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Artculo de revisin

Rev Esp Md Quir 2015;20:83-89.

Eduardo Gmez-Corts1
Permeabilidad intestinal y eje Rebeca Prez-Cabeza de Vaca2
Jos Enrique Martnez-Hernndez3
intestinohgado Nuria Guerrero-Celis4
Paul Mondragn-Tern5
Sofa Lizeth Alcarz-Estrada6
RESUMEN Luz Berenice Lpez-Hernndez7
El eje intestino-hgado se ha relacionado con la progresin de diferen- Juan Antonio Surez-Cuenca8
tes enfermedades, tanto hepticas como del metabolismo general. El 1
Qumico Frmaco-Bilogo. Pasante de Servicio
intestino es una barrera biolgica semipermeable, selectiva, constituida Social.
de complejos de protenas de unin intercelular y diferentes sistemas 2
Maestra en Ciencias Bioqumicas. Candidata a D.
de transporte con capacidad de regulacin por factores internos y ex- en C. Bioqumicas.
ternos. Las molculas que ingresan a la circulacin porta estimulan las 3
Mdico Cirujano. Pasante de Servicio Social.
poblaciones celulares del hgado, que originan o amplifican respuestas 4
Licenciada en Biologa.
adaptativas de proteccin o dao. Esta comunicacin est determinada 5
Doctor en Ciencias. Bioingeniera y Medicina
por procesos como inflamacin subclnica, estrs oxidativo, seales de Regenerativa.
proliferacin, apoptosis o fibrognesis. Intervenciones como el uso de
6
Doctora en Ciencias Genmicas.
7
Doctora en Gentica.
probiticos han mostrado beneficios clnicos; sin embargo, se requieren 8
Doctor en Ciencias Biomdicas.
ms estudios traslacionales y ensayos clnicos para hacer recomenda-
ciones especficas para un mayor impacto teraputico. Divisin de Investigacin Biomdica.
1-5,7,8
6
Divisin de Medicina Genmica.
Palabras clave: permeabilidad intestinal, hgado.
Centro Mdico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE,
Ciudad de Mxico.

Intestinal permeability and gut-liver axis


Recibido: 2 enero, 2015
ABSTRACT Aceptado: 20 enero, 2015
The liver-gut axis has been related with the progression of several
diseases, including liver or general metabolic abnormalities. The gut Correspondencia: Juan A. Surez Cuenca
Laboratorio de Metabolismo Experimental e Inve-
provides a semi-permeable physiological barrier, mainly composed of
stigacin Clnica
proteins supporting cell-cell interactions as well as different transport
Divisin de Investigacin Biomdica
systems regulated by internal and external factors. The molecules that
CMN 20 de Noviembre, ISSSTE
reach portal blood trigger the response of the liver cell population; as
San Lorenzo No. 502, Edif. D 2 piso
a result, diverse protective and adaptive mechanisms or cell damage
CP 03100, Mxico D.F.
can be observed. This cell-cell communication is regulated by different
Tel. (00525) 52005003 ext. 14661
physiological processes such as subclinical inflammation, oxidative
stress, activation of proliferative pathways, apoptosis and/or fibrogenesis.
Este artculo debe citarse como
Clinical benefits have been reported derived of the use of probiotic
Gmez-Corts E, Prez-Cabeza de Vaca R, Martnez-
agents. Nevertheless, more robust translational research and clinical
Hernndez JE, Guerrero-Celis N, Mondragn-Tern P,
trials are required in order to establish specific recommendations with
Alcarz-Estrada SL y col. Permeabilidad intestinal y
a higher therapeutic impact.
eje intestinohgado. Rev Esp Med Quir 2015;20:83-
Keywords: leaky gut, liver. 89.

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Revista de Especialidades Mdico-Quirrgicas Volumen 20, Nm. 1, enero-marzo 2015

INTRODUCCIN Respecto de la permeabilidad intestinal se han


descrito dos rutas bsicas de transporte de mol-
El intestino posee la superficie de revestimiento culas: la va transcelular y la va paracelular. La
epitelial ms grande del cuerpo y funciona va transcelular permite el paso de molculas a
como una interfase entre el medio externo y travs de la membrana de las clulas epiteliales
el medio interno del organismo. La permeabi- en la regin luminal y hacia la regin basolate-
lidad intestinal es un proceso biolgico que ral. Esta va comprende los transportes pasivo
incluye la interaccin del sistema inmunitario y pasivo facilitado que no dependen de gasto
con varias sustancias en la regin luminal, as energtico; as como el transporte activo, de-
como su ingreso altamente regulado a travs pendiente de hidrlisis de ATP. Por otro lado, la
del tracto digestivo y acompaado de una va transcelular incluye la difusin selectiva de
variedad de efectos metablicos particular- molculas a travs de los espacios intercelulares,
mente relevantes para el hgado. El epitelio cuya eficiencia depende de un poro formado
del intestino constituye una barrera dinmi- por complejos de protenas de uniones estre-
ca, semipermeable y reversible que permite chas tambin conocidas como tight junctions
el paso de molculas por difusin facilitada (Figura1) por convencionalismo anglosajn.8
o diferencia de gradientes, que es capaz de
adaptarse en respuesta a cambios ambientales Entre las protenas que integran los complejos de
e internos como estados de enfermedad, efecto uniones estrechas se encuentran las claudinas,
de frmacos u hormonas o modificaciones en las molculas adhesivas de unin (junctional
la dieta.1-6 adhesion molecules, JAM), ocludinas, cingulina

Debido a que la permeabilidad intestinal dirige


Regin basolateral
la absorcin selectiva e involucra a mecanismos
de la respuesta inmunitaria7 se considera que Va Va Va Va
transcelular paracelular paracelular transcelular
juega un papel central dentro del eje intestino-
hgado y participa activamente en la patogenia
del hgado graso.

La barrera intestinal
Uniones
estrechas
Las clulas epiteliales de la pared intestinal
se mantienen en contacto ntimo mediante
protenas de sellado localizadas en los espa-
cios intercelulares. Su funcin bioqumica
primordial es la absorcin selectiva de mol-
culas. Otras poblaciones celulares en la pared Lumen intestinal

intestinal tienen funcin de presentadoras de


antgenos y constituyen la primera lnea de Figura 1. Vas de transporte intestinal. Se esquematizan
defensa frente a sustancias reconocidas por los las vas de absorcin y secrecin del epitelio intestinal
linfocitos B y T. Finalmente, el epitelio intestinal (va transcelular [flechas rojas] y paracelular [flechas
verdes]), as como la disposicin de los complejos de
tambin posee clulas Paneth y clulas calici- uniones estrechas. Basado en: Anderson JM. Molecular
formes que secretan pptidos antimicrobianos structure of tight junctions and their role in epithelial
a la luz intestinal.6-7 transport. News Physiol Sci 2001;16:126-30.

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Gmez-Corts E y col. Permeabilidad intestinal y eje intestinohgado

y zonulinas. Particularmente, la protena zoluni- caso de diarreas infecciosas como la provocada


na-1 (ZO-1) ha despertado gran inters debido por Vibrio cholerae.11
a su potencial de regulacin e impacto clnico.
ZO-1 forma parte de la familia de protenas MA- Factores modificadores de la permeabilidad
GUK (membrane-associated guanylate kinases) intestinal
y constituye una base estructural que confiere
resistencia a la barrera intestinal (Figura2). Sus Por razones didcticas podemos dividir los es-
dominios SH3 le permiten funcionar como una tmulos que afectan la permeabilidad intestinal
reclutadora de complejos multiprotenicos trans- en factores externos e internos. A continuacin
membranales al interior celular9 desde dnde se describirn algunos factores externos. La flora
ejerce adherencia con otras protenas intercelu- intestinal juega un papel importante en el meta-
lares como cadherina u ocludina. Adems, los bolismo y absorcin de molculas, permitiendo
extremos COOH-terminales de ZO-1 pueden su ingreso al interior del cuerpo. Estas bacterias
influir activamente en la dinmica del citoes- luminales constituyen verdaderas defensas que
queleto mediante su interaccin con F-actina.10 previenen los efectos de microorganismos pat-
Finalmente, ZO-1 muestra capacidad para res- genos en la mucosa intestinal. Las alteraciones
ponder a la va de sealizacin JNK respecto a del equilibrio de la microbiota intestinal normal
los cambios de crecimiento y morfologa celular; (disbiosis) resultan en el sobrecrecimiento de mi-
as como a la va de fosforilacin de distintas croorganismos nocivos y en la liberacin de una
tirosina-cinasas, incluyendo PKC, que se asocia variedad de mediadores con potencial antig-
con la disrupcin de la barrera intestinal en el nico como endotoxinas y patrones moleculares
asociados con patgenos que contribuyen al
incremento de la permeabilidad intestinal aso-
ciado con inflamaciones local y sistmica. Estos
cambios permiten el acceso de molculas como
lipopolisacridos, patrones moleculares asocia-
dos con patgenos, ADN bacteriano, adhesinas
e invasinas, cuya liberacin en la circulacin
portal desencadena la respuesta inmunolgica
del hgado, induciendo mecanismos de defensa
y eliminacin de dao; as como mecanismos de
reparacin que pueden mantenerse a mediano
y largo plazos.12

Los mediadores proinflamatorios que se pro-


ducen a nivel luminal inducen cambios en la
organizacin de las protenas de las uniones es-
trechas. La sntesis del factor de necrosis tumoral
alfa, (TNF-, por sus siglas en ingls), mediada
Figura 2. Uniones estrechas del intestino. Se muestran por la va de NF-kB, aumenta paralelamente a
los complejos de protenas que componen las uniones la permeabilidad intestinal cuando se presentan
estrechas intercelulares (tight junctions) en el epi-
telio intestinal. Basado en: Carien M. Niessen. Tight
cuadros inflamatorios a nivel intestinal. Este
Junctions/adherence junctions: basic structure and cambio coincide con modificaciones en los
function. Journal Invest Dermatol 2007;127:2525-32. niveles de expresin y distribucin de protenas

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Revista de Especialidades Mdico-Quirrgicas Volumen 20, Nm. 1, enero-marzo 2015

de uniones estrechas como ZO-1 y ocludina;13-14 las clulas mesenquimales del hgado como las
adems de que TNF- muestra efectos in vitro clulas de Kupffer. En respuesta, dichas clulas
sobre el estado de fosforilacin y actividad de sintetizan y liberan mediadores proinflamatorios
protenas de uniones estrechas. Por otro lado, como IL-1 y TNFa, as como profibrognicos
el factor de crecimiento derivado de plaquetas TGF1 y PDGF, que secundariamente promue-
(PDGF, por sus siglas en ingls) promueve la ven tanto una respuesta inflamatoria sostenida (la
liberacin de neutrfilos adheridos al endotelio liberacin de factores antiapoptticos mediante
vascular con la consecuente la sntesis de xido la expresin de protenas de la familia Bcl-2)
ntrico y de radicales libres en modelos animales; como la transformacin de las clulas estelares
favoreciendo por igual la vasodilatacin local hepticas (principales fibroblastos del hgado)
y la permeabilidad intestinal. Finalmente, la de un estado quiescente a un estado activado en
concentracin luminal de gases como el NO2 y el que producen una mayor cantidad de matriz
otras molculas contaminantes del aire, prove- extracelular con caractersticas estructurales que
nientes de fuentes inhalatorias o de la ingesta de pueden ser ms complejas.
alimentos contaminados, activan vas de estrs
oxidativo con efectos nocivos sobre las clulas En este contexto, las especies reactivas de ox-
del epitelio intestinal.15 geno originadas en los hepatocitos daados, y
como consecuencia de la hiperactividad de la
Dentro de los factores internos que afectan la NADPH oxidasa de las clulas de Kupffer, am-
permeabilidad intestinal se cuentan entidades plifican estmulos de proliferacin o apoptosis
como la enfermedad de Crohn, el sndrome que determinan el destino celular involucrando
metablico y la obesidad;16 as como ciertas vas de sealizacin de NF-kB y JNK.20-23
enfermedades episdicas como la colitis y las
alergias a los alimentos con hipersecrecin de En el Cuadro1 se muestra diferentes procesos
IgE, que tienen en comn la asociacin con que ocurren a nivel intestinal y que se han
mecanismos proinflamatorios que modifican la propuesto como factores de riesgo potencial
permeabilidad intestinal.17-19 para el desarrollo de dao heptico en distinta
magnitud. Curiosamente, la menor expresin de
Efecto de la permeabilidad intestinal en el eje ZO-1 a nivel intestinal parece asociarse tanto con
intestino-hgado enfermedades que cursan con permeabilidad
intestinal aumentada, por ejemplo la enfermedad
El estudio de la permeabilidad intestinal cobra celaca, como a la presencia de hgado graso no
importancia en funcin de su potencial para in- alcohlico en pacientes, de acuerdo con reportes
ducir una respuesta heptica adaptativa dirigida previos y observaciones tempranas de corte tras-
a mantener la homeostasis frente a los antgenos lacional realizadas por nuestro grupo (Figura3).
provenientes de la circulacin porta. Los factores
externos e internos que alcanzan la circulacin Evaluacin de la permeabilidad intestinal y la
porta son transportados al hgado y se distribuyen progresin del dao heptico
en los espacios sinusoidales. Estas molculas
son capaces de activar una serie de cascadas de Hoy en da se cuenta con diferentes tcnicas
sealizacin que inducen respuestas proinfla- no invasivas que permiten el estudio de la per-
matorias y profibrognicas. Efectos que suceden meabilidad de la barrera intestinal, as como la
despus de su interaccin con los receptores progresin del dao heptico. La administracin
tipo Toll (Toll-like receptors, TLR) presentes en oroenteral de sustancias como carbohidratos que

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Gmez-Corts E y col. Permeabilidad intestinal y eje intestinohgado

Cuadro 1. Sucesos intestinales relacionados con dao heptico

Estmulo inductor Mecanismo intestinal Consecuencia heptica

Alcoholismo Generacin de ERO Esteatohepatitis


Contaminacin
Obesidad Estrs oxidativo, incremento de la flora bacteriana, activacin HGNA
Sobrepoblacin microbiana de la inmunidad innata
Alcoholismo Estrs oxidativo y generacin de ERO HGA
Alcoholismo Estrs oxidativo y generacin de ERO Cirrosis heptica
Obesidad Menor remocin de microbiota
Diabetes Mellitus Resistencia a insulina
Infeccin (viral, bacteriana) Activacin de la inmunidad innata
Consumo de hepatotxicos
Alcoholismo Estrs oxidativo y generacin de ERO Hepatocarcinoma
Obesidad Activacin de la inmunidad innata en respuesta a toxinas y a
Diabetes mellitus hipersensibilidad a alimentos
Infeccin (viral) Activacin de tejido inmunitario en mucosa y produccin de
Alergia alimentaria TNF- con estmulo proliferativo
Enfermedad de Crohn
ERO: especie reactiva de oxgeno; HGNA: hgado graso no alcohlico; HGA: hgado graso alcohlico; TNF-: factor de
necrosis tumoral alfa.

atraviesan el epitelio intestinal, alcanzan la cir- cia de clulas estelares hepticas en un estado
culacin sistmica y se excretan por va urinaria, de mayor actividad fibrognica; o componentes
sigue siendo un mtodo til para la evaluacin directos de la matriz extracelular como el cido
no invasiva del rea intestinal de absorcin.24 hialurnico,29 la colgena tipos I, III, IV y lami-
El uso de manitol, validado por mtodos cro- nina,30 as como molculas de adhesin celular
matogrficos con ajuste de parmetros, permite vascular que reflejan neoangiognesis.
evaluar el grado de permeabilidad intestinal en
nios con diarrea de diferentes comunidades.25 Probiticos en el beneficio heptico
Por otro lado, es posible evaluar el dao intesti-
nal debido a sobrepoblacin de flora intestinal Los agentes probiticos son microorganismos
mediante la concentracin de D-Lactato o LPS vivos que se administran en cantidades con-
en sangre, ya que ciertos metabolitos se originan troladas, resisten los efectos de la degradacin
en la microbiota intestinal que posee enzimas digestiva y al alcanzar el intestino favorecen
requeridas en el metabolismo de estas molcula, el equilibrio de la microbiota, poseen efectos
a diferencia de los mamferos,26 y sus niveles se anticarcinognicos y suponen beneficios tanto
asocian con modificaciones concomitantes de metablicos como para la salud en general de
la flora intestinal y la permeabilidad intestinal, los individuos que los consumen.
como en el caso de isquemia, quemadura y
pancreatitis necrosante aguda.27-28 Dichos efectos protectores se explican debido a
que los probiticos promueven la reparacin de
La evaluacin no invasiva de la progresin del la barrera intestinal, inhiben la apoptosis de los
dao heptico se realiza mediante la determina- enterocitos, restablecen las uniones estrechas a
cin de diferentes molculas que intervienen en nivel epitelial y controlan la absorcin intestinal
los mecanismos de dao como los marcadores de amonio. Por lo que son capaces de regular
-SMA, desmina, GFAP que denotan la presen- la traslocacin bacteriana y controlar el ingreso

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Revista de Especialidades Mdico-Quirrgicas Volumen 20, Nm. 1, enero-marzo 2015

Perspectiva para el futuro

El intestino representa un rgano de intervencin


potencial con las ventajas de una administracin
poco invasiva y con acceso a la circulacin
porta. Sin embargo, los procesos digestivos de
degradacin y la permeabilidad intestinal son
dos factores limitantes mayores. El entendimien-
to y control consecuente de la permeabilidad
intestinal permitir el diseo de intervenciones
teraputicas ms efectivas, al dirigirse haca
procesos fisiopatolgicos asociados con el eje
intestino-hgado que participan en el dao hep-
tico, las alteraciones metablicas y la progresin
aterognica.

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