Anda di halaman 1dari 7

Imunologi Dasar : Superantigen

Superantigens (sags) adalah kelas antigen yang menyebabkan aktivasi on-spesifik T-


sel, berakibat aktivasi sel T oligoclonal dan pengeluaran masif sitokin rilis Sags dapat
diproduksi oleh patogen mikroba (termasuk virus , Mycoplasma , dan bakteri ) sebagai
mekanisme pertahanan terhadap sistem kekebalan tubuh. Dibandingkan dengan
antigen normal yang diinduksi respon sel T 0,001-0,0001% dari tubuh sel T diaktifkan,
sags mampu mengaktifkan hingga 20% dari tubuh T-sel. Selain itu, Anti- CD3 dan
Anti- CD28 Antibodi ( CD28-SuperMAB) juga telah terbukti superantigens sangat
ampuh (dan dapat mengaktifkan hingga 100% sel T.

Banyaknya ativated T-cells generates menghasilkan respon imun yang besar yang tidak
spesifik untuk setiap tertentu epitop pada SAG sehingga melemahkan salah satu kekuatan
fundamental dari sistem imun adaptif , yaitu kemampuannya untuk menargetkan antigen
dengan kekhususan tinggi. Lebih penting lagi, sejumlah besar sel T teraktivasi mensekresi
sejumlah besar sitokin (yang paling penting adalah TNF-alpha ). TNF-alpha ini sangat
penting sebagai bagian dari respon inflamasi tubuh, dan dalam keadaan normal (di mana
dilepaskan secara lokal di tingkat rendah) membantu patogen sistem kekebalan kekalahan.
Namun ketika dirilis secara sistemik dalam darah dan kadar tinggi (karena massa sel T
aktivasi yang dihasilkan dari SAG mengikat), dapat menyebabkan gejala parah dan
mengancam jiwa, termasuk syok dan kegagalan organ multiple .

Struktur Sags diproduksi secara intraseluler oleh bakteri dan dilepaskan terhadap infeksi
sebagai racun matang ekstraseluler. Urutan toksin ini relatif dilestarikan antara subkelompok
yang berbeda. Lebih penting dari homologi urutan, struktur 3D sangat mirip antara sags
berbeda mengakibatkan efek fungsional serupa di antara kelompok yang berbeda.

Struktur kristal dari enterotoksin mengungkapkan bahwa mereka yang kompak, ellipsoid
protein berbagi pola dua domain karakteristik lipat terdiri dari NH2-terminal barel globular
domain dikenal sebagai oligosakarida / oligonukleotida kali lipat, panjang -heliks yang
membentang diagonal tengah molekul, dan terminal domain COOH bulat. Domain memiliki
daerah mengikat untuk histokompatibilitas Kompleks Mayor Kelas II ( MHC Kelas II ) dan
reseptor sel T (TCR), masing-masing.

Superantigens mengikat pertama yang MHC kelas II dan kemudian berkoordinasi untuk
alpha variabel atau rantai beta dari T-sel Reseptor (TCR)

Sags menunjukkan preferensi untuk HLA-DQ bentuk molekul. Binding rantai -SAG
menempatkan pada posisi yang tepat untuk mengkoordinasikan dengan TCR.

Tidak seperti umumnya, sags menempel pada polimorfik MHC kelas II -rantai dalam
sebuah interaksi dimediasi oleh seng kompleks koordinasi ion antara tiga residu SAG dan
wilayah yang sangat lestari dari HLA-DR rantai . Penggunaan ion seng dalam memimpin
mengikat interaksi afinitas yang lebih tinggi. Beberapa sags staphylococcal mampu silang
molekul MHC dengan mengikat kedua rantai dan . Mekanisme ini merangsang sitokin
ekspresi dan rilis pada antigen presenting sel serta merangsang produksi molekul
costimulatory yang memungkinkan sel untuk mengikat dan mengaktifkan sel T lebih efektif.
Sebuah SAG diberikan dapat mengaktifkan sebagian besar penduduk T-sel karena repertoar
T-sel manusia terdiri hanya sekitar 50 jenis unsur V dan beberapa sags mampu mengikat
beberapa jenis daerah VB. Interaksi ini sedikit bervariasi di antara berbagai kelompok sags.
Variabilitas di antara orang yang berbeda dalam jenis sel T daerah yang lazim menjelaskan
mengapa beberapa orang merespon lebih kuat terhadap sags tertentu. Kelompok I sags
menghubungi V pada CDR2 daerah dan kerangka molekul. Sags dari Kelompok II
berinteraksi dengan wilayah V menggunakan mekanisme yang konformasi -dependen.
Interaksi ini adalah untuk bagian yang paling independen dari asam amino tertentu V
samping rantai. Hal itu menggantikan peptida antigenik jauh dari TCR dan circumvents
mekanisme normal untuk T-sel aktivasi.

SEC3 (yellow) complexed with an MHC class II molecule (green & cyan).

Kekuatan biologis dari SAG (kemampuannya untuk merangsang) ditentukan oleh nya afinitas
untuk TCR. Sags dengan afinitas tertinggi untuk TCR mendapat respon yang kuat. SPMEZ-2
adalah SAG paling ampuh ditemukan sampai saat ini.

T-sel signaling The SAg menghubungkan MHC dan TCR menginduksi jalur sinyal yang
mengakibatkan proliferasi sel dan produksi sitokin. Rendahnya tingkat Zap-70 telah
ditemukan di T-sel diaktifkan oleh sags, menunjukkan bahwa jalur sinyal normal sel T
aktivasi terganggu. Hal ini diduga bahwa Fyn bukan LCK diaktifkan oleh tirosin kinase ,
yang menyebabkan induksi adaptif anergi. Kedua protein kinase C dan jalur jalur protein
tirosin kinase diaktifkan, sehingga upregulating produksi sitokin proinflamasi.

Jalur sinyal alternatif ini merusak kalsium / kalsineurin dan Ras / MAPkinase jalur sedikit,
tetapi memungkinkan untuk respon inflamasi terfokus.
Skema MHC class II.

Efek langsung

Stimulasi Sag antigen sel peyaji dan T-sel menghasilkan tanggapan yang terutama inflamasi,
difokuskan pada aksi Th1 T-helper sel. Beberapa produk utama IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF- ,
interferon gamma (IFN-), makrofag inflamasi protein 1 (MIP-1), MIP-1, dan monosit
chemoattractant protein 1 ( MCP-1 ). Mekanisme ini tidak terkoordinasi berlebihan sitokin,
(terutama TNF-), overloads tubuh dan menghasilkan ruam, demam , dan dapat
menyebabkan multi-organ, koma kegagalan dan kematian.

Penghapusan atau anergi dari diaktifkan T-sel berikut infeksi. Hal itu adalah hasil dari
produksi IL-10 dari kontak yang terlalu lama racun. IL-10 downregulates produksi, IL-2
MHC kelas II, dan molekul costimulatory di permukaan APC. Efek ini menghasilkan sel
memori yang tidak responsif terhadap stimulasi antigen.

Salah satu mekanisme dimana hal ini mungkin melibatkan sitokin penekanan sel-T. Silang
MHC juga mengaktifkan jalur sinyal yang menekan hematopoiesis dan meregulasi Fas-
mediated apoptosis .

IFN- adalah produk lain dari paparan SAG berkepanjangan. Sitokin ini terkait erat dengan
induksi autoimunitas, dan penyakit autoimun Penyakit Kawasaki diketahui disebabkan oleh
infeksi Sag.

Sag aktivasi T-sel menyebabkan produksi CD40 ligan yang mengaktifkan beralih isotipe
dalam sel B untuk IgG dan IgM dan IgE .
Untuk meringkas, T-sel dirangsang dan menghasilkan jumlah kelebihan sitokin menghasilkan
sitokin penekanan T-sel dan penghapusan sel diaktifkan kembali sebagai tubuh untuk
homeostasis. Efek toksin dari mikroba dan SAG juga kerusakan jaringan dan sistem organ,
kondisi yang dikenal sebagai Toxic Shock Syndrome .

Jika peradangan awal selamat, sel inang menjadi anergic atau akan dihapus, sehingga sistem
kekebalan tubuh yang terancam.

Superantigenicity independen

Selain aktivitas mitogenik mereka, sags dapat menyebabkan gejala yang merupakan ciri khas
dari infeksi. Salah satu efek tersebut adalah emesis .Efek ini terasa di kasus keracunan
makanan , ketika SAG bakteri penghasil melepaskan toksin, yang sangat tahan terhadap
panas. Ada Wilayah ini terdiri dari molekul yang aktif dalam mendorong gastrointestinal
toksisitas. Kegiatan ini juga sangat ampuh , dan jumlah sekecil 20-35ug dari SAG dapat
menginduksi muntah.

Sags mampu merangsang rekrutmen neutrofil ke tempat infeksi dalam cara yang independen
dari sel T stimulasi. Efek ini disebabkan kemampuan sags untuk mengaktifkan monocytic
sel, menstimulasi pelepasan sitokin TNF-, yang menyebabkan peningkatan ekspresi molekul
adhesi yang merekrut leukosit ke daerah yang terinfeksi. Hal ini menyebabkan peradangan di
paru-paru, jaringan usus, dan setiap tempat bahwa bakteri telah dijajah . Sementara sejumlah
kecil peradangan alami dan membantu, berlebihan peradangan dapat menyebabkan kerusakan
jaringan.

Salah satu efek tidak langsung lebih berbahaya dari infeksi Sag menyangkut kemampuan sags
untuk menambah efek endotoksin dalam tubuh. Hal ini dicapai dengan mengurangi ambang
batas untuk endotoxicity. Schlievert menunjukkan bahwa, bila diberikan conjunctively, efek
dari SAG dan endotoksin yang diperbesar sebanyak 50 000 kali. Hal ini bisa disebabkan oleh
efisiensi sistem berkurang kekebalan yang disebabkan oleh infeksi Sag. Selain dari sinergis
hubungan antara endotoksin dan SAG, yang hit ganda efek dari aktivitas endotoksin dan
hasil SAG dalam efek yang lebih buruk yang yang terlihat pada infeksi bakteri yang khas.
Hal ini juga berimplikasi sags dalam perkembangan sepsis pada pasien dengan infeksi
bakteri.

The T-cell receptor complex dengan TCR- and TCR- chains, CD3 dan -chain accessory
molecules.

Penyakit yang berhubungan dengan produksi superantigen

Toxic Shock Syndrome


Penyakit Kawasaki
Eksim
Guttate psoriasis
Rheumatoid arthritis
Diabetes mellitus
Scarlet demam
Nasal polip

Pengobatan

Tujuan utama dari pengobatan adalah menghilangkan mikroba yang memproduksi sags. Hal
ini dicapai melalui penggunaan vasopressors , resusitasi cairan dan antibiotik .

Tubuh secara alami menghasilkan antibodi untuk beberapa sags, dan efek ini dapat ditambah
dengan merangsang sel-B produksi antibodi.

Imunoglobulin kolam dapat menetralisir antibodi spesifik dan mencegah sel T aktivasi.
Antibodi sintetis dan peptida telah diciptakan untuk meniru SAG-mengikat daerah pada
MHC kelas II, menghalangi interaksi dan mencegah aktivasi sel T.

Imunosupresan juga digunakan untuk mencegah aktivasi sel T dan pelepasan sitokin.
Kortikosteroid digunakan untuk mengurangi efek inflamasi.

Evolusi produksi superantigen SAg

Produksi Sag secara efektif merusak respon kekebalan, yang memungkinkan mensekresi
mikroba SAG yang akan dilakukan dan dikirim dicentang. Salah satu mekanisme dimana hal
ini dilakukan adalah melalui menginduksi anergi dari T-sel terhadap antigen dan sags.
Lussow dan MacDonald menunjukkan hal ini dengan sistematis mengekspos hewan terhadap
antigen streptokokus. Mereka menemukan bahwa paparan antigen lain setelah infeksi SAG
gagal mendapatkan respon imun. Dalam eksperimen lain, Watson dan Lee menemukan
bahwa memori T-sel diciptakan oleh stimulasi antigen yang normal adalah anergic merosot
stimulasi dan bahwa memori T-sel dibuat setelah infeksi SAG adalah anergic untuk semua
stimulasi antigen. Mekanisme yang terjadi ini adalah belum ditentukan. Gen-gen yang
mengatur ekspresi SAG juga mengatur mekanisme penghindaran kekebalan tubuh seperti
protein M dan kapsul bakteri ekspresi, mendukung hipotesis bahwa produksi SAG
berkembang terutama sebagai mekanisme penghindaran kekebalan tubuh.

Bila struktur domain SAG individu telah dibandingkan dengan imunoglobulin protein
pengikat streptokokus (seperti yang racun yang diproduksi oleh E. coli ) ditemukan bahwa
domain secara terpisah menyerupai anggota keluarga-keluarga. Homologi ini menunjukkan
bahwa sags berevolusi melalui rekombinasi dua lebih kecil B-untai motif.

Endogenous SAgs

Limfosit merangsang kecil (MLS) exotoxins awalnya ditemukan di thymus sel stroma
mencit. Toksin ini dikodekan oleh gen SAG yang dimasukkan ke dalam genom mouse dari
virus tikus tumor mammae ( MMTV ). Kehadiran gen dalam genom tikus memungkinkan
tikus untuk mengekspresikan antigen dalam timus sebagai sarana negatif memilih untuk
limfosit dengan daerah Beta variabel yang rentan terhadap rangsangan oleh SAG virus.
Hasilnya adalah bahwa tikus adalah kekebalan tubuh terhadap infeksi oleh virus kemudian
hari.

Similar endogenous SAg-dependent selection belum diidentifikasi dalam genom manusia,


tetapi sags endogen telah ditemukan dan diduga memainkan peran integral dalam infeksi
virus. Infeksi oleh virus Epstein-Barr , diketahui menyebabkan produksi SAG dalam sel yang
terinfeksi, belum ada gen untuk racun ditemukan pada genom virus. Virus ini memanipulasi
sel yang terinfeksi untuk mengekspresikan gen sendiri SAG, dan ini membantu untuk
menghindari sistem kekebalan tubuh inang. Hasil serupa ditemukan dengan rabies ,
sitomegalovirus , dan HIV .

Referensi

Papageorgiou AC, Tranter HS, Acharya KR (March 1998). Crystal structure of


microbial superantigen staphylococcal enterotoxin B at 1.5 A resolution: implications
for superantigen recognition by MHC class II molecules and T-cell receptors. J. Mol.
Biol. 277 (1): 6179.
Alouf JE, Mller-Alouf H (February 2003). Staphylococcal and streptococcal
superantigens: molecular, biological and clinical aspects. Int. J. Med. Microbiol. 292
(78): 42940.
Brouillard JN, Gnther S, Varma AK, et al. (April 2007). Crystal structure of the
streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell
activation by group V superantigens. J. Mol. Biol. 367 (4): 92534.
Buonpane RA, Moza B, Sundberg EJ, Kranz DM (October 2005). Characterization
of T cell receptors engineered for high affinity against toxic shock syndrome toxin-1.
J. Mol. Biol. 353 (2): 30821.
Li H, Llera A, Tsuchiya D, et al. (December 1998). Three-dimensional structure of
the complex between a T cell receptor beta chain and the superantigen staphylococcal
enterotoxin B. Immunity 9 (6): 80716. .
Arcus VL, Proft T, Sigrell JA, Baker HM, Fraser JD, Baker EN (May 2000).
Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the
three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus
pyogenes. J. Mol. Biol. 299 (1): 15768
Watson AR, Lee WT (August 2006). Defective T cell Receptor-mediated Signal
Transduction in Memory CD4 T Lymphocytes Exposed to Superantigen or anti-T cell
Receptor Antibodies. Cell. Immunol. 242 (2): 8090.
Choi S, Schwartz RH (June 2007). MOLECULAR MECHANISMS FOR
ADAPTIVE TOLERANCE AND OTHER T CELL ANERGY MODELS. Semin.
Immunol. 19 (3): 14052.
Stiles BG, Krakauer (2005). Staphylococcal Enterotoxins: a Purging Experience in
Review, Part I. Clinical Microbiology Newsletter 27: 23.
Lussow AR, MacDonald HR (February 1994). Differential effects of superantigen-
induced anergy on priming and effector stages of a T cell-dependent antibody
response. Eur. J. Immunol. 24 (2): 4459.
Miller C, Ragheb JA, Schwartz RH (July 1999). Anergy and Cytokine-Mediated
Suppression as Distinct Superantigen-Induced Tolerance Mechanisms in Vivo. J.
Exp. Med. 190 (1): 5364.
Yamaguchi M, Nadler S, Lee JW, Deeg HJ (September 1999). Induction of negative
regulators of haematopoiesis in human bone marrow cells by HLA-DR cross-linking.
Transpl. Immunol. 7 (3): 15968.
Stauffer Y, Marguerat S, Meylan F, et al. (October 2001). Interferon-alpha-induced
endogenous superantigen. a model linking environment and autoimmunity. Immunity
15 (4): 591601.
Jabara HH, Geha RS (October 1996). The superantigen toxic shock syndrome toxin-
1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching. Int.
Immunol. 8 (10): 150310.
Diener K, Tessier P, Fraser J, Kntgen F, McColl SR (June 1998). Induction of acute
inflammation in vivo by staphylococcal superantigens I: Leukocyte recruitment
occurs independently of T lymphocytes and major histocompatibility complex Class
II molecules. Lab. Invest. 78 (6): 64756.
Van Cauwenberge P, Gevaert P, Van Hoecke H, Van Zele T, Bachert C. (2005).
New insights into the pathology of nasal polyposis: the role of superantigens and
IgE. Verh K Acad Geneeskd Belg. 67 (5-28).
Erlandsson E, Andersson K, Cavallin A, Nilsson A, et al. (2003). Identification of
the Antigenic Epitopes in Staphylococcal Enterotoxins A and E and Design of a
Superantigen for Human Cancer Therapy. J. Mol. Biol. 333 (5): 893905.
Cleary PP, McLandsborough L, Ikeda L, Cue D, Krawczak J, Lam H (April 1998).
High-frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo
phase variation in M1 group A streptococci. Mol. Microbiol. 28 (1): 15767.
Bachert C, Gevaert P, van Cauwenberge P (June 2002). Staphylococcus aureus
enterotoxins: a key in airway disease?. Allergy 57 (6): 480
Llewelyn M, Cohen J (March 2002). Superantigens: microbial agents that corrupt
immunity. Lancet Infect Dis 2 (3): 15662.
Schlievert PM (April 1982). Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin
shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C. Infect. Immun. 36 (1): 1238. .
Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P (2007). Streptococcus pyogenes: Insight into
the function of the streptococcal superantigens. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39 (1):
129. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1357-2725(06)00236-6.
Petersson K, Forsberg G, Walse B (April 2004). Interplay between superantigens and
immunoreceptors. Scand. J. Immunol. 59 (4): 34555.
Mehindate K, Thibodeau J, Dohlsten M, Kalland T, Skaly RP, Mourad W
(November 1995). Cross-linking of major histocompatibility complex class II
molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for
inflammatory cytokine gene expression. J. Exp. Med. 182 (5): 15737.