MAKALAH

FARMAKOLOGI DASAR

PROSES METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

DI DALAM TUBUH

Oleh Kelompok 2
Kelas Farmakologi Dasar - A
Charisa Diah Iswari (1606875011)
Desi Mudasih (1606832385)
Farhan Nurahman (1606821904)
Yesi Ihdina Fityatal Hasanah (1706007425)
Merianda Ramadhian Putri (1606823651)
Nur Chrysanti Monita (1606833444)
Nurrisfia Fara Dhianti (1606874835)
Rifqi Ryanzafi Almahdi (1606831943)
Savira Ayusandra (1606829876)
Sopiyatul Marwa (1606824660)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
2017

i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan
rahmat serta karunia-Nya kepada kami sehingga kami berhasil menyelesaikan
makalah yang berjudul Proses Metabolisme dan Ekskresi Obat di dalam Tubuh
tepat pada waktunya. Tanpa berkat dan rahmat-Nya mustahil makalah ini dapat
terselesaikan. Pada kesempatan ini kami juga ingin menyampaikan ucapan terima
kasih kepada dosen Farmakologi Dasar, Dr. Anton Bachtiar, S.Si.,M.Si. yang
telah memberikan bimbingan dan juga kepada semua pihak yang telah membantu
dalam kelancaran pembuatan tugas makalah ini.
Makalah ini disusun secara sistematis dalam memaparkan proses
metabolisme dan ekskresi obat. Tentu, isi makalah ini sudah kami kaji dari
sumber-sumber yang terpercaya. Makalah ini dibuat dengan tujuan agar nantinya
bermanfaat bagi mahasiswa program studi Farmasi pada khususnya untuk lebih
mudah memahami mata kuliah Farmakologi Dasar dan bagi pembaca pada
umumnya.
Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan makalah ini masih terdapat
kekurangan. Untuk itu, besar harapan penulis kepada pembaca untuk dapat
memberikan saran dan kritik yang membangun mengenai makalah ini. Akhir kata,
penulis berharap makalah ini dapat berguna sebagai tambahan ilmu pengetahuan
dan bisa bermanfaat bagi pembaca.

Depok, 5 Oktober 2017

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .............................................................................. ii

DAFTAR ISI ............................................................................................. iii

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................... 1

1.1. Latar Belakang ......................................................................... 1

1.2. Perumusan Masalah ................................................................. 2

1.3. Tujuan ...................................................................................... 2

BAB II PEMBAHASAN ........................................................................... 4

2.1. Pengertian Proses Metabolisme Obat dalam Farmakokinetika . 4

2.2. Reaksi Metabolisme Obat ........................................................ 5

2.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat ........... 11

2.4. Enzim yang Mempengaruhi Metabolisme Obat....................... 17

2.5. Substrat, Penghambat, dan Penginduksi Enzim dalam

Metabolisme ............................................................................ 18

2.6. Pengertian Proses Ekskresi dalam Farmakokinetika ................ 23

2.7. Tahapan Proses Ekskresi Obat ................................................. 23

2.8. Faktor yang Mempengaruhi Proses Eksresi Obat .................... 25

2.9. Organ-organ yang Melakukan Proses Ekskresi Obat ............... 27

iii
 2.10. Mekanisme Proses Berlangsungnya Ekskresi Obat ............... 27

2.11. Siklus Enterohepatik .............................................................. 32

2.12. Hubungan antara proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan

ekskresi dalam farmakokinetika ........................................... 35

BAB III PENUTUP ................................................................................... 38

3.1. Kesimpulan .............................................................................. 38

3.2. Saran ......................... ............................................................... 38

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................ 39

iv
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Farmasi didefinisikan sebagai profesi yang menyangkut seni dan ilmu

penyediaan bahan obat, dari sumber alam atau sintetik yang sesuai, untuk
disalurkan dan digunakan pada pengobatan dan pencegahan penyakit. Farmasi
mencakup pengetahuan mengenai identifikasi, pemilahan (selection), aksi
farmakologis, pengawetan, penggabungan, analisis, dan pembakuan bahan obat
(drugs) serta sediaan obat (medicine).
Farmasi memiliki beberapa abang ilmu salah satunya yaitu
farmakokinetika. Definisi dari farmakokinetika itu sendiri yaitu ilmu cabang
farmakologi yang mempelajari proses pergerakan obat untuk mencapai kerja obat.
Pada makalah ini kelompok akmi akan membahas mengenai metabolism dan
ekskresi dalam farmakokinetika. Hal ini perlu kita pelajari karena dengan kita
mengetahui definisi dan mekanisme ekskresi serta metabolism obat ,kita sebagai
farmasi bisa mengetahui bagaimana membuat obat bekerja sesuai dengan
peranannya masing-masing.
Cabang ilmu farmakokinetika sangat penting untuk dipelajari, karena
dengan kita mengetahui bagaimana reaksi tubuh kita apabila kita mengkonsumsi
obat maka kita sebagai farmasis dapat membuat obat yang sesuai dengan
kebutuhan tubuh kita dan kita dapat meminimalisasi efek samping dari obat yang
kita konsumsi. Oleh karena itu, dalam makalah kelompok kami yang membahas
mengenai metabolisme dan ekskresi dalam farmakokinetika kami buat dengan
latar belakang agar para farmasis dapat memahami bagaimana reaksi tubuh
terhadap obat sehingga dapat membuat obat yang sesuai aman dan memiliki efek
samping yang tidak berbahaya.

1
1.2. Rumusan Masalah
Dari latar belakang di atas, penulis merumuskan masalah sebagai berikut:
1. Apa yang dimaksud dengan proses metabolisme obat dalam
farmakokinetika?
2. Bagaimana reaksi metabolisme pada obat?
3. Faktor apakah yang mempengaruhi proses metabolisme?
4. Enzim apa saja yang mempengaruhi pemetabolisme obat?
5. Apa yang dimaksud dengan substrat, penghambat, dan penginduksi enzim
dalam proses metabolisme?
6. Apa yang dimaksud dengan proses ekskresi dalam farmakokinetika?
7. Bagaimana tahapan ekskresi obat?
8. Faktor apakah yang mempengaruhi proses ekskresi obat?
9. Dimanakah proses ekskresi obat dapat terjadi?
10. Bagaimana proses ekskresi obat berlangsung?
11. Bagaimana siklus enterohepatik berlangsung?
12. Bagaimana hubungan antara proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi dalam farmakokinetika?

1.3. Tujuan

Dalam penulisan makalah ini, penulis memiliki tujuan, yaitu:

1. Untuk memahami definisi dari proses metabolisme obat dalam

farmakokinetika.
2. Untuk memahami reaksi metabolisme pada obat.
3. Untuk memahami faktor yang mempengaruhi proses metabolisme.
4. Untuk memahami enzim pemetabolisme obat.
5. Untuk memahami definisi dari substrat, penghambat, dan penginduksi
enzim dalam proses metabolisme.
6. Untuk memahami definisi dari proses ekskresi dalam farmakokinetika.
7. Untuk memahami tahapan-tahapan dari ekskresi obat.
8. Untuk memahami faktor-faktor yang mempengaruhi proses ekskresi obat.
9. Untuk memahami tempat proses terjadinya ekskresi obat.
10. Untuk memahami proses dari ekskresi obat.

2
11. Untuk memahami sikluk enterohepatik.
12. Untuk memahami hubungan antara proses absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi dalam farmakokinetika.

3
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Pengertian Proses Metabolisme Obat dalam Farmakokinetika

Proses metabolisme dalam farmakokinetika merupakan hal yang cukup

kompleks. Untuk memahaminya, kita harus dapat mengetahui terlebih dahulu arti
dari kata farmakokinetika dan metabolisme itu sendiri. Menurut KBBI,
farmakokinetika adalah studi tentang absorpsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi obat dalam tubuh, sedangkan metabolisme adalah pertukaran zat pada
organisme yang meliputi proses fisika dan kimia, pembentukan dan penguraian
zat di dalam badan yang memungkinkan berlangsungnya hidup. Jika kita
sambungkan arti-arti dari kata-kata tersebut ke dalam konteks mekanisme obat,
metabolisme obat dalam farmakokinetika dapat diartikan sebagai reaksi biokimia
yang merubah xenobiotika menjadi turunannya.

Organ yang berperan penting dalam proses metabolisme obat adalah

hepar. Sebenarnya, organ-organ lain juga dapat melakukan proses metabolisme,
tetapi hepar tetap yang utama karena organ tersebut memiliki enzim-enzim yang
dibutuhkan dalam proses ini. Organ-organ lain yang dimaksud adalah seperti
dinding usus, ginjal, paru-paru, darah, dan kulit. Jadi, tetaplah hepar yang utama
dalam proses metabolisme obat.

Proses metabolisme obat memiliki tiga tujuan utama, yaitu:

Mengubah obat menjadi lebih hidrofilik

Umumnya, obat yang dikonsumsi berjenis lipofilik. Senyawa
lipofilik akan sulit untuk diekskresikan dari tubuh. Oleh karena itu,
proses metabolisme obat akan membuatnya menjadi lebih
hidrofilik agar dapat diekskresikan melalui urin.
Inaktivasi obat
Senyawa obat dapat menjadi racun jika terus-menerus ada di dalam
tubuh. Oleh karena itu, senyawa obat perlu diinaktivasi sebelum

4
 akhirnya diekskresikan nanti. Contoh obat yang diinaktivasi adalah
Paracetamol yang memiliki metabolit N-acetyl-p-benzo-quinone-
imine (NAPQI) yang nantinya akan diinaktivasi menjadi konjugat
yang tidak toksik.
Mengaktifkan prodrug
Prodrug adalah obat yang baru aktif ketika dimetabolisme oleh
tubuh. Contoh prodrug adalah Aspirin yang baru akan aktif ketika
sudah dimetabolisme menjadi metabolit Salisilat untuk meredakan
rasa nyeri.

2.2. Reaksi Metabolisme Obat

Di dalam proses reaksi metabolisme obat terdapat 2 fase, yakni fase I dan
II. Pada reaksi-reaksi ini, senyawa yang kurang polar akan dimodifikasi menjadi
senyawa metabolit yang lebih polar. Proses ini dapat menyebabkan aktivasi atau
inaktivasi senyawa obat. Reaksi fase I, disebut juga reaksi nonsintetik, terjadi
melalui reaksi-reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, siklikasi, dan desiklikasi.
Reaksi oksidasi terjadi bila ada penambahan atom oksigen atau penghilangan
hidrogen secara enzimatik. Biasanya reaksi oksidasi ini melibatkan sitokrom P450
monooksigenase (CYP), NADPH, dan oksigen.

Reaksi oksidasi akan mengubah ikatan C-H menjadi C-OH, hal ini
mengakibatkan beberapa senyawa yang tidak aktif (pro drug) secara farmakologi
menjadi senyawa yang aktif. Juga, senyawa yang lebih toksik/beracun dapat
terbentuk melalui reaksi oksidasi ini. Reaksi fase II, disebut pula reaksi konjugasi,
biasanya merupakan reaksi detoksikasi dan melibatkan gugus fungsional polar
metabolit fase I, yakni gugus karboksil (-COOH), hidroksil (-OH), dan amino
(NH2), yang terjadi melalui reaksi metilasi, asetilasi, sulfasi, dan glukoronidasi.
Reaksi fase II akan meningkatkan berat molekul senyawa obat, dan menghasilkan
produk yang tidak aktif.

5
Reaksi Fase I
Reaksi ini meliputi bioaktivasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih
polar melalui pemasukan atau pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional
(misalnya OH, -NH2, -SH) untuk meningkatkan kelarutan dalam air.
Reaksi-reaksi yang termasuk dalam fase I antara lain:
a) Reaksi Oksidasi: Merupakan reaksi yang paling umum terjadi.
b) Reaksi Reduksi (reduksi aldehid,alcohol,quinone)
c) Reaksi Hidrolisis (deesterifikasi)

Reaksi Fase II
Reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau
metabolit fase I nya dengan zat endogen. Reaksi ini mengeliminasi dan
menonaktifkan hasil metabolisme dari proses oksidasi yang kemungkinan
memiliki efek toksik. Reaksi ini juga meningkatkan water solubility hasil
metabolisme sehingga lebih mudah dieksresikan.
Reaksi fase II meliputi:
a) Konjugasi dengan glukoronat (glukoronidasi)
b) Konjugasi dengan sulfat (sulfatasi)
c) Konjugasi dengan glutation (pembentukan asam merkapturat)
d) Asilasi dan asetilasi

6
Sumber: Goodman Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition p.128

7
 Tabel nama obat dan khasiatnya dari obat-obat yang dimetabolisme pada
reaksi fase I dan reaksi fase II

No. Nama Obat Khasiat / Kegunaan

1. Acetaminophen Analgesik, Antipiretik
2. Adriamycin Obat Kanker
3. Amphetamine Menangani ADHD, mengobati Narkolepsi,
menurunkan berat badan pada obesitas
4. Aspirin Antipiretik, Anti-inflamasi, Analgetik, Anti-
platelet
5. Busulfan Perawatan Leukemia Myeloid Kronis,
Polisitemia Vera, Trombositemia,
Myelofibrosis, Transplantasi Sumsum Tulang
sebelum dan kondisi lainnya
6. Captopril Mengobati Hipertensi dan Gagal Jantung
7. Carbamazepine Anticonvulsant atau Obat Anti Epilepsi
8. Chlorpheniramine Meredakan Alergi
9. Chlorpromazine Mengobati gangguan jiwa/suasana hati tertentu
(seperti skizofrenia, gangguan psikotik, fase
manik dari gangguan bipolar, masalah perilaku
yang parah pada anak-anak).
10. Cimetidine Mengobati masalah perut dan tenggorokan
tertentu (esofagus) karena terlalu banyak asam
perut (misalnya, sindrom Zollinger-Ellison),
esofagitis yang mengikis), penyakit refluks
asam/GERD
11. Clofibrate Merawat hyperlipoproteinemia jenis iii,
hypertriglyceridemia
12. Clonazepam Mencegah dan mengontrol kejang-kejang
13. Cyclosporine Mengobati mata kering (keratoconjunctivitis
sicca)

8
14. Dapsone Perawatan, kontrol, pencegahan, & perbaikan
penyakit, kondisi dan gejala dermatitis
herpetiformis dan kusta
15. Dextromethorphan Meredakan batuk kering
16. Diazepam Memengaruhi sistem saraf otak dan memberikan
efek penenang.
17. Enalapril Mengobati tekanan darah tinggi
18. Erythromycin Mengobati infeksi bakteri akut, seperti infeksi
kulit, mata, telinga, saluran kemih, dan
pernapasan.
19. Ethinyl estradiol Perawatan, kontrol, pencegahan, & perbaikan
penyakit, kondisi dan gejala Pencegahan
kehamilan, Kanker prostat, Gairah seks
meningkat pada pria, Terapi penggantian
hormon untuk wanita transgender
20. Forformycin Perawatan pengobatan infeksi saluran kemih
tanpa komplikasi dan kondisi lainnya.
21. Ibuprofen Meredakan nyeri berbagai kondisi seperti sakit
kepala, sakit gigi, nyeri haid, nyeri otot, atau
arthritis. Obat ini juga digunakan untuk
menurunkan demam dan meredakan nyeri
ringan dan sakit akibat pilek atau flu.
22. Imipramine Perawatan depresi, mengompol malam hari pada
anak-anak, kecenderungan ekstrem tertidur
setiap kali di santai lingkungan dan kondisi
lainnya.
23. Indomethacin anti inflamasi non-steroid (OAINS)
24. Isoniazid Menangani penyakit tuberkulosis atau TBC.
25. Kafein Stimulan sistem saraf pusat dan memiliki sifat
diuretik.
26. Kodein Mengobati nyeri ringan atau cukup parah
27. Lidocaine Obat anastesi lokal yang menyebabkan

9
 hilangnya sensasi rasa sakit pada tubuh
28. Lorazepam Mengobati kecemasan
29. Meperidine Perawatan nyeri sedang sampai berat, pereda
nyeri selama persalinan dan melahirkan dan
kondisi lainnya
30. Meprobamate Mengobati gejala kecemasan dan kegelisahan
dan bekerja pada pusat-pusat tertentu di otak
untuk membantu menenangkan sistem saraf
31. Mercaptopurine Mengobati jenis kanker tertentu, seperti
leukemia limfositik akut
32. Methyldopa Menurunkan tekanan darah
33. Midazolam Menyebabkan kantuk, mengurangi kecemasan,
dan menyebabkan kelupaan dari operasi atau
prosedur
34. Morfin Meredakan sakit atau nyeri yang parah
35. Omeprazole Menurunkan kadar asam yang diproduksi di
dalam lambung
36. Oxazepam Perawatan kecemasan yang disebabkan oleh
penarikan alkohol
37. Phenobarbital Meredakan aktivitas kelistrikan yang berlebihan
di dalam otak dan dengan demikian, membantu
mencegah timbulnya kejang yang biasanya
dialami oleh penderita epilepsi.
38. Phenytoin Mencegah serangan epilepsi
39. Procainamide Mengobati detak dan ritme jantung abnormal
40. Procaine Obat anestesi lokal
41. Propanolol Beta-blocker dengan fungsi untuk menangani
tekanan darah tinggi, detak jantung tak teratur,
gemetar (tremor), dan kondisi lainnya.
42. Steroids Meningkatkan massa otot
43. Sulfonamides Anti Infeksi
44. Tamoxifen Mengobati kanker payudara yang telah

10
 menyebar ke bagian tubuh lain, untuk
mengobati kanker payudara pada pasien tertentu
setelah terapi pembedahan dan radiasi, dan
untuk mengurangi kemungkinan kanker
payudara pada pasien yang berisiko tinggi
45. Teofilin Xanthine Bronchodilator
46. Thioridazine Perawatan cacat mental, depresi dan kondisi
lainnya
47. Tolbutanide Mengontrol gula darah tinggi pada orang dengan
diabetes tipe 2
48. Warfarin Obat antikoagulan untuk mencegah terjadinya
pembekuan darah

2.3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

Metabolisme obat secara normal melibatkan lebih dari satu proses kimiawi
dan enzimatik sehingga menghasilkan lebih dari satu metabolit. Jumlah metabolit
ditentukan oleh kadar dan aktivitas enzim yang berperan dalam proses
metabolisme. Kecepatan metabolisme dapat menentukan intensitas dan masa kerja
obat. Kecepatan metabolisme ini kemungkinan berbeda-beda pada masing-masing
individu. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain :

1. Polimorfisme genetik
Farmakogenetik adalah ilmu yang mengidentifikasi interaksi antara obat
dan gen individual. Respon terhadap obat bervariasi antara satu individu
dengan individu lainnya karena variasi ini biasanya mempunyai distribusi
Gaussian. Dalam distribusi tersebut, diasumsikan bahwa faktor penentu
respon adalah multifaktorial. Akan tetapi, respon beberapa obat
menunjukkan variasi diskontinu dan pada kasus-kasus ini populasi dapat
dibagi menjadi dua kelompok atau lebih.

11
2. Induksi enzim

Beberapa obat (misalnya Fenobarbital, Karbamazepin, Etanol, dan

khususnya Rifampisin) dan Polutan (Hidrokarbon Aromatik Polisiklik dalam asap
tembakau) meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme obat.
Mekanisme yang terlibat tidak jelas, tetapi zat-zat kimia yang mempengaruhi
sekuens DNA spesifik 'membangkitkan' produksi dari enzim yang sesuai,
biasanya adalah suatu subtipe sitokrom P-450. Akan tetapi, tidak semua enzim
yang berperan pada induksi adalah enzim mikrosomal. Sebagai contoh,
dehidrogenase alkohol hepatik terjadi dalam sitoplasma.

12
3. Inhibisi enzim

Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang

tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung lebih cepat daripada yang melibatkan
induksi enzim karena interaksi ini terjadi segera setelah obat yang dihambat
mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang
dipengaruhi. Obat bisa menghambat berbagai bentuk sitokrom P-450 sehingga
hanya mempengaruhi metabolisme obat yang di metabolisme oleh isoenzim
tertentu. Simetidin menghambat metabolisme obat yang berpotensi menjadi toksis
termasuk fenitoin, warfarin, dan teofilin. Eritromisin juga menghambat sistem
sitokrom P-450 dan meningkatkan aktivitas teofilin, warfarin, karbamazepin dan
digoksin.

4. Pengaruh usia & Pengaruh jenis kelamin

Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya
yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal. Pada usia 65 tahun, laju
filtrasi glomerulus (LFG) menurun sampai 30%, dan tiap satu tahun berikutnya
menurun lagi 1-2% (sebagai akibat hilangnya sel dan penurunan aliran darah
ginjal). Oleh karena itu, orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan
dosis lebih kecil daripada orang muda, khususnya obat yang bekerja sentral
(misalnya opioid, benzodiazepin, antidepresen), di mana orang lanjut usia lebih
sensitif (karena perubahan yang belum diketahui di otak).

Sejumlah contoh menunjukkan bahwa pemberian obat dan/atau reaksinya

pada wanita dan pria dapat berbeda pada obat-obat tertentu. Beberapa perbedaan
aktivitas metabolisme obat akibat perbedaan jenis kelamin, khususnya yang
dikatalisis oleh CYP3A, juga telah diketahui. Meskipun demikian, perbedaannya
sedikit dan relatif kurang penting terhadap faktor lain yang terlibat dalam
keragaman antarindividu dalam metabolisme. Satu kekecualian adalah pada
wanita hamil karena induksi enzim metabolisme tertentu terjadi pada masa
kehamilan trimester kedua dan ketiga. Akibatnya, dosis obat harus diberikan
lebih besar selama periode ini dan kembali kepada dosis sebelumnya setalah
melahirkan. Keadaan ini penting diketahui terutama oleh pasien yang
menggunakan fenitoin dalam masa kehamilannya.

13
 Daftar dosis maksimum menurut FI ed. III digunakan untuk orang dewasa
yang berusia 20-60 tahun dengan bobot badan 58-60 kilogram. Untuk orang lanjut
usia dan keadaan fisiknya sudah mulai menurun, pemberian dosis harus lebih
kecil dari dosis maksimum.

60-70 tahun, 4/5 dosis dewasa

70-80 tahun, 3/4 dosis dewasa
80/90 tahun, 2/3 dosis dewasa
90 tahun ke atas, 1/2 dosis dewasa

Untuk wanita hamil yang peka terhadap obat-obatan, sebaiknya dosis

diberikan dalam jumlah yang lebih kecil. Bahkan untuk beberapa obat yang dapat
mengakibatkan abortus dan kelainan janin obat ini dilarang untuk wanita hamil
juga wanita menyusui karena obat dapat diserap oleh bayinya melalui ASI. Untuk
anak-anak di bawah 20 tahun diperlukan perhitungan khusus, karena respons
tubuh anak atau bayi terhadap obat tidak dapat disamakan dengan orang dewasa.
Memilih dan menetapkan dosis memang tidak mudah karena harus
memperhatikan beberapa faktor, yaitu:

1. Penderita: Usia, bobot badan, jenis kelamin, luas permukaan tubuh,

toleransi, habituasi, adiksi dan sensitivitas, kondisi penderita
2. Obat: Sifat kimia/fisika obat, sifat farmakokinetiknya (ADME),
jenis obat
3. Penyakit: Sifat dan jenis penyakit, kasus penyakit

Aturan pokok perhitungan dosis untuk anak tidak ada sehingga para pakar
mencoba untuk membuat perhitungan berdasarkan usia, bobot badan, dan luas
permukaan tubuh (body surface area).

14
Perhitungan dosis berdasarkan usia:

1. Rumus Young: (n dalam tahun untuk anak usia di

bawah 8 tahun)

2. Rumus Fried: (n dalam bulan)

3. Rumus Dilling: (n dalam tahun untuk anak di atas

8 tahun)

4. Rumus Cowling: (n adalah usia dalam satuan tahun

yang digenapkan ke atas)
5. Rumus Gaubius: berupa pecahan yang dikalikan dengan dosis dewasa,
seperti:
o 0-1 tahun = 1/12 dosis dewasa
o 1-2 tahun = 1/8 dosis dewasa
o 2-3 tahun = 1/6 dosis dewasa
o 3-4 tahun = 1/4 dosis dewasa
o 4-7 tahun = 1/3 dosis dewasa
o 7-14 tahun = 1/2 dosis dewasa
o 14-20 tahun = 2/3 dosis dewasa
o 21-60 tahun = dosis dewasa

6. Rumus Bastedo: (n adalah usia anak dalam tahun)

Perhitungan dosis berdasarkan bobot badan:

1. Rumus Clark (Amerika):

2. Rumus Thremich Fier

(Jerman):

3. Rumus Black (Belanda):

15
 4. Rumus Juncker & Glaubius: % dosis dewasa (paduan usia dan bobot
badan)

Perhitungan dosis berdasarkan luas permukaan tubuh:

Dari kumpulan kuliah farmakologi UI th.

1968

Rumus Catzel:

Ada 3 macam bahan yang mempunyai DM untuk obat luar:

1. Naftol, guaiakol, kreosot untuk kulit

2. Sublimat untuk mata
3. Iodoform untuk obat kompres

Dosis maksimum gabungan harus dihitung jika dalam satu resep terdapat
dua obat atau lebih yang kerjanya searah dan tidak boleh melampaui jumlah dosis
obat-obatan yang searah tersebut, baik sekali pakai maupun sehari. Misalnya:

Atropin sulfat dengan Extr. Belladonae

Pulvis Opii dengan Pulvis Overi
Kofein dengan Aminofilin
Arsen trioxida dengan Natrii arsenas

Dosis dengan pemakaian berdasarkan jam.

1. Menurut FI ed. III satu hari dihitung 24 jam sehingga untuk pemakaian
sehari dihitung: 24/n kali; n = selang waktu pemberian. Misalnya, s.o.t.h
(tiap 3 jam): 24/3 kali = 8 sehari semalam.
2. Menurut Van Duin pemakaian sehari dihitung untuk 16 jam, kecuali
antibiotik dihitung sehari semalam 24 jam. Untuk contoh yang sama,
pemakaian sehari dihitung sebagai berikut: (16/3 + 1) kali = (5,3 + 1) kali
= 6,3 kali; dibulatkan menjadi 7 kali sehari semalam.

16
 Dosis maksimum untuk larutan yang mengandung sirop dalam jumlah
besar (lebih dari 16,67% atau 1/6 bagian), bobot jenis (BJ) larutan itu dihitung 1,3
sehingga berat larutan tidak sama dengan volume larutan. Volume = bobot/BJ.
Dosis maksimum untuk larutan yang mengandung sirop dalam jumlah besar (lebih
dari 16,67% atau 1/6 bagian), bobot jenis (BJ) larutan itu dihitung 1,3 sehingga
berat larutan tidak sama dengan volume larutan. Volume = bobot/BJ.

2.4. Enzim yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

Pada reaksi metabolisme obat terdapat fase 1 dan fase 2, dimana pada fase
1 dan fase 2 rekasi metabolisme obat tersebut dibantu oleh enzim pemetabolisme
obat untuk membuat obat lebih mudah larut dalam air. Pada fase 1 dibantu oleh
enzim-enzim oksigenase, sedangkan pada fase 2 dibantu oleh enzim transferase.

Enzim-enzim pada fase 1 (oksigenase) terdiri dari:

1. Sitokrom P450 (CYP P450) berfungsi untuk oksidasi karbon dan oksigen,
dealkilasi, dan lain-lain. Sitokrom P450 merupakan keluarga dari
isoenzim yang bertanggung jawab untuk biotrasnformasi obat yang
terdapat pada retikulum endoplasma hepatosit. Terdiri dari CYP 3A4,
CYP 2D6, CYP 2C8, dan lain-lain. Enzim ini berperan penting dalam
reaksi metabolisme obat pada fase 1.
2. Flavin-containing monooxygenases (FMO) berfungsi untuk oksidasi
nitrogen, sulfur, dan fosfat.
3. Epoxide hydrolases (mEH, sEH) berfungsi untuk hidrolasis dari epoxida.

Enzim-enzim pada fase 2 (transferase) terdiri dari:

1. Sulfotransferases (SULT) berfungsi untuk adisi dari sulfat.
2. UDP-glucuronosyltransferases (UGT) berfungsi untuk adisi dari asam
glukoronik.
3. Glutathione-S-transferases (GST) berfungsi untuk adisi dari glutation.
4. N-acetyltransferases (NAT) berfungsi untuk adisi dari grup asetil.
5. Methyltransferases (MT) berfungsi untuk adisi dari grup metil.

17
 Enzim lainnya:
1. Alcohol dehydrogenases merupakan sebuah kelas dari zink enzim yang
mengkatalisis oksidasi primer dan sekunder alkohol menjadi aldehida
atau keton yang sesuai dari transfer anion hidrida ke NAD+ dengan
pelepasan proton. Enzim ini berfungsi untuk reduksi dari alkohol.
2. Aldehyde dehydrogenases berfungsi untuk reduksi dari aldehid.
3. NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) berfungsi untuk reduksi dari
quinon.

2.5. Substrat, Penghambat, dan Penginduksi Enzim dalam Metabolisme

A. Substrat Enzim
Senyawa yang dikatalisis oleh enzim disebut substrat enzim.
Dalam hal ini, substratnya adalah obat atau metabolit yang terkandung
dalam obat-obatan yang telah dikonsumsi. Enzim sifatnya spesifik
terhadap substrat. Contohnya adalah kafein yang merupakan substrat dari
isoenzim CYP1A2.

B. Penghambat Enzim
Penghambat/inhibitor enzim adalah substansi yang dapat
menghambat kerja enzim dengan menurunkan kemampuan enzim untuk
berikatan dengan substrat dan/atau menurunkan afinitas antara enzim dan
substrat. Inhibitor enzim bisa merupakan obat lain, metabolit obat, atau
makanan. Penghambatan enzim metabolisme obat oleh obat yang
diberikan bersamaan dapat menyebabkan akumulasi obat dan toksisitas.

Terdapat dua jenis inhibitor enzim, yaitu:

1. Inhibitor Kompetitif
Inhibitor kompetitif juga merupakan substrat dari enzim tersebut.
Dalam kasus lain, inhibitor ini bisa juga bukan substrat dari enzim
tersebut, namun bergabung secara reversibel dengan enzim tersebut. Ia

18
 berikatan dengan enzim di active-site sehingga substrat tidak bisa
berikatan dengan enzim yang diinhibisi.

2. Inhibitor Non-kompetitif
Senyawa inhibitor non-kompetitif secara signifikan berbeda dalam
struktur dari substrat. Berikatan dengan enzim bukan di active-site
tetapi di alosteric-site yang lain sehingga mengubah konformasi
active-site dan substrat tidak bisa berikatan dengan enzim tersebut.

Satu obat dapat menginhibisi proses metabolisme obat lain secara

kompetitif jika obat tersebut menggunakan enzim atau kofaktor yang
sama. Dengan demikian penting untuk mengetahui isoenzim CYP yang
melakukan metabolisme obat tertentu. Obat juga dapat menghambat satu
isoenzim sementara ia menjadi substrat isoenzim lain, contohnya quinidine
yang dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 tetapi menghambat CYP2D6.
Karena inhibisi enzim menimbulkan efek langsung pada enzim, maka
inhibisi enzim memiliki waktu kerja yang lebih cepat dibandingkan
induksi enzim.

Metabolisme obat dengan ekstraksi hepar yang tinggi bergantung

pada aliran darah hepar. Hal ini dapat terjadi inhibisi metabolisme obat,
contohnya Propranolol mengurangi laju metabolisme lidocaine dengan
menurunkan aliran darah hepatik. Beberapa obat lain yang laju
metabolismenya tergantung pada aliran darah hepar adalah morfin,
propanolol, verapamil, and imipramine.

C. Penginduksi Enzim
Penginduksi enzim/inducer adalah senyawa yang dapat
menginduksi enzim. Induksi enzim adalah proses ketika aktivitas enzim
ditingkatkan, biasanya dengan meningkatkan sintesis enzim atau dengan
mengurangi proses degradasi enzim.
Obat-obatan, insektisida, dan karsinogen berinteraksi dengan DNA
dan meningkatkan sintesis protein enzim mikrosomal, khususnya sitokrom

19
 P450 dan UGT sehingga mempercepat metabolisme. Induksi
meningkatkan laju metabolisme hingga 2-4 kali lipat.
Pengaruh dari inducer dapat berbeda-beda tergantung isoenzim
CYP yang diinduksi. Induksi dapat mempengaruhi metabolisme sejumlah
besar obat jika inducer menginduksi isoenzim CYP yang bereaksi pada
banyak obat-obatan. Contoh: fenobarbiton yang merupakan inducer dari
CYP3A dan CYP2C9 mempengaruhi metabolisme sejumlah besar obat
karena isoenzim tersebut bereaksi pada banyak obat-obatan. Di sisi lain,
induksi hanya mempengaruhi sedikit metabolisme jika inducer
menginduksi isoenzim CYP yang hanya bereaksi pada obat-obatan dalam
jumlah sedikit. Contoh: hidrokarbon polisiklik hanya terbatas pada
beberapa obat-obatan saja, seperti theophylline dan phenacetin, karena
isoenzim CYP1A hanya memetabolisme sedikit obat-obatan.

Macam-macam inducer bersifat relatif selektif pada famili

isoenzim sitokrom P-450 tertentu, contohnya:

Antikonvulsan (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine), rifampisin,

glukokortikoid (prednisolon, hidrokortison, deksametason)
menginduksi isoenzim CYP3A.
Phenobarbital juga menginduksi CYP2B1 dan rifampisin juga
menginduksi CYP2D6.
Isoniazid dan konsumsi alkohol kronik menginduksi CYP2E1.
Hidrokarbon polisiklik seperti 3-methylcholanthrene dan benzopiren
yang ditemukan di asap rokok, arang pada daging, omeprazol, dan
polutan industri menginduksi isoenzim CYP1A.
Beberapa inducer penting lainnya: phenylbutazone, griseofulvin, DDT.

Berikut ini beberapa akibat dari induksi enzim mikrosomal.

1. Menurunkan intensitas dan/atau durasi kerja obat yang telah

diinaktifkan oleh metabolisme, contohnya kegagalan kontrasepsi
dengan obat kontrasepsi oral.

20
 2. Meningkatkan intensitas kerja obat yang telah diaktifkan oleh
metabolisme. Hal ini hanya terjadi pada jenis obat prodrug. Contohnya
toksisitas parasetamol akut yang disebabkan oleh salah satu
metabolitnya. Toksisitas ini terjadi pada dosis rendah pada pasien yang
menerima enzim inducer.
3. Obat dapat menginduksi metabolismenya sendiri atau bisa disebut
autoinduksi, contohnya carbamazepine, rifampisin.
4. Beberapa substrat endogen (steroid, bilirubin) juga dimetabolisme
dengan cepat.
5. Penggunaan inducer dapat mengganggu penyesuaian dosis obat lain
yang diresepkan secara teratur, contohnya antokoagulan oral,
hipoglikemik oral, antiepileptik, antihipertensi. Hal ini dapat diatasi
dengan pemberian obat dengan jangka waktu yang disesuaikan
sehingga tidak mengganggu kerja obat lain.

Obat-obat yang metabolismenya dipengaruhi secara signifikan oleh

induksi enzim adalah phenytoin, warfarin, tolbutamide, imipramine, kontrasepsi
oral, kloramfenikol, doxycycline, theofilin, griseofulvin, phenylbutazone.

Berikut ini merupakan beberapa aplikasi penggunaan induksi enzim.

1. Congenital nonhaemolytic jaundice

Karena adanya defisiensi glukoronidasi pada bilirubin, phenobarbitone
mempercepat ekskresi/pembersihan jaundice/penyakit kuning.

2. Cushings syndrome (sindrom kelebihan jumlah hormon kortisol

dalam tubuh)
Phenytoin dapat mengurangi manifestasi sindrom cushings dengan
meningkatkan degradasi steroid adrenal yang diproduksi secara
berlebihan. Namun, tetap harus diperhatikan efek samping dari
pemberian obat Phenytoin untuk penderita sindrom cushings karena
Phenytoin merupakan obat antiepilepsi.

21
3. Keracunan kronik
Dengan mempercepat metabolisme dari substansi zat beracun.

22
2.6. Pengertian Proses Ekskresi dalam Farmakokinetika

Ekskresi obat merupakan proses pengeluaran obat atau metabolitnya dari

tubuh melalui system renal (Ginjal) dan melalui system biliaris (saluran yang
mengalirkan empedu dari hepar ke dalam duodenum). Organ terpenting untuk
ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh
maupun bentuk metabolitnya. Ekskresi dalam bentuk utuh atau bentuk aktif
merupakan cara eliminasi obat melalui ginjal.

2.7. Tahapan Proses Ekskresi Obat

Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses, yakni
1. filtrasi glomerulus,
2. sekresi aktif di tubulus proksimal, dan
3. reabsorpsi pasif di sepanjang tubulus.
Fungsi ginjal mengalami kematangan pada usia 6-12 bulan, dan setelah dewasa
menurun 1% per tahun.
Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat, yakni plasma minus protein.
Jadi, semua obat bebas akan keluar dalam ultrafiltrat sedangkan yang terikat
potein tetap tinggal dalam darah. Sekresi aktif dari dalam darah ke lumen tubulus
proksimal terjadi melalui transporter membran P-glikoprotein (P-gp) dan MRP
(multidrug-resisten protein) yang terdapat di membran sel epitel dengan
selektivitas berbeda, yakni MRP untuk anion organik dan konyugat (misalnya
penisilin, probenesid, glukuronat, sulfat dan konyugat glutation), dan P-gp untuk
kation organik dan zat netral (misalnya kuinidin, digoksin). Dengan demikian
terjadi kompetisi antara asam - asam organik maupun antara basa - basa organik
untuk disekresi. Hal ini dimanfaatkan untuk
pengobatan gonorrhea dengan derivat penisilin. Untuk memperpanjang
kerjanya, ampisilin dosis tunggal diberikan bersama probenesid (probenesid akan
menghambat sekresi aktif ampisilin di tubulus ginjal karena berkompetisi untuk
transporter membran yang sama, MRP).
Reabsorpsi pasif terjadi di sepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat
yang larut lemak. Oleh karena derajat ionisasi bergantung pada pH larutan, maka
hal ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal pada keracuanan suatu

23
obat asam atau obat basa. Obat asam yang relatif kuat (pKa </= 2) dan obat basa
yang relatif kuat (pKa >/= 12, misalnya guenetidin) terinonisasi sempurna pada
pH ekstrim urin akibat asidifikasi dan alkalinisasi paksa (4,5 - 7,5). Obat asam
yang sangat lemah (pKa > 8, misalnya fenitoin) dan obat basa yang sangat lemah
(pKa </= 6, misalnya propoksifen) tidak terionisasi sama sekali pada semua pH
urin. Hanya obat asam dengan pKa antara 3,0 dan 7,5 dan obat basa dengan pKa
antara 6 dan 12 yang dapat dipengaruhi oleh pH urin. Misalnya pada keracunan
fenobarbital (asam, pKa = 7,2) atau salisilat (asam, pKa = 3,0) diberikan NaHCO3
untuk membasakan urin agar ionisasi meningkat sehingga bentuk nonion yang
akan direabsorpsi akan berkurang dan bentuk ion yang akan diekskresi meningkat.
Demikian juga pada keracunan amfetamin (basa, pKa = 9,8) diberikan NH4Cl
untuk meningkatkan ekskresinya. Di tubulus distal juga terdapat protein
transporter yang berfungsi untuk reabsopsi aktif dari lumen tubulus kembali ke
dalam darah (untuk obat-obat dan zat-zat endogen tertentu).
Ekskresi melalui ginjal akan berkurang jika terdapat gangguan fungsi
ginjal. Lain halnya dengan pengurangan fungsi hati yang tidak dapat dihitung,
pengurangan fungsi ginjal dapat dihitung berdasarkan pengurangan dosis obat
pada gangguan fungsi ginjal dapat dihitung.
Ekskresi obat yang kedua penting adalah melalui empedu ke dalam usus
dan keluar bersama feses. Transporter membran P-gp dan MRP terdapat di
membran kanalikulus sel hati dan mensekresi aktif obat - obat dan metabolit ke
dalam empedu dengan selektivitas berbeda, yakni MRP untuk anion organik dan
konyugat (glukoronat dan konyugat lain), dan P-gp untuk kation organik, steroid,
kolesterol dan garam empedu. P-gp dan MRP juga terdapat di membran sel usus,
maka sekresi langsung obat dan metabolit dari darah lumen usus juga terjadi.
Obat dan metabolit yang larut lemak dapat direabsorpsi kembali ke dalam
tubuh dan lumen usus. Metabolit dalam bentuk glukuronat, dapat dipecah dulu
oleh enzim glukuronidase yang dihasilkan oleh flora usus menjadi bentuk obat
awalnya (parent compound) yang mudah diabsorpsi kembali. Akan tertapi bentuk
konyugat juga dapat langsung diabsorpsi melalui transporter membran OATP di
dinding usus, dan baru dipecah dalam darah oleh enzim esterase. Siklus

24
enterohepatik ini dapat memperpanjang efek obat, misalnya estrogen dalam
kontraseptif oral.
Ekskresi melalui paru terutama untuk eliminasi gas anestetik umum.
Ekskresi dalam ASI, saliva, keringat, dan air mata secara kuantitatif tidak penting.
Ekskresi ini bergantung terutama pada difusi pasif dari bentuk nonion yang larut
lemak melalui sel epitel kelenjar dan pada pH. Ekskresi dalam ASI meskipun
sedikit, penting artinya karena dapat menimbulkan efek samping pada bayi yang
menyusu pada ibunya. ASI lebih asam daripada plasma, maka lebih banyak obat -
obat basa dan lebih sedikit obat - obat asam terdapat dalam ASI daripada dalam
plasma. Ekskresi dalam saliva: kadar obat dalam saliva sama dengan kadar obat
bebas dalam plasma, maka saliva dapat digunakan untuk mengukur kadar obat
jika sukar untuk memperoleh darah. Ekskresi ke rambut dan kulit: mempunyai
kepentingan forensik.

2.8 Faktor yang Mempengaruhi Proses Eksresi Obat

1. Sifat fisikokimia

Sifat fisikokimia terdiri dari berat molekul, pKa, dan kelarutan

a. Berat molekul

Zat aktif dengan berat molekul kecil cenderung untuk larut. Ekskresi
membutuhkan zat aktif dengan sifatnya yang larut dalam air (hidrofil),
mudah terionisasi, dan sulit untuk menembus membran plasma.

b. pKa

Rumus pKa dengan PH ada kaitannya, dimana dalam rumus pH-p =

, sehingga jika ingin meningkatkan PH maka zat aktif

harus banyak yang diekskresikan sehingga yang terionisasi pun menjadi

banyak.

25
 c. Kelarutan

Dalam ekskresi, kita membutuhkan zat aktif yang hidrofil, sehingga

metabolisme zatnya akan cepat dan memudahkan untuk terekskresikan
serta laju perekskresiannya akan lebih cepat.

2. PH Urin

Urin yang bersifat basa akan banyak mengekskresikan zat aktif yang
bersifat asam lemah dan sebaliknya pH urin yang asam akan banyak
mengekskresikan zat aktif yang bersifat basa lemah.

Pengaruh PH Urin terhadap proses ekskresi adalah jika PH urin tidak

mengekskresikan zat aktif yang sesuai maka akan terjadi reabsorspi karena
terbentuk senyawa yang tidak terionisasi yang cendereung larut dalam lemak
(Lipofilik). Sebaliknya, jika urin mengekskresikan zat aktif yang sesuai maka
senyawa yang terbentuk akan terionisasi sehingga akan lebih mudah larut dalam
air dan akan diekskresi dalam urin lebih cepat.

3. Kondisi patologis

Kondisi patologis artinya ada kelainan/ penyakit. Jika hal tersebut terjadi
pada organ ekskresi akan mempengaruhi efektifitas atau laju ekskresi zat tersebut.

4. Usia

Usia mempengaruhi proses ekskresi. Usia lansia dengan usia muda akan
berbeda laju ekresinya. Usia Lansia maka laju ekskresi dan kemampuan untuk
mengekskresikan obatnya lebih rendah daripada usia lebih muda. Jika ekskresi
lambat, maka akan banyak obat yang menumpuk sehingga dapat menyebabkan
efek samping.

26
2.9. Organ-organ yang Melakukan Proses Ekskresi Obat

Ekskresi dapat dilakukan oleh berbagai organ. Organ-organ yang dapat

melakukan proses ekskresi obat adalah ginjal, usus (dibantu empedu), paru-paru,
kelenjar keringat, kelenjar saliva, dan kelenjar susu. Organ utama yang paling
banyak melakukan ekskresi adalah ginjal. Masing-masing organ melakukan
ekskresi dengan jumlah dan dalam bentuk yang berbeda-beda.

2.10. Mekanisme Proses Berlangsungnya Ekskresi Obat

1. Ekskresi Obat melalui Ginjal

Ginjal adalah organ terpenting dalam ekskresi obat. Obat diekskresi
melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya. Meskipun
ginjal melakukan banyak fungsi penting, namun fungsi ginjal dalam ekskresi
obat yaitu :
1. Membersihkan darah
2. Pengaturan dan pemeliharaan keseimbangan cairan dan kimia yaitu
dengan menyesuaikan komposisi urin untuk mencerminkan kebutuhan
tubuh dengan menghilangkan atau menambahkan air dan bahan kimia
ke darah.
3. Memproduksi urine yaitu dengan cara mengekskresi obat dan
metabolitnya.

27
Berikut adalah Gambar dari struktur ginjal

Martini FH, Nath JL, Bartholomew EF. Fundamentals of

Anatomy & Physiology. 9th ed. SanFransisco: Pearson; 2012.

Berdasarkan anatomi mikroskopik ginjal, unit struktural dan fungsional

dasar dari ginjal adalah nefron yaitu yang bertanggung jawab dalam pembentukan
urin. Tiap nefron terdiri atas korpus ginjal dan tubulus. Korpus ginjal merupakan
unit penyaringan awal dan tempat pembentukan urin primer dan kemudian
mengalami pemekatan dalam tubulus. Korpus ginjal terdiri atas kumpulan kapiler
yaitu glomerulus yang menerima darah dari arteriol afferen ginjal dan dilingkupi
oleh suatu kapsul bowman. Lapisan bagian dalam kapsul bowman menutupi
kapiler glomerulus sedangkan lapisan luar membatasi rongga kapsul dan terus
menuju ke tubulus proksimal. Melalui artei vas afferen darah arteri akan sampai
di glomerulus dan meninggalkan glomerulus melalui vas afferen.
Sedangkan komponen tubular berfungsi untuk pemekatan dan
bertanggung jawab atas penambahan ion dan reabsorpsi air. Komponen tubular
terdiri dari 4 komponen yaitu tubulus proksimal,lengkung henle, tubulus distal,
dan tubulus pengumpul. Tubulus pengumpul membentuk duktus pengumpul
membentuk tuba untuk mengeluarkan urin melalui kaliks minor lalu ke kaliks

28
mayor lalu ke pelvis ginjal setelah itu urin dikumpulkan melalui ureter dan di
alirkan ke kandung kemih.
Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses, yakni filrasi glomerulus,
sekresi aktif ditubulus proksimal dan reabsorpsi pasif disepanjang tubulus.

1. Filtrasi Glomerulus
Merupakan proses penyaringan darah dari zat-zat sisa metabolisme
yang dapat meracuni tubuh. Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat,
yakni minus plasma protein, jadi semua obat bebas akan keluar dalam
ultrafiltrat sedangkan yang terikat protein akan tetap tinggal dalam darah. Zat-
zat yang dapat disaring tanpa batas adalah zat dengan bobot molekul sampai
sekitar 10.000, Untuk senyawa dengan bobot molekul di antara 10.000 sampai
50.000 daya saringnya terbatas. Kapiler-kapiler glomerulus akan menyaring
plasma darah sedemikian rupa sehingga setiap molekul obat yang berat
molekulnya dibawah 20.000 dan tidak terikat protein (bentuk bebas) akan
melewati glomerulus sedangkan albumin (protein plasma) dengan berat
molekul 68.000 tidak dapat melewati glomerulus. Obat-obat yang terikat pada
albumin plasma tidak dapat melewati glomeruli misalnya fenibutazon
Kelarutan dan pH tidak berpengaruh pada kecepatan filtrasi
glomerulus, yang berpengaruh adalah ukuran partikel, bentuk partikel, dan
jumlah kapiler glomerulus.

2. Sekresi aktif di tubulus proksimal

Obat yang tidak mengalami filtrasi glomerulus dapat masuk ke tubulus
melalui sekresi di tubulus proksimal. Sekresi tubulus proksimal merupakan proses
transport aktif, jadi memerlukan carrier (pembawa) dan energi. Sekresi aktif dari
dalam darah ke lumen tubulus proksimal terjadi melalui transporter membran P-
glikoprotein (P-gp) dan MRP (Multidrug-Resistance Protein) yang terdapat di
membran sel epitel dengan selektivitas berbeda yakni MRP utuk anion organik
dan konjugat (misalnya yaitu acetazolamid, indometasin,furosemid, penisilin,
probenesid, glukuronat, sulfat dan konjugat glukoronida), dan P-gp untuk kation

29
organik dan zat netral (misalnya yaitu dopamin,epinephrin, morphin, quinin, dan
atropin).
Karena banyak obat yang disekresikan secara aktif dengan barbagi
transporter sekresi yang sama, sehingga dapat terjadi interaksi antara obat-
obat yang bersifat kompetitif. Misalnya probenecid keduanya merupakan
substrat untuk transporter anion organik. Probenesid dapat memperlambat
ekskresi penisilin dengan jalan berkompetisi untuk transport aktif pada sel-sel
tubulus ginjal sehingga secara klinik akan diperoleh kadar penisilin yang lebih
tinggi.

3. Reabsorbsi di Sepanjang Tubulus

Setelah obat sampai di tubulus, kebanyakan akan mengalami reabsorpsi
kembali ke sirkulasi sistemik. Reabsorpsi pasif terjadi di sepanjang tubulus untuk
bentuk non-ion obat yang larut lemak. Oleh karena derajat ionisasi bergantung
pada pH larutan, maka hal ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal
pada keracunan suatu obat asam atau obat basa.Obat-obat yang mempunyai
kelarutan dalam lemak yang tinggi akan berdifusi secara pasif masuk
kembali melewati sel-sel epitel tubuli sehingga terjadi reabsorpsi obat secara
pasif. Dengan demikian, obat-obat yang mudah larut dalam lemak akan
diekskresikan secara lambat sekali. Sebaliknya, obat-obat yang polar akan tetap
tinggal dalam filtrat sebab membran tubuli tidak permeable untuk obat-obat yang
terionisasi dan kurang larut dalam lemak.
Reabsorbsi pasif bergantung pada pH urine yang ada di ginjal. Bila pH
asam maka obat-obatan yang bersifat asam lemah akan diserap kembali
sehingga tidak dieksresikan dan bila pada suasana basa maka obat-obat asam tadi
akan terionisasi sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Begitu sebaliknya
dengan obat-obat basa yang akan dieksresi kembali pada suasana basa. Hal ini
dapat dimanfaatkan pada kasus keracunan. Pada pasien yang keracunan
phenobarbital (obat asam lemah) maka kelebihan phenobarbital yang ada
di dalam darah dapat cepat dikeluarkan dengan memberikan natrium
bikarbonat yang bersifat basa sehingga phenobarbital dapat dengan cepat dieksresi
dari tubuh melalui urin.

30
2. Ekskresi Obat melalui Empedu dan Usus
Ekskresi obat yang kedua penting adalah melalui empedu kedalam usus
dan keluar bersama fases. Mekanisme yang digunakan yaitu difusi pasif dan
transpor aktif. Difusi pasif molekul-molekul tergantung pada ukurannya, sifat
fisiko-kimia serta perbedaan konsentrasi. Sedangkan mekanisme transpor aktif
menggunakan transporter membran P-gp dan MRP yang terdapat di membran
kanalikulus sel hati dan mensekresi aktif obat-obat dan metabolit kedalam empedu
dengan selektifitas berbeda, yakni MRP untuk anion organik dan konyugat
(glukuronat dan konyugat lain), dan P-gp untuk kation organik, steroid, kolesterol
dan garam empedu. Karena empedu adalah larutan berair, sangat cocok untuk
melarutkan obat hidrofilik. Selain itu, kehadiran asam empedu membentuk
micelle memungkinkan beberapa obat terlarut lipase terlarut dalam empedu. P-gp
dan MRP juga terdapat di membran sel usus, maka sekresi langsung obat dan
metabolit dari darah ke lumen usus juga terjadi.

3. Ekskresi Obat melalui Paru-Paru

Paru-Paru adalah organ utama ekskresi untuk zat gas dan volatil, dan
merupakan rute ekskresi yang signifikan untuk obat volatil seperti anestesi dan
etanol. Sebagian besar organ yang mengeluarkan obat menghilangkan senyawa
polar lebih mudah daripada senyawa lipofilik. Pengecualian terhadap paru-paru, di
mana volatilitas obat atau metabolit lebih penting daripada polaritasnya. Contoh
obat yang dapat dikeluarkan melalui paru-paru adalah sulfanilamida dan
sulfapyridine.

4. Ekskresi Obat melalui Kelenjar Susu, Kelenjar Saliva dan Kelenjar Keringat

Ekskresi dalam ASI, saliva, keringat secara kuantitatif tidak penting. Pada
ekskresi obat melalui kelenjar susu. Mekanisme transport utama adalah difusi
pasif, dengan demikian lebih banyak obat terlarut lipid dan kurang protein terikat
lebih baik. ASI memiliki pH yang lebih rendah (kira-kira 6,8) dibandingkan
dengan darah (7,4). Sehingga obat yang bersifat basa lemah cenderung lebih
terkonsentrasi pada ASI daripada di plasma. Contoh ilustratif adalah eritromisin

31
yang menunjukkan konsentrasi sekitar delapan kali lebih tinggi pada ASI daripada
darah. Contoh lainnya termasuk heroin, metadon, tetrasiklin dan diazepam.

Mekanisme pengangkutan obat dari darah ke air liur adalah difusi

transelular pasif. Sekresi saliva bukanlah rute ekskresi obat yang signifikan karena
air liur biasanya tertelan dan memasuki saluran pencernaan. Obat yang dapat di
ekskresikan melalui saliva meliputi fenitoin, litium, digoksin, dan salisilat.

Keringat adalah cairan yang diproduksi terutama oleh kelenjar yang

terdistribusi secara luas di permukaan kulit yang hangat. Tujuan utama produksi
keringat adalah pengaturan panas. Akibatnya, jumlah keringat yang dihasilkan
sangat bergantung pada kondisi lingkungan. Ekskresi obat oleh kelenjar keringat
dapat terjadi namun tidak signifikan secara kuantitatif karena volume keringat
yang dihasilkan kecil. Beberapa obat seperti amfetamin, kokain, morfin, dan
etanol dapat di eliminasi melalui kelenjar keringat.

2.11. Siklus Enterohepatik

Siklus enterohepatik atau enterohepatic circulation (EHC) merupakan

sirkulasi asam empedu, obat, metabolit, atau zat lain dari hati ke empedu, diikuti
dengan reabsorbsi di usus halus dan ditransportasikan kembali ke hati untuk
sirkulasi sistemik (Gao et al., 2014; Roberts et al., 2002). Banyak obat diangkut
secara aktif ke sel-sel hati melalui darah masuk ke empedu lalu masuk ke usus.
Bila obat larut-lipid, obat dapat direabsorbsi oleh usus dan mengalami siklus
enterohepatic. Sedangkan obat yang larut-air akan tetap tinggal di usus dan
diekskresikan bersama feses (Anief, 1990).

32
 Gambar 1. Eliminasi obat atau zat yang tidak diinginkan dari sirkulasi sistemik
melalui rute usus EHC (Gao et al., 2014).

Gambar 1 mengilustrasikan rute anatomi siklus enterohepatik: obat yang

dioral diabsorbsi oleh sistem pencernaan dan masuk ke sirkulasi darah. Darah
yang mengandung obat dari saluran gastrointestinal (GI) mengalir melalui vena
mesentrika dan vena portal berlanjut ke hati dan vena hepatik lalu masuk ke
sirkulasi sistemik. Hati mensintesis dan mensekresikan cairan empedu. Sebagian
cairan empedu yang mengandung obat mengalir ke duondeum melalui sphincter
Oddi. Umumnya, cairan empedu disimpan di kantung empedu yang terkadang
mengalirkan sebagian cairan empedu yang dirangsang oleh konsumsi makanan.
Rata-rata laju alir cairan empedu pada manusia adalah 1,5-2,0 mL/min/Kg berat
badan. Empedu memfasilitasi ekskresi molekul endogen dan ekstrogen.

Sejumlah obat dieliminasi melalui empedu dalam bentuk tak berubah/ obat
induk (parent drug) atau bentuk metabolit terkonjugasinya ke usus halus dan
direabsorbsi ke vena portal dan sirkulasi sistemik. Setelah metabolisme di hati,
obat dan/atau metabolitnya masuk ke cairan empedu. Bersama aliran empedu,
masuk ke kantung empedu dan mengalir ke usus halus. Sebagian kecil obat dapat
masuk kembali ke usus halus melalui difusi pasif atau transport aktif (Gao et al.,
2014).

33
 Gambar 3. (a) Diagram representasi siklus enterohepatik. Obat konjugat
glukuronida dihidrolisis oleh -glukuronidase (mikroflora usus). (b)
Reabsorbsi obat menghasilkan puncak sekunder pada kurva konsentrasi
plasma-waktu (Rosenbaum, 2011)

Sementara itu, metabolit obat konjugat glukuronida (inaktif) dapat

terhidrolisis oleh enzim -glukuronidase (mikroflora usus) membentuk obat induk
yang larut-lipid sehingga dapat direabsorbsi oleh usus halus (Gambar 3a).
Sebagian dari yang diabsorbsi akan disekresikan ke empedu lagi dan sisanya akan
memasuki sirkulasi sistemik. Sehingga adanya siklus enterohepatik
memperpanjang masa hidup obat di tubuh. Obat yang mengalami siklus
enterohepatik biasanya memiliki banyak puncak pada profil konsentrasi-plasma-
waktunya dan umur-paruh eliminasi yang berkepanjangan (Gao et al., 2014)
seperti yang diilustrasikan pada Gambar 3b. Puncak pertama terjadi saat obat di
saluran gastrointestinal habis. Sebuah puncak sekunder kecil kemudian muncul
sebagai obat empedu terisolasi yang diserap kembali (Shargel dan Andrew, 2016).

34
 Beberapa contoh zat yang mengalami siklus entero hepatik:

Obat: morfin, warfarin, indometasin, digitoksin, baicalin, glikosida

jantung, kloramfenikol, meloxicam, peroxicam, lorazepam, clindamycin,
rifampicin, erythromycin, metronidazole, ampicillin, ceftriaxone, dan
doxycycline (Gao et al., 2014; Roberts et al., 2002; Xing et al., 2005).

Senyawa endogen (hormon steroid, asam empedu, asam folat, dan

kolesterol (Illet et al., 1990).

Biomakromolekul: Immunoglobulin A (IgA) dan insulin-like growth

factor-I (IGF-I) (Gao et al., 2014).

Nanomedisin: indometasin terenkapsulasi nano kapsul poli(DL-laktid)

(Gao et al., 2014).

2.10. Hubungan antara Proses Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, dan

Ekskresi dalam Farmakokinetika

Untuk dapat menentukan dan memperhitungkan efek terapi obat yang

tepat pada tubuh pasien, perlu diketahui proses obat mencapai sel target. Dalam
proses mencapai sel target ada 4 proses utama yang terjadi, yaitu Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme atau biotransformasi dan eliminasi atau ekskresi yang
merupakan proses farmakokinetik. Dengan diketahuinya prinsip farmakokinetik
peluang sukses efek terapi obat dapat ditingkatkan dan efek yang tidak diinginkan
dari obat tersebut dapat diminimalisir. Penjabaran proses obat secara
farmakokinetik dapat dilihat pada gambar dibawah:

Dalam menentukan dosis secara farmakokinetik adapun faktor-faktor yang

berhubungan dalam memperhitungkan dosis obat, yaitu :

Clearance
Half life
Volume of distribution
Dosing rate
Laju eliminasi

35
 Clearance, atau CL merupakan laju eliminasi obat dari tubuh dan
diperlukan dalam menentukan dosing rate obat dengan persamaan Dosing rate =
CL . Css , dimana Css merupakan steady state konsentrasi obat dalam tubuh.
Adapun pada konsentrasi cairan tubuh (C) persamaannya dapat dijadikan sebagai
CL= Laju eliminasi / konsentrasi. Adapun dengan variabel bebas dapat
dijabarkan sebagai persamaan CL=vm/(Km+C), dimana vm merupakan laju
eliminasi maksimal obat dan Km sebagai konsentrasi saat laju eliminasi maksimal.

Organ-organ yang melakukan metabolisme atau ekskresi juga memiliki

clearance masing-masing, dimana mereka bersifat aditif untuk memperhitungkan
clearance secara sistemik. Adapun laju eliminasi yang berupa selisih konsentrasi
obat pada darah arterial (CA) dan venal (Cv ) dan dikalikan laju darah (Q) sehingga

menghasilkan persamaan berikut

Half life obat merupakan waktu paruh obat, atau berapa satuan waktu
yang dibutuhkan untuk konsentrasi obat pada tubuh untuk mencapai setengah dari

konsentrasi awal, dan dapat diperhitungkan dengan persamaan di mana Vss

merupakan volume distribusi pada steady state dibagi dengan clearance

Volume distribusi obat merupakan jumlah volume cairan yang

dibutuhkan untuk melarutkan obat pada plasma dan darah. Dapat dijabarkan
dalam persamaan berikut

36
 Tujuan perhitungan-perhitungan tersebut adalah untuk menentukan steady-
state obat, dimana konsentrasi dapat dipertahankan untuk memberi efek terapi
yang optimum. Faktor-faktor yang dibahas tersebut dapat dilihat hubungannya
dalam grafik dibawah

37
 BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Farmakologi adalah ilmu yang mempelajari kerja obat dalam tubuh seperti
mekanisme obat dan juga interaksi serta khasiat obat pada tubuh. Salah satu
cabang farmakologi adalah farmakokinetika. Farmakokinetika adalah studi
tentang absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat dalam tubuh.

Setelah melalui absorpsi dan distribusi, obat mengalami metabolisme dan

eksresi di dalam tubuh. Metabolisme adalah pertukaran zat pada organisme yang
meliputi proses fisika dan kimia, pembentukan dan penguraian zat di dalam badan
yang memungkinkan berlangsungnya hidup. Dalam metabolisme sangat
diperlukan mengubah sifat obat yang nonpolar menjadi polar agar obat tersebut
tidak direabsorbsi di tubulus renalis lalu dieksresikan. Ekskresi merupakan proses
pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh melalui system renal (Ginjal) dan
melalui system biliaris (saluran yang mengalirkan empedu dari hepar ke dalam
duodenum).

3.2. Saran

Setelah memahami pentingnya proses metabolisme dan ekskresi obat,

penulis menyarankan kita untuk selalu menggali ilmu. Ilmu akan terus
berkembang, termasuk juga ilmu kesehatan. Ilmu kesehatan, termasuk proses
metabolisme dan ekskresi obat ini merupakan hal yang penting untuk diketahui
oleh kita, mahasiswa Farmasi. Dengan terus mencari dan memahami ilmu
kesehatan, kita akan tahu bagaimana seharusnya bertindak dalam menjaga
kesehatan kita agar proses metabolisme dan ekskresi dalam tubuh kita tidak
terganggu.

38
 DAFTAR PUSTAKA

Gao, Yu, Jingwei Shao, Zhou Jiang, Jianzhong Chen, Songen Gu, Suhong Yu, Ke
Zheng, dan Lee Jia. 2014. Drug Enterohepatic Circulation and Disposition:
Constituents of Systems Pharmacokinetics. Drug Discovery Today.
Volume 19 No. 3: 326-340.

Goodman, L.S. and Gilman, A. 2011. Goodman and Gilmans The

Pharmacological Basis of Therapheutics, 12 Ed. MacMilan publishing
co,inc

Ikawati, Zullies. (a.n.). Nasib Obat dalam Tubuh (Farmakokinetika). Diakses dari
http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/pharmacokinetics-
bw.pdf pada 09 September 2017

Martini FH, Nath JL, Bartholomew EF. Fundamentals of Anatomy & Physiology.
9th ed. San Fransisco: Pearson; 2012.

Pandit NK, Soltis RP. Introduction to the Pharmaceutical Sciences. 2th ed.
Philadelphia: Lippincott Willias & Wilkins; 2012

Roberts, Michael S., Beatrice M. Magnusson, Frank J. Burczynski, dan Michael

Weiss. 2002. Enterohepatic Circulation: Physiological, Pharmacokinetic,
and Clinical Implications. Clinical Pharmacokinetic. Volume 41 No.10:
751-790.

39