Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi

Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik

Tujuan Instruksional Umum (TIU) (C2):

Setelah mengikuti kuliah ini mahasiswa dapat menjelaskan fase
kerja suatu tokson hingga menimbulkan efek toksik serta foktor-
faktor yang berpengaruh.

KERJA DAN EFEK Tujuan Instruksional Khusus (TIK) (C2):

dapat menjelaskan tahapan-tahapan proses yang terjadi pada
fase kerja toksik dengan benar,
TOKSIK dapat menggambarkan jalur eksposisi tokson pada organiseme
dan proses eksposisi dengan benar,
dapat memahami proses absorpsi, transpor, distribusi dan
eliminasi tokson dengan benar,
I M.A. Gelgel Wirasuta dapat menggambarkan proses interaksi tokson dan reseptor
dengan benar,
dapat menjelaskan mekaniseme kerja efek toksik dengan benar,
dapat menggambarkan dengan benar faktor-faktor farmseutika,
biologis, serta lingkungan yang berpengaruh pada kerja toksik.

1 2

Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Suatu kerja toksik pada umumnya Bentuk farmaseutik hancur

merupakan hasil dari sederetan proses Zat aktif melarut

fisika, biokimia, dan biologik yang sangat

zat aktif tersedia untuk di absorpsi
(ketersidaan farmeseutika)

rumit dan komplek. Fase toksokinetik

Absorpsi Biotransformasi
Proses ini umumnya dikelompokkan ke
dalam tiga fase yaitu: Deposisi Distribusi

fase eksposisi, Eskresi

fase toksokinetik, dan zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersidaan biologik)

fase toksodinamik. Fase toksodinamik

terjadi interaksi
tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor

Efek Klinis Efek Toksik

3 4

Fase eksposisi Kontak / Penggunaan Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur Bentuk farmaseutik hancur

Zat aktif melarut Zat aktif melarut

zat aktif tersedia untuk di absorpsi zat aktif tersedia untuk di absorpsi
(ketersidaan farmeseutika) (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik Fase toksokinetik

Absorpsi Biotransformasi Absorpsi Biotransformasi

Kontak xenobiotika dengan organisme, (kecuali radioaktif), untuk

menimbulkan
Deposisi efek toksik/ farmakologi
Distribusi Deposisi Distribusi

Fase farmaseutika: Eskresi Eskresi

- hancurnya zat
bentuk sediaan
aktif tersedia obat,
untuk memberikan efek zat aktif tersedia untuk memberikan efek
- kemudian zat aktif melarut,
(ketersidaan biologik) (ketersidaan biologik)

- terdispersi molekular di tempat kontaknya. terjadi interaksi terjadi interaksi

Fase toksodinamik
Zat aktif siap terabsorpsi menuju sistem sistemik tokson - reseptor dalam organ Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor Efek Farmakologis efektor

Fase ini sangat ditentukan oleh faktor-faktor farmseutika dari

sediaan farmasi
Efek Klinis Efek Toksik Efek Klinis Efek Toksik

5 6

1
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Bentuk farmaseutik hancur
Fase eksposisi
Umumnya Interaksi reversibel
Zat aktif melarut mengakibatkan perubahan

fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari

Terjadi kontak (pejanan/paparan)
zat aktif tersedia untuk di absorpsi
tempat kerjanya (ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik
Interaksi ireversibel contoh luka kimia
Absorpsi
organisme oleh toksikan, dapat melalui:
Biotransformasi

kulit
Deposisi Distribusi saluran pernafasan (inhalasi)
Eskresi
saluran cerna (oral)
zat aktif tersedia untuk memberikan efek
(ketersidaan biologik) injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke
terjadi interaksi
Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
efektor
dalam tubuh organisme)
Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

7 8

Fase kerja eksposisi: Fase kerja eksposisi:

Faktor Farmaseutika

Lapisan barier absorpsi

Toksikan siap
diabsorpsi menuju -sel kulit
sistem peredaran
-sel diding sal. pencernaan
darah (ketersediaan
Toksikan
farmaseutika). - sel epitel alveoli paru-paru Formulasi
- bentuk sediaan
- bahan tambahan formulasi
- parameter formulasi
Sifat fisikokimia zat aktif
Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:
- bentuk kristal
- sifat fisikokima toksikan
- bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi
- kelarutan
(padatan, semi solid larutan, gas) - konstanta disosiasi
- tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah)
- sifat dinding / barier absorpsi

9 10

Fase kerja eksposisi: Fase kerja eksposisi:

Diagram sistematis membran biologi. Pejanan melalui kulit
protein integral Pembuluh kapiler darah

protein periferal
Lapisan tanduk
Epidermis
Folikel rambut
D E

lapisan lemak bimolekul

R
M I S

Bulatan menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan baris zig-zag

menunjukkan bagian ekornya. Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis
lipid yang berbeda. Benda-benda besar menggabarkan protein, yang sebagian terletak Jaringan subkutan
di permukaan, dan sebagian lain di dalam membran. (Disadur dari Siger dan
Nicholson (1972)

11 12

2
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase kerja eksposisi: Fase kerja eksposisi:
Pejanan melalui saluran pernapasan Pejanan melalui saluran pencernaan
Pemejanan xenobiotika yang berada di udara
dapat terjadi melalui penghirupan xenobiotika
tersebut.

Tokson yang terdapat di udara berada dalam

bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel padat
dengan ukuran yang berbeda-beda.

Melalui proses alami pada sal. pernapasan

telah terjadi seleksi xenobiotika

13 14

Fase kerja eksposisi: Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Penyampaian langsung xenobiotika ke dalam tubuh Fase Toksokinetik / Farmakokinetik

Bentuk farmaseutik hancur
Zat aktif melarut

zat aktif tersedia untuk di absorpsi

(ketersidaan farmeseutika)

Fase toksokinetik
Absorpsi Biotransformasi

Deposisi Distribusi

Eskresi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersidaan biologik)
terjadi interaksi
Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor

Efek Klinis Efek Toksik

15 16

Fase Toksokinetik: Fase Toksokinetik:

Absorpsi:
Proses pada fase ini dibagi: pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh (disini
invasi terdiri dari absorpsi, transpor, dan termasuk juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-
distribusi, tempat tertentu dalam organ dalaman ke aliran darah atau
sistem pembuluh limfe
evesi juga dikenal dengan eleminasi
Transpor dan distribusi
konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah),
difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan).
Eliminasi
semua proses yang dapat menyebabkan penurunan kadar
xenobiotika dalam sistem biologi / tubuh organisme,
proses tersebut reaksi biotransformasi dan ekskresi

17 18

3
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Toksokinetik: Fase Toksokinetik:

Secara umum toksokinetik menelaah Absorpsi

laju absorpsi xenobiotika dari tempat paparan ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempat
ke sistem peredaran darah, kontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh atau
pembuluh limfe.
distribusi di dalam tubuh, didefinisikan sebagai jumlah xenobiotika yang mencapai
bagaimana enzim tubuh memetabolismenya, sistem sirkululasi sistemik dalam bentuk tidak berubah
Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa
dari mana dan bagaimana tokson atau suatu transpor melalui membran sel, demikian halnya
metabolitnya dieliminasi dari dalam tubuh juga pada distribusi dan ekskresi

19 20

Fase Toksokinetik: Absorpsi Fase Toksokinetik: Absorpsi

Transpor xenobiotika lewat membran sel.

Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan
terjadi tanpa suatu transpor melalui Penetrasi xenobiotika :
difusi pasif,
membran sel, demikian halnya juga pada
filtrasi lewat pori-pori
distribusi dan ekskresi. membran poren,
Oleh sebab itu membran sel (membran transpor dengan perantara
biologi) dalam absorpsi merupakan sawar molekul
pengemban carrier,
barier yaitu batas pemisah antara pencaplokan oleh
lingkungan dalam dan luar sel pinositosis

21 22

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

Difusi pasif
Difusi pasif
proses transpor transmembran perbedaan
konsentrasi xenobiotika antar sisi membran dan
daya larutnya dalam lipid sebagai daya dorongnya
Laju difusi hukum difusi Fick
C = perbedaan konsentrasi
dQ DAK
= (C ) A = luas permukaan membran
dt h K = koefisien distribusi (partisi) xenobiotika
D = koefisien difusinya
h = tebal membran Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas anti-bakteri seri homolog n-alifatis
alkohol (R-OH), (disadur dari Siswandono, 2006)
P = koefisien Partisi

23 24

4
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ;
Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel ;
difusi pasif
difusi pasif
Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)
Senyawa yg sangat non polar?
Henderson-Hasselbalch: asam (HA)
terlebih dahulu harus
=
[HA ] = ( pKa pH )
diperlarutkan atau
disolubilisasikan
rasio
[A ]

10

Basa
solubilisasi senyawa
seperti ini dapat rasio =
[B ] ( pKa pH )
berlangsung di usus
halus, terutama dengan
[BH ] = 10
+

bantuan garam empedu

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan
biologis = pKa, 50% warfarin akan
berada dalam bentuk ionnya.
Jika pH lingkungan meningkat 5,8,
maka hanya sekitar 10% dari warfarin
yang berada dalam bentun non-ionnya

25 26

Fase Toksokinetik: Absorpsi Transpor xenobiotika lewat membran sel Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel.

Filtrasi lewat pori-pori membran poren. perantara melekul pengemban carrier

Membran sel umumnya memilika lubang dengan

ukuran yang bervariasi tergantung pada sifat
dari membran selnya
umumnya 4 dilewati oleh tokson yang relatif larut
air dengan BM < 200 Da
Pori memban kapiler dan glomerulus ginjal sekitar 70
dilewati oleh molekul-molekul dengan ukuran lebih
kecil dari albumin ( sekitar 50.000 Da)

27 28

Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel Fase Toksokinetik: Absorpsi;
Rute absorpsi :
Pencaplokan oleh sel pinositosis - Saluran pencernaan

Vena hepatika

29 30

5
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Toksokinetik: Absorpsi Rute absorpsi Fase Toksokinetik: Absorpsi Rute absorpsi
- Faktor-faktor yang dapat berpengaruh pada laju absorpsi peroral - Absorpsi xenobiotika melalui saluran napas (inhalasi)

Faktor farmaseutika Tempat utama bagi

absorpsi: alveoli paru-paru
bagi:
pH yang extrim gas (spt: CO, oksida nitrogen,
Enzim-enzim hidrolisis dan belerang oksida), dan
Mikroflora usus uap cairan (seperti benzen
dan karbon tetraklorida).
Metabolisme di dinding usus reaksi biokimia oleh enzim
katalisis sebelum mencapai venahepatika Kapasitas absorpsi yang
Metabolisme di hati first pass effect tinggi (berkaitan dengan luasnya
permukaan alveoli, laju aliran darah
Makanan yang terdapat di lumen saluran cerna yang cepat, dan dekatnya darah
P-Glykoprotein protein pompa pendorong bagi dengan udara alveoli)
beberapa xenobiotika untuk memasuki sistem sistemik
Tidak terdapat reaksi first
pass effect

31 32

Fase Toksokinetik: Absorpsi Rute absorpsi Fase Toksokinetik:

- Absorpsi xenobiotika perkutan
- Distribusi
absorpsi terjadi bila xenobiotika
dapat melintasi membran
Lapisan tanduk epidermis dan dermis diserap Setelah xenobiotika
Epidermis melalui mencapai sistem
folikel, peredahan darah, ia
D E

sel-sel keringan, atau bersama darah akan

kelenjar sebasea diedarkan/ didistribusikan
R

Tahap absorpsi ke seluruh tubuh, melalui

M I S

Fase I: difusi tokson lewat proses transpor:

epidermis melalui sawar (barier)
lapisan tanduk (stratum corneum). konveksi (transpor
Fase II: difusi tokson lewat dermis xenobiotika bersama aliran
yang mengandung medium difusi darah) dan
Jaringan subkutan yang berpori, nonselektif, dan cair transmembran (transpor
xenobiotika melewati
membran biologis).

33 34

Fase Toksokinetik: Distribusi Fase Toksokinetik: Distribusi

Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika
Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses
Laju aliran darah
distribusi suatu xenobiotika
Organ Prosen (%) dari Prosen (%) dari volum Laju aliran darah
faktor biologis: berat badan jantung per menit (ml/min/100g organ)
Aliran darahnya bagus:
laju aliran darah di organ dan jaringan,
Ginjal 0,5 20 400
sifat membran biologis Hati 2,8 28 85
perbedaan pH antara plasma dan jaringan Otak 2,0 12 54
Paru-paru 1,5 100 400
faktor sifat molekul xenobiotika
Jantung 0,5 4 84
ukuran molekul Lambung dan usus saluran 2,8 24 70
pencernaan
ikatan antara protein plasma dan protein jaringan
Aliran darahnya kurang bagus:
kelarutan Kulit 10 6 5
sifat kimia Otot-otot 40 23 5
Aliran darahnya jelek:
Jaringan Lemak 18 5 2,1

35 36

6
 Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Toksokinetik: Distribusi Fase Toksokinetik: Distribusi
Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika
Sifat membran biologis Sifat membran biologis

Struktur membran basal dapat dibedakan Permeabilitas beberapa membran biologis (H Nau, 1994)

menjadi: Membran lipid

kapiler yang sangat tertutup (contoh: barier sawar - barier sawar darah otak hanya xenobiotika lipofil, tidak terionisasi;
darah otak) darah liquor xenobitika polar akan terperfusi sangat
darah otak lambat atau sama sekali tidak
kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi
- lapisan lendir penanjang saluran pencernaan
pertukaran cairan yang sangat intensiv, jarak jendela - lapisan lendir di mulut
dalam kapiler ini adalah tidak beraturan - tubulus ginjal
(contoh:tubulus ginjal), - kulit

kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antar Membran lipid dengan Poren
sel-sel endotel, sehingga pada kapiler ini terdapat - darah hati xenobiotika lipofil dan hidrofil dapat lewat
- hati empedu
lubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati oleh - paru-paru
plasma darah (contoh: hati). - plasenta
- darah kelenjar mamai
- kapilar-kapiler di kulit dan otot
- lapisan lendir (mata, hidung, kantung kemih)
37 - glomerulus ginjal (filtrasi) 38

Fase Toksokinetik: Distribusi Fase Toksokinetik: Distribusi

Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika Faktor-faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika

Perbedaan pH antar plasma dan jaringan Ikatan protein

Ikatan xenobiotika pada protein bersifat relatif
tidak khas dan merupakan ikatan bolak-balik
reversibel.
Albumin adalah protein plasma yang paling
banyak terlibat pada pembentukan ikatan pada
protein plasma
Ikatan protein membantu distribusi suatu
xenobiotika
Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas
kerja, lama kerja toksik dan eliminasi
xenobiotika dari dalam tubuh

39 40

Fase Toksokinetik: Fase Toksokinetik: Eliminasi

Eleminasi
Biotransformasi
Proses eliminasi adalah proses hilangnya Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobiotika
menjadi turunan yang lebih nonpolar dengan tujuan xenobiotika
xenobiotika dari dalam tubuh organisme lebih mudah dieleminasi dari dalam tubuh organisme
biotransformsi (metabolisme)
eksresi melalui:
ginjal bersama urin
saluran pencernaan bersama feses lebih lanjut akan dibahas lebih dalam dalam sub pokok bahasan Biotransformasi
paru-paru
kelenjar keringat
kelenjar mamai

41 42

7
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Toksokinetik: Eliminasi Fase Toksokinetik: Eliminasi
Ekskresi Ekskresi melalui empedu
Melalui ginjal bersama urin ekskresi xenobiotika:
Ginjal sangat memegang terutama polaritas yang tinggi

peranan penting dalam (anion dan kation),

kojugat terikat pada protein
mengekskresi baik plasma, dan
senyawa eksogen senyawa dengan BM > 300
(xenobiotika) maupun
seyawa endogen, yang Ekskresi senyawa tersebut
pada umumnya tidak melalui empedu dikeluarkan
lewat feses
diperlukan lagi oleh tubuh
Proses utama ekskresi
renal:
filtrasi glumerula,
sekresi aktif tubular, dan
resorpsi pasif tubular

43 44

Fase Toksokinetik: Eliminasi Fase Toksokinetik:

Ekskresi lewat paru-paru

Konsentrasi plasma
2
Zat yang pada suhu
Konsentrasi (g/ml)

badan berbentuk gas 1,6

terutama diekskresikan 1,2
lewat paru-paru. A
0,8
Cairan yang mudah
menguap juga mudah 0,4 B
keluar lewat udara 0
ekspirasi 0 120 240 360 480 600 720
Waktu (min)

Kurva konsentrasi toksikan dalam plasma setelah terpapar melalui oral

45 46

Fase eksposisi Kontak / Penggunaan

Interaksi tokson-reseptor pada organ efektor (tempat kerja

spesifik) dan juga proses-proses yang terkait dimana pada
Bentuk farmaseutik hancur
akhirnya timbul efek toksik atau terapeutik
Zat aktif melarut

Fase Toksodinamik / Umumnya Interaksi reversibel

zat aktif tersedia untuk di absorpsi
mengakibatkan perubahan
(ketersidaan farmeseutika)

Farmakodinamik fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari

Fase toksokinetik
tempat kerjanya
Absorpsi Biotransformasi

Interaksi ireversibel contoh luka kimia

Deposisi Distribusi

Eskresi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek

(ketersidaan biologik)
terjadi interaksi
Fase toksodinamik tokson - reseptor dalam organ
Efek Farmakologis efektor

Efek Klinis Efek Toksik

47 48

8
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Kerja Toksodinamik
Konsentrasi suatu tokson/obat pada
tempat kerja tempat sasaran umumnya
menentukan kekuatan efek biologi
(respon) yang dihasilkan
Fase Kerja Toksodinamik
Resptor
John N. Langley (1905) pertama
mengemukakan konsep reseptor.
Mengamati: efek nikotin dan kurare pada otot rangka
tidak berubah setelah saraf yang mensarafi otot
tersebut mengalami degenerasi
Kurare tidak mencegah kontraksi otot akibat
rangsangan listrik, tetapi benar-benar memblok
kontraksi yang disebabkan oleh nikotin.
Melalui penelitian ini disimpulkan bahwa racun tidak
berpengaruh pada protein kontraktil dalam otot,
melainkan pada zat-zat lain di otot yang dapat
disebut zat-reseptor.
Fase Kerja Toksodinamik
Resptor
Setelah tahun 70-an
dimurnikan dan dikaraktersasikan secara biokimia, sehingga
dikenal sebagai
protein regulator,
enzim,
protein pembawa/, dan
protein struktural
Perluasan konsep reseptor pada endokrinologi, imunologi, dan
biologi molekuler, terbukti penting untuk menerangkan banyak
aspek pengaturan biologis
Konsep ini membantu sekali perkembangan farmakologi,
terutama membentuk dasar dalam pemahaman kerja dan
penggunaan obat di klinik .
Fase Kerja Toksodinamik
Resptor
Paul Ehrlich, (1897) menduga bahwa
netralisasi toksin bakteri oleh antibodi
disebabkan oleh adanya rantai samping
pada antibodi itu.
Rantai samping akan berinteraksi dengan
racun tertentu, ia mencatat bahwa agen organ
sintetik tertentu memiliki efek antiparasitik
yang karakteristik sementara agen yang lain
tidak, meskipun struktur kimia mereka hanya
sedikit berbeda
49 50
Fase Kerja Toksodinamik
Resptor
kali
Setelah tahun 70-an
pengertian bahwa interaksi biokimiawi antara zat-zat endogen
dan sel-sel tubuh hampir selalu berlangsung di tempat spesifik,
yaitu reseptor atau enzim
zat-zat pengatur kimiawi regulator endogen (norardrenalin,
serotonin, dopamin, dan lain-lain), masing-masing mempunyai
titik kerja spesifik di satu atau lebih organ. ( kunci-anak kunci)
Reseptor obat dapat didefinisikan sebagai suatu makromolekul
(biopolimer) jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional
atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat
khas, dan dapat berinteraksi secara terpulihkan (reversibel)
dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas,
menghasilkan respons biologis tertentu.
51 52
Fase Kerja Toksodinamik
Resptor
Kegunaan dan konsekuensi praktis dari konsep
reseptor pada perkembangan obat dan
pengambilan keputusan terapeutik dalam
praktek klinik:
Pada dasarnya reseptor menentukan hubungan
kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan
efek farmakologis
Reseptor bertanggung jawab pada selektivitas kerja
obat
Reseptor-reseptor menjembatani kerja antagonis
farmakologi
53 54
9
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Kerja Toksodinamik
Fase Kerja Toksodinamik

Resptor Interaksi obat-reseptor

Prinsip kunci anak kunci
Tiga aspek fungsi reseptor obat:
sebagai determinan hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat T R T R
dan respons reseptor dipandang sebagai suatu unit sederhana
Kemampuan ikatan ditentukan oleh afinitas obat terhadap
yang ditandai oleh afinitasnya mengikat ligan-ligan obat dengan
jumlah berlimpah dalam sel atau jaringan target/sasaran. reseptor afinitas instrinsik
sebagai protein regulator dan komponen penerus sinyal kimiawi
yang melengkapi target-target obat penting reseptor dianggap
sebagai molekul kompleks yang struktur dan fungsi biokimiawinya Fase utama pada pembentukan suatu
membantu menjelaskan ciri utama hubungan efek-konsentrasi dan kompleks obat-reseptor (dari Mutschler)
juga selektivitas farmakologik
sebagai determinan utama terhadap efek terapeutik dan toksik pada
pasien dibahas peran penting yang dijalankan reseptor dalam
menentukan selektivitas kerja obat, hubungan antara dosis obat dan
efeknya, dan manfaat terapeutik obat (misal efektivitas terapeutik
versus toksisitas)

55 56

Fase Kerja Toksodinamik Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor

Interaksi obat-reseptor pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran

Hasil interaksi obat-reseptor ini umumnya ligan (xenobiotika) larut

merupakan efek yang dapat diamati atau dalam lapisan ganda
dirasakan lemak membran dan
melintasi membran dan
Interaksi ini menimbulkan sinyal yang bekerja (berinteraksi)
menjadi pesan interselular dalam dengan reseptor
mengontrol fungsi sel intraselular
yang mungkin adalah enzim
atau pengatur transkripsi
gen

57 58

Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran

reseptor trasmembran yang

protein reseptor transmembran
mengikat dan menstimulasi
yang aktivitas enzimatik
protein kinase tirosin
intraselulernya diatur secara
allosterical oleh ligan
(xenobiotika) yang terikat pada
tempat di domain entraseluler
protein
sehingga mengaktifkan aktivitas
domain sitoplasmiknya

59 60

10
Bahan Pembelajaran: Mata Kuliah Toksikologi
Sub Pokok Bahasan: Kerja Toksik
Fase Kerja Toksodinamik: Interaksi obat-reseptor
pendekatan mekanisme dasar sinyalisasi trans-membran
kanal ion transmembran
yang ligand-gated, yaitu
kanal ion yang
pembukaan/penutupan-
nya dapat diinduksi oleh
ligan yang terikat pada
reseptor kanal ion
Fase Kerja Toksodinamik
Interaksi obat-reseptor
protein reseptor transmembran
yang menstimulasi transduktor
yang memberikan sinyal
setelah berikatan dengan GTP
(protein G) yang kemudian
menimbulkan pembawa pesan
kedua

tersebut

61 62

Fase Kerja Toksodinamik Fase Kerja Toksodinamik

Interaksi obat-reseptor Interaksi obat-reseptor
Berdasarkan mekanisme munculnya efek
akibat interaksi obat-reseptor Dapat dibedakan antara
Dosis A

e sinergisme (kurve b:
interaksi antagonis (menimbulkan efek yang d
kepekaan terhadap A akan
ditingkatkan oleh B) dan
berlawanan menunjukkan kombinasi efek
antagonisme Kurve c
lebih kecil daripada jumlah efek zat masing- c umumnya diberikan oleh
masing ANTAGONISME interaksi antagonisme
fungsional,
interaksi agonis (menimbul efek yang searah) a kurve d menunjukkan
SINERGISME antagonisme kompetitif,
b
dan
Dosis B kurve e menggambarkan
antagonisme non-
kompetitif

63 64

11