Neutropenia

febril
Enfrentamiento actual
Un Enfoque racional


Dra. Ana Mara lvarez Palma
Jefa Unidad de Infectologa
Servicio de Pediatra
Hospital San Juan de Dios
San@ago-Chile 2014
 Importancia del tema
Amrica La;na: Cada da mayor N nios con cncer
Sobrevida cncer infan@l: 70%
Neutropenia Febril: Problema salud prevalente y una complicacin
frecuente
LLA se es@ma 6 episodios de NF en periodo de QT


EMERGENCIA INFECTOLGICA
Causa importante de morbimortalidad en el paciente con cncer.

Responsabilidad de todo el equipo mdico que a@ende nios

 Manejo estndar de NF

A inicios de la dcada del 70 la terapia an@bi@ca emprica precoz result en una

importante disminucin de la mortalidad por infecciones bacterianas especialmente por
Gram(-) de 90 a < de 50%.
Gentamicina, Carbenicilina.
Schimp S.. N Engl J Med.1971;284:10611066.
Klastersky J. Curr Ther Res 1971; 13: 174233
Bodey GP. Cancer. 1978;41:16101622.

Estudios actuales indican que en ms de 40.000 episodios de NF manejados en forma
intrahospitalaria la mortalidad es de aproximadamente 9.5%
Kuderer NM. Cancer 106:2258-2266, 2006



 Aos 80-90
Nace la unin europea

Cae el muro de Berln

La pelcula ET gana cuatro Oscars

Sally Ride es la primera

mujer en viajar al espacio
Se estrena la serie de TV en el transbordador Se lanzan en Europa los
infan@l Plaza Ssamo que Challenger. telfonos mviles
hasta el da de hoy persiste.
 Dcada 80/90
Clnicos reconocen que una gran can@dad de pacientes con NF siguen un
curso sin incidentes y podran no requerir hospitalizacin prolongada para
el tratamiento AB
Desarrollo de inves@gaciones des@nadas a predecir el curso clnico que
seguirn los episodios de NF


CATEGORIZACION DE RIESGO

ALTO BAJO

Factores a incluir en las categorizaciones de
riesgo

Especcos del Especcos del Especcos del Episodio

paciente: tratamiento de NF
Edad Tipo y @empo de QT Cuanpa de la ebre
Tipo de Cncer Hipotensin
Estado de la enfermedad Mucosi@s
Hto-Hb
PCR
 Enfoque

Manejo estndar Manejo actual

Paciente con NF Enfoque racional
Hospitalizacin
ATB emprico e.v.

Enfrentamiento actual de la NF (I)

Aplicar modelos de prediccin de riesgo de IBI
Manejo ambulatorio en NFBR
Iden@car Infecciones Bacterianas Invasoras
Aplicar modelos de prediccin de sepsis severa

Diagnos@co e@olgico
Incorporacin de nuevas herramientas diagns@cas
Biologa molecular
Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolucin de estos
pacientes
Diagns@co microbiolgico molecular para avanzar en el diagns@co de
sepsis.
 Modelos de prediccin de riesgo de NF
validados en adultos

Neutropenia febril de Bajo Riesgo(NFBR)
.
Talco2 JA. Arch Intern Med 148:2561-2568, 1988
KlasterskyJ. J Clin Oncol. 2000;18:30383051

Estudios prospec@vos han demostrado que pacientes categorizados de NFBR.
Complicaciones son<de 5% y mortalidad es < a 2%
Klastersky J, et al: J Clin Oncol 24:4129-4134, 2006
Kern WV: Risk Clin Infect Dis 42:533-540, 2006
Innes HE et al Br J Cancer 89:43-49, 2003
Uys A,Support Care Cancer 12:555-560, 2004
 Regla de Talcoc
Talcoc JA, Siegel RD, Finberg R, et al: Risk assessment in cancer pa@ents with fever and neutropenia:A
prospec@ve, two-center valida@on of a predic@on rule. J Clin Oncol 10:316-322, 1992

MASCC Scoring System
The Mul;na;onal Associa;on for Suppor;ve Care in Cancer
Iden;fy Pa;ents With Cancer and Febrile Neutropenia
Low Risk of Medical Complica;ons




J Clin Oncol 18:3038-3051, 2000

Support Care Cancer12:555-560 2004
Puntaje mximo: 26; puntaje 21 indica un bajo Haematologica 91:215-222, 2006
riesgo de complicaciones mdicas Int J AnMmicrob Agents 30:S51S59, 2007 (suppl 1)
. Eur J Cancer Care (Engl) 16:475-483, 2007
Support Care Cancer 16:841-846,2008
Hong Kong Med J 16:34-37, 2010
Support Care Cancer 19:1625-1635, 2011
Support Care Cancer 19:1151-1158, 2011
 Guias IDSA update 2010
Manejo Ambulatorio de NF

Categorizacin de riesgo segn MASCC. B-I

Pacientes de Bajo riesgo= MASCC > 21 ptos B-I
Neutropenia breve duracin
No existencia de co-morbilidades
Clnicamente estables
Categorizacin de riesgo indicara: A-II
Tipo de tratamiento an@bi@co emprico a usar ORAL-IV
Lugar de tratamiento ambulatorio u hospitalizado
Duracin del tratamiento

Pacientes con NFBR ,seleccionados cuidadosamente son candidatos

a tratamiento emprico ambulatorio oral/i.v.
J Clin Oncol 2013; 31:794-810.

Categorizacin de bajo riesgo pacientes de acuerdo a modelos validados

MASCC score> 21 ptos
Talcov grupo 4

Si no @ene otros factores de riesgo MANEJO AMBULATORIO SEGURO

NFBR Manejo Ambulatorio
Inicio precoz de tratamiento AB (< 1 hrs del ingreso) ya sea oral o IV con
monitorizacin por lo menos de 4 hrs antes de decidir conducta deni@va

Tratamiento AB emprico oral validado
Fluoroquinolona+Amoxicilina/ac clavulanico
Fluoroquinolona+clindamicina si hay alergia a PNC

NO Fluoroquinolona si comenz ebre estando con prolaxis.
Qu pasa en pediatra?

Modelos de categorizacin de riesgo validados
en pacientes peditricos

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 Modelo de prediccin de riesgo de Infeccin
bacteriana invasora en nios con cncer
PINDA CHILE

Alto Riesgo Bajo riesgo

Presencia de dos factores de riesgo Ausencia de factores de riesgo
cualquiera Presencia de alguno de los sgtes factores
Presencia de alguno de los siguientes como factor nico
factores como factor nico: a) < 7 das desde da nal de
a) PCR > 90 l@ma quimioterapia
b) Hipotensin b) Recuento plaquetas < 50.000
c) Recada de Leucemia
d) Leucemia no linfobls@ca

Santolaya ME et al. Clin Infect Dis 2002; 35:678-83

Validacin prospec;va del modelo de prediccin de
riesgo IBI (263 episodios)

Sensibilidad 92% Especicidad 76%

VPP 82% VPN 90%

Diagns;co de Bajo Riesgo
episodios neutropenia febril

Santolaya ME et al. Clin Infect Dis 2002; 35:678-83

Diagns;co y tratamiento de la neutropenia febril en
nios con cncer.
Consenso de la Sociedad La@noamericana de Infectologa Peditrica.
SLIPE 2010

Autores principales:
Hugo Paganini (ArgenMna), Mara Elena Santolaya de P. (Chile)

Coautores
Martha lvarez (Colombia), Manuel de Jess Araa Rosanz (Cuba), Ricardo Arteaga Bonilla (Bolivia),
Anbal Bonilla (Ecuador), Miguela Caniza (E.U.A.), Fabianne Carlesse (Brasil), Pio Lpez L (Colombia), Lourdes
Dueas de Chicas (El Salvador), Tirza de Len (Panam), Jos Marc del Pont (ArgenMna), Mario Melgar (Guatemala), Laura Naranjo (Venezuela), Carla Odio (Costa Rica), Mnica Rodrguez
(Paraguay), Marcelo Scopinaro (ArgenMna)

En los episodios de bajo riesgo, diagnos@co cer@cado de infeccin viral y

ausencia de criterios de gravedad, se jus@ca suspender el tratamiento
an@microbiano (AII)

El tratamiento ambulatorio de los nios con NF de bajo riesgo es una alterna;va

;l y confortable para el paciente, que se prac;car si la realidad ins;tucional
de atencin de estos nios es apropiada
(A I)

J Clin Oncol 2012; 30:4427-4438.

Conclusiones
Adoptar un modelo de categorizacin de riesgo validado e (1C)
incorporarlo en el manejo ru@nario del paciente .

NFBR considerar manejo ambulatorio o alta precoz si existe

infraestructura que asegure cuidadosa monitorizacin y ( 2B)
seguimiento.

Considerar tratamiento an@bi@co oral si el nio es capaz ( 2B)

de tolerar esa va.
Teuel et al.Ann Oncol.2011,22:2358-65
Ahmed et al.Pediatric Blood Cancer.2007;786-92
Santolaya et al.J.Clinic Oncol;2004;22:3784-89
Manji et al.Support care cancer.2012;20:1135-45
 Outpa;ent and oral an;bio;c management of low-risk
Support Care Cancer 2012;20:1135-45 febrile neutropenia are eec;ve in children a systema;c
review of prospec;ve trials

Meta-anlisis
16 arpculos
8 RCT y 8 prospec@vos noR
Episodios de NFBR
1078 manejados en forma ambulatoria
785 tratados con AB orales
Obje@vos
Evaluar ecacia del tratamiento ambulatorio versus hospitalizados
Comparar terapia oral versus IV en igual poblacin

Manejo ambulatorio y manejo con an;bi;cos orales en nios con

NFBR son efec;vos y seguros
 Manejo de NFBR
nuevas modalidades terapu;cas

Modalidades:
Tratamientos abreviados
Tratamientos secuenciales
IV/oral
Hospitalizado/ambulatorio

Tratamientos secuenciales
Ecacia similar a modalidad hospitalizado
Mejor evolucin psicosocial
Menores costos para los pacientes y los servicios de Salud
Petrilli et al.Pediatric Inf Dis 1993;12:330-40.
Cohen K et al. J Pediatr Hematol 7Oncol 1995;17:325-30
Santolaya et al. Clin Infect Dis 1997;25:92-7
J Clin Oncol 2004;22:3784-9
Mullen et al.Br J Haematol 2001;112:832-7
Lehnbecher et al.InfecMon 2002;30:17-21
Paganini et al Cancer 2000;88:2848-52
2001;91:1563-7
2003;97:1775-80

Qu pasa con la calidad de vida?
 Calidad de vida
Explora estrategia de manejo de NF

Adultos
Tratamiento hospitalizado con AB Support Care Cancer 2012;20:2755-64
IV 75% preeren tratamiento
a m b u l a t o r i o , c o n g r a n
variabilidad individual de
Tratamiento oral en casa posterior
preferencias
a inicio tratamiento EV en hospital

Tratamiento ambulatorio completo Nios
IV
Br J Cancer.2011;105(5):606-611

Mejor evaluacin
Tratamiento completo oral
Hospitalizacion con alta precoz
Ambulatorio con tratamiento IV
 y los costos?
Pediatrics 2011;127;e279

Enfrentamiento actual de la NF (I)

Aplicar modelos de prediccin de riesgo de IBI
Manejo ambulatorio en NFBR
Iden;car Infecciones Bacterianas Invasoras
Aplicar modelos de prediccin de sepsis severa

Diagnos@co e@olgico
Incorporacin de nuevas herramientas diagns@cas
Biologa molecular
Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolucin de estos
pacientes
Diagns@co microbiolgico molecular para avanzar en el diagns@co de
sepsis.
 Neutropenia
Febril

Bajo Riesgo Alto Riesgo

30% 70%

Sin Sepsis Sepsis

75% 25%
Mortalidad global 2.5%
Mortalidad NFAR 6%
Mortalidad sepsis 15%

Fallece No Fallece
Santolaya ME et al.J Clin Oncol 2004;22:3784-8
J Clin Infect Dis 2002;35:678-83
Ped Infect Dis. 2007
 Actualmente
Esfuerzos estn dirigidos a buscar modelos de prediccin de
riesgo de sepsis en nios con cncer, neutropenia


Enfrentar estos episodios precozmente y en forma ms
agresiva

Ingreso inmediato a UCIP
U@lizacin de esquemas AM que cubran agentes R, para
posteriormente de - escalar
y
 Consenso SLIPE 2011
Rev Chil Infect 2011; 28 (Supl 1): 10-38

A I

Paganini H.Cancer 2007

Santolaya ME PIDJ 2007
Santolaya ME PIDJ 2013

Enfrentamiento actual de la NF (I)

Aplicar modelos de prediccin de riesgo de IBI
Manejo ambulatorio en NFBR
Iden;car Infecciones Bacterianas Invasoras
Aplicar modelos de prediccin de sepsis severa

Diagns;co e;olgico
Incorporacin de nuevas herramientas diagns;cas
Biologa molecular
Impacto de las infecciones respiratorias virales en la evolucin de estos
pacientes
Diagns@co microbiolgico molecular para avanzar en el diagns@co de
sepsis.
 Antecedentes
El diagns@co e@olgico es cr@co para el tratamiento oportuno y
adecuado de la NF en nios con cncer.
Los hemocul@vos son posi@vos en 10-30% de los episodios.

Bacterias
Virus?
Bacterias??

Hongos???

Sensibilidad y Especicidad de las tcnicas u;lizadas
para deteccin de virus respiratorios

Tcnica Sensibilidad (%) Especicidad (%)

Inmunouorescencia 70 98

IF + Cul@vo 72 98

Biologa Molecular 94 98

J Clin Microbiol 2009;47:2812-817
Deteccin de virus respiratorios en nios con neutropenia febril (n=508)
Diagns;co e;olgico
Episodios de neutropenia febril

Torres JP y cols. IDSA 2010, Vancouver, Canad
Deteccin de virus respiratorios en nios con
neutropenia febril
Comparacin entre virus respiratorios en
episodios de NF en nios
Presentacin y evolucin clnica
 Conclusin
Las virus respiratorios son los principales agentes detectados en este
grupo de pacientes, tanto en NF de alto y bajo riesgo de IBI.

Pacientes con deteccin virus respiratorio, sin deteccin convencional o

molecular de infeccin bacteriana tuvieron evolucin favorable

Los episodios de NF causados por coinfecciones respiratorias virales y

coinfecciones virus respiratorio-bacteria no fueron ms severas.

Conocer precozmente la e;ologa de las NF ayudara a op;mizar el

manejo de estos pacientes y disminuir el uso de an;bi;cos.
 Neutropenia Febril
Evaluacin riesgo sepsis e IBI + estudio microbiologico + RPC viral y bacteriana
Da 1

Bajo Riesgo IBI Alto Riesgo IBI

An@microbianos An@microbianos

VirusResp (+) Virus(+) VirusResp (-) Virus Resp (-)

Bacteria (-) Bacteria (+) Bacteria (+) Bacteria (-)
Aleatorizacin
Virus Resp (+) Virus Resp (+) Virus Resp (-) Virus Resp (-)
Da 3

Bacteria (-) Bacteria (+) Bacteria (+) Bacteria (-)

D/C ATB Completar Completar ATB
Alta ATB Tratamiento Aleatorizacin
Control Tratamiento 7-10 d
Ambula- 7-10 d
torio
D/C ATB Con@nuar Con@nuar ATB
Observacin ATB Evaluacin Clnica y Lab
hospitalizar Hospitalizar Da 4
Da 4

7d 7 d

Desfavorable Favorable

Sospecha Completar
Infeccin Fngica ATB
Aleatorizacin hospitalizado
Intervencin 1

Intervencin 2 Tto. Precoz Tto. Empirico

Da 5

RAN, RAM, PCR, Tratamiento
Intervencin 3 Cul@vos, an@fngico
imgenes, GM,
RPC fngica
Tabla 2. (Intervencin 1). Nios con episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
con infeccin por un virus respiratorio demostrada, randomizados a recibir o no
tratamiento an;microbiano a par;r del da 3 de evolucin

Tipo de Intervencin
Suspensin Mantencin
Caracters;cas
an@microbianos an@microbianos
(n = 18) (n = 10 )
Das de hospitalizacin, mediana (p25 - 75) 5 6
Das de ebre, mediana (p25 - 75) 2 3
Das de an@microbianos, mediana (p25 - 75) 3 7
Evolucin favorable, n (%) 18 (100) 10 (100)
Infeccin bacteriana invasora
Demostrada 0 0
Probable 0 0
Posible 0 0
Reinstalacin de an@microbiano, n (%) 0 0
Reingreso hospitalario, n (%) 0 0
Tabla 3. (Intervencin 2). Nios con episodios de neutropenia febril de alto riesgo
con infeccin por un virus respiratorio demostrada, randomizados a recibir o no
tratamiento an;microbiano a par;r del da 3 de evolucin

Tipo de Intervencin
Caracters;cas Suspensin ATB Con ATB
(n = 40 ) (n =27 )
Das de hospitalizacin, mediana (p25 - 75) 6 6,5
Das de ebre, mediana (p25 - 75) 2 2
Das de an@microbianos, mediana ( p25 - 75) 3 7
Evolucin favorable (n ;%) 37 (93) 26 (96)
Infeccin bacteriana invasora
Demostrada 0 1 (4)
Probable 2 (5) 0
Posible 0 0
Reinstalacin de an@microbianos, n (%) 3 (8)
Desarrollo de sepsis, n (%) 0 1 (4)
Ingreso a UCI. N (%) 0 1 (4)
Fallece, n (%) 0 0

Enfrentamiento actual de la NF (II)

Eleccin AM emprico inicial
Conocimiento de la Epidemiologa local
Aplicar categorizacin de riesgo
Manejo infecciones fngicas
Emprico versus pre-emp@ve
Otras terapias
 Cambio en la epidemiologia
de las NF en las l;mas 2 dcadas

Causas:
Nuevos tratamientos quimioterpicos
Mayor intensidad y duracin de la neutropenia
Presin de seleccin por el uso de prolaxis an@microbiana
Mayor uso de CVC
Mayor uso de procedimientos invasivos
Hospitalizaciones prolongadas

Castagnola E et al.Expert Opin Emerging Drugs.2013;18:263-278

Hughes W T et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51
Ramphal R. Clin Infect Dis 2004; 39:S25-S31.
 Evolucin de la Epidemiologa
Dcada de los 80 predominio de Bacilos Gram (-)
E.Coli
Klebsiella pneumoniae
Pseudomona aeruginosa

Dcadas posteriores,aumento de cocaceas Gram (+)

Staphylococcus coagulasa (-)
Staphylococcus aureus
Streptococcus grupo viridans

Actualmente en AL tendencia a:
aumento de Gram (+)
Infecciones polimicrobianas
Aumento infecciones por agentes R, que se asocian a > mortalidad

Marchek O, Lancet 2002; 359:723-5.
Santolaya et al.Rev Chil Infect 2005; 22: S79-S111.
Ann hematol 2012;91:115-21

 Epidemiologa episodios NF

Solis Y;Alvarez AM
Rev Chil Infect 2012

E;ologa bacteriana
Episodios NF
PINDA 2012-2014

NF=392 episodios
Cul@vos(+) en muestras invasoras= 71 (18.2%)
NFAR=96%

Gram(-)=44.9% Gram(+) = 50.8%
Agentes ms frecuentes:

E.Coli 29.5%
Stalococcus Coag(-) 17 %
Stalococcus aureus 17 %
Klebsiella sp 14 %
Streptococcus viridans 12.6%
Enterococo 4.2%
Pseudomona sp 1.4 %
otros 8.5%



 Tratamiento an;microbiano emprico inicial
del nio con neutropenia y ebre.

*El tratamiento deber elegirse en base a las caracters@cas epidemiolgicas del lugar. **Se recomienda agregar vancomicina a los pacientes
con: sospecha clnica de infeccin asociada a CVC, infeccin de piel y tejidos blandos en reas donde exista una tasa de S. aureus resistente a
meMcilina de la comunidad > al 15%, infeccin osteo arMcular, infeccin en los tres l@mos meses por S. pneumoniae resistente a
efalosporinas de 3 generacin, evidencia de sepsis y bacteriemia por cocceas gramposiMvas, previo a la iden@cacin nal y evaluacin de
suscep@bilidad. ***Opta@vo.
Rev Chil Infect 2011; 28 (Supl 1): 10-38

Enfrentamiento actual de la NF (II)

Eleccin AM emprico inicial
Conocimiento de la Epidemiologa local
Aplicar categorizacin de riesgo
Manejo infecciones fngicas
Emprico versus pre-emp@ve
Otras terapias
 Tratamiento an;fngico
Paciente con NF persistente

Emprico: Pre-emp;ve:
con vo AM emprico Sntomas clnicos
sin foco clnico Imgenes
microbiologa (-) Biomarcadores
imagenes (-) Galactomanano
Beck-Sague el al.J Infect Dis 1993 1,3 Beta-D-glucan
Bodey el al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis Girmenia C et al.J Clin Oncol
1992. 2010;28:667-74
Pizzo et al.Am J Med 1982 Cordonnier C.Clin Infect Dis
EORTC-IATCG.Am J Med 1989 2009;48:1042-51

Ambas estrategias no son excluyentes

Tabla 4. (Intervencin 3). Nios con episodios de neutropenia febril de alto riesgo
con mantencin de ebre y neutropenia al da 4 de evolucin, randomizados a
recibir terapia an;fngica pre emp;ve versus emprica

Tipo de Intervencin
Caracters;cas Pre - emp@ve Emprico
(n = 16 ) (n = 25 )
Das de hospitalizacin, mediana (p25-75) 22 21
Das de ebre, mediana (p25 - 75) 14 10
Das de an@fngicos, mediana (p25 - 75) 3 12
Evolucin favorable (n ;%) 14 (88) 22 (88)
Infeccin fngica invasora
Demostrada 2 (13) 2 (8)
Probable 1 (6) 3 (12)
Posible 0 3 (12)
Requiere inicio an@fngico, n (%) 8 (50) 0
Requiere modicacin an@fngico, n (%) 4 (25) 6 (24)
Ingreso a UCI, n (%) 3 (19) 6 (24)
Fallece, n (%) 2 (13) 3 (12)
 NF: otras terapias
Factores esCmulantes de colonias
Aapro MS.et al Eur j Cancer 2011;47:8-32 No hay bases para su
SmithTJ et al J Clin Oncol 2006;24:3187-205 indicacin
Berghmans T et al.Suppotr Care 2002;10:181-8
Mitchell PL et al.J Clin Oncol 1997;15:1163-70

No existe
Transfusin de Granulocitos
Strauss RG.Br J Haematol 2012;158:299-303
recomendacin

GGIV No hay estudios que

Young JH et al.Infect Dis Drug Targets 2011;11:13-10 demuestren ecacia


 Falta camino por recorrer
Debemos es@mular a los diferentes grupos de trabajo regionales, a
manejar a los pacientes de una manera uniforme y ms racional .

 ya que.
Tenemos en La@no Amrica, bases cienpcas slidas ,con modelos de
prediccin de riesgo, validados, tanto para IBI como de sepsis y
mortalidad, con buen nivel de evidencia, para u@lizar en el manejo de
nuestros pacientes

El manejo ambulatorio en los pacientes con NFBR, es posible, seguro y

ecaz, con diferentes modalidades y con diferentes esquemas
an@microbianos

En NFBR, el diagns@co cer@cado de infeccin viral y ausencia de

criterios de gravedad, permi@r suspender el tratamiento an@microbiano

Existen publicaciones que muestran la Epidemiologa local

 Sin embargo.

Debemos esforzarnos en el uso racional de AM para evitar aumento de

cepas R, u@lizando la epidemiologa local

Debemos incorporar a intensivistas en el manejo precoz de nios con
factores de riesgo de sepsis y muerte

U@lizar todas las herramientas disponibles para llegar a un diagns;co
e;olgico no solo viral o bacteriano, sino tambin de infecciones fngicas
Gracias

Dra. Ana Mara Alvarez Palma

Jefa Unidad de Infectologia
Servicio de Pediatria
Hospital San Juan de Dios
San@ago-Chile