Efek anestesi umum pada perkembangan otak

ABSTRAK
studi tentang hewan pengerat dan primata manusia menunjukkan bahwa pemaparan yang
berkepanjangan terhadap anestesi umum dapat menyebabkan kematian sel neurologis dan sekuele
neurologis yang meluas; serius mempertanyakan keamanan anestesi anak. Kajian ini menyajikan
perkembangan terkini di bidang yang berkembang pesat ini. Ada bukti pendahuluan yang menguat
dan meyakinkan pada hewan pengerat dan primata bukan manusia bahwa anestesi dalam
penggunaan klinis umum bersifat neurotoksik pada otak yang sedang berkembang secara in vitro
dan menyebabkan kelainan neurobehavioral jangka panjang secara in vivo. Sebelum publikasi data
hewan dan setelah publikasi data hewan, ada beberapa studi kohort manusia yang menunjukkan
hubungan hasil perkembangan saraf yang buruk pada neonatus, yang menjalani operasi besar
selama masa neonatal mereka. Tinjauan ini merangkum pemahaman kita saat ini tentang beberapa
komponen kunci yang bertanggung jawab atas neuroapoptosis akibat anestesi dan menawarkan
beberapa strategi neuroprotektif yang dapat bermanfaat sebagai terapi tambahan untuk mencegah
kematian akibat anestesi pada perkembangan neuron pada neonatus. Pencarian literatur secara
acak dilakukan dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan
pengembangan otak dari tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan
otak pada PUBMED dan literatur yang dipublikasikan. Anestesi umum dapat menyebabkan
neurotoksisitas dan kerusakan kognitif yang bertahan lama pada hewan muda dan lanjut usia,
namun masalah ini belum dipelajari secara memadai pada manusia. Sudah dini untuk
merekomendasikan praktik klinis perubahan berdasarkan data saat ini.

PENGANTAR
Anestesiologi adalah spesialisasi muda dan berkembang. Efek anestesi yang tertunda tidak
diketahui karena intervensi potensial tidak dapat dipelajari secara langsung pada manusia. Anestesi
untuk operasi obstetri dan pediatrik tidak dapat dihindari karena ibu hamil dan bayi baru lahir hadir
dengan kondisi yang mengancam jiwa yang memerlukan pembedahan atau tinggal lama di unit
perawatan intensif. Meskipun, perkembangan otak dimulai pada trimester terakhir kehidupan
intrauterine, otak manusia tidak sepenuhnya berkembang saat lahir dan terus tumbuh selama
beberapa tahun pertama kehidupan pascakelahiran. [1] Pencarian literatur secara acak dilakukan
dengan menggunakan kata-kata pencarian apoptosis, anestesi umum, dan pengembangan otak dari
tahun 1979 sampai 2011 untuk efek anestesi umum pada pengembangan otak pada PUBMED dan
literatur diterbitkan yang relevan ditinjau

SEJARAH
Anak-anak muda yang terpapar anestesi tunggal yang singkat tidak menunjukkan bukti efek jangka
panjang yang merugikan pada otak, menurut sebuah penelitian baru di Denmark. [2] Studi pada
hewan muda dan primata manusia telah menunjukkan bahwa beberapa kelas anestesi umum, pada
konsentrasi dalam kisaran yang digunakan untuk anestesi, membunuh sel, dan menghasilkan
neurodegenerasi, saat otak berkembang. Penerapan data hewan terhadap manusia yang menjalani
anestesi di awal kehidupan tetap tidak pasti, sebagian karena kesulitan dalam membedakan
paparan anestesi dan patologi pada hewan dengan efek klinis yang bermakna pada pasien, namun
data tersebut tidak dapat diabaikan.

FISIOLOGI SYNAPTOGENESIS
Telah diketahui dengan baik bahwa semua elemen kunci perkembangan neuron terjadi pada tahap
awal perkembangan otak, yang merupakan masa kerentanan yang besar. Pada tahap awal ini, sawar
darah otak tidak lengkap, memungki/nkan akses ke otak zat yang biasanya dapat dicegah.
Neurogenesis, gliogenesis, dan synaptogenesis terjadi pada tingkat yang tinggi melalui migrasi,
pembentukan sinapsis, diferensiasi, dan pematangan sel neuron. Proses synaptogenesis bergantung
pada pemrosesan sinyal, komunikasi, dan umpan balik neuronal konstan. [3] Persentase neuron
yang sangat kecil yang tidak membuat koneksi dan umpan balik yang berarti selama
synaptogenesis dianggap berlebihan dan ditakdirkan untuk mati melalui proses pemangkasan
alami apoptosis, atau bunuh diri neuron, sebuah proses disebut sebagai kematian sel terprogram.
Neurotrofin, keluarga faktor pertumbuhan yang terdiri dari faktor pertumbuhan saraf (NGF), faktor
neurotropika yang diturunkan dari otak (BDNF), dan faktor neurotropika (NT-3, NT-4, dan NT-
5), diketahui mendukung kelangsungan hidup neuron , diferensiasi, dan beberapa bentuk plastisitas
sinaptik dan oleh karena itu memainkan peran penting dalam sinaptogenesis otak mamalia. Sistem
transduksi sinyal yang memediasi beragam fungsi biologis neurotropin dimulai melalui dua kelas
reseptor membran plasma yang berbeda. Mereka adalah reseptor reseptor kinase (Trk) reseptor
tropomiokin dan reseptor neurotropika P75 (P75ntr). Data saat ini menunjukkan bahwa fungsi
fisiologis utama P75ntr tidak hanya merupakan regulasi aktivasi dan pensinyalan reseptor Trk
tetapi juga aktivasi kaskade transduksi sinyal TRK-independen. [4] Kedua kaskade Trk-dependent
dan Trk-independent memodulasi aktivasi atau fosforilasi protein kinase-B (PKB) serin / threonine
kinase, faktor penting dalam jalur kelangsungan hidup neuron. [5] Neurotrofin disintesis dan
dilepaskan oleh neuron dan biosintesis dan sekresi keduanya bergantung pada aktivitas neuron.
Depresi ekstensif aktivitas neuron dapat mengganggu sinyal yang mendukung kelangsungan hidup
yang diatur oleh neurotropin dan secara klinis digunakan untuk mempromosikan apoptosis.

MEKANISME NEUROAPOPTOSIS
Berdasarkan karya Ikonomidou dkk. [6] dan karya orang lain selama beberapa tahun terakhir,
secara umum diterima bahwa anestetik umum yang umum digunakan mempotensiasi transmisi
hambat melalui reseptor gamma-amino-butyric-acid type A (GABAA) dan transmisi rangsang
dikurangi melalui N-methyl-D -aspartic acid (NMDA) reseptor glutamat pada puncak
synaptogenesis menyebabkan neurodegenerasi apoptosis yang luas. [7] Selanjutnya, berdasarkan
studi oleh Jevtovic-Todorovic dkk. tampak bahwa paparan anestesi umum pada puncak
synaptogenesis menyebabkan kekurangan belajar dan memori yang signifikan di kemudian hari
dalam kehidupan dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan semakin memperluas kesenjangan
di masa dewasa. Pada orang dewasa, aktivasi reseptor GABAA menyebabkan masuknya ion
klorida (Cl-) ke dalam sel. Hal ini menyebabkan hiperpolasiasi dan dapat menyebabkan
neuroproteksi pada banyak model hipoksia dan iskemia. Namun, di otak yang sedang berkembang,
terutama selama synaptogenesis, konsentrasi intraselular Cl- tinggi; aktivasi hasil reseptor
GABAA pada Cl-efflux dan depolarisasi neuron. Akibatnya, kenaikan konsentrasi kalsium
intraseluler yang didepolarisasi mencapai tingkat yang dapat membahayakan sel, menunjukkan
bahwa tindakan excitotoxic GABAA ini dapat menyebabkan kerusakan pada neuronal.
Ketidakseimbangan antara excitator y dan inhibitor y masukan pada sistem saraf pusat selama
synaptogenesis dapat memicu apoptosis dan perubahan pada morfologi durius dendritik
PERSIAPAN APOPTOSIS NEURONAL YANG DIINDUKSI OLEH ANESTESI UMUM

Apoptosis terjadi melalui jalur biokimia yang berbeda sehingga mengakibatkan aktivasi caspase
efektor sebagai langkah terakhir. Jalurnya adalah:
Jalur intrinsik atau jalur yang bergantung pada mitokondria.
Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor-dependent.
Jalur yang bergantung pada faktor neurotropika.
Jalur sel tergantung neuronal atau sel sel otak

JALUR INTRINSIK ATAU JALUR YANG BERGANTUNG PADA MITOKONDRIA

JALUR
Jalur intrinsik atau mitokondria bergantung pada regulasi protein anti-apoptosis (B-cell
lymphoma-2) BCL-2 super (ex: bcl-x1), menghasilkan peningkatan permeabilitas membran
mitokondria dengan peningkatan pelepasan sitokrom-c ke dalam sitoplasma. Hal ini pada
gilirannya mengaktifkan caspas-9 dan caspas-3 yang mengakibatkan kematian sel neuron
apoptosis. [9] Sebuah studi tentang otak tikus, 7 hari setelah usia pascakelahiran oleh Yon dkk.
[10] menemukan bahwa kaskade yang bergantung pada mitokondria akan diaktifkan dalam jarak
2 jam dari paparan anestesi umum

JALUR EKSTRINSIK ATAU JALUR RESEPTOR-DEPENDENT

Jalur ekstrinsik atau jalur reseptor tergantung diaktifkan oleh aktivasi reseptor kematian yang
melibatkan pembentukan kompleks sinyal penyebab kematian (DISC), ini mengandung Fas
(legenda / reseptor, protein transmembran, anggota faktor nekrosis tumor keluarga juga dikenal
sebagai CD95). Hasil pembentukan DISC dengan pengaturan tingkat protein Fas dan aktivasi
caspas-8 yang signifikan yang mengaktifkan caspas-3, yang mengeksekusi kematian sel. [10]
Berdasarkan waktu, tampak bahwa anestesi umum menginduksi aktivasi jalur intrinsik terjadi
sebelum aktivasi jalur ekstrinsik.

NEUROTROPHIC FACTOR DEPENDENT PATHWAY

Lu dkk. menunjukkan bukti bahwa anestesi umum yang digunakan secara klinis diberikan pada
puncak perkembangan otak biasanya 7 hari pada usia pascakelahiran pada tikus menginduksi
kerusakan neuroapoptosis pada otak yang sedang berkembang melalui deret apoptotik yang
diturunkan dari neurotropika (BDNF). [11] Mekanisme ganda berperan dalam jalur apoptosis yang
diinduksi neurotropi yang diinduksi oleh neurotropi, satu melalui trk-dependent dan tropopati
apoptosis Trk-independent atau P75ntr yang dependen. Pentingnya kedua jalur tersebut tampaknya
merupakan wilayah otak yang spesifik. Di thalamus, anestesi menyebabkan penurunan tingkat
protein BDNF dan tingkat PKB yang diaktifkan, tanpa efek pada tingkat P75ntr dan ceramide yang
menyebabkan aktivasi aktivitas caspase-9 dan caspase-3, yang menyebabkan neurodegenerasi
apoptosis. Di sisi lain di korteks serebral, anestesi menyebabkan peningkatan kadar BDNF
sementara menurunkan tingkat PKB yang diaktifkan dan aktivitas caspase-9 dan caspase-3 yang
meningkat, menunjukkan aktivasi kaskade Trk-independent dan P75ntr-dependent.

JALUR SEL TERGANTUNG NEURONAL ATAU SEL SELAPUT SELAPUT

Pertanyaan penting mengenai anestesi umum yang menyebabkan hilangnya neuronal adalah ketika
neuroapoptosis otak yang sedang berkembang bersifat permanen atau bila hanya fenomena
sementara dan reversibel. Studi terbaru tentang otak yang terpapar anestesi yang relevan secara
klinis pada puncak sinaptogenesis (biasanya 7 hari kehidupan setelah melahirkan pada tikus dan
35-40 hari pada kelinci percobaan) menunjukkan penurunan kepadatan neuron yang signifikan di
semua daerah otak korteks dan subkortikal yang rentan. Meskipun pemangkasan fisiologis neuron
berlebihan umumnya diamati pada otak mamalia berkembang, hanya sebagian kecil, biasanya
kurang dari 1% dengan beberapa variasi regional, dipangkas. Yang sangat memprihatinkan adalah
fakta bahwa anestesi umum yang secara klinis relevan sangat membahayakan kelangsungan hidup
banyak neuron berkembang, yang menyebabkan peningkatan penghilangan neuron yang
mengkhawatirkan. Meskipun pemeliharaan nilai gas darah normal termasuk saturasi oksigen
arterial, tekanan darah, dan gula darah selama pemberian anestesi, neuron yang belum matang
mengalami apoptosis yang signifikan

RELEVANSI KLINIK
Sebelum data hewan dipublikasikan, beberapa penelitian kohort manusia telah menunjukkan
hubungan antara operasi besar pada periode neonatal dan hasil perkembangan saraf yang buruk.
[13-15] Bayi prematur yang menjalani laparotomi memiliki hasil perkembangan saraf yang lebih
buruk dibandingkan dengan kontrol yang sesuai, [16] dan anak-anak yang lahir dengan atresia
kerongkongan telah meningkatkan pembelajaran jangka panjang masalah emosional dan perilaku
dibandingkan dengan populasi umum. Baru-baru ini, Wilder dkk. [18] menggunakan kohort
kelahiran besar yang dipelihara di Mayo Clinic. Melihat anak-anak yang menjalani operasi atau
tidak sebelum usia 4 tahun, mereka menemukan bahwa risiko ketidakmampuan belajar meningkat
dengan jumlah anestesi yang diterima anak. Menariknya, tidak ada bukti peningkatan risiko
asosiasi setelah hanya satu eksposur. Hubungan antara kecacatan dan eksposur ganda terhadap
anestesi tetap ada saat penyesuaian dilakukan untuk penyakit kronis. Di Maggio dkk. [19]
melakukan studi kohort dengan menggunakan catatan bantuan medis New York State yang
membandingkan anak-anak yang mengalami perbaikan hernia sebelum usia 3 tahun sesuai dengan
mereka yang tidak menjalani operasi. Setelah menyesuaikan beberapa faktor pembaur potensial,
mereka menemukan bahwa anak-anak yang mengalami perbaikan hernia memiliki dua kali risiko
diagnosis gangguan perilaku atau perkembangan. Dengan menggunakan kohort kelahiran Mayo,
Sprung dkk. [20] membandingkan anak-anak yang lahir dengan operasi caesar dengan anestesi
umum, dengan mereka yang lahir melalui persalinan sesar dengan anestesi regional dan yang lahir
dengan persalinan per vaginam. Mereka menemukan bahwa anak-anak yang lahir dengan
kelahiran sesar di bawah anestesi regional memiliki risiko mengalami kesulitan belajar yang lebih
sedikit daripada kelahiran persalinan per vaginam dan tidak ada perbedaan antara mereka yang
lahir dengan operasi sesar dengan anestesi umum dan persalinan per vaginam. Namun, alasannya
tidak jelas.

KETERBATASAN DENGAN BUKTI KLINIS

Sangat sulit untuk menafsirkan data klinis dari penelitian ini. Hal ini sebagian karena data hewan
tidak dapat secara tepat menginformasikan usia pemaparan, yang penting, durasi anestesi
cenderung menyebabkan luka dan hasil yang paling mungkin relevan dengan anestesi.
Menguji anak-anak pada usia dini hanya akan mendeteksi masalah neurologis dan tes
psikometrik pada anak kecil yang memprihatinkan dalam memprediksi hasil akhir. Studi
prospektif memakan waktu beberapa tahun dan mungkin menderita mangkir. Studi retrospektif
mungkin lebih cepat, namun keterpaparan tidak dapat dikendalikan dan / atau data paparan
mungkin tidak lengkap, dan teknik anestesi mungkin sudah usang.
Masalah terbesar, bagaimanapun, bahkan lebih membingungkan. Anestesi biasanya
berhubungan dengan operasi atau prosedur diagnostik. Pembedahan dapat menyebabkan stres
inflamasi atau humoral yang dapat mempengaruhi hasil. Pembedahan juga dapat dikaitkan dengan
kejadian septik, metabolik, hemodinamik, pernafasan, dan sangat mungkin memiliki patologi,
yang juga akan mempengaruhi hasil neurobehavioral. Bayi yang membutuhkan pembedahan
mungkin terlalu dini atau memiliki kelainan genetik atau kromosom; yang semuanya bisa
dikaitkan dengan keterlambatan perkembangan.
Pentingnya anestetik terkait neurotoksisitas
Mungkin akan lebih sulit untuk mengurai bila kita mempertimbangkan potensi manfaat dari
anestesi. Telah ditetapkan bahwa bayi yang menjalani operasi besar yang memiliki anestesi atau
analgesia yang tidak memadai memiliki hasil yang lebih buruk. Diperkirakan bahwa operasi dan
nyeri menghasilkan respons metabolik, imunologis, dan humoral yang berbahaya yang setidaknya
bisa dikurangi oleh anestesi dan analgesia yang memadai

KEMAJUAN PRA KLINIS DALAM PENCEGAHAN APOPTOSIS

Anestesi trimester ketiga harus diminimalkan atau dihindari. Waktu operasi mungkin menjadi
pertimbangan penting. Terutama pada anak kecil, apapun yang bisa tertunda sampai setelah
lonjakan pertumbuhan otak harus ditunda, jika menunggu tidak menimbulkan risiko tambahan
pada pasien. Manajemen anestesi harus dijaga tetap sederhana dan dosisnya harus rendah sejauh
mungkin. Olney dkk. telah mengusulkan bahwa efek obat anestesi pada asam -aminobutyric janin
dan neonatal dan reseptor asam N-metil-D-aspartik menyebabkan translokasi protein terkait Bcl-
2 ke membran mitokondria, yang mengarah ke kaskade apoptosis. [22] Jika kita dapat mengganggu
kaskade apoptosis pada neuron yang tidak normal, kita mungkin bisa mencegah apoptosis neuron
yang diinduksi oleh anestesi. Beberapa cara untuk melakukan ini, ditemukan di hewan
laboratorium, adalah:

Melatonin
Melatonin, hormon yang disekresi oleh kelenjar pineal pada malam hari, diperlihatkan untuk
memodulasi kaskade apoptosis yang bergantung pada mitokondria secara in vitro, melalui
penghambatan jalur apoptosis yang bergantung pada mitokondria hingga mengatur kadar protein
bcl- xL dan turun yang mengatur kadar protein sitokrom c, dan dengan demikian mencegah
degenerasi neuron apoptotik akibat anestesi. [23]

Beta-estradiol
Beta-estradiol merupakan hormon steroid yang terbukti memainkan peran penting dalam
pengaturan kadar PKB terfosforilasi, sehingga menurunkan aktivitas caspas-9 dan caspas-3 yang
pada akhirnya melindungi dari kematian sel apoptosis yang diinduksi anestesi yang dapat dicoba
secara klinis dan berpotensi untuk dicegah. strategi. [24]

l-karnitin
l-karnitin adalah turunan l-lisin dan peran utamanya terletak pada pengangkutan asam lemak rantai
panjang ke dalam mitokondria untuk memasuki siklus -oksidasi, [25] dan netralisasi produksi
AcylCoA beracun pada mitokondria, [26] yang berkorelasi dengan berbagai proses patologis,
termasuk banyak penyakit SSP seperti penyakit neurodegenerative. Bax adalah protein
prokapoptosis, protein sitoplasma pembentuk pori yang mentransforasi membran mitokondria
terluar, yang mempengaruhi permeabilitasnya dan mendorong pelepasan sitokrom-c dari ruang
intermembran mitokondria ke dalam sitosol, yang kemudian menyebabkan kematian sel. [27]
Kombinasi anestesi [nitrous oxide (75%) dengan isofluran (0,55%)] menghasilkan regulasi protein
Bax yang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan efek ini diblokir oleh pemberian bersamaan
l-carnitine (300 atau 500 mg / kg ) sehingga melindungi sel neuronal.

Xenon
Pretreatment dengan xenon mencegah nitrous oxide dan isoflurane-induced neuroapoptosis (in
vivo dan in vitro) dan penurunan kognitif (in vivo). Xenon pretreatment meningkatkan ekspresi
Bcl-2 dan menurunkan ekspresi sitokrom-c dan protein 53 (P53) sehingga mencegah degenerasi
neuron. [28,]

Lithium
Lithium memulihkan kadar ERK1 / 2 yang terfosforilasi (tapi bukan Akt) dan mencegah cedera
akibat ketamin dan propofol. Namun harus dicatat bahwa aktivasi ERK1 / 2 hanya ditunjukkan
dengan dosis litium yang lebih tinggi (6 mg / kg) yang dipelajari. Meskipun 3 mg / kg menghambat
apoptosis, efeknya vis--vis aktivasi ERK1 / 2 tetap harus didefinisikan. [29]

Dexmedetomidine
Dosis dexmedetomidin in vivo secara dependen mencegah cedera akibat isofluran pada
hippocampus, thalamus, dan korteks. Isoflurane memang menyebabkan gangguan memori jangka
panjang. Defisit neurokognitif ini dicegah dengan pemberian dexmedetomidine, yang juga
menghambat ekspresi caspase-3 isoflurane-induced pada kultur irisan hippocampal organotipik
secara in vitro. [30]

Erythropoietin
Erythropoietin juga telah menunjukkan harapan terhadap neurotoksisitas antagonis reseptor asam
N-metil-D-aspartik pada neonatus tikus dan tikus dan pada tikus neonatal yang mengalami
hipoksia-iskemik. [31]

Kesimpulan
Masalah kerusakan neuron yang diinduksi oleh anestesi di otak yang belum berkembang
sempurnah adalah mengumpulkan banyak minat di kalangan ahli anestes. Dengan memperbaiki
pemahaman kita tentang mekanisme dimana anestesi menginduksi kerusakan neuronal di otak
yang belum matang, kita dapat merancang strategi pencegahan yang lebih efektif untuk
menggunakan obat anestesi yang ada untuk keuntungan penuh mereka, tanpa risiko efek samping
neurotoksik.