Anda di halaman 1dari 42

BAB 70

BIOLOGI MELANOSIT
Hee-Young Park, Marina Pongpudputh, Jin Lee, Mina Yaar

PERKEMBANGAN EMBRIOLOGI
Melanosit adalah sel yang menghasilkan pigmen yang berasal dari porsio
dorsal dari ujung neural pada embrio vertebra (gambar 70-1). Hal ini adalah derivasi
pluripotent dari sel neural crest yang membelah menjadi beberapa jenis sel, termasuk
saraf, glia, otot polos, tulah kepala dan wajah, kartilago dan melanosit. Melanosit
bermigrasi ke dorsal diatara mesodermal dan lapisan ektodermal untuk mencapai
tujuan akhir mereka pada folikel dan kulit yang terdapat pada telinga dalam koklea,
koroid, badan siliar, dan iris. Sel penghasil sel bisa ditemukan pada epidermis fetal
pada 50 hari pertama masa gestasi.

Melanosit bermigrasi dan membelah menjadi melanosit dipengaruhi pada


jumlah sinyal molekul yang diproduksi sel yang bersebelahan. Diataranya Wnt,
Endothelian-3 (Et3), bone morphogenetic protein (BMPs), Steel factor [SF, stem cell
factor (SCF), c-Kit ligand] dan hepatosit growth factor (HGF)/Scatter factor. Dengan
mepengaruhi sel reseptor, mokelul ini menginduksi intraseluler dan intranuklear
menjadi gen transkripsi dan sintesis protein.

1
Wnt

Wnt mengekpresikan tuba dorsal neural selama migrasi neural crest dan
secara langsung sebagai maturasi pluripoten neural crest menjadi melanoblast.

Anggota Wnt terdiri dari 16 glikoprotein yang berbeda. Hal ini berikatan dan
mengaktifkan Frizzled, suatu transmembran reseptor hepatelical G-protein, dan
menginduksi akumulasi dari beta-catenin (gambar 70-2A). Dalam kondisi dasar ini,
ketika Wnt tidak berikatan dengan Frizzled, sitosolik beta-catein berikatn dengan
enzim glikogen sintase kinase 3-beta (GSK3-beta) yang menginduksi degradasi
ubiquitin yang dimediasi oleh beta-catenin oleh proteosom seluler. Berikatan dengan
Wnt pada reseptor tersebut dapat menghambat aktivitas GSK3-beta, mengacu pada
akumulasi beta-catenin didalam sitosol diikuti oleh translokasi pada nukleus (gambar
70-2B). Pada nukleus, beta-catein berikatan pada faktor transkripsi spesifik, dan

2
bersama-sama menginduksi transkripsi mikrothalamia faktor transkripsi (Mitf). Mift
mempengaruhi difrensiasi melanoblast dengan menginduksi transkripsi tiga enzime
yang meregulasi sintesis melanin: tirosinase, tiroksinase terkait protein-1 (TRP-1),
dan 3,4 dihidroxyphenymelanine (DOPA)crohme tautumeras (TRP-2).

BONE MORPHOGENETIC PROTEIN

BMP adalah disulfida yang berikatan dengan protein dimerik yang diproduksi
sebagai prekursor besar. Hal ini termasuk lebih dari 20 protein dan semuanya
memberikan asam amino homologis. BMP berada pada transformisng growth factor,
dan sinyal ini menekan difresiasi neural crest menjadi melanoblast dan hal ini
mungkin dilihat sebagai antagonis Wnt. Berdasarkan hal ini, dijumpai penurunan
pada ekpresi BMP pada dorsal neural crestsaat migrasi melanoblast.

ENDOTHELINS

ET adalah anggota dari peptida, 21 asam amino rantai panjang, yang


diidentifikasi oleh rangkaian vasoaktif, yang termasuk 3 member, ET1, ET2, dan

3
ET3. Hal ini diproduksi via proteolisis sebagai prekursor besar molekul. Seperti Wnt,
Et berikatan dan mengaktifkan transmembranheptalikal protein terikat reseptor
EdnrA dan B. ET3, dimana hal ini disintesis oleh sel ektodermal, dan reseptor EdnrB
sekara khusus sangat penting selama migrasi malanoblas selama jalur dorso-lateral,
dan ekpresi ini dibutuhkan untuk bertahan, proliferasi, dan/atau migrasi melanoblast.

Defek pada ET3 atau reseptor EdnrB menghasilkan melanosit prominen yang
hilang. Hal ini muncul dikarenakan peran perkembangan melanosit yang
dibandingkan ligasi, seperti ET3 tikus putih yang tidak memiliki depigmentasi
fenotipe berat seperti EdnrB tikus putih. Dikarenakan Ets dan Ednrs juga
memngaruhi perkembangan sel neural crest dibandingkan melanoblast, defek pada
ET3 atau EdnrB mengacu pada simtomatologi penyakit yang akan menyebabkan
permasalahan pada pigmentasi, seperti terlihat pada sindroma Waardenburg tipe IV
dan Sindroma Hisprung.

STEEL FACTOR

Awal perkembangan melanoblast membutuhkan adanya sitokin SF


(mast/SCF, c-Kit ligand) dan reseptor tiroksin kinase transmembrane c-Kit. SF
diekpresikan oleh keratinosit epidermal, dan segera c-Kit diekpresikan pada
melanoblast, hal ini dimulai pada migrasi akhirnya.

Piebaldisme adalah salah satu penyakit autosomal dominan yang dihasilkan


dari mutasi c-Kit atau SF dan mengacu pada kegagalan melanoblast untuk bermigrasi
pada kulit dan/atau bertahan pada bagiannya. Individu yang terkena memperlihatkan
depigmentasi lebar, kebanyakan terjadi di tengah dahi dan dada. Yang menariknya,
bagian ventral tubuh lebih sering terkena dibangkan bagian dorsal, hal ini dicurigai
dikarenakan hal ini adalah bagian paling terjauh dari dorsal neural crest yang
berlokasi pada migrasi melanoblast dimulai. Kehilangan melanosit yang banyak pada
abnormalitas reproduktif dan sistem hematopoetik, dimana perkembangan juga

4
bergantung pada reseptor SF/Kit, telah diobservasi pada tikus dengan kehilangan
homozigot SF atau c-Kit.

HEPATOSIT GROWTH FACTOR

HGF (scatter factor) adalah ligasi dari reseptor transmembran tiroksin kinase
Met. Studi in vitro memperlihatkan pada sel murina neural crest memperlihatkan
bahwa HGF menginduksi proliferasi melanoblast dan mempersilahkan difrensiasi
pada melanosit matur. Sebagai tambahan, HGF meregulasi ekpresi katerin pada
melanosit, khsusnya regulasi E-cadherin, dimana mempengaruhi rumah melanoblast.
Yang menarik, pada tikus, mutasi Met tidak muncul dalam mempengaruhi jumlah
melanoblast atau migrasi, dan tidak ada permasalahan pada fungsi Met yang telah
teridentifikasi pada penyakit yang terjadi pada manusia. Walaupun peran HGF/Met
selama perkembangan melanosit masih belum jelas.

CADHERIN

Cadherin adalah keluarga dari glikoprotein transmembran (E-,P-, dan N-)


yang mempromosikan adhesi sel ke sel bergantung pada kalsium. Pada melanoblast,
domain sitoplasmik berikatan dengan beta catherin. Studi Murina memperlihatkan
bahwa E-cadherin diinduksi didalam melanoblast sebelum memasuki pada lapisan
epidermis. Kemidian, ketika migrasi melanoblast bermigrasi pada folikel rambut,
ekpresi E-cadherin ekpresinya dimatikan, dan melanoblas mulai mengekpresikan P-
cadherin. Hal ini diperkirakan sebagai kordinasi ekpresi E-cadherin oleh keratinosit
epidermal dan melanosit memainkan peran dalam menekan proliferasi melanosit di
epidermis. Yang menarik, sewaktu sebagian melanosit berganti dari E-cadherin
menjadi N-cadherin, dan pergantian ini mepersilahakan mereka untuk kabur pada
keratinosit yang dimediasi supresi pertumbuhan dan proliferasi/agrgasi pada sangkar

5
yang membertuk nevus nevoseluler. Secara umum, cadherin diekspresikan oleh
melanosit yang sama dengan ekspresi cadherin yang mengelilingi sel-sel.

TEMPAT SPESIFIK MELANOSIT

STEM SEL MELANOSIT

Secara umunya stem sell dibedakan oleh letak undifrensiasi tipe sel. Hal ini
berbentuk quisent, sel slow-cycling yang sering ditemukan pada kuku dimana sel ini
dikelilingi oleh sel yang berdifrensiasi dan mempengaruhi sifat pada sekresi sitokin
dan growth factor

Stem sel melanosit berada pada bundelan folikel rambut (gambar 70-3). Hal
ini mengekpresikan TRP-2 sebgai stem sel neural crest melalui filame nestin sebagai
tambahan pada sel marker neural crest lainya, termasuk transkripsi faktor Sox10 dan
Pax5 yang berpartisipasi pada regulasi Mitf dan TRP-2. Stem sel melanosit bisa pergi
dari akar rambut dan bermigrasi/berdifresiasi pada epifdermis atau folikel rambut.

6
MELANOSIT KUTAN

Jumlah besar dari melanosit dijumpai pada kulit dan folikel rambut. Pada
kebanyakan rambut mamalia, melanosit hanya ditemukan pada folikel rambut dan
juga dijumpai pada testofolikuler epidermis, khusunya pada lapisan basal. Dipastikan
ada satu melanosit per lima atau enam keratinosit basal. Melanosit mensistesis
melanin, memiliki pigmentasi polimer yang diletakan pada oganela sitosolik yang
disebut degan melanosome yang mengtransfer keratinosit melalui proses dendrtik
melanosit (gambar 70-4). Sebagai keratinosit yang secara terus menerus berskuamasi,
dijumpai kebutuhan konstan untuk mensintesis dan mentransfer melanosom dari
melanosit ke keratinosit untuk menjaga pigmentasi kulit.

Terminologi epidermal melanin unit menjelaskan melanosit epidermal


tunggal yang dikelilingi oleh beberapa keratinosit keratinosit (gambar 70-5). Yang
menarik sinyal dari keratinosit secara substansial meregulasi melanosit epidermal
bertahan, dendrisitas, meanogenesism dan ekpresi reseptor sel permukaan.
Kebanyakan sinyal derivat keratinosit diinduksi oleh ultraviolet (UV) iradiasi.

7
Densitas melanosit memiliki rentang dari sekitar 550 > 1200, dengan
konsentrasi tertinggi ditemukan pada genitalia dan wajah. Densitas melanosit pada
individu yang sama atau dari latar etnis yang berbeda, dan pigmentasi kulit tidak
bergantung pada jumlah melanosit, namun pada aktivita melanosit dimana malnosit
dan prporsi dari maturitas melanosom, dan/atau mentransfer serta mendistribusikan
pada keratinosit. Pada individu dengan kulit cerah, melanosit lebih sedikit pada
keratinosit, dimana pada kelompok etnis dengan kulit yang lebih gelap lebih
kompleks, melanosom lebih besar pada kulit gelap, dan pada individu dengan dispersi
keratinosit.

8
MELANOSIT FOLIKEL RAMBUT

Yang mencolok pada epidermal interfolikuler melanosit, unit folikuler


melanin pada modifikasi siklis kordinatif dengan siklus rambut (gambar 70-6).
Melanost berlokasi pada akar rambut selama anagen, dan memiliki rasio 1:5 diantara
melanosit dan lapisan basal keratinosit. Proliferasi melanosit, migrasi, dan maturasi
terjadi selama anagen awal atau pertengahan anagen. Melanogenesis dan transfer
melanin terjadi pada fase anagen. Melanosit biasanya pecah selama fase katagen
akhir. Pada tikus, proliferasi melanosit terjadi selama anagen bergantung pada ekpresi
c-Kit oleh melanosit dan sintesi SF keratinosit.

Sama dengan peran epidermis pada rambut, transfer melanosit menjadi


melanin pada difrensiasi keratinosit dapat membentuk helai rambut. Walaupun

9
determinasi warna ditentukan dari jumlah transferensi melanin, yang sama pada rasio
eumelamin (hitam kecoklatan) hingga pheomelanin (merah kekuningan)

Pada rambut, melanin tidak memiliki efek proteksi, sama seperti iradiasi tidak
ada pada rambut. Namun pada bulu binatang masih berperan sebagai bentuk
kamuflase, menyerupai bentuk, komunikasi sosial. Hal ini juga membuat spekulasi
bahwa melanosit menyebabkan proliferasi keratinosit, mempengaruhi homeostasis
kalsium dan melindungi reaksi oksigen selama proliferasi cepat dan difrensiasi folikel
rambut

MELANOSIT OKULAR

Melanosit okular ditemukan pada lintasan uveal. Tidak sama seperti melanosit
kulit, melanosit okular hanya berhubugan satu sama lain dan tidak menstrasnfer
melanosome mereka (gambar 70-7). Hal ini diusulkan bahwa melanosit okular yang
terpapat dengan tekanan oksigen tinggi dan melanin bertugas sebagai pelindung
kerusakan oksidatf. Melanin iris mungkin membutuhkan perlidndungan kapiler, otot,
dan saraf motor yang mengontrol kontraksi pupil.

Melanosit muncul sebgai esensial dari perkembangan dan fungsi mata dan
saraf optik. Hal ini mungkin sebagai peran perantara serat neural ipsilateral dan
kontralateral pada perkembangan awal lempeng optik, dimana hilangnya melanin
sebagai jalur saraf optik. Pentingnya melanin untuk fungsi okular ditunjukan oleh
abnormalitas visual yang diobservasi pada pasien albinisme

10
MELANOSIT TELINGA

Melanosit yang berada pada koklea dan organ pendengaran penting lainya,
sebagai perawatan telinga, hilangna melanosit otik mengacu pada ketulian. Dimana
melanosit otik membantu dalam menjada endolimfe sebagai regulasi transportasi
potasium. Cairan endolimfe pada koklea adalah salah satu cairan ektra seluler dengan
konsentrasi tinggi perubahan potasium dan melanosit dipercaya memaikan peran
penting sebagai perawatan, kemungkinan transportasi potasium dari area dengan
konsentrasi tinggi ke area dengan konsentrasi rendah melewati kanal ion membran
plasma. Hilangnya melanosit koklea mengacu pada rendah endolimfe dan
menyebabkan tuli.

Kehilangan melanosit pada umur berapun dapat mengacu pada ketulian, dan
pasien dengan sindroma Waardenburg tipe 2 menjadi tuli disebabkan kurangna
melanosit pada telinga dalam. Menariknya, preservasi pendengaran pada albino
mengindikasikan produksi melanin dimana dijumpai melanosit viabel tidaklah

11
esensial pada albino. Walaupun, hal ini muncul dikarenakan albino yang paling cocok
dibandingkan populasi normal kehilangan pendengan dari kebingan dan/atau paparan
agent toksis , melanin harus diberikan pada efek protektif.

MELANOSIT SEFALIK

Melanosit yang berada pada meningen dan khusunya pada leptomeningen


disekitar pons dan medulla oblonggata. Memiliki fungsi sebagai perlindungan untuk
racun yang disebabkan ROS.

MELANISASI

Fungsi utama dufrensiasi melanosit untuk mensintesis melanin sebagai


organel dengan melanosit, dan melanosom, untuk mentransfer melanosom pada
keratinosit dengan melindungi dalam bentuk iradiasi UV (gambar 70-8). Pigmentasi,
sintesi dan distribusi melanin di epiderms, melibatkan bebrapa langkah: transkripsi
protein dibutuhkan untuk melanogenesis melanosom, transport melanosom, transport
melanosom pada dendritas melanosit, dan transfer melanosom ke keratinosit.
Distrupsi pada apapun bagian kejadian ini menghasilkan hipopigmentasi

12
MELANOSOM

BIOGENESIS MELANOSOME

Melanosom adalah adalah membran unik yang berikan dengan organela


dimana bio sintesis melanin mengambil alih tempat. Dikarenakan melanosom
mengandung enzim dan protein lainya juga dijumpai pada liposom, hal ini
merepresentasi suatu modifikasi nantinya. Protein dan organel keduanya termasuk
protein membran liposomal (LAMPs) yang berpartisipasi pada autofagi dan regulasi
intravesikuler pH, yang sama dengan asam fospatase: sebagai enzim penanda untuk
lisosom. Juga seperti lisosom, melanosom bisa mengendositosis reseptor yang
ditargetkan sebagai degradasi.

Bergantung pada tipe sintesis melanin, melanosom bisa dibedakan menjadi


melanosom (gambar 70-9). Eumelanosom (~0.9 x 0.3 um), berbentuk ellptikal, dan
mengandung struktur fibrilar glikoprotein matriks yang dibutuhkan untuk sintesi

13
eumelamin. Pheomelanosom lebih kecil (dengan diameter ~0,7 um) berbentuk speris,
dan matriks glikoprotein tidak beraturan dan kacau. Walaupun kedua melansom dan
eumelanosom mungkin muncul pada melanosit tunggal, ketika berikatan tidak akan
berubah.

Melanosom memperlihatkan empat tingkat maturasi (gambar 70-9), tingkat I


melanosom atau eumelanosom mulai berkembang dari retikulum endoplasmik (ER).
Hal ini memiliki matriks amorposa dan memperlihatkan vesikel internal yang
terbentuk dari hasil invaginasi membran. Premelanosom sudah mengandung
glikoprotein Pme17 (gp100), namun membutuhkan proses lebih jauh untuk menjadi
suatu komponen atau matriks fibrilar akhir. Tingkat II eumelanosom memiliki
organisasi struktur matriks fibrilar, namun tidak aktif dalam mensintesis melanin,
dimana pada tingkat II pheomelanosom, sintesis sudah diambil alih oleh melanin.
Walaupun tidak ada melanogenesis aktif yang mengambil alih pada tingkat II
eumelaonosom, namun bagian ini juga mengandung enzim tirosinase. Deposisi
melanin pada matriks fibrilar ditemukan pada tingkat II eumelanosom, dimana pada
tingkat IV eumelanosom sudah secara penuh menjadi melanin, dan pada matriks
internal ditutupi oleh deposit melanin.

PROTEIN MELANOGENIK

Berdasarkan urutan waktu dan organisasi enzim melanosom serta struktur


protein pada melanosom sebagai bagian intergral maturasi melanosomal. Protein
melanosome mengekpresi sinyal pada terminus amino, dan secara langsung
membawa mereka kepada ER dan bahkan kedalam melanosom.

14
ENZIM TIROKSINASE

Tiroksinase dijumpai pada tumbuhan, serangga, amfibi, dan mamalia. Hal ini
pertama kali diidentifikasi pada awal 1900an pada ekstrak jamur yang diisolasi dan
dipurifikasi pada tahun 1949 dari sel murina melanosom. Gen tirosinase tikus dan
manusia berada pada 60 hinga 70 kb, dan 50 kb panjang. Peta gen murina tiroksinase
pada kromosom 7, dimana gen tiroksinase manusia disusun dari 5 ekson dan 4 intron,
dan mRNA tiroksinase diperkirakan sekitar 2-kb panjang (akses bank gen nomor
NM_000372)

Tiroksinase disintesis didalam ER sebagai protein prekursor dimana rantai


nascent diproses pada kompleks golgi dimana asam salisilat dan gula basal
ditambahkan pada peptida via N- dan O- glikosidik melalui proses yang disebut
dengan glycosylation (gambar 70-10). Dalam empat bentuk tiroksinase, semuanya
bergantung pada regardasi derajat glikosilasi yang telah teridentifikasi. Langkah
glikosilasi telah menunjukan pentingnya tiroksinase dengan melanosom, dimana
sama pada berbagai aktivitasnya. Setelah langkah glycosilasi, tiroksinase matur
terdapat pada lipatan ER, adalah sebuah langkah yang membutuhkan urutan
tiroksinase pada asparatus golgi dan merubah endosom menjadi melanosom. Kontrol

15
ketat mekanisme eliminasi defektik tiroksinase. Dengan melanosom, tiroksinase
melebar menjadi lapisan membran melsonal terluar (gambar 70.11). hal ini memiliki
tiga tempat, tempat transmembran melanosomal, melanosomal terdalam, dan
melanosomal terluar. Bagian terdalam mengandung bagian katalis dipastikan 90
persennya adalah protein. Hal ini diikuti bagian transmembran pendek dan bagian
sitoplasmik sekitar 30 asam amino. Residu histidin dijumpai pada porsio lapisan
dalam dimana tiroksinase berikatan dengan ion zink dan nantinya membutuhkan
aktivitas tiroksinase.

Fungsi biologis pada tiroksinase sitoplasmik masih tidak diketahui dalam


waktu yang lama. Pada model tikus dimana ada beberapa sitoplasmik yang hilang,
protein tiroksinase dimasukan pada membran plasma seluler didalam membran
melanosomal, menyiratkan bahwa sitoplasmik tiroksinase membutuhkan jalur
tiroksinase kedalam melanosom. Terlebih lagi, hal ini ditemukan pada motif
EXXQPLL (gltamic acid X-X-glutamin-proliner-leucine-leucine, dimana X berdiri
untuk asam amino) dimana asal sitoplasmik bertanggung jawab untuk jalur
tiroksinase melanosom. Sebagai tambahan protein kinase C-beta (PKC-beta) harus
memiliki serin residu pada sitoplasmik yang mengaktivasi tiroksinase, dan hilangnya
kejadian pigmentasi tidak terjadi.

Mutasi tiroksinase, termasuk misensi, kesalahan bentuk, dan delesi mutasi


mengacu pada inaktivasi enzim, yang ditemukan pada okulasi albinonisme tipe .
beberapa mutasi yang mengenai glikosilase tiroksinase, mengintervensi dengan
maturasi enzim atau melibatkan pengikatan zinc mengacaukan aktivitas tiroksin.

PROTEIN TERKAIT TIROKINASE

Dua TRPs, TRP-1 dan TRP-2 memainkan peran penting pada melanosom.
Struktur ini berkaitan dengan tiroksinase dan membagi 40 persen asam amino
homologis. Juga sama pada seperti tiroksinase yang berlokasi pada melanosom dan

16
melebar pada membran melanosomal. Konservasi nukleotida dan asam amino
diantara tiga enzim melanogenik ini menyiratkan bahwa berasal dari gen asentral
biasa.

TRP-1

Pada tikus, peta TRP-1 pada lokus kecoklatan pada kromosom 4 dan span ~18
pada genomik DNA. Homolog manusia TRP-1 pada kromosom 9 dan menyebara
hingga 24 kb pada genomik DNA. Mirip seperti tiroksn, TRP-1 disintesis pada ER
dan berada pada beberapa langkah glikosilasi (Gambar 70-10). Fungsi asli dari TRP-1
pada adalah biosintesis melanin, tidak begitu diketahui. Pada tikus TRp-1
diperlihatkan dengan rentang aktvitas enzimatis termasuk asam DOPAcrohme
tautomerase, tiroksin, katalase, dan 5,6-dihidrosindole-2-carbosiklis (DHICA)
oksidase. Pada manusia TRP-1 tidak memperlihatkan aktivitas oksidase DHICA. Dan
sebagai aktivitas tambahan belum dilaporkan pada saat ini.

Lebih kurang, adanya TRP-1 yang muncul yang membutuhkan sintesis


melanin pada melanosit manusia, sebagai TRP-1 hilangnya hasil pigmentasi pada
albinisme tiper dikarenakan TRP-1 menujukan pengaruh aktivitas tiroksin yang
dibetuk oleh komplek tiroksin yang memungkinkan TRP-1 memainkan peran dalam
aktrivator dan/atau stabilisasi tiroksinase. Fungsi TRP-1 yang kita ketahui pada kedua
murina serta invitro melanosit manusia meningkatkan rasio eumelamin menjadi
pheomelamin. TRP-1 juga memainkan peran sebgai biogenesis melanomal, sebgai
supresi TRP-1 yang termasuk dengan abnormalitas struktural melanosom.

TRP-2

Pada tikus, TRP-2 juga dikenal DOPAcrhrome tautomerase, peta pada lokus
Slaty koromosom 14, dimana pada TRP-2 manusia terletak pada kromosom 13. TRP
tikus dan manusia membagi 84 persen nukleotida homologi. Seperti tiroksinase dan

17
TRP-1, TRP-2 adalah glikoprotein yang mensintesis ER dan beberapa maturasi badan
golgi yang sedang berjalan (gambar 70-10). Seperti tiroksinase dan TRP-1, hal ini
mungkin berlokasi pada melanosom yang melebar pada membran melanosom.
Dengan melanosom bersama kompleks TRP-2 dan TRP-1. Selama sintesis melanin,
perubahan TRP-2 juga membutuhkan ion besi untuk aktivitas enzim, namun zinc
lebih sering dibutuhkan untuk fungsi TRP-2.

PROTEIN KINASE C-Beta

PKC adalah anggota paling tidak sekitar 12 isoforms dimana diantara PKC-
beta telah menunjukan keterlibatan regulasi aktivitas tiroksinase. Mekanisime dimana
mediasi PKC pada rentang yang luas meregenerasi sinyal serta relevansi pada biologi
meanosit yang akan didiskusikan lebih jauh. Residu PKC-beta phospolirase serine
pada sitoplasmik tiroksinase, dapat mengaktifkan tiroksinase. Namun masih
dimediasi oleh phospolirasi tiroksinase mengacu pada aktiviasi enzim yang tidak
begitu elukasi. Hal ini menyiratkan bahwa phospolirasi tiroksinase dikarenakan
kompleks teerbentuk antara tiroksinase dan TRP-1, dimana suatu kejadian untuk
menstabikan tiroksinase dan meningkatkan aktivitas enzimatis.

Pada melanosit aktivitas PKC-beta termasuk melanosom, dan enzim


ditemukan pada proksimitas tertutup membran melanosom. Walaupun perberdaan
struktur terdapat antara PKC isoform mungkin berkontribusi pada asosiasi dengan
partikuler pecahan subseluer, aktivasi reseptor C-kinase, sangat unik pada setiap PKC
isoform terutama untuk menderteminasi kompartermen translokasi isoformis spesifik
untuk mengaktifkan target pada trans membran (Gambar 70-12). RACK-I adalah
bagian dari kompleks RACK-I translokasi pada membran melanosom yang
mempersilahkan fospolirasi tiroksinase.

18
STRUKTURAL PROTEIN

Matriks proteri dengan melanosom membutuhkan deposisi melanin. Pme17


dan MART-1 adalah beberapa matriks protein melanosomal.

Pmel17

Pmel17, juga dikenal sebagai gp100 dan silver locus product, adalah
glikoprotein yang dikenali menggunakan antibodi HMB45, HMB50, dan NKI-beta.
Hal ini memainkan peran penting pada formasi matriks fibril eumelanosome.
Transkripsi Pmel17 diinduksi oleh alfa-melanosit-stimulating-hormon (MSH) pada
Mitf, dan mensintesis protein prekursor pada ER, dan protein ini diabawah naungan
glikosilasi pada beberapa puncak waktu (gambar 70-10). Setelah di sintesis, Pmel17
berpindah pada stage I melanosom dan membentuk struktur fibrilar pada tulang
belakang matriks eumelanosom, berkontribusi terhadap bentuk ellipsoid melanosom,
dan mempromosi polimerasi melanin. Melanosom yang memiliki permasalahan

19
dengan Pmel17 tidak dapat berpindah pada stage II dan tidak memiliki aktivasi
melanogenensis. Hal ini telah menyiratkan bahwa kehilangan fungsi pmel17
menghasilkan sitotoksi melanin, kemungkinan disebabkan melanosom abnormal
didalam sistosol. Walaupun tidak diketahui permasalahan hipopigmentasi pada
manusia terkait mutasi Pmel17.

MART-1/Melan A.

MART-1, juga dikenal sebagai Melan A, adalah membran yang termasuk


protein yang merepresntasikan stage I dan stage II melanosom serta bentuk dari
sebuah kompleks dengan Pmel17. MART-1 mempengaruhi ekkpresi, stabiitas, jalur,
dan proses Pmel17 dengan melanosom. Sekarang, tidak hipopigmentasi fenotipe yang
termasuk non fungsiona MART-1 yang telah teridentifikasi.

PROTEIN MELANOGENIC TAMBAHAN

PROTEIN P

Protein p adalah protein transmembran dengan 12 membran yang melebar


yang memiliki sikuensi homolog yang membawa protein transmembran, termasuk
transporter anion, berfungsi sebagai protein transport. Studi telah mengidentifikasi
protein seperti adenosin triposfat termasuk proton pump yang bertanggung jawab
dalam menjaga lingkungan asam dengan melanosom. Fungsi yang lainya pada
protein p termasuk stabilisasi tiroksinase/TRP-1/TRP-2 dan/atau memindahkan
tiroksinase kedalam melanosom. Indiviidu yang punya permasalahan pada protein p
memperlihatkan albinisme okulokutaneous tipe 2, akibat besarnya pH melanosomal.
Juga, sindroma Angelman dan Prader-Willi memperlihatkan delesi yang disertau
lokus p kromosom 15

20
KOMPLEKS PROTEIN ADAPTOR HETERITETRAMERIK

Dalam urutan membran protein yang termasuk tiroksinase, TRP-1, TRP-2,


dan Pmel17, dan secara langsung berada pada organela memfasilitasi kompleks
protein adaptor hetertetramik (Aps). Ap-3 dan mungkin juga Ap-1 memfasilitasi
perpindahan tiroksinase dari endosom ke melanosom (lihat gambar 70-10). Pasien
dengan sindroma Helmansky Pundaks, suatu penyakit autosomal resesif pada
albinisme okulokutaneous, disfungsi platelet, dan penyakit pulmoner, memiliki defek
spesifik subunit Ap-3 dan menghasilkan tampilan beberapa anomali termasuk
perpindahan molekul.

SLC24A5

SLC24A5 adalah protein melanosomal yang memiliki struktur dan homologi


perubahan protein yang menyiratkan bahwa protein ini dapat berubah. Mutasi pada
protein ini didalam iklan zebra memicu hipopigmentasi pada organisme ini. Pada
sebagian manusia yang memiliki homolog mengekpresikan kompleksitas yang lebih

21
gelap termasuk Asia, dimana kompleks terlihat lebih cerah namun pada kompek
eropa cenderung mengekspresikan alel yang bervariasi.

MEMBRAN PROTEIN TERKAIT LISOSOMAL

LAMP terkait pada membran melanosom dan/atau matriks. Mereka


melindungi intregritas melanosomal dengan mengaktifkan pertahanan pada radikal
bebas yang diproduksi selama biosintesis melanin, hal ini mempelihatkan bahwa
melanosom dan lisosom berasal dari tempat yang sama.

PROTEIN REGULATOR

MIKROTHALMIA TERKAIT FAKTOR TRANSKRIPSI. GEN DAN


PROTEIN

Mift, adalah helix dasar dan transkripsi faktor zipper, terminologi pada gen
master melanosit dan adaah faktor kunci dalam meregulasi transkripsi protein
melanogenik utama tiroksinase, TRP-1, TRP-2, PKC-beta, dan MART-1. Mift
berikatan dengan elemen konsensus pada gen promotor khusunya M-
(AGTCATGTGCT) dan E-(CATGTG). Hal ini dapat berikatan sebagai hemodimer
atau heterodimer dengan kaitan anggota lainya . Mift muncul sebagai kunci regulator
untuk mendeterminasi sel, sebagai transfeksi pada kompleks Mift DNA manusia
kedalam fibroblast tikus yang merubah sel ini menjadi sel dendritik yang
mengekpresikan gen melanosit spesifik.

Mift mengepreksikan pada 9 anggota isoform, Mift-M, -A, -B, -C, -E, -J, dan
Mc. Ekspresi Mift-M adalah sel melanosit tinggi melanotik. Melanosit
mengekpresikan pada Mift isoform taambahan yang menstimuasi transkripsi

22
tiroksinase dan PKC-B. contoh biologis isoformis Mift pada melanosit normal tidak
diketahui.

REGULASI MIKROTHALMIA TERMASUK FARTOR AKTIVITAS DAN


EKPRESI

Aktivitas dan stabilitas Mift dimodulasi oleh fosporiasi protein. Aktivitas Mift
meningkatkan fosporiasi oleh aktivasi mitogen protein kinase-2 (MAP kinase-2)
dimana aktivitas diinduksi oleh pengikatan SF/kit/SCF ke reseptor c-Kit (gambar 70-
12). Mift phoforilasi berikatan dengan protein lainya, p300/CBP, yang berada pada
anggota koaktivator dan beraksi untuk meanjutkan aktivitas transkripsi. Kinase lainya
mengaktifkan interaksi SF/c-Kit adalah p90RSK, dimana juga sebgai posforilasi Mift,
namun pada tempat yang berbeda yang disfosposforilasi oleh MAP kinase-2.
Fosporilasi ini mengaktifkan Mift dan pada waktu yang sama menurunkan stabilitas
protein, sebagai posforilasi proteosom (gambar 70-13A)

Ekpresi Mift dibawah kontrol beberapa faktor transkripsi, termasuk Sox 10


dan Pax3. Ekspresi Mift juga dikontrol oleh respon adenosin monofospat siklis (c-

23
AMP) adalah elemen pengikatan protein (CREB) dan Lef1 transkripsi faktor, dimana
partisipasi terjadi dalam sinyal Wnt. Transkripsi ini juga berikatan pada tempat
spesifik dimana promotor MIFT menginduksi transkripsi Mift. Bagian MIFT
mengandung respon C-AMP yang berinteraksi dengan CREB ketika CAMP
bergantung pada jalur aktivasi. Meningktanya agent cAMP seperti alfa-MSH
menginduksi ekspresi Mift (gambar 70-13B)

MIKROTHALMIA TERMASUK FAKTOR TRANSKRIPSI SEBAGAI


CONTOH PROLIFERASI MELANOSOM

Promosi melanosit Mift bertahan dengan cara meregulasi ekpresi protein


utama anti apoptosi, BC12. Hal ini sering diekpresikan atau dikeluarkan pada
melanosom, berkontribusi pada meningkatnya pertahanan. Sebagai contoh untuk Mift
dalam proliferasi melanosit juga telah diajukan, sebagai kondisi yang dinaungi
ekpresi yang diinduksi oleh sel sikle kinase Cdk2 yang melibatkan progresi sel dari
G1 ke bentuk S siklus sel. Mift juga menekan ekpresi p21, adalah salah satu protein
yang menghambat aktivasi Cdk2. Perubahan dibawah kondisi yang berbeda ini, juga
menstimulasi ekspresi p16, adalah suat protein yang menghambat aktivasi kinase
yang membutuhkan progresi siklus sel, dimana mempromosikan siklus sel.
Dikarenakan korporasi Mift dengan transkripsi lainya mengiduksi efek ini, hal ini
juga sebagai ekspetasi bahwa faktor ini juga menginfluesni aktivitas Mift,
menghasilkan stimulasi lain atau menghambat proliferasi melanosit.

Mutasi MIFT tikus memperlihatkan kehilangan meanosit, tuuli, dan gagalnya


proliferasi pigmen epitelium retina. Mutasi MIFT juga ditemukan pada penyakit
pigmentasi sindroma Waardenburg tipe 2.

24
RESEPTOR MELANOCORTIN 1

Reseptor melanokortin (MCRs) termasuk dalam lima anggota reseptor terkait


(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, dan MC5R). Tiap-tiapnya memiliki tujuh asa
transmembran, dan berada pada G-protein superfamili. MC3R dan MC4R terutama
ditemukan pada sistem saraf pusat, kehilangan melanosit, dan mengotrol pemasukan
energi. MCR2 mengekspresikan korteks adrenal, dan MC5R mengkpresikan jumlah
sel, seperti sel endotelialm fibrobast, dan keratinosit, namun ekpresi yang tinggi
ditemukan pada melanosit.

Alfa-MSH dan hormon adenokortitropik (ACTH), adalah peptida asam amino


39 proopiomelanocortin-derivat yang mengandung alfa-MSH (gambar 70-14),
aktivasi MC1R (gambar 70-14B). interaksi ligasi reseptor mengacu pada protein-G
dengan aktivasi enzim adenlate siklase yang diikuti peningkatan intraseluler lever
cAMP, menginduksi transkripsi Mift dan meregulasi kadar protein melanogenik,

25
termasuk tiroksinase, mempromosikan sintesi eumelamin cokat/hitam. Agouti, adalah
protein dikpresikan pada tikus dan manusia, dimana ekpresi pada tikus mengacu pada
warna kuning, dan antagonis dari alfa-MSH dengan pengikatan kompetitif MC1R.
Dan dapat menutup aktivasi adenilat sikase dan pheomelamin serta sintesi eumelamin
(Gambar 70-15). Bagaimanapun, contoh agouti pada pigmentasi manusia sangat
buruk didokumentasikan.

Polimorfisme dengan gen MC1R bertanggung jawab secara besar untuk


difrensiasi kulit/rambut diatara etnis yang berbeda. Paling tidak ada sekitar 30 variasi
MC1R yang telah diidentifikasi, dan sembilan diantaranya memperlihatkan
kehilangan fungsi (gambar 70-14B), tidak bisa menginduksi produksi cAMP
intraseluler dalam respon alfa-MSH sebagai reseptor adekuat ligasi. Variasi MC1R
lainya memiliki reduksi afnitas untuk alfa-MSH. Terdapat 3 varian MC1R, tiap-tiap
hanya digantikan satu suptitusi asam amino, yang termasuk pada rambut
merah/kuning dan kulit cerah pada orang eropa dan asutralia. Tikus mengekspresikan

26
fungsi reseptor yang gagal dalam iradiasi UV dengan peningkatan kadar pigmentasi
epidermal alfa-MSH, namun terjadinya kulit terbakar jika forskolin, suatu kimia
untuk mencerahkan pigmen yang didalui dari reseptor secara langsung meningkatkan
cAMP bahwa jalur melanogenik berfungsi pada tiap-tiap individu.

BIOSINTESIS MELANIN

Dua tipe melanin disintesis dengan melanosom: eumelanin dan pheomelanin.


Eumelanin bewarna gelap, coklat-kehitaman, dan terang. Dimana pheomelamin
bewarna terang, merah kekuninganm mengandung sufur. Melanin adalah derivasi
DOPA, dan dibentuk dalam seri oksidatif. pH Meanosamal mempengaruhi aktivitas
enzim melanogenik dan mempengaruhi poimerasi melanin.

Sintesis pada kedua melanin meibatkan langkah katalis diman asam tirokinase
(juga disebut oksidase tiroksin, DOPA oksidase, monophenolm L-DOPA: oksidase)
ke L-DOPA, suatu reaksi yang ketahui sebgai jalur Raper-Manson (Gambar 70-16).
Perubahan L-DOPA tiroksin adalah batas akhir melanogenesis, sebagai penghambat
reaksi melanogenesis ini. Pada kedua reaksi, -DOPA beraksi sebagai ko-faktor dan
juga sebgai substrat untuk tiroksinase. Waaupun interasi pasti antara tiroksinase dan
subtrats tidak sepenuhnya dipahami, studi in-vitro menyiratkan bahwa letak mediasi
yang berikatan dengan L-DOPA, dan berikatan disebabkan perubahan dalam
tiroksinase, menghasilkan peningkatan afnitas pada kedua tiroksinase dan L-DOPA

Oksidase L-DOPA didalam DOPquinon, lebih jauh akan dirubah menjadi


DOPAchrome, dan DOPAchrome akan dirumah menjadi DHICA. Reaksi selanjutnya
adalah katalisasi oleh enzim DOPAchrome tautemoerase atau TRP-2. Kadar cokelat
vs hitam eumeamin dan rendahnya rasio eumeamin terjadi. Menariknya, tiroksinase
juga dikataliasi lebih jauh dalam biosintesis yang dinamakan konversi DHI menjadi
indole-5,6-quinone. Pada tikus, enzim TRP-1 (juga disebut oksidase DHICA)
merubah DHICA menjadi indole-5,6-quinone asam karboksilit. Walaupun, contoh
TRP-1 pada biosintesis melanin manusia tidak begitu stabil.

27
Fungsi utama melanin untuk memberikan proteksi melawan UV dan
mengiduksi kerusakan DNA dengan cara menyerap radiasi UV (280 hingga 400 nm).
Menurut penyerapan energi ini, melamin memiliki porsi maksimal pada spektrum
elektromakgnetik dan mengurangi spektrum cahaya yang tampak. UV diserap oleh
melanin dengan merubahnya menjadi panase, sedik racun terbentuk dari energi.
Namun masih saja pada studi in vitro yang dilakukan oeh beberapa investigator
bahwa penggunaa tabir surya berguna sebagai kapasitas menyerap hanya 50 persen
hingga 75 persen sinar matahari insidensial.secara alami, hal ini mungkin terjadi pada
in vivo, oeh lokaliasai disekitar nukeus, melanin didalam melanosom mendapatkan
proteksi yang lebih tinggi.

Melanin tidak boleh ada pada sel itu sendiri daikarenakan, ketergantungan
pada berat molekul dan polimerase dapat mempromosikan UVA (320 hingga 400nm)
menginduksi kerusakan DNA, yang paling mirip adalah degerasi ROS. Ha ini telah
menyiratkan bahwa peningkatan insisden melanoma yang diinduksi UV pada kulit

28
cerah tidak hanya disebabkan berkurangnya kemampuan pheomelamin dalam
meliindungi namun juga akibat kapasitas mutagenik pheomelamin dan kemungkianan
intermidiasi seperti yang dihasikan kapasitas pro-oksidan.

DENDRITAS MELANOSIT

Dendritas melanosit berakar pada prose protoplasmik yang berinteraksi


dengan keratinosit. Aktin adalah komponen struktural utama dendrit, filamen aktin
yang terganggu mengacu pada hiang dendritas. Ko-kutur keratinosit dan melanosit
memperlihatkan bahwa derivat keratinosit memainkan peran dendrisitas melanosit.
Faktor ini termasuk ET1, growt faktor neuron, alfa-MSH, ACTH, prostaglandin E2,
PGF, serta beta-endorphin. Intergrin adalah reseptor yang dimediasi matriks ekstra
seluler sama seperti pada peran pembentukan dendri.

Kelompok lain dari protein , anggota Rho, juga memainkan peran sebagai
pembentuk dendrit. Proterin Rho menjadi aktif ketika berikatan dengan guanosine
trifospat dan tidak aktif ketika berikatan dengan diguanin posfat. Hal ini muncul
bahwa aktivasi Rho, terjadi retraksi dendrit, dimana anggota ini diaktifkan oleh Rac,
yang dibentuk dendrit. Telebih lagi sekarang diasumsikan bahwa peningkatan kadar
cAMP, menghambat alfa-MSH Rho. Walaupun keseimbangan antara Rho dan Rac
muncul menjadi saah satu peran penting untuk mempengaruhi dendrisitas melanosit.

PERPINDAHAN MELANOSOM

MENGGUNAKAN MELANOSIT

Melanosom dipindahkan dari asal tempatnya didaam pekarion melanosit ke


dendrit melanosit. Perpidahan melanosom mengambil alih tempat mikrotubula yang
tersusun paralel pada sudut panjang dendrit dan diatur oleh dua keas mikrotubula

29
protein motor. Kinesin dan dinesin plasmik (gamabar 70-17). Kedua protein motor
beraksi sebagai jembatan pendek yang menghubungkan organela dengan mikrotubula

Gerakan semttrifugal organela dimediasi oleh kinesin primer dan kinesin,


dimana pergerakan sentrifugal ini diatur oleh sitopasmik dienin. Strudi pemeriksaan
perpidahan melanosom ini menyiratkan bahwa mikrotubula bergantung pada gerakan
bidireksional. Konsiten dengan penekanan kinesin dan dienin. Untuk melanosom
dengan gerakan cetrifugal, gerakan bidiresional muncul untuk menterminasi mioksin-
Va (dikode oleh dilusi lokus) bergantung pada tertangkapnya melanosomal pada
dendrit kaya aktin.

Protein tambahan yang berpartisipasi pada melanosom termasuk Rab27a


(dikode oleh lokus ashen), bahwa hal ini dimediasi oleh miosin-Va yang berikatan
dengan melanosom dan terkait dengan protein melanopsofik lainya (dikode oleh
lokus leaden) (gambar 70-17). Pada hilangnya miosin-Va, melanosom tidak
dikumpulkan pada ujung dendrit.

30
Mutasi pada kebanyakan gen menghasikan berkurangnh pigmentasi kulit.
Sindrom griseli, adalah suatu penyakit langka dimana individu memmperlihatkan
dilusi kuit dan warna rambut, yang dihasilkan oleh mutasu miosin-Va, Rab 27a atau
melanophine. Miosin-Va dan Rab27 sangat berdekatan pada salah satu kromosom 15.
Dikarenakan miosin-Va juga diekpresikan didaam otak, mutasi pada gen ini mungkin
juga disebabkan pada abnormalitas neuurologis. Rab27 juga memainkan peran pada
imunoregulasi, dan individu dengan mutasi gen ini memperlihatkan abnormalitas
sistem imum. Mutasi pada melanophinin hanya menghasilkan hipopigmentasi yang
bersifat sindroma.

KERATINOSIT

Perpidahan melanosom dari melanosit yang berdekatan dengan keratinosit


adalah suatu angkah penting pada pigmentasi normal. Studi menyiratkan bebrapa cara
untuk memindahkan melanosom, termasuk eksositosis, sitofagositosis, fusi membran
pasma, dan perpindahan vesike membran.

Jalur eksosistosi perpindahan melanosomal melibatkan fusi membran


melanosoma dengan membran plasma melanosit, melanosom dilepaskan didalam
ruangan interseluer, dan dikelilingi oleh fagositosis keratosit. Sitopagositosis adalah
terminologi yang mengindikasikan fagositosis pada sel hidup diujung dendrit
melansom, dimana fusi dengan lisosom keratinosit, yang dipindahkan ke lokasi
suprannuklear dimana membran fagolisosom hancur, melepaskan melanosom. Fusi
keratinosit dan plasma melanosit menciptakan suatu ruang dimana melanosom
dipindahkan dari melanosit ke keratinosit. Sebagi tambahan, photografi resolusi
tinggi ditemukan sitoplasmik filopodia, semder, filiformis, pointed, pada ujung
dendritas melanosit. Filopodia ini melekat dan terjadi fusi dengan membran plasma
keratinosit. Empat jan perpindahan melanosom melibatkan vesikel berisikan
melanosom diikuti dengan fagositosis atau fusi dengan membran plasma keratinosit.

31
Menkanisme molekuler dan seluer melibatkan fagositosis melanosom yang
secara bagian telah berdilusi. Hal ini muncul pada ekpresi keratinosit yang
mengeluarkan tujuh transmembran G-protein berpasangan yang disebut dengan
reseptor aktivas protease 2 (PAR-2). Aktivasi PAR-2 aktif ketika protease serin ujung
dari ektraseluler terpapr segmen baru yang beraksi sebgai penekan ligasi. Aktivasi
PAR-2 meningkatkan aktivitas fagositosis melanosom,

Menariknya, konsintesnsi hal ini memliki contoh induksi UV pada aktivitas


dan ekpresi PAR-2. Efek UV pada aktivitas PAR-2 lebih disebutkan pada individu
dengan kulit fototipe II dan III. Pertumbuhan keratinosit juga mengimplikasi
perubahan fagositposis melanosom oleh keratinosit.

REGULASI FUNGSI MELANOSIT

Sifat melanosit pada kulit sangat besar dipengaruhi oleh sinyal dari keratinosit
terdekat yang sama sebagai autokrin dan faktor seperti iradiasi UV (juga terlihat
sebagai iradiasi melanosit). Sintesis pemebentukan sekresi ini paling banyak terjadi
pada peningkatan oleh UV, namun juga ada bukti bahwa UV bisa secara langsung
mestimulasi melanosit serta produksi melanin. Mendapatkan melanosit positif dan
sinyal parakrin negatif dimodulasi oleh fungsi proliferasi dan difrensiasi.

STIMULATOR MELANOGENIK

PROMELANOCORTIN DAN DERIVASI PEPTIDA

Hal ini paling baik didokumtasikan bahwa MCH dan ACTH adalah stimuator
potensia melanogenesis. Hal ini merupakan anggota dari peptida dari prekursor
proomelanocortin (POMC) yang disintesiskan, sebagai tambahan kelanjar ptuiteri
serta keratinosit epidermal juga terlibat. Menariknya, ekpresi keratinosit POMC

32
diinduksi oleh UV, forbol ester, dan interleukin (Ils). Pada tikus, stimuasi alfa-MSH
melanogenesis terjadi pada produksi pheomelamin, namun pemasukan sitemik MSH
dan ACTH pada orang meningkat pada pigmetasi kulit yang didominasi di bagian
yang terkena paparan sinar matahari. Walaupun, pada kebanyakan kasus kondisi ini
bersifat terjadinya abnormalitas kadar ACTH, seperti penyakit addison atau sindroma
nelson, terlebih agi hipopigmetasi pada kulit teah diobservasi.

Sisi efek dari melanogenik dan sintesi meanim juga dilaporkan terjadi
perbaikan DNA yang diinduksi UV didalam melanosit, khusunya pada perbaikan
primidine dimer, dan juga mengurangi kadar hidrogen peroksida yang ada pada sel.
Data ini menyiratkan bahwa contoh POMC-derivat peptida nantinya akan
menstimulasi melanogenesis.

ENDOTHELIN-1

ET1 muncul berperan sebagi contoh meaanosit matur, mengiduksi


melanogenesis dengan cara mengaktivasi tiroksinase dan meningkatkan kadar TRP-1.
ET1 juga mengacu pada proliferasi melanosit dan mempromosikan pembentukan
dendrit. Sintesis keratinosit dan sekresi ET1, serta iradiasi UV menstimulasi produksi
ET1 keratinosit. ET1 juga bisa berkerjasama secara sinergis dengan faktor
pertumbuhan lainnya dimana nantinya mempengaruhi fungsi melanosit.

Regulasi ET1 pada kadar MC1R dan meningkatnya afnitas MC1R untuk alfa-
MSH mirip seperi pada tampilan efek photoprotektif melanosit, dimana terjadi
perbaikan dimer thimin, berkurang kadar hidrogen peroksida yang diinduksi UV, juga
dipengaruhi oleh protein apoptosis.

33
MEDIATOR IMFLAMASI

Beberapa mediator imflamasi bisa mengenai beberapa pigmentasi kulit. PGs


dan leukotrin keduanya adalah respon mediator yang mempengaruhi fungsi
melanosit. Kadar ini meningkat berdasarkan peningkatan kulit yang terbakar dan pada
variasi dermatosa imflamsi, termasuk dermatitis atopik.

Melanosit manusia termasuk beberapa reseptor PG, termasuk PGE2, dan PGF.
Sebagai tamabahan, PGF menstimulasi pembentukan dendrisitas melanosit dan
iradiasi UV meregulasi kadar reseptor PG pada meanosit. Sama hal nya dengan
leukotri B dan C meningkatkan sintesis melanin dan menstimulasi proliferasi
melanosit. Menariknya, melanosit juga berkotribusi pada respon imflmasi kuit, yang
mesintesis serta melepaskan IL-8 ketika distimulasi oleh sitokin pro-imflamas dan
TNF.

Melanosit juga bertanggung jawab pada pelepasa histamin oleh sel mast
selama imflamasi kulit. Histmain berikatan dengan reseptor H1 dan H2 dan
mengiduksi dendrisitas serta meregulasi kadar tiroksin. Efek ini berkurang ketika
melanosit diobati dengan antagonist reseptor H2 famotadine.

NEUTROPHINS

Neutropins (NTs) adalah anggota dari molekul yang berubah pada sistem
saraf sentral dan perifer. Hal ini termasuk NGT, NT3, NT4 dan derivat faktor
neutropilik. Melanosit mengekpresikan afinitas rendah reseptor umum pada seluruh
NTs, p75 sama seperti reseptor dengan afnitas tinggi lainya untuk NGF (TrkA) dan
NT3 (TrkC). Derivasi keratinosit NGF, yang mengekpresikan regulasi dari iradiasi
UV, adalah kemostasis untuk melanosit dan menginduksi dendrisitasnya. NGF dan
NT3 keduanya nanti akan diekspresikan oleh dibroblast dermal, meningkatkan
melanosit. Khususnya, setelah iradiasi UV, suplementasi meningkatkan kadar protein

34
anti-apotosis Bc12, mengurangi apoptosis. Walaupun, sebagai tambahan pada derivat
sitokin, NGF mungkin membatu persiapan melanosit kulit yang akan berdplesi akibat
kerusakan UV.

FAKTOR PERTUMBUHAN FIBROBLAST DASAR

Faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFGF), dinamakan untuk kemampuan


menstimulasi pertumbuhan fibroblast, adalah salah satu identifiakasi pertama mitogen
melanosit. Hal ini diproduksi oleh keratosit, namun kerusakan pada sinyal sekretori
dan diasumsikan mengenai sel-sel melanosit. Hal ini berikatan dengan transmembran
tirokinase untuk mengiduksi efek mitogenik yang dijumoai pada peningkatan cAMP.
Seperti pada derivasi keratosit sitokin, hal ini merugulasi pada respon iradiasi UV.
Faktor pertumbuhan keratosit, anggota lain dari keluarga protein FGF telah
menunjukan promosi perpidahan melanosom dari melanosit ke keratinosit.

NITRIT OKSIDA

Nitrit oksida (NO) adalah salah satu difusi radikal bebas pada beberapa sel
yang memperlihatkan efek bioregulator sel dan jaringan. Melanosit dan keratinosit
memproduksi NO pada respon imflamasi sitokin, dan produksi NO pada keratinosit
diinduksi oleh iradiasi UV. Peningkatan aktivitas NO tiroksinase dan melanogenesis
adalah suatu autocrine yang sama seperti molekul paracrine yang mengenai sifat
melanosit pada kulit.

MELANOGENIK INHIBITOR

Beberapa laporan telah menyiratkan eksistensi inhibitor endogen


melanogenik, namun hanya beberapa molekul spesifik yang telah diidentifikasi. Salah
satu kelompok yang termasuk sphingolipids, adalah kelas membran lipid yang

35
berperan sebagai pemberi sinya tranduksi. Sphingolipid menunjukan berkurangnya
melanogenesis , paing tidak pada bagian degradasi Mift via jalur mediasi ubiquitin.
Inhibitor melanogenik lainya adalah, BMP-4 yang meregulasi ekpresi tiroksinase
pada melanosit, juga sebagai bagian efek pada Mift. Menariknya, dosis iradiasi UV,
adalah stimulator potensial, mengurangi ekpresi reseptor BMP pada melanosit,
diasumsikan eliminasi pada inhibisi selama diinduksi UV. Tikus yang memiliki
transgenik pada fisiologis antagonis BMP memiliki warna yang lebih kecokatan
dibandingkan tikus liar, dan bulunya memiliki rasio tinggi eumelamin dan
pheomelamin.

JALUR SINYAL REGULASI FUNGSI MELANOSIT

Growth faktor, sitokin, hormon, dan ligasi lainya untuk reseptor


mengekspresikan eksersi efek biologis melanosit dengan mempengaruhi permukaan
reseptor, meregenrasi kaskader sel melibatkan keterlibatan aktivasi atau inhibisi
protein kinase, dan mengacu pada susunan protein posforilasi. Dua tipe kinase
berpartipasi pada sinyal seluler: serin/theorin serta tiroksin kinase yang didefinisikan
serin posforilat atau residu theorin pada sel target. Bagian ini melihat jalur sinyal
utama yang menpengaruhi sifat melansoit pada kuit.

ADENOSIN MONOFOSPAT SIKLIS/JALUR PKA DEPENDEN

cAMP, salah satu yang teridentifikasi sebagai mesenger inttaselue, berperan


sebagai kunci fungsi diversi bilogis seperti metabolism seluler, pertumbuhan, dan
difrensiasi. Hal ini juga memediasi efek MSH dan pertama kai dikenal sebagai
regulator pigmentasi mamalia. Kadar intraseluer reguasi oleh membran enzim
disebut adenilate sikase yang mengaktivasi reseptor atau ligasi pada guonisine
triposfate ganda seperti MC1R (gambar 70-18). cAMP juga meningkat oleh reagen

36
seperti koleregen atau isobutimetil santin. Membagi melanosit dengan dibutiril
cAMP, suatu analog cAMP dan menginduksi sinyal yang mengacu pada
melanogenesis.

cAMP dependen protein kinase (PKA) memediasi aksi biologis cAMP. Serin
PKA terdiri dari dua regulator sub unit dan dua katalis subunit. Hal ini ada didaam
sitoso dalam bentuk tidak aktif, mengatifkan enzim. PKA phosporilasi CREb yang
berikatan pada DNA konsesnus CRE pada Mift promoter menginduksi transkripsi
Mift. Peningkatan cAMP juga mempengaruhi target gen lainya, menaikan atau
menurunkan transkripsi (gambar 70-18). Sebagai invitro , efek PKA dapat antagonis
sebagai subtract pseudo untuk katalis subnit PKA dan walaupun dapat mencegah dari
posforilasi subtract endogen.

JALUR PROTEIN KINASE C-DEPENDEN

PKC ada serin kinase yang melibatkan fungsi diversi, termasuk pertumbuhan,
transformasim difrensiasi. Residu PKC sebagai enzim tidak aktif pada sitopasma, dan
teraktivasi oleh diaglisero (DAG), suatu komponen membrane plasma ketika
permukaan sel berinteraksi dengan ligasi. DAG juga bisa diepaskan dari membran

37
oleh iradiasi UV. DAG menginduksi translokasi PKC dimana nantinya teraktivasi
mengiduksi serin fosporilasi pada target protein seperti tirokinase. Ester phorbol
mirip seperti kerja DAG dan mengawali aktivasi PKC. Walaupun dalam 24 jam
seluruh seluler mendapatkan PKD terdplesi, dan ketika melanosit diobati dengan
propanolol ester tidak bisa mendapat PKC lagi.

Contoh penting dari PKC pada melanogenesis pertama kali diperlihatkan pada
observasi penamabahan DAG, sebagai activator endogen PKC, untuk mengkultur
melanosit mansuia secara cepat meningkat pada konten melanin, dan hal ini
meningkat pada melanin, dan peningkatan ini telah diblokir pada ibhibisi PKC.
Terllebih lagi penggunaan topical pada kulit babi meningkatkan konten epidermal
melanin.

Ekspresi 12 PKC isoform bervariasi diantara beberap jaringan. Setiap isoform


membawa fungsi bioogi syang berbeda. Melanosit manusia mengekpresikan PKC
alfa, beta, gamma dan PKC isoformis spesifik yang melibatkan regulasi aktivitas

38
tiroksinase. ET1 dan histamine juga berperan sebagai jalur PKC dependen (sebagai
tambahan jaur cAMP) untuk mengeksersi efek regulator pada fungsi melanosit.

RESEPTOR TIROKSIN KINASE

Ekspresi beberapa tirokinase yang berbeda bergabung pada BMP, bFGF,


HGF, dan igasi c-Kit. Reseptor berinteraksi pada aktivitas reseptor intaseluler tiroksin
kinase sebagai awal domain reseptor, posforlasi adalah reseptor yang mengativasi seri
kinase yang disebut dengan MAP kinase, atau sinyal molekul. Pada rantai reaksi ini
melibatkan posforilasi protein seperti Mift, sinyal ditransferkan pada aktivasi
nukleotida untuk mengaktifkan atau mensupresi gen transkripsi yang berpartisipasi
pada proliferasi melanosit, melanogenesis.

JALUR SIKLIS GUONOSINE MONOFOSPAT

NO dan histamine mengaktivasi enzim siklase yang meningkatkan kadar


intraseluer guenosine monofospat di melanosit untuk mengiduksi melanogenesis.
Mengahmbat NO dan guonosine siklis dalam menginduksi UV.

IRADIASI ULTAVIOLET DAN MELANOSIT

RESPON TENING

Ketahanan, proliferasi, dan fungsi difrensiasi, adalah ha uang paing penting


pada iradiasi UV. Iradiasi UV menginduksi kulit menghitam, yang disebut dengan
fakulitasi warna kulit, dan peningkatan disekitar dasar atau pigmentasi kulit yang
membagi perlindungan melawan iradiasi UV. Kehitamnan dibagi dalam segera dan
tertunda.

39
SEGERA MENGHITAM

Segera menghitam atau pigmen segera menghitam, terjadi daintara 5 hingga


10 menit terpapar dan menetap selama menit hingga hari bergantung dosis UV dan
komplesitas individu (gambar 70-19) dirangkum pada table 70-1, segera menghutam
tidak mendapatakan proteksi sinar dan tidak meningkatkan kadar melanin epidermal.
Hal ini biasanya diproduksi oleh iradiasi UVA, walaupun cahaya yang terihat juga
bisa menginduksi kehitaman.

MENGHITAM TERLAMBAT

Keterlambatan kulit menjadi hitam yang terjadi 3 hingga 4 hari seteah


terpapar sinar UV. Iritanilatas UV dibadi pada UVC (100 hingga 280 nm), UVB (280
hingga 320), dan UVA (320 hingga 400). Porsi spectrum biasanya tidak dijumpao
pada sinar di daratan tinggi dikarenakan akan diabsorbis oleh ozon. Kehitaman akan
mengenai pada sinar UV A dan UVB. Aksi spectrum yang memproduksi kehitaman
sama seperti eritema yang diiduksi oleh sinar matahari, dimana panjang sinar UVB
ebih efektif disbanding UVA. Khusunya pada kulit yang ebih gelap, dimana dosi sub-
erytogenik minima dapat menyebabkan eritema. Keterlambatan biasanya diatara 10
hari hingga 3 sampai 4 minggu, bergantung sinar UV yang terserap dan tipe kuit
individu. Secara histologist, ada peningktan meanosit epidermal, dendritas melanosit
transfer keratinosit, dimana melanisasi ebih besar pada individu. Hamper
keseluruhan, epidermal meningkat sebagai tambahan photoproteksi dari iradiasi UV.

EFEK LANGSUNG DAN TIDAK LANGSUNG IRADIASI UV

Iradiasi UV mengenai melanisasi dan proiferasi serta ketahanan keduanya


secara langsung dan tidak langsung, diseabkan efek pada keratinosit dan sekresi
parakrin factor keratinosit.

40
EFEK LANGSUNG

Iradiasi UV memicu reaksi biologis meaui interaksi kromospor seuler yang


menyerap photon. Reaksi fotokimia mengenai proliferasi, pertahanm difresnsiasi
melanosit. Kebanyakan efek UVA diasmsikan dihasilkan dari kerusakan oksidatif
yang dimediasi absorbs UVA oleh seluler kromophor seperti melanin yang beraksi
sebagai fotosinitizer, memacu pada generasi ROS dan radikal bebas. Iradiasi UVB
secara angsung menyerap DNA seluer, mengacu pada pembentukan lesi DNA,
terutama pada dimer sirokobutanin. Perbaikan kerusakan DNA diaktivasi paling tidak
pada bagian protein supresi tumor. Hal ini diperlihatkan bahwa lipid membrane
plasma juga terkena oeh iradiasi UV dalam melepas DAG, dimana aktivasi PKC-beta
mengaktivasi tiroksinase.

EFEK TIDAK LANGSUNG

Kunci keratinosit memiliki factor yang menginduksi iradiasi UV dan efek


melanosit yang terangkum pada table 70-2. Factor ini bisa beraksi sendiri dan/atau
secara sinergis memodulasi fungsi melanosit. Menatiknya, iradiasi UV juga
menginnduksi level tumor nekrosis factor alfa dan IL-1, sitokin yang menghambat
melanogenesis, menyiratkan keseimbangan antara melanogenik dan inhibisi setelah
iradiasi UV, dengan hasil akhir peningkatan meanogenesis dan proliferasi melannosit.

CONTOH KERUSAKAN DNA PADA MELANOGEN

Menariknya, aksi spectrum untuk menghitamkan secara tampilan paing tidak


sama seperti pembentukan dimer thimin, dan iradiasi UV menginduksi melanogenesis
bisa diaumentasi di sel pimen yang diobati dengan T4 endonuklease V, suatu enzim
yang berguna secara eksklusif untuk memperbaiki kerusakan DNA. Terlebih lagi
agen yang berperan secara ekslusif merusak DNA, tidak sama seperti UV. Terlebih

41
lagi pengobatan pada melanosit dengan agent yang merusak DNA, tidak sama seperti
UV yang memiliki target seluler, juga menstimulasi meanogenesis.

Contoh untuk kerusakan DNA dan memperbaiki stimulasi melanogenesi


menyiraktan bahwa fakta p53, suatu protein supresi dan factor transkripsi yang
dinamakan Guardian of genom, ketika teraktivasi kadar tiraoksin RNA dan protein
akan membentuk melanogenesis. Terlebih, penghitaman mungki dilihat sebagai
bagian p53 dimediasi keurusakan DNA memiliki respon adaptasi untuk melindungi
dari sinar UV selama paparan iradiasi.

MELANOSIT AGING DAN PHOTOAGING

Melanosit epidermal aging dipengaruhi oleh genetic dan lingkungan. Dengan


aging, dimana dijumpai pengurangan tendesitas melanosit epidermal (jumlah unit
area permukaan kulit), diperkirakan sekitar 10 persen per decade. Walaupun, jumlah
DOPA positif melanosit lebih besar pada paparan sinar matahari, kemungkina akibat
proiferasi melanosit setelah paparan matahari dan/atau diinduksi oleh derivate
keratinosit factor parakrin. Kehilangan keratinosit khususnya pada folikel rambut,
dengan kehilangan total diperkirakan setengah dari semua folikel kuit kepala pada
usia menengah akan hilang. Depigmentasi rambut uban terjadi karena seluruh badan
namun tidak pada kepala, mungkin karena siklus anagen panjang menghasilkan
kebutuhan proliferasi melanosit dan kestabilan kadar tinggi melanogenesis.

Pada derivasi melanosit individu yang lebih tua menunjukan penurunaan


aktivitas proliferasi yang dibandingkan dengan derivasi individu muda. Juga dengan,
aging in vitro, ada peningkatan umum pada kadar melanin tota sebafai kadar
difresnsiasi yang baik terkait protein Mift, TRP-1, dan TRp-2 dan pengurangan kadar
proliferasi seperti proten siklin D1 dan siklin E.

42