y anunci la era actual de los frmacos an-
ticncer dirigidos a dianas moleculares.
Aunque el imatinib es ahora una terapia de pri-
mera lnea establecida para la LMC que puede
producir remisiones clnicas en la mayora de los
pacientes, particularmente en la fase crnica, est
aumentando la resistencia a este frmaco a una
tasa del 4% cada ao. Esto es debido a la aparicin
de clones con mutaciones en el dominio quina-
sa de la enzima Bcr-Abl que impiden la unin del
imatinib. Por lo tanto, se necesitan urgentemen-
te nuevos frmacos para los pacientes de LMC.
Otros inhibidores que se unan a Bcr-Abl con re-
querimientos conformacionales menos estrictos
que imatinib, y que tambin inhiban las Src qui-
nasas implicadas, sern activos frente a los mu-
tantes resistentes al imatinib.
En junio de 2006 la FDA (Food and Drug Ad-
ministration) estadounidense aprob el inhibi-
dor de tirosina quinasa dasatinib (Sprycel; Bris-
tol-Myers Squibb) para el tratamiento de adultos
con leucemia mielgena crnica y con leucemia
linfoblstica aguda Filadela positiva, con resis-
tencia o intolerancia a terapias previas, incluyen-
do el imatinib. Otros inhibidores de Bcr-Abl estn
en fases de desarrollo preclnicas o clnicas para el
tratamiento de la LMC; el ms avanzado de ellos
es nilotinib, un inhibidor de Bcr-Abl ms potente
que el imatinib. Como el dasatinib, la mayora de
estos compuestos tienen una accin dual frente a
Bcr-Abl y Src. Dos de ellos, SKI-606 y INNO-406
(NS-187), estn en ensayos clnicos de fase I. Los
inhibidores de quinasas duales ofrecen una acti-
vidad mayor que imatinib monoterapia en LMC,
pero tambin podran asociarse con nuevas toxi-
cidades. Dasatinib y nilotinib son activos frente a
todos los mutantes resistentes al imatinib, excepto
el mutante T315I, pero MK 0457 (VX 680) podra
serlo. Otros posibles inhibidores activos frente al
mutante T315I incluyen el AT9283, el KW2449 y la
homoharringtonina.
Cualquier benecio en la supervivencia ejercido
por estos inhibidores duales est an por conr-
mar. El tratamiento a largo plazo de la LMC po-
dra requerir una combinacin de inhibidores de
tirosina quinasa y posiblemente compuestos con
otros mecanismos de accin, tanto convenciona-
les como dirigidos. A medida que aumente nues-
tro conocimiento de la biologa molecular de la
LMC las opciones de tratamiento sern ms cer-
teras.
Silvia Lorrio Gonzlez
Instituto Telo Hernando
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 Noticias
Los mdicos promueven la prueba del VIH en el centro de salud para
reducir el diagnstico tardo

En manos de los mdicos de familia est evitar que muchos pacientes descubran que estn infectados
por el VIH cuando han desarrollado alguna enfermedad oportunista. En Espaa cada vez son ms
las transmisiones por va heterosexual.

Los infectados por esta va tienen menos percepcin
del riesgo, lo que se ha traducido en una mayor tasa
de infradiagnstico. La mayora de ellos pasar por el
centro de salud. La entrevista clnica permite al mdi-
co saber si hay conductas de riesgos y en consecuencia
ofrecer la prueba del VIH. No es una tarea fcil y por
ese motivo la Sociedad Espaola de Medicina de Fa-
milia y Comunitaria (semFYC) ha elaborado una Gua
de la Infeccin por VIH con Preguntas y Respuestas
desde la Atencin Primaria, con la colaboracin de
GlaxoSmithKline.
La doctora Cristina Aguado, coordinadora de la gua
y del Grupo de Trabajo VIH/SIDA de semFYC, asegu-
ra que la poblacin est ms informada sobre la infec-
cin en general y sobre la prueba en particular, pero
tambin ms relajada en lo que a medidas preventi-
vas se refiere. Desde que hace unos aos se habla de la
cronicidad de la infeccin hay un relajo en la prevencin.
Adems en Espaa, todava muchas personas tienden a
asociarla errneamente slo con determinados grupos de
poblacin, sobre todo con los consumidores de droga, pa-
sando por alto el riesgo que conllevan las prcticas sexuales
sin proteccin.
La deteccin precoz del VIH/SIDA y su prevencin
fueron tareas que los mdicos de familia asumieron
a principios de los aos 90 cuando la enfermedad al-
canzaba su pico de incidencia y mortalidad. Desde
finales de esa dcada, el control de la infeccin em-
pez a ser una realidad que ha favorecido un cierto
abandono de la prevencin. De ah que aquellas ta-
reas vuelvan a ser una nueva prioridad para el mdi-
co de familia y un nuevo reto para la Atencin Prima-
ria (AP). El Tratamiento Antirretroviral (TAR) y la ma-
yor supervivencia requieren mayores esfuerzos en el
manejo de los efectos adversos, las interacciones me-
dicamentosas, la aparicin de resistencias y el aseso-
ramiento familiar que no son ajenas al quehacer diario
del mdico de familia.
Segn datos del Plan Nacional sobre SIDA, en Es-
paa, estn infectadas unas 125.000-150.000 personas.
Cada ao contraen el virus unas 3.000 personas, aun-
que uno de cada cuatro desconoce su condicin de se-
ropositivo hasta que aparecen los sntomas. En Espa-
a, hay 70.000 casos declarados de SIDA desde el ini-
cio de la infeccin y se estima que entre 50.000 y 70.000
infectados por el VIH estn sin diagnosticar, ya que a
medida que ha aumentado la transmisin por va hete-
rosexual se ha incrementado el infradiagnstico.
En la gua se proponen las actividades que, desde la
AP, pueden desarrollarse para la poblacin general, las
personas en situacin de riesgo y las infectadas por el
VIH. En la misma se hace especial hincapi en algunos
problemas difciles de manejar en la consulta diaria co-
mo son los relativos a la comunicacin del diagnstico,
los tratamientos antirretrovirales o las vacunaciones
que deben recibir estos pacientes.

Novartis crea un nuevo centro estratgico de I+D biomdico en Shangai

Novartis ha anunciado los planes actuales de creacin de un centro integrado de Investigacin y

Desarrollo en biomedicina en el Parque de alta tecnologa Zhangjiang de Shangai, que se convertir
en una parte integral de la red mundial de investigacin y desarrollo del Grupo.

Pilar Trigueros Alarcn
Instituto Telo Hernando
Departamento de Comunicacin
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 - Madrid
c.e.: pilar.trigueros@uam.es
La creacin de este centro estratgico es un
compromiso asumido por Novartis para dirigir
la investigacin y desarrollo farmacutico de
vanguardia en China. Tambin permitir continuar
la expansin de la potente red existente de alianzas
en I+D que Novartis tiene en China.
Las actividades de investigacin y desarrollo del
centro se dedicarn inicialmente a la atencin de
las necesidades mdicas urgentes en China y Asia,
particularmente las causas infecciosas de cncer
endmico en la regin.
El centro de Shangai nos permitir combinar los
mtodos modernos de descubrimiento de frmacos con
los de la medicina tradicional china que se utilizan desde
hace miles de aos en China para el tratamiento de los
pacientes. Este nuevo centro de investigacin ayudar a
Novartis a contribuir a las necesidades de los pacientes
en China y en otros lugares y tiene posibilidades
de convertirse en un centro mundial de innovacin
biomdica dijo el Dr. Daniel Vasella presidente y
consejero delegado de Novartis.

ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 - 289 -

v b k zy EL RINCN DEL LECTOR
t
i
Recogemos en esta seccin una seleccin de

s r
novedades editoriales

Velzquez

e u
Farmacologa bsica y clnica. (17 edicin)
Editores: Juan Carlos Leza Cerro, Ignacio Lizasoan Hernndez, Pedro Lorenzo
Fernndez, Alfonso Moreno Gonzlez, M ngeles Moro Snchez.
Editorial: Editorial Mdica Panamericana.

c
Pocos libros de texto han sido capaces, como la

d ar
Farmacologa de Velzquez, de mantenerse actuales

l i
durante ms de 70 aos. Desde mayo de 1930 hasta
nuestros das, en sus 16 ediciones y con distintos ttulos,
la Farmacologa de Velzquez ha sido un referente
internacional para todos los estudiosos de la disciplina.
En esta 17 edicin, este clsico de la Farmacologa
humana, ahora con el ttulo Farmacologa Bsica y Cl-
nica se presenta con una nueva orientacin, incluyen-

p
do captulos sobre las nuevas aportaciones de las cien-

q cias biomdicas bsicas a la teraputica humana (nue-

vos mtodos de sntesis de frmacos, terapia gnica,

g
farmacologa molecular), adems de una amplia sec-

n
cin dedicada a la Farmacologa Clnica. Asimismo, el
libro se presenta en un nuevo formato con numerosas ilustraciones, esquemas au-
toexplicativos y resmenes de carcter didctico.

z m Los editores, profesores de la Facultad de Medicina de la Universidad Compluten-

se de Madrid han conseguido la participacin de ms de 100 especialistas para que

z
esta obra sea digna del honor que supone la reedicin de un clsico entre los libros
de Medicina.

f h Autor: Jorge Laborda

Editorial: Hlice
Las mil y una bases del ADN
y otras historias cientcas

Se trata de una recopilacin de artculos de divulga-

k u
cin cientca escritos por el autor y aparecidos en los
peridicos La Tribuna de Albacete y, ocasionalmente,
EL PAS y el Heraldo de Aragn en los ltimos cuatro
aos. Son artculos que explican en unas mil palabras
e de una manera sencilla y entretenida los avances que
se han ido produciendo en las ciencias, sobre todo de
las ciencias biomdicas, si bien hay algunos dedicados
a la astronoma, a la evolucin del hombre y al origen
de la vida.

Los artculos se han escrito desde el ao 2001 hasta

la actualidad, lo que ha permitido, a la hora de realizar
su seleccin para el libro, tener una perspectiva de la
verdadera relevancia y evolucin de las noticias cient-
cas aparecidas en el peridico y que originaron los artculos periodsticos del autor.
Adems, para la seleccin de los artculos, se han seguido los criterios de rigor cien-
Pilar Trigueros Alarcn
Instituto Telo Hernando
tco, a la vez que se emplea un lenguaje asequible sin caer en la frecuente utiliza-
Departamento de Comunicacin cin de anglicismos en el lenguaje cientco, y haciendo especial hincapi gracias al
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
sentido del humor del autor en que la ciencia puede ser atractiva y entretenida.
28029 - Madrid
c.e.: pilar.trigueros@uam.es

- 290 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 Congresos CONGRESOS
22 -25 Abril 2007 2008

3rd World Congress of the Board of

IX World Conference of Clinical Pharmacology
Phamaceutical Sciences of FIP PSWC2007/
and Therapeutics 2008, Quebec, Canada
PharmaSciFair Exhibition Amsterdam

http://www.pswc2007.org http://www.iuphar.org.evencong.html

17 - 19 Septiembre 2007 17-23 Julio 2010

29 Congreso de la Sociedad Espaola de 6th World Congress of Pharmacology 2010,

Farmacologa. Alcal de Henares. Madrid Copenhagen, Denmark

http://www.socesfar.com http://www.iuphar2010.dk

PREMIOS XXVIII CONGRESO

Socios
NACIONAL DE LA SEF Corporativos
A lo largo del ao 2007 se publicarn en los distintos nmeros de
la revista Actualidad en Farmacologa y Teraputica las comuni- ABBOT LABORATORIES
ALMIRALL PRODESFARMA
caciones y psters que resultaron premiadas en el 28 Congreso
AVENTIS PHARMA
Nacional de la SEF. Muchas gracias. BIOIBRICA
BOEHRINGER INGELHEIM
BRISTOL MYERS SQUIBB
Premio Farmacologa 2005 LABORATORIOS DR. ESTEVE
FAES FARMA
Dra. Concepcin Peir Vallejo FARMAINDUSTRIA
FUNDACIN ASTRAZNECA
GRNENTHAL
GRUPO FERRER
GLAXO SMITHKLINE
IPSEN PHARMA
En el marco del 28 Congreso LABORATORIOS LCER
de la Sociedad Espaola de LILLY
LABORATORIOS MADAUS
Farmacologa que se celebr en LABORATORIOS MENARINI
Santiago de Compostela del 19-22 MERCK SHARP DOHME
de septiembre, se entreg NOVARTIS FARMACUTICA
PFIZER
el Premio de Farmacologa 2006. LABORATORIOS ROVI
LABORATORIOS SALVAT
SCHERING PLOUGH
GRUPO URIACH

Dotado con 9.000 euros, el proyecto ganador ha sido el titulado Resistencia a

insulina, disfuncin endotelial e inamacin vascular: papel de las adipoqui-
nas de la Dra. Concepcin Peir Vallejo, de la Facultad de Medicina, UAM.

- 292 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA


ngel L. Cogolludo
Departamento de
Farmacologa. Facultad de
Medicina. Universidad
Complutense de Madrid.
28040, Madrid.
c.e.: acogolludo@ift.csic.es
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF
PREMIO JOVEN INVESTIGADOR 2006
Canales de potasio voltaje-dependientes
KV: Diana comn para vasoconstrictores
pulmonares.
Angel L. Cogolludo.
1. PAPEL DE LA VASOCONSTRICCIN PULMONAR
EN LA FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN PUL-
MONAR.
La hipertensin pulmonar (HP) se dene como la
existencia de una presin media en la arteria pulmo-
nar (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo o supe-
rior a 30 mmHg durante el ejercicio1. La HP es una
enfermedad progresiva que generalmente conlleva la
muerte del paciente al cabo de tres aos en ausencia
de tratamiento. Durante los ltimos aos, mediante el
empleo de abordajes farmacolgicos y/o genticos se
ha conseguido identicar nuevos mecanismos impli-
cados en la siopatologa de la HP, lo que ha permitido
la introduccin de nuevos frmacos que mejoran sen-
siblemente la actividad fsica y prolongan la supervi-
vencia2. Si bien la etiopatogenia de las distintas formas
de HP es todava desconocida, tres factores parecen ser
los causantes del aumento de las resistencias vascula-
res pulmonares que caracterizan esta enfermedad: va-
soconstriccin, remodelado de las arterias pulmonares
(AP) y trombosis2. La vasoconstriccin pulmonar, de-
bida a un exceso de estmulos vasoconstrictores o a un
defecto de los vasodilatadores, es considerada un com-
ponente temprano en el proceso que conduce a la HP,
e incluso puede desempear un papel predominante
en la misma tal y como algunos hallazgos recientes
sugieren3. De hecho, el tratamiento farmacolgico va
encaminado a producir una relajacin del msculo
liso vascular y vasodilatacin4. Uno de los principales
inconvenientes relacionados con los frmacos vasodi-
latadores empleados en el tratamiento de la HP es su
pobre selectividad por el territorio pulmonar y la alta
incidencia de efectos secundarios a nivel sistmico, que
empeoran la situacin clnica. Por ello, el vasodilatador
ideal para el tratamiento de la HP debera ser selecti-
vo por el territorio pulmonar, para lo cual sera preciso
contar con formas farmacuticas que permitieran la li-
beracin del frmaco exclusivamente a nivel pulmonar
o con frmacos que actuasen sobre procesos espec-
cos del territorio vascular pulmonar. En denitiva, es
evidente que el estudio de los mecanismos implicados
en el control del tono vascular pulmonar contribuira
de manera fundamental a mejorar el conocimiento de
la siopatologa de la circulacin pulmonar y podra
aportar informacin relevante para la identicacin de
nuevas dianas farmacolgicas tiles en el tratamiento
de diversas patologas, especialmente la HP. El control
del tono vascular pulmonar viene determinado por un
gran nmero de factores vasoactivos que, a travs de
una gran diversidad de vas de sealizacin, actan so-
bre distintas dianas presentes en las clulas muscula-
res lisas de arteria pulmonar (CMLAP). En los ltimos
aos, nuestro grupo ha estudiado los mecanismos im-
plicados en la vasoconstriccin pulmonar inducida por
el tromboxano A2 (TXA2) y la serotonina (5-HT), que
junto con la endotelina-1, son los principales factores
vasoconstrictores asociados a diversas formas de HP.
Ms concretamente, nuestro inters se ha centrado en
la posible modulacin que estos factores vasoactivos
pudieran ejercer sobre los canales de potasio voltaje
dependientes (KV), de enorme inters a nivel pulmo-
nar tanto desde el punto de vista siolgico como pa-
tolgico (ver seccin 3).
2. PAPEL DEL TROMBOXANO A2 Y DE LA SEROTO-
NINA EN LA HIPERTENSIN PULMONAR.
El tromboxano A2 (TXA2) y la serotonina (5-HT) son
factores vasoactivos con potentes acciones vasocons-
trictoras, mitognicas y proagregantes5,6. Sus acciones
vasoconstrictoras son especialmente pronunciadas en
el territorio pulmonar, donde participan en el control
del tono vascular en situaciones siolgicas y, especial-
mente, patolgicas. De hecho, se han encontrado ni-
veles plasmticos elevados tanto de TXA27, 8 como de
5-HT8 en HP. Para llevar a cabo sus efectos, el TXA2
se une generalmente a sus receptores especcos (TP),
mientras que la 5-HT puede actuar unindose a sus
receptores 5-HT1B/D, 5-HT2A y/o 5-HT2B o bien, pasan-
do al interior celular mediante su transportador espe-
cco (5-HTT). El inters por la 5-HT en la HP surgi
tras la observacin de que pacientes tratados con fr-
macos anorexgenos (fenuramina o dexfenurami-
na), que inducen la liberacin de 5-HT de las plaque-
tas, inhiben el 5-HTT y estimulan los receptores para la
5-HT, presentaban hasta 23 veces mayor riesgo de su-
frir HP9. Desde entonces, la teora de la serotonina en la
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 293 -
LA SEF INFORMA

HP se ha sustentado en numerosos hallazgos poste-
riores que a continuacin se enumeran: 1) La sobreex-
presin del 5-HTT o polimorsmos en el gen que co-
dica el 5-HTT se asocian a HP10,11. 2) En ratones que
carecen del 5-HTT o de receptores para la 5-HT se re-
duce la HP inducida por hipoxia12,13. 3) Finalmente, la
inhibicin farmacolgica de los receptores 5-HT1B y/o
5-HT2A o del 5-HTT atena y/o revierte el desarrollo de
HP y prolonga la supervivencia en modelos animales
de HP13-15. No es de extraar, por tanto, que el estudio
de los mecanismos implicados en las acciones de la 5-
HT a nivel pulmonar haya sido un campo de especial
inters en investigacin durante los ltimos aos.
3. CANALES DE POTASIO VOLTAJE-DEPENDIEN-
TES (KV) EN LA REGULACIN DEL TONO VASCU-
LAR PULMONAR.
Los canales de potasio desempean un papel fun-
damental en el control del potencial de membrana de
las CMLAP y, como consecuencia, en la regulacin
del tono vascular pulmonar16,17,18. As, la activacin de
los canales de potasio produce hiperpolarizacin de la
membrana, mientras que su inhibicin la despolariza,
produciendo la activacin de los canales de Ca2+ volta-
je-dependientes tipo L, aumento de la concentracin
de calcio intracelular ([Ca2+]i) y vasoconstriccin de las
arterias pulmonares. De entre los distintos canales de
potasio presentes en las CMLAP, los canales de potasio
voltaje-dependientes (KV) han despertado un enorme
inters debido a diversas razones18: 1) Son los canales
que en mayor proporcin contribuyen a la corriente de
potasio total registrada en las CMLAP y al control del
potencial de membrana de las mismas. 2) De hecho, su
inhibicin da lugar a la despolarizacin de la membra-
na y a la contraccin de las CMLAP. 3) Son modulados
por diversos mediadores vasoactivos (Tabla 1). 4) La in-
hibicin de estos canales, y en particular de los cana-
les KV1.5 y KV2.1, est implicada en la vasoconstriccin
pulmonar hipxica, que permite la distribucin del u-
jo sanguneo pulmonar a zonas mejor ventiladas ante
condiciones de hipoxia moderada. 5) Finalmente, una
disminucin tanto de la expresin como de la activi-
dad de los canales KV se ha implicado en la etiopato-
genia de la HP primaria, o inducida por hipoxia crni-
ca o por la administracin de frmacos anorexgenos.
Los canales KV estn formados por cuatro subunidades
KV, que constituyen el poro del canal, y por subuni-
dades citoslicas KV que regulan la actividad del ca-
nal. De entre la gran variedad de canales KV expresados
en CMLAP, los KV1.5 han suscitado un especial inters
puesto que una disminucin de su expresin y/o acti-
vidad as como mutaciones de KV1.5 aparecen en di-
versas formas de HP19,20 y, lo que es ms importante,
la transfeccin in vivo del gen que codica para KV1.5
reduce la HP20.
En base a toda la informacin presentada, nuestra
hiptesis de trabajo se basaba en que las acciones va-
socontrictoras del TXA2 y de la 5-HT en arterias pulmo-
nares podran estar mediadas, al menos en parte, a tra-
vs de la modulacin de los canales KV, lo que permiti-
ra establecer una conexin entre distintos mecanismos
implicados en la siopatologa de la HP.

Tabla 1 | Modulacin de canales KV en CMLAP.

MEDIADOR EFECTO MECANISMO TEJIDO (Arteria pulmonar)

TxA2 Inhibicin PKC atpicas Rata

(PKC) Cerdo

ET-1 Inhibicin PKC clsicas Humano

Rata

5-HT Inhibicin PKCc/Tirosina Rata

kinasa

Anorexgenos Inhibicin Directo? Rata

Directo? Rata
Mediador redox? Perro
Hipoxia Inhibicin
KV1.5 CMLAP de rata transfectadas con hKCNA5
Clulas CHO transfectadas con hKV1.5

KV2.1 Rata

NO Activacin Rata (Cultivo primario)

AMP cclico Activacin Rata

Efectos y mecanismo de accin de diferentes mediadores vasoactivos sobre los canales KV en CMLAP
aisladas de distintas especies. (Adaptado de referencia 18).

- 294 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA

ACTUALIDAD YT
EN FARMACOLOGA TERAPUTICA
Y ERAPUTICA
| VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE

Para llevar a cabo nuestros experimentos registramos
la corriente KV en miocitos de arteria pulmonar de rata
utilizando la tcnica de parche de membrana (patch-
clamp)10-13,15. El U46619, un anlogo del TXA2, inhibi
la corriente KV (Figura 1) y despolariz la membrana
celular de forma concentracin-dependiente. Estos re-
sultados nos llevaron a pensar que la despolarizacin
resultante del bloqueo de los canales KV podra facilitar
la entrada de Ca2+ al interior de la clula a travs de los
canales voltaje-dependientes tipo L y, as participar en
el efecto vasoconstrictor pulmonar del TXA2. En efecto,
tanto la contraccin como el aumento de la [Ca2+]i in-
ducidos por el U46619 en arterias pulmonares incuba-
das con fura-2 fueron marcadamente inhibidos tanto
por la nifedipina (un bloqueante de los canales de Ca2+
tipo L) como por el pretratamiento con una elevada
concentracin de KCl (60 mmol/L, que anula la contri-
bucin de los canales de K+). Asimismo, el U46619 no
modic la corriente de Ca2+ tipo L registrada en mio-
citos aislados, lo que descartaba un efecto directo de
este frmaco sobre los canales de Ca2+ e implicaba una
modulacin indirecta de los mismos por la despolari-
zacin resultante de su interaccin con los canales de
K+. Con la intencin de conocer ms profundamente el
mecanismo de vasoconstriccin pulmonar del TXA2, se
llevaron a cabo experimentos en presencia de diversos
inhibidores de protena cinasas. La contraccin induci-
da por el U46619 no se modic con los inhibidores de
tirosina o Rho cinasas (genistena e Y-27632, respecti-
vamente), pero fue inhibida marcadamente por los in-
hibidores de la PKC estaurosporina y calfostina C. De-
bido a que la PKC representa una familia de al menos
doce isoformas21, realizamos experimentos en presen-
cia de inhibidores ms selectivos por las distintas iso-
formas (bisindolylmaleimide I, G-6976 y G-6983)21.
Figura 1 | Efectos del U46619 sobre la corriente KV
registrada en CMLAP en ausencia (panel A) y pre-
sencia del pseudosubstrato inhibidor de la PKC
(panel B). Asimimo se muestran las relaciones co-
rriente-voltaje en las distintas situaciones. Panel C:
Western blots de las fracciones citoslica (C) y par-
ticulada (P) de homogenados de arteria pulmonar
en ausencia de U46619 (1 mol/L, 0) o tras su ex-
posicin durante 30 y 180 segundos, empleando
un anticuerpo dirigido al dominio C-terminal de la
PKC . (Adaptado de referencia 24).
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
LA SEF INFORMA
La inhibicin de los efectos del U46619 producida por
el G-6983 y la ausencia de efecto de los otros dos fr-
macos indicaba que se trataba de una de las isofor-
mas atpicas de la PKC ( o /). Mediante Western blot
identicamos la presencia de la PKC pero no la de la
PKC/ en las arterias pulmonares. La PKC se distri-
bua ms ampliamente en la fraccin citoslica y sufra
una rpida translocacin a la membrana tras la estimu-
lacin con U46619 (Figura 1). Asimismo, un pseudo-
substrato inhibidor de la PKC previno el efecto inhibi-
torio del TXA2 sobre los canales KV y ateno marcada-
mente su efecto vasoconstrictor pulmonar. Estos datos
indicaban un importante papel de esta isoforma en la
accin vasoconstrictora del TXA2. En un estudio poste-
rior22, demostramos que esta va (receptores TP-PKC-
canales KV) es tambin operativa en arterias pulmona-
res de cerdo, si bien su papel funcional vara durante el
desarrollo postnatal, lo que permite explicar la ecacia
de diversos agentes vasodilatadores.
Al igual que el anlogo del TXA2, la 5-HT inhibi la
corriente KV (Figura 2) y despolariz la membrana de
las CMLAP de forma concentracin-dependiente. El
efecto inhibitorio de la 5-HT se prevena con ketanse-
rina, un antagonista de los receptores 5-HT2A, y con el
inhibidor del 5-HTT uoxetina, pero no con otros in-
hibidores del 5-HTT tales como uvoxamina, paroxe-
tina o citalopram, ni con el antagonista de receptores
5-HT1B SB224289. Nuestros resultados nos indicaban
que los efectos de la 5-HT estaban mediados funda-
mentalmente a travs de la activacin de los recepto-
res 5-HT2A. El distinto comportamiento de la uoxetina
con respecto a los otros inhibidores del 5-HTT sugie-
re que este frmaco acta a travs de un mecanismo
independiente del 5-HTT. Una posibilidad es que los
efectos de uoxetina sean consecuencia de un antago-
nismo sobre receptores 5-HT2A, puesto que este frma-
co, al contrario que otros inhibidores del 5-HTT, pre-
senta una anidad relativamente alta por el receptor 5-
HT2A (Ki ~ 140 nM)23.
La 5-HT tambin inhiba la corriente generada a tra-
vs de los canales KV1.5 expresados de forma estable
en clulas ltk-. De nuevo, esta inhibicin se previno en
presencia de ketanserina. A continuacin, estudiamos
la va de sealizacin implicada en las acciones de la 5-
HT sobre la corriente KV en CMLAP. Al contrario que
en el caso del TXA2, el tratamiento con un pseudosubs-
trato inhibidor de la PKC no modic los efectos elec-
trosiolgicos inducidos por la 5-HT. Sin embargo, los
inhibidores de la fosfolipasa C (U-73122), de PKC cl-
sicas (G6976) y de tirosina kinasas (genistena y tir-
fostina 23) previnieron el efecto de la 5-HT. De acuerdo
con estos resultados, el vanadato (un inhibidor de tiro-
sina fosfatasas) potenci el efecto inhibitorio inducido
por una baja concentracin de 5-HT (0.1 M). En con-
junto, estos resultados mostraban un papel importante
de las tirosina kinasas en los efectos electrosiolgicos
inducidos por la 5-HT. Cabe destacar que no encontra-
mos cambios en los niveles de fosforilacin de residuos
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 295 -
LA SEF INFORMA

de tirosina o serina de la protena KV1.5 tras la exposi-
cin a 5-HT, lo que descartaba una modulacin direc-
ta sobre el canal. Sin embargo, encontramos que la 5-
HT induca la fosforilacin de residuos de tirosina en, al
menos, 2 protenas cuya identidad desconocemos (con
un peso molecular de 20-24 kDa), que co-inmunopre-
cipitaban con KV1.5.
A continuacin, analizamos el posible papel de las
caveolas, que son microdominios especializados de la
membrana plasmtica constituidos por protenas de
membrana como la caveolina-1 e implicadas en proce-
sos de endocitosis y transduccin de seales. Mediante
la tcnica de Western blot encontramos que la caveo-
lina-1 y los receptores 5-HT2A co-inmunoprecipitaban
con los canales KV1.5. Asimismo, dicha coinmunopre-
cipitacin aumentaba marcadamente tras la exposicin
a 5-HT. Para analizar el papel funcional de las caveo-
las en la respuesta a 5-HT incubamos CMLAP con ci-
clodextrina (2% durante 2 horas), un frmaco que des-
truye los dominios lipdicos de la membrana (Figura 2).
En estas condiciones, la 5-HT no modic la corriente
generada a travs de los canales KV. Resultados simila-
res se obtuvieron tras la incubacin con concanavalina
A, un frmaco ampliamente empleado como inhibidor
de procesos de endocitosis. Finalmente, las imgenes
de CMLAP obtenidas mediante microscopa confocal
revelaron que los canales KV1.5 se encontraban prefe-
rentemente en la membrana celular, pero tras la expo-
sicin a 5-HT, se localizaban, al menos parcialmente,
en el citosol y este efecto se prevena tras la incubacin
con concanavalina A (Figura 2). Estos resultados indi-
caban que la reduccin de la corriente KV inducida por
la 5-HT era consecuencia, al menos en parte, de una
menor proporcin de canales KV1.5 funcionales (en la
membrana).
En ltimo lugar estudiamos la implicacin de estos
mecanismos en la contraccin de la arteria pulmonar
inducida por la 5-HT. Encontramos que todos los fr-
macos que prevenan la accin inhibitoria de la 5-HT
sobre los canales KV tambin inhiban la contraccin in-
ducida por el agonista. Estos resultados indicaban que
la va a travs de la cual la 5-HT inhiba los canales KV
(activacin de receptores 5-HT2A, activacin de fosfoli-
pasa C, de PKC clsicas, tirosina kinasas y mecanismos
de endocitosis), desempeaba un papel importante en
la contraccin pulmonar inducida por la 5-HT.
En resumen, nuestros resultados demuestran que el
TXA2 (va receptores TP-PKC) y la 5-HT (va recep-
tores 5-HT2A-tirosina kinasas-endocitosis) inhiben los
canales KV en arterias pulmonares, lo que contribuye a
la vasoconstriccin inducida por ambos agonistas (Fi-
gura 3). Estos datos resaltan el papel de los canales KV
como una diana comn para vasoconstrictores pulmo-
nares y refuerzan su papel en la HP. En funcin de los
resultados obtenidos, podramos especular acerca de
posibles dianas teraputicas novedosas entre las que
nos podramos encontrar con antagonistas de los re-
ceptores TP o 5-HT2A o con inhibidores de tirosina ci-
nasas y PKC, y posiblemente, estrategias de terapia
gnica que persigan la restauracin, por ejemplo de los
canales KV1.5.

Figura 2 | Efectos de 5-HT sobre la corriente KV registrada en

CMLAP en situacin control (panel A) y tras la incubacin con b-ci-
clodextrina (panel B). Panel C: Imgenes de CMLAP marcadas con
el anticuerpo anti-KV1.5 obtenidas mediante microscopa confocal.
Las CMLAP se incubaron en ausencia o presencia de 5-HT durante
5 minutos. Algunas clulas fueron pretratadas con concanavalina A
durante 15 minutos. Adaptado de referencia 25.

- 296 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

 LA SEF INFORMA

AGRADECIMIENTOS
Este premio es fruto del trabajo conjunto de un grupo
que ana una enorme capacidad de sacricio con una
exquisita calidad humana, y al que me siento orgulloso
de pertenecer. Quisiera extender mi agradecimiento a
todos los miembros del Departamento de Farmacolo-
ga de la Universidad Complutense de Madrid, por el
apoyo recibido a lo largo de estos aos.

Figura 3 | Esquema de las vas de sealizacin implicadas en los

efectos del anlogo de TXA2 U46619 (A) y de la 5-HT en arterias pul-
monares. Referencias 24 y 25.

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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 297 -


Vaquero M, Nez L, reduca el nmero de episodios de FA y la duracin de
Gmez R, Caballero R, los mismos6. Sin embargo, hasta el momento se desco-
Tamargo J, Delpn E.
Departamento de
Farmacologa. Facultad de las corrientes que controlan la duracin de la repolariza-
Medicina. Universidad
Complutense de Madrid.
28040 Madrid.
- 298 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF
COMUNICACIN ORAL PREMIADA
Effects of simvastatin on human atrial plateau currents
Vaquero M, Nez L, Gmez R, Caballero R, Tamargo J, Delpn E.
INTRODUCCIN
La brilacin auricular (FA) es la arritmia que presen-
ta mayor prevalencia en la poblacin general y la que
ms hospitalizaciones y gastos sanitarios origina, cons-
tituyendo adems un factor de riesgo independien-
te que duplica la mortalidad de los pacientes1. Recien-
temente se ha demostrado que la FA, per se, altera las
propiedades electrosiolgicas auriculares de tal modo
que promueve su propio mantenimiento y recurrencia.
Este fenmeno, denominado remodelado elctrico con-
siste, fundamentalmente, en el acortamiento de la du-
racin de los potenciales de accin y del periodo refrac-
tario auricular (PRA), por la disminucin en la expresin
de los canales que generan las corrientes que contro-
lan la duracin del potencial de accin. As, en un inten-
to de evitar la sobrecarga de Ca2+ intracelular provoca-
da por la estimulacin rpida de la aurcula, se produce
una disminucin muy marcada de la expresin de los
canales que generan la corriente de entrada de Ca2+ tipo
L (ICa,L)2,3. Adems, tambin disminuye la expresin de
los canales Kv4.3 y Kv1.5 que generan, respectivamente,
la corriente transitoria de salida de K+ (Ito) y la corriente
recticadora tarda de activacin ultrarrpida (IKur)2,4. En
la actualidad el tratamiento de la FA con frmacos antia-
rrtmicos es subptimo ya que stos no impiden la apa-
ricin de nuevos episodios y, adems, presentan graves
efectos adversos (en particular, acciones proarrtmicas)
que limitan mucho su utilizacin3. En los ltimos aos
se ha demostrado que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reduc-
tasa), ms comnmente conocidos como estatinas, dis-
minuyen la incidencia y la recurrencia de la FA, tanto en
modelos experimentales5,6 como en pacientes7,8. Aun-
que los mecanismos responsables de este efecto bene-
cioso no estn claros, parecen ser independientes de la
reduccin en las concentraciones plasmticas de coles-
terol8 y de sus propiedades antioxidantes6, lo que suge-
rira un posible efecto directo de estos frmacos sobre la
repolarizacin y refractariedad auricular. De hecho, en
un modelo canino de FA, los animales tratados con si-
mvastatina tenan un PRA ms prolongado que los ani-
males control. Ms an, el tratamiento con simvastatina
prevena la disminucin de la expresin de los canales
que generan la ICa,L evitando el remodelado elctrico, de
tal forma que a travs de ambos efectos, la simvastatina
lor mximo a +10 mV (80.53.3%), disminuyendo sig-
noca si la simvastatina presentaba algn efecto sobre
cin y la refractariedad auricular humana. La simvasta-
tina se administra como un profrmaco, en forma de -
lactona, que es biotransformada a su forma cida activa
(simvastatina cida, SVA) por monoxidasas del citocro-
mo P450 (CYP3A). Por tanto, el objetivo de este traba-
jo fue analizar los efectos de la SVA sobre las corrientes
ICa,L, Ito e IKur.
Las corrientes IKur e Ito se registraron en clulas Ltk-
y CHO transfectadas con el ADN complementario que
codica la expresin de los canales hKv1.5 y Kv4.3, res-
pectivamente9. La ICa,L fue registrada en miocitos ventri-
culares de ratn disociados enzimticamente utilizando
colagenasa y proteasa9. Las corrientes fueron registra-
das a temperatura ambiente utilizando la conguracin
de clula entera de la tcnica del parche de membrana
(patch-clamp). Una suspensin de clulas se colocaba
en una cmara una cmara de 0.5 mL montada sobre la
platina de un microscopio invertido y eran perfundidas
a una velocidad de ujo de 1 mL/min consolucin ex-
terna que contena (mM): NaCl 136, KCl 4, CaCl2 1.8,
MgCl2 1, HEPES 10 y glucosa 10 (pH=7.4 con NaOH).
Las pipetas utilizadas para el registro se llenaron de una
solucin interna cuya composicin era (mM): K-as-
partato 80, KCl 42, KH2PO4 10, MgATP 5, fosfocreatina
3, HEPES 5 y EGTA 5 (pH=7.2 con KOH). Para regis-
trar la ICa,L, la solucin externa contena (mM): NaCl 140,
CsCl 5.4, CaCl2 2.5, MgCl2 0.5, HEPES 5.5 y glucosa 11
(pH=7.4 con NaOH), mientras que la solucin interna
contena (mM): CsCl 130, TEA-Cl 20, EGTA 5, MgATP
5, HEPES 10 (pH=7.2 con CsOH).
RESULTADOS Y DISCUSIN:
La SVA inhibi la corriente hKv1.5 de forma rpida
(el efecto mximo apareca en apenas 5 minutos) y re-
versible (el efecto se reverta completamente al volver a
perfundir durante 10 minutos las clulas con solucin
externa carente de frmaco). El bloqueo apareca en un
rango de concentraciones muy estrecho (entre 1 y 10
M), razn por la que las curvas concentracin-respues-
ta obtenidas presentaban una marcada pendiente, he-
cho que quedaba reejado en el valor del coeciente de
Hill (nH) obtenido del ajuste de stas a la ecuacin de
Hill (9.10.4). La concentracin de SVA que produca
el 50% del bloqueo (CE50) result ser 5.70.03 M (n6
para cada concentracin estudiada). La inhibicin medi-
da al nal del pulso despolarizante de 500 ms producida
por la SVA a la concentracin de 8 M, alcanz un va-
nicativamente a potenciales de membrana ms positi-
vos (75.63.8% a +60 mV; n=11, P<0.05). En el siguien-
te grupo de experimentos, analizamos si la inhibicin
observada era frecuencia dependiente, aplicando, para
ello, trenes de 16 pulsos de 200 ms a la frecuencia de 1,
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
 LA SEF INFORMA

2 y 5 Hz. En estas condiciones experimentales, la inhibicin
de la corriente medida en el pico producida por la SVA (8
M) aumentaba signicativamente desde un 29.56.2% a 1
Hz hasta un 64.27.0% a 5 Hz (n=6, P<0.05). Este resulta-
do indicaba que el frmaco bloquea el canal preferentemen-
te cuando ste transita por los estados abierto y/o inactivo,
ya que a frecuencias altas el canal permanece ms tiem-
po en ambos estados. Ms an, el hecho de que el frma-
co modicase signicativamente la dependencia de voltaje
de la activacin (VhSVA= -25.65.5 mV vs VhC= -17.63.1 mV,
n=11, P<0.05) y de la inactivacin (VhSVA= -27.40.8 mV vs
VhC= -19.42.2 mV, P<0.05) de los canales hKv1.5 apoyara
esta hiptesis. A concentraciones menores de 1 M, la SVA
aument la amplitud de la corriente medida al pico en un
5.11.0% (n=6, SVA 1 M) a +60 mV, sugiriendo que el fr-
maco produca una profunda modicacin en la dependen-
cia de tiempo y voltaje de la apertura del canal hKv1.5 (10).
La SVA (8 M) inhiba la corriente Kv4.3 medida al pico
en un 23.62.9% y, adems, aceleraba la cintica de cada
de la corriente (rSVA= 16.95.3 ms vs rC= 25.45.9 m, n=6,
P<0.05) obtenida al aplicar pulsos de 250 ms a +50 mV. Por
este motivo la reduccin del pico mximo de corriente no
reeja la inhibicin producida por el frmaco. Por ello, el
ndice de bloqueo utilizado para cuanticar el bloqueo de
SVA fue c la reduccin en la carga que atraviesa la membrana
al aplicar pulsos de 250 ms a +50 mV calculada a partir de
la integral de los trazos de corriente (45.28.5% a +50 mV).
Los valores de CE50 y nH obtenidos a partir del ajuste de la
ecuacin de Hill fueron de de 7.00.8 M y 5.73.3 (n6),
respectivamente. El bloqueo producido por la SVA sobre
los canales Kv4.3 fu frecuencia- y voltaje-independiente.
Sin embargo, el frmaco modic signicativamente la
dependencia de voltaje de la inactivacin (VhSVA= -45.53.4
mV vs VhC= -38.22.2 mV, n=6, P<0.05).
La inhibicin producida por la SVA sobre las corrientes
hKv1.5 y Kv4.3 no se vi modicada en presencia del inhi-
bidor de la xido ntrico sintasa, N-Nitro-L-arginina metil
ester (L-NAME, 500 M) o de los antioxidantes probucol (5
M) o vitamina C (200 M) (n6, P>0.05), lo que indicaba
que los efectos producidos por la SVA no se deban a la ac-
tivacin de la xido ntrico sintasa o a sus acciones antioxi-
dantes.
La dependencia de frecuencia del bloqueo de los cana-
les hKv1.5 producido por la SVA indica una interaccin di-
recta entre la molcula del frmaco y la protena del canal.
Sin embargo, la inusual morfologa de las curvas concen-
tracin-respuesta sugera que la SVA no se una al sitio re-
ceptor para frmacos localizado en el poro de los canales
hKv1.5 siguiendo la ley de accin de masas. Para determinar
si la SVA se una al receptor para frmacos localizado en el
poro de los canales hKv1.5 nos decidimos a estudiar la po-
sible competicin por la unin a dicho receptor entre SVA y
quinidina, un frmaco antiarrtmico del grupo I, cuya unin
a los canales hKv1.5 es perfectamente conocida (11). En este
grupo de experimentos, la quinidina (10 M) bloqueaba la
corriente al nal de los pulsos a +60 mV en un 41.86.1%
(n=6). Cuando a continuacin se perfundan las clulas con
SVA (8 M) en presencia de quinidina el bloqueo aumen-
taba signicativamente hasta alcanzar un 91.23.1% (n=6,
P<0.05). Estos resultados demostraban que el bloqueo pro-
ducido por ambos frmacos sobre el canal es aditivo sugi-
riendo que no compiten por un sitio receptor comn.
La SVA tambin inhiba la ICa,L registrada en miocitos
ventriculares de forma concentracin-dependiente (4.10.1
M, nH=0.80.02, n6). Es muy importante destacar que el
bloqueo aumentaba marcadamente al incrementar la fre-
cuencia de estimulacin. De esta forma, la inhibicin sobre
la ICa,L apareca en el rango de concentraciones plasmticas
obtenidas tras la administracin de dosis teraputicas de
simvastatina, alcanzando un 50.21.5% al aplicar trenes de
pulsos a la frecuencia de 2 Hz en presencia de SVA 10 nM
(n=6). El importante bloqueo frecuencia-dependiente de la
ICa,L producido por concentraciones teraputicas de simvas-
tatina podra ser el mecanismo por el cual el frmaco previe-
ne la disminucin en la expresin del canal que produce el
acortamiento de la duracin de los potenciales de accin y
del periodo refractario auricular6. De hecho, el bloqueo fre-
cuencia-dependiente de la ICa,L evitara la sobrecarga intra-
celular de Ca2+ que desencadena la modicacin en la ex-
presin gnica en el miocito auricular.
CONCLUSIONES:
En el presente trabajo hemos demostrado que la simvas-
tatina, a concentraciones alcanzadas tras la administracin
de dosis teraputicas, inhibe la ICa,L de forma frecuencia-de-
pendiente. A concentraciones micromolares inhibe, ade-
ms, las corrientes Ito e IKur generadas por los canales Kv4.3
y Kv1.5 interaccionando con la/s protena/s que forman los
canales, unindose a un sitio receptor que no es el que com-
parten el resto de frmacos bloqueantes de estos canales.
El hecho de que la simvastatina no se una al receptor situa-
do en el poro de estos canales, sugiere un mecanismo de
accin completamente novedoso cuyas posibles ventajas o
desventajas habr que explorar con en el futuro.

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A
- 299 EN FARMACOLOGA
- | VOLUMEN
CTUALIDAD Y TERAPUTICA
4 N4 | DICIEMBRE 2006 ACTUALIDAD 2006
DICIEMBREEN FARMACOLOGA
| VOLUMEN 4Y T
N4 | - 299 -
ERAPUTICA
| VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE

Azcutia V., Romacho T.,
Snchez-Ferrer C.F., y
Peir C.
Departamento de Farmacologa
y Teraputica, Facultad de
Medicina, Universidad
Autnoma de Madrid
Abu Taha M., Sanz M.J.
Departamento de Farmacologa
y Teraputica, Facultad de
Medicina, Universidad de
Valencia.
- 300 - | VOLUMEN 4 N4 | DICIEMBRE 2006
XXVIII CONGRESO NACIONAL DE LA SEF
COMUNICACIN ORAL PREMIADA
Expresin y actividad de las molculas de
adhesin en clulas endoteliales: inuencia
de alta glucosa e inamacin
Azcutia V., Abu Taha M., Romacho T., Snchez-Ferrer C.F., Sanz M.J.
y Peir C. E.
INTRODUCCIN
Las complicaciones vasculares crnicas son la
mayor causa de morbi-mortalidad en pacien-
tes con diabetes mellitus, una enfermedad que
afecta a 170 millones de personas en todo el
mundo. En la base de estas complicaciones se
encuentra la alteracin funcional y/o estructural
del endotelio vascular, proceso conocido como
disfuncin endotelial, que se caracteriza por un
deterioro de las respuestas vasodilatadoras de-
pendientes de endotelio y por un aumento de
marcadores de inamacin1, 2. De hecho, en la
actualidad la vasculopata diabtica se conside-
ra una enfermedad inamatoria crnica de bajo
grado3, que cursa con niveles elevados circulan-
tes de citoquinas pro-inamatorias o molculas
de adhesin, como la molcula de adhesin de
clulas vasculares-1 (VCAM-1), de gran impor-
tancia en el reclutamiento y migracin de los
leucocitos al espacio subendotelial durante el
proceso inamatorio4, 5.
Estudios previos han considerado la hiperglu-
cemia como la principal causante de las altera-
ciones vasculares derivadas de la diabetes me-
llitus, si bien an no se conocen con exactitud
los mecanismos celulares implicados. Adems,
ante las crecientes evidencias de un estado in-
amatorio crnico en la vasculopata diabtica,
cabe pensar en un posible papel de las molcu-
las de adhesin. Por ello el propsito de este es-
tudio ha sido investigar el posible efecto de una
citoquina proinamatoria, como la interleuci-
na-1 (IL-1), en presencia de altas concentra-
ciones de glucosa, sobre la expresin de VCAM-
1 en cultivos de clulas endoteliales de vena de
cordn umbilical humano (HUVEC). Tambin
se estudi el efecto in vivo sobre el trco leu-
cocitario en vnulas y arteriolas mesentricas
de ratas Sprague-Dawley en situacin de nor-
mo e hiperglucemia.
METODOLOGA
Estudios en cultivos celulares
Los cultivos de HUVEC se obtuvieron por di-
sociacin enzimtica a partir de cordones umbi-
licales humanos. Las clulas obtenidas se carac-
terizaron tanto por su aspecto morfolgico como
por inmunouorescencia indirecta frente al fac-
tor VIII. Una vez establecidos cultivos conuen-
tes, las HUVEC cultivadas basalmente en medio
con 5,5 mM de D-glucosa, se trataron durante 18
horas con diferentes concentraciones de IL-1 y/
o con 16,5 mM de D-glucosa (DG) para alcanzar
una concentracin nal de 22 mM. Como con-
trol osmtico se utiliz una concentracin equi-
valente de L-glucosa. La expresin de las mol-
culas de adhesin se estudi por citometra de
ujo e inmunouorescencia indirecta utilizando
anticuerpos especcos.
Protocolo experimental in vivo
Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley
(SD) entre 200-250 gr, con una glucemia basal
de 90 mg/dl, a las que se administr puntual-
mente a) control de tampn salino, b) 10 ml de
DG a una concentracin de 1 mg/ml (para al-
canzar una glucemia nal de aproximadamente
10 mM) mediante un bolo de 40 mg/Kg, c) 10 ml
de solucin con IL-1 (400 ng/Kg) d) DG jun-
to con IL-1 por va intraperitoneal (i.p). Como
control osmtico se administr e) una solucin
equivalente de L-glucosa Tras 18 h se analiza-
ron mediante microscopa intravital6, 7 diferentes
parmetros hemodinmicos, as como indica-
dores del proceso de reclutamiento leucocitario
tanto en vnulas postcapilares como en arterio-
las del mesenterio. Los parmetros hemodin-
micos medidos fueron la presin arterial media
(mm de Hg) y la fuerza de dispersin (s-1) tanto
en vnulas como en arteriolas. Los parmetros
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

leucocitarios estudiados fueron el ujo y la velo-
cidad de rodamiento leucocitario, el nmero de
leucocitos adheridos a la pared vascular y el n-
mero de leucocitos migrados al espacio suben-
dotelial en vnulas postcapilares mesentricas,
as como la adhesin de leucocitos a la pared de
arteriolas mesentricas.
RESULTADOS
La administracin de IL-1 (0,1 a 10 ng/ml)
en los cultivos de HUVEC increment de forma
concentracin-dependiente la expresin de la
molcula de adhesin VCAM-1, alcanzndose la
mxima respuesta (alrededor de seis veces la ex-
presin basal) a la concentracin de 5 ng/ml IL-
1. El aumento de la concentracin de D-glucosa
en el medio hasta 22 mM no modic la expre-
sin basal de VCAM-1, pero potenci signicati-
vamente los niveles de VCAM-1 inducidos por 5
ng/ml de IL.1 (alrededor de nueve veces la ex-
presin basal). Este efecto no era debido a un au-
mento de la osmolaridad del medio, ya que no se
mimetizaba al sustituir la D-glucosa por su is-
mero no metabolizable L-glucosa.
Para determinar si estos resultados in vitro po-
dan reejar un alteracin de la adhesin leuco-
citaria a las clulas endoteliales, se disearon ex-
perimentos in vivo en ratas a las que se inyec-
t intraperitonealmente IL-1 (400 ng/Kg) junto
con solucin salina o un bolo de D-glucosa (40
mg/Kg). Como control osmtico se utiliz una
vez ms L-glucosa. Transcurridas 18 horas, se
determin en vnulas postcapilares o arteriolas
mesentricas de la microcirculacin mesentrica
el rodamiento, la adhesin y la migracin leuco-
citarias. La administracin de D-glucosa no mo-
dic signicativamente ninguno de los parme-
tros basales estudiados. Por su parte, la IL-1 re-
dujo la velocidad de rodamiento e increment la
adhesin y migracin leucocitarias, efectos que
se potenciaron con la administracin conjunta de
D-glucosa pero no de L-glucosa, lo que permiti
descartar un efecto osmtico.
DISCUSIN
Es bien conocido que las citocinas proinama-
torias, como la IL-1, inducen la expresin de
VCAM-18, 9. Sin embargo, no est claro el efec-
to que pueda ejercer la D-glucosa sobre la ex-
presin de estas molculas de adhesin. Algunos
autores arman que la elevacin de la glucosa en
el medio es capaz por s sola de aumentar la ex-
presin de VCAM-1, tanto en modelos celula-
res5, 10 como en pacientes diabticos11. Por otro
lado, otros autores postulan que la hipergluce-
mia per se no es estmulo suciente para aumen-
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
LA SEF INFORMA
tar la expresin de VCAM-1, proponiendo una
accin conjunta con algn otro factor presente
en el suero de pacientes diabticos12. Los resul-
tados obtenidos en HUVEC apoyan esta segunda
propuesta, ya que la IL-1 estimula la expresin
de VCAM-1 en la supercie celular, de una for-
ma dependiente de la concentracin. Por su par-
te, la mera elevacin de la D-glucosa no modic
de modo signicativo la expresin de VCAM-1,
aunque la administracin de IL-1 en presencia
de alta glucosa produjo una clara potenciacin
de los efectos de la citovcina.
Un resultado anlogo se obtuvo en los estudios
realizados in vivo. La IL-1promovi el recluta-
miento de los leucocitos del torrente sanguneo
medido por diferentes parmetros indicadores
de dicho proceso, como son el ujo de leucoci-
tos en rodamiento y su velocidad, y el nmero de
leucocitos en rodamiento o ya migrados al espa-
cio subendotelial tanto en vnulas como en ar-
teriolas mesentricas, de forma similar al efecto
de la angiotensina II sobre estos mismos par-
metros6, 7. De nuevo, y en concordancia con los
estudios realizados en cultivos celulares, la mera
elevacin de la glucemia provocada en las ratas
no modic ninguno de los parmetros anterior-
mente mencionados, en contraposicin con es-
tudios de otros autores que postulan que el au-
mento de la glucemia provoca un mayor recluta-
miento leucocitario, tanto en HUVEC13 como en
estudios con modelos animales14. Sin embargo,
su administracin conjunta con bolo de D-glu-
cosa potenci claramente los efectos de IL-1.
Estos datos sugieren que las citocinas proina-
matorias circulantes, aumentadas en los pacien-
tes diabticos, pueden originar un reclutamiento
de leucocitos que se potencia en situaciones de
hiperglucemia, incluso transitoria, y facilita una
mayor inltracin leucocitaria en el espacio in-
tersticial, lo que constituye un primer paso en la
formacin de lesiones aterosclerticas. Sin em-
bargo, la hiperglucemia por s sola no es un est-
mulo suciente para inducir las vas de sealiza-
cin que regulan la expresin de las molculas de
adhesin endotelial, aunque constituye un fac-
tor capaz de potenciar el efecto de la IL-1 so-
bre la expresin de dichas molculas. Por ello,
proponemos que en aquellas situaciones donde
coexistan ambos factores (hiperglucemia e ina-
macin) como ocurre en la vasculopata diabti-
ca, un tratamiento conjunto que redujera el esta-
do inamatorio y los niveles de glucosa en san-
gre, con el n de prevenir el efecto sinrgico de
estos factores, podra mejorar el pronstico de las
complicaciones vasculares de los pacientes dia-
bticos.
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 301 -
LA SEF INFORMA

BIBLIOGRAFA

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A
- 302 EN FARMACOLOGA
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CTUALIDAD Y TERAPUTICA
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Las referencias de artculos de revistas incluirn: apellidos e inicial
del nombre/s del autor o autores en su totalidad, ttulo, publicacin
(sin abreviaturas), ao, volumen, primera y ltima pgina. Ejemplo:
Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A beta-
hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal of Cli-
nical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
Las referencias de libros incluirn: apellidos e inicial del nombre/s del
autor o autores en su totalidad, ttulo, editor/es la (si lo hay), editorial,
lugar y ao de publicacin y pginas. Ejemplo:
Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Anlisis de los agentes antimicrobianos.
En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual de Mi-
crobiologa Clnica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.
Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se researn cinco
frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos ms relevan-
tes del mismo.
Iconografa: Las tablas, figuras, cuadros, grficas, esquemas,
diagramas, fotografas, etc., deben numerarse con nmeros ordina-
les, utilizando, tanto en el texto como en su ttulo, la palabra comple-
ta sin abreviaturas (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en formato
word, llevarn su ttulo (a continuacin del nmero correspondien-
te) en su parte superior. Las figuras, cuadros, grficas, esquemas,
diagramas y fotografas portarn su ttulo, a continuacin del nme-
ro correspondiente en su parte inferior. Cada uno de estos materiales
iconogrficos se remitir en formato digital (jpeg, tiff, eps), separados
del artculo, en un archivo de imagen con una resolucin de 300 ppp
(puntos por pulgada).
Nota importante: no pegar las imgenes en un documento de
word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siempre en
los formatos anteriormente especificados.
Contacto:
Luis Ganda Juan.
Redactor Jefe. Instituto Tefilo Hernando
Facultad de Medicina. UAM.
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
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Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20
c.e.: luis.gandia@uam.es
DICIEMBRE 2006 | VOLUMEN 4 N4 | - 303 -