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Med Clin (Barc). 2012;138(5):208214

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Revision

Laminopatas. Enfermedades de la lamina nuclear

Ivan Mendez-Lopez
Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, Nueva York, Estados Unidos. Hospital Garca Orcoyen, Estella-Lizarra, Navarra, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: Las laminopatas son un conjunto de enfermedades raras que comparten formas erroneas de codificacion
Recibido el 6 de marzo de 2011 genetica de las laminas, protenas constitutivas de la lamina nuclear. Son trastornos que afectan a
Aceptado el 31 de marzo de 2011 diferentes tejidos y funciones como el tejido muscular estriado, el tejido adiposo, el tejido oseo, el
On-line el 31 de mayo de 2011
sistema nervioso o el envejecimiento precoz. La distrofia muscular de Emery-Dreifuss o el sndrome
Hutchinson-Gildford Progeria son ejemplos de laminopatas. Conjuntamente con ellas suelen estudiarse
Palabras clave: otros trastornos que provocan de forma directa o indirecta alteracion de la funcion de las laminas.
Laminopatas
El creciente interes y estudio que las laminopatas han suscitado desde hace una decada podran
Laminas
permitir encontrar respuestas a preguntas clave en relacion con el metabolismo, la resistencia a la
Envoltura nuclear
Enfermedades raras insulina, la muerte subita o el envejecimiento. En este trabajo se revisan las laminopatas desde un punto
Miopatas de vista molecular, patogenico y clnico.
Cardiomiopata familiar 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Progeria
Resistencia a la insulina
Lipodistrofia
Laminopathies. Nuclear lamina diseases
A B S T R A C T

Keywords: Laminopathies are a group of diseases that share wrong codification of lamins, building proteins of the
Laminopathies nuclear lamina. Different tissues are affected in those disorders: striated muscle, adipose tissue, central
Lamins or peripheral nervous system and aging process. Emery-Dreifuss muscular dystrophy and Hutchinson-
Nuclear envelope
Gildford Progery Syndrome are two examples of laminopathies.
Rare diseases
Other diseases, due to mutations in different genes, impair lamins function by a direct or an indirect
Myopathy
Familial cardiomyopathy way and they are frequently considered together.
Progeria The last decade has seen an increasing interest and scientific advances on laminopathies that will
Insulin resistance allow us to answer key questions regarding metabolism, insulin resistance, sudden death and aging.
Lipodystrophy Laminopathies are reviewed in this article from a molecular, pathogenic and clinical point of view.
2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

En 1913 Kite1 descubrio la presencia de la envoltura nuclear.
Desde entonces, el avance en el conocimiento de su estructura y de
su funcion ha sido constante. Este interes se ha acentuado en
la ultima decada tras observarse que uno de sus componentes, la
lamina nuclear, esta implicada en el desarrollo de un espectro de
enfermedades que afectan a diversos tejidos del organismo;
el musculo estriado, esqueletico y cardaco, el tejido adiposo, el
sistema nervioso, el tejido oseo, la piel y a funciones relacionadas
con el envejecimiento precoz o la resistencia a la insulina, entre
otras. Las laminas son las protenas que forman la lamina nuclear y,
por analoga con ellas, a los trastornos provocados por alteracion
en su estructura o su funcion se les llama laminopatas2.
Correos electronicos: im2336@columbia.edu, ivan.mendez.lopez@cfnavarra.es
La envoltura nuclear y las laminas
La envoltura nuclear es una estructura lipoproteica que separa
y, a la vez, relaciona el nucleo y el citoplasma de las celulas (fig. 1).
Esta compuesta por la membrana nuclear externa, la membrana
nuclear interna, los poros nucleares y la lamina nuclear. La
membrana nuclear externa se prolonga con el retculo endoplas-
matico rugoso (RER)3. Los poros nucleares (PN) estan formados por
las nucleoporinas y tienen como funcion facilitar y regular el
intercambio de ARN, protenas, factores de transcripcion y otras
sustancias entre el nucleo y el citoplasma4. La membrana nuclear
interna contiene un conjunto de protenas transmembrana, entre
las que se encuentran la MAN1, la protena SUN, el receptor de la
lamina B, el polipeptido asociado a la lamina tipo 1 (LAP1), el LAP2
y la emerina. Estas protenas permiten su union a la lamina nuclear,
tambien llamada lamina interna, y con ella participan en la

0025-7753/$ see front matter 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.03.032
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[(Figura_1)TD$IG] I. Mendez-Lopez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208214 209

Citoplasma Actina

CPN Nesprina CPN Nesprina

MNE
LBR MAN1 LAP2 Emerina LAP1 LBR LAP2
MNI

BAF
SUN
SUN
Lmina HP1 BAF
BAF
HP1 BAF
nuclear

Cromatina

Nucleoplasma

Figura 1. Representacion esquematica de la envoltura nuclear con la presencia de la membrana nuclear externa (MNE) e interna (MNI) y los complejos de poro nuclear (CPN).
En rojo, representacion reticular de la lamina nuclear compuesta por laminas y asociada a protenas transmembrana; receptor de la lamina B (LBR), antgeno MAN (MAN1),
protena SUN, protena asociada a las laminas tipo1 (LAP1) y 2 (LAP2), nesprina (en contacto con la actina citoplasmatica) y emerina. En azul, en contacto con algunas de las
protenas transmembrana (RLB, MAN1, LAP1, LAP2, emerina) y con la lamina nuclear, se representa la cromatina.

localizacion del nucleo, la organizacion de la cromatina, la
transcripcion genetica, la regulacion de la sntesis y respuesta al
dano del ADN, la diferenciacion y migracion celular y la progresion
del ciclo celular5,6.
La lamina interna es una compleja red de filamentos
intermedios tipo V situada en la cara interna de la membrana
nuclear. Esta compuesta por las laminas, que se clasifican como
tipo A y B en funcion de la homologa de su secuencia, los patrones
de expresion, las propiedades bioqumicas y su localizacion
durante la mitosis7. Su peso molecular oscila entre los 60 y los
80 kD. Las laminas de tipo A, lamina A y lamina C, de 67 y 62 kD
respectivamente, son protenas con gran conservacion evolutiva y
estan presentes en todas las celulas somaticas diferenciadas.
Ambas laminas se originan a traves de un mecanismo de
ensamblaje (splicing) alternativo a partir de un pre-ARNm del
gen LMNA8. Tras su formacion la preprotena inicial, la prelamina A,
experimenta una farnesilacion, que consiste en la union de un
grupo farnesilo a la cistena del residuo carboxilo terminal CaaX, y
posteriormente pierde los tres ultimos aminoacidos por medio de
la accion de una peptidasa, la RCE. A continuacion se produce la
metilacion de la farnesilcistena por la isoprenilcistena carboxyl-
metiltranferasa (ICMT). Para obtener la lamina A madura aun sera
necesario eliminar los ultimos 15 aminoacidos, incluido el grupo
de metil-ester farnesil transferina2. Este ultimo proceso lo cataliza
la enzima ZMPSTE24. La ausencia de esta enzima impide la
maduracion final de la prelamina A a lamina A9,10. La lamina tipo B
tiene tres isoformas. Las laminas B1 y B2 se encuentran tanto en las
celulas diferenciadas como en las celulas no diferenciadas,
mientras que la lamina B3 solo se expresa en espermatozoides
mediante un mecanismo de ensamblaje alternativo del ARNm a
partir del gen LMNB28.
En los seres humanos, las laminas nucleares son codificadas por
tres genes distintos (fig. 2). El gen LMNA, que codifica las laminas
tipo A y se encuentra localizado en el cromosoma 1q21.28, se aislo
en 1993 y seis anos despues se descubrio la primera enfermedad
asociada a alteraciones en dicho gen, la forma autosomica
dominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD,
en sus siglas en ingles)11. El gen LMNA posee 12 exones, siendo el
11 y el 12 especficos de la lamina A, mientras que mecanismos de
ensamblaje alternativo en el codon 566 del exon 10 originan la
lamina C2,12. La lamina B1, de 66 kD, es codificada por el gen
LMNB1, que contiene 11 exones y esta localizado en el cromosoma
5q23.3-q31.1; las isoformas B2 y B3, de 67 kD, estan codificadas
por el gen LMNB2, de 12 exones, y esta localizado en el cromosoma
19p13.313.
Las laminopatas son un ejemplo demostrativo de que la teora
de un gen-una protena-una enfermedad ha sido superada14. El
90% de la lamina interna esta formada por laminas que son
codificadas por el gen LMNA y diferentes mutaciones en este gen
dan lugar a diferentes laminopatas.
Laminopatas por alteracion del gen LMNA
Segun la afectacion tisular, las laminopatas pueden clasificarse
en sistemicas o localizadas. Las laminopatas sistemicas tienen en
comun la presencia de envejecimiento prematuro. Dentro de las
localizadas, se han descrito alteraciones en el musculo estriado,
esqueletico y cardaco, el sistema nervioso central y periferico, el
tejido adiposo, oseo y la piel (tabla 1). Sin embargo, es frecuente
encontrar formas mixtas y cuadros de superposicion que mezclan
patrones de resistencia a la insulina, de envejecimiento prematuro
y de afectacion osea o muscular.
Las laminopatas se encuentran dentro del grupo de las
enfermedades raras, tambien llamadas huerfanas, por tener una
prevalencia inferior a los cinco casos por diez mil habitantes. Sin
embargo, la prevalencia de estas enfermedades todava no esta
bien establecida. En la ultima decada se han descubierto diferentes
enfermedades dentro de este grupo. Casi un 10% de los casos de
miocardiopata dilatada familiar y mas del 30% de los bloqueos de
conduccion en estos pacientes se podran originar a consecuencia
de mutaciones en el gen LMNA15,16. Los sndromes tipo progeria
pueden afectar a uno de cada cien mil habitantes17. La EDMD es la
distrofia muscular mas frecuente por detras de dos distrofinopa-
tas: la enfermedad de Duchenne y la enfermedad de Becker.
Las tres formas de transmision hereditaria de la EDMD,
autosomica dominante (MIM #181350), autosomica recesiva
(MIM #181350) y ligada al X (MIM #310300), suponen 3 casos
por millon de habitantes17 pero solo justifican el 50% de los casos
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[(Figura_2)TD$IG]
210 I. Mendez-Lopez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208214

LMNA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Miopatis CMT FPLD MAD HGPS

Pre-lmina A CAAX
Pliegue Ig-Like

Lmina C

Regin inicial Regin central hlice Regin terminal

LMNB1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Lmina B1 CAAX

LMNB2 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Lmina B2 CAAX

Figura 2. Representacion esquematica de los genes codificantes para laminas LMNA, LMNB1 y LMNB2. Senalizacion de las regiones alteradas de la protena para diferentes
patologas. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1 (CMT), lipodistrofia parcial familiar tipo 2 o de Dunningan (FPLD), displasia mandibuloacral con lipodistrofia tipo A
(MAD), sndrome Hutchinson-Gildford progeria (HGPS). La region central presenta gran conservacion, mientras que las regiones inicial y terminal son variables. El residuo
terminal CAAX es una senal para la farnesilacion. Modificada de Worman et al55.

diagnosticados18. La EDMD es una miopata que afecta al musculo
estriado esqueletico y cardaco. La clnica comienza en la primera
decada de la vida y cursa con atrofia y debilidad muscular
peroneoescapulohumeral, contracturas precoces en codos, tobillos
y zona posterior cervical y miocardiopata dilatada. La cardiopata,
que se inicia con trastornos de la conduccion y se sigue de fracaso
ventricular, es progresivamente limitante y causa la muerte del
paciente. Los unicos tratamientos disponibles en la actualidad se
basan en la fisioterapia muscular, la implantacion de desfibrila-
dores para los trastornos de conduccion y el trasplante cardaco
para el fracaso ventricular.
Tabla 1
Laminopatas por alteracion de los genes LMNA, LMNB1* y LMNB2**
Tejido muscular estriado
Distrofia muscular Emery-Dreifuss autosomica dominante y recesiva11,58
Miocardiopata dilatada tipo 1A20
Miocardiopata dilatada tipo 1A con hipogonadismo hipergonadotropo21,59
Distrofia de cinturas tipo 1B19
Distrofia muscular congenita60
Sndrome corazon-mano61
Tejido adiposo
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo Aa
Lipodistrofia parcial familiar tipo Dunningan62
Lipodistrofia con diabetes/resistencia a la insulina63
Lipodistrofia parcial adquirida**13
Sndromes atpicos de lipodistrofia23
Sistema nervioso
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B129
Leucodistrofia autosomica-dominante del adulto*31
Fenotipo progeriaa
Sndrome Hutchinson-Gildford progeria22
Sndrome de Werner atpico64
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo A22
Otras sndromes de envejecimiento precoz65
a
Sndromes sistemicos.
La distrofia muscular de cinturas asociada a defectos de la
conduccion cardaca (LGMD1B, MIM #159001)19 y la distrofia
muscular congenita (MDCL, MIM #613205) presentan superposi-
cion fenotpica con la EDMD. La primera se hereda de forma
autosomica dominante y tiene diferente expresividad incluso en
individuos dentro de la misma familia. La MDCL se manifiesta en el
primer ano de vida y se han descrito casos con clnica de
envejecimiento precoz asociada. El mecanismo genetico observado
con mas frecuencia en ella es la presencia de mutaciones de novo en
heterocigosis.
La miocardiopata dilatada idiopatica tipo 1A (CMD-1A, MIM
#115200) tambien se hereda de forma autosomica dominante, se
manifiesta en la segunda o tercera decadas de la vida y es
responsable del 10% de las miocardiopatas dilatadas con
asociacion familiar20.
El sndrome corazon-mano (MIM #610140) es un sndrome
infrecuente que asocia miocardiopata congenita con deformidad
de las extremidades y es producido por una transversion, cambio
de un nucleotido por otro de distinta clase -purina por pirimidina o
viceversa-, en el intron 9 del gen LMNA, que provoca una diferente
traduccion de protenas al cambiar la composicion de los codones
ledos de la secuencia del ADN, hecho conocido como cambio del
25
marco de lectura21.
Las alteraciones del envejecimiento producidas por mutaciones
en el gen LMNA presentan con frecuencia cuadros de superposi-
cion. El sndrome Hutchinson-Gildford Progeria (HGPS, MIM
#176670) es el mejor representante de estas enfermedades. La
clnica es apreciable en el primer ano de vida con presencia de piel
esclerotica, ojos prominentes, alopecia, deplecion de la grasa
subcutanea, contracturas musculares, vascularizacion subcutanea
realzada y retraso del crecimiento. El 90% de los pacientes mueren
antes de los 13 anos de edad por arteriopata coronaria y afectacion
de otros organos internos2224.
Otro de los tejidos afectados en las laminopatas es el tejido
adiposo, como ocurre en la displasia mandibuloacral con
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I. Mendez-Lopez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208214 211

lipodistrofia tipo A (MADA, MIM #248370)25. La enfermedad se
transmite de forma autosomica recesiva, a consecuencia de una
mutacion en homocigosis o en heterocigosis compuesta mutacion
en dos alelos diferentes del mismo locus en el gen LMNA y cursa
con retraso del crecimiento, anomalas craneofaciales con hipo-
plasia mandibular y clavicular, cambios de la pigmentacion en la
piel y alteraciones esqueleticas con osteolisis distal de las falanges
y clavculas. Tambien se observa en estos pacientes lipodistrofia
acral, mientras la grasa del cuello y del tronco esta respetada. Se ha
descrito en esta enfermedad la asociacion de alteraciones del
envejecimiento y metabolicas en forma de resistencia a la insulina
y diabetes26.
Los individuos con lipodistrofia parcial familiar tipo 2 o de
Dunningan (FPLD, MIM #151660)27 muestran, a partir de la
pubertad, una acumulacion de grasa alrededor del cuello y de la
cara mientras pierden grasa subcutanea en gluteos, tronco y
extremidades. A edades mas avanzadas pueden desarrollar
resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y descenso de las
lipoprotenas de alta densidad (HDL)28.
El sistema nervioso periferico esta afectado en la enfermedad
de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1 (CMT2B1, MIM #605588)29, que
fue descrita en siete pacientes de una familia marroqu
consangunea y sugera una transmision autosomica recesiva.
La enfermedad comienza a manifestarse en la segunda decada de
la vida con debilidad y atrofia de la musculatura de las
extremidades inferiores asociado a arreflexia y velocidades de
conduccion conservadas o mnimamente reducidas que demues-
tran una afectacion axonal30.
Laminopatas por alteracion de los genes LMNB1 y LMNB2
Las laminopatas producidas por alteracion en los genes LMNB1
y LMNB2 son mas infrecuentes. La leucodistrofia autosomica-
dominante del adulto (ADLD, MIM #169500) es originada por
mutaciones en el gen LMNB1 que codifica la lamina B1 y cuya
sobreexpresion pudiera estar implicada en el desarrollo de la
enfermedad31 (tabla 1). La clnica progresa de forma lenta desde
la 4.a o 5.a decadas e incluye afectacion cerebelosa, piramidal y
disautonomica como consecuencia de una perdida progresiva de la
mielinizacion del sistema nervioso central. En la lipodistrofia
parcial adquirida (APL, MIM #608709) se han descrito mutaciones
en heterocigosis del gen LMNB2 que codifica la lamina B213. Se
caracteriza por una perdida de grasa subcutanea progresiva en
sentido cefalocaudal, casi siempre iniciada tras otro proceso
morbido con caractersticas autoinmunes (dermatomiositis, lupus
eritematoso sistemico, glomerulonefritis membranoproliferativa
con deficit de complemento) que podra ser el desencadenante de
la enfermedad.
Otras enfermedades de la envoltura nuclear relacionadas con las
laminopatas
La presencia de mutaciones en genes que codifican otras
protenas relacionadas con las laminas da lugar a un grupo muy
heterogeneo de enfermedades (tabla 2). La afectacion tisular en
estas enfermedades es casi superponible a las laminopatas.
La EDMD ligada al X presenta la misma clnica, aunque diferente
expresividad, que la forma autosomica dominante comentada
previamente. La causa se encuentra en mutaciones del gen EMD,
que condicionan una perdida completa o casi completa de la
protena emerina32. La emerina, ubicua en el organismo, se localiza
en la membrana nuclear de las celulas y esta estrechamente unida
a la lamina A (fig. 1). La miocardiopata dilatada tipo 1A (CMD-1A,
MIM +188380) se observa en mutaciones del gen TMPO, que
codifica el LAP2 y solo se han encontrado en dos hermanos
pertenecientes a una cohorte de 113 pacientes con cardiomiopata
dilatada familiar33.
La distona de torsion idiopatica o primaria (DYT1, MIM
#128100) se caracteriza por la existencia de contracciones
involuntarias mantenidas de la musculatura del tronco, cuello y
extremidades que aparecen en la infancia o adolescencia34. La
enfermedad es provocada por mutaciones en el gen TOR1A, situado
en el cromosoma 9, que produce una torsina A alterada que pierde
su natural localizacion en el RER para situarse en la membrana
nuclear.
La ataxia cerebelosa autosomica recesiva tipo 8 (ARCA1 o SCAR 8,
MIM #610743) es causada por la finalizacion prematura de la
transcripcion de la nesprina-1, protena transmembrana que se
relaciona con el citoesqueleto celular por su parte externa y con las
protenas SUN, ligadas a las laminas, por su parte interna (fig. 1). Esta
protena y varias de sus isoformas son codificadas por el gen SYNE1
por medio de ensamblaje alternativo del ARNm35. La enfermedad se
establece de forma tarda y tiene una evolucion lenta con dismetra,
disartria y reflejos osteotendinosos vivos en ocasiones. Sin embargo,
no hay perdida auditiva, atrofia optica, alteraciones sensoriales,
clnica extrapiramidal ni disautonomica36.
El receptor B de las laminas (LBR) es una protena de la
membrana nuclear que se une a las laminas tipo B y puede verse
disminuida en los pacientes con la anomala de Pelger Huet (PHA,
MIM #169400), caracterizada por un trastorno de la organizacion
de la cromatina que permite observar multilobulacion de los
nucleos de los leucocitos. En estos pacientes puede detectarse
alguna de las tres mutaciones en heterocigosis del gen LBR hasta
ahora conocidas37. La mutacion en homocigosis del mismo gen
ocasiona la displasia esqueletica o de Greenberg (MIM ID #215140)
con hydrops fetalis y alteraciones oseas visibles en el segundo o
tercer trimestre de embarazo asociado o no a una alteracion del

Tabla 2
Otras enfermedades de la membrana nuclear relacionadas con las laminopatas

Enfermedad Gen Protena Herencia Locus

Ataxia cerebelosa autosomica recesiva35 SYNE1 Nesprina-1 AR 6q25

Distrofia muscular Emery-Dreifuss ligada al X32 EMD Emerina Ligada al X Xq28
Miocardiopata dilatada 1T33 TMPO LAP2 AD 12q22
Distona de torsion primaria34 TOR1A Torsina A Lig. X, AR o AD 9q34
Anomala de Pelger-Huet37 LBR R. lamina B AD 1q42.1
Displasia esqueletica o de Greenberg38 LBR R. lamina B AR 1q42.1
Sndrome de Reynolds39 LBR R. lamina B AD 1q42.1
Dermopata restrictiva41 ZMPSTE24 Prelamina A AR 1p34
Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo B10 ZMPSTE24 Prelamina A AR 1p34
Sndrome de Buschke-Ollendorff66 LEMD3 MAN1 AD 12q14
Osteopoiquilosis66 LEMD3 MAN1 AD 12q14
Dermatofibrosis lenticular diseminada46 LEMD3 MAN1 Desconocida 12q14

AD: autosomica dominante; AR: autosomica recesiva.

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desarrollo de organos internos38. El sndrome de Reynolds es una
enfermedad autoinmune que asocia cirrosis biliar primaria y
esclerosis sistemica. Este sndrome ha sido descrito en una mujer
de 76 anos con una mutacion en heterocigosis para el gen LBR39
pero sin alteraciones del nucleo en los leucocitos.
El gen ZMPSTE24 codifica la endoproteasa ZMPSTE24, que es
imprescindible para la maduracion final de la lamina A. Si la
preprotena no madura, se acumulan formas farnesiladas de la
prelamina A40. Mutaciones en este gen producen la dermopata
restrictiva (RD, MIM #275210)41, que ocasiona la muerte
intrautero o a los pocos das del nacimiento, y la displasia
mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo B (MADB, MIM
#608612), una entidad clnicamente superponible a la MADA
previamente comentada pero con lipodistrofia generalizada10.
Finalmente, deficits de la protena MAN1 codificada por el gen
LEMD3 producen osteopoquilosis, asociada o no a alteraciones del
colageno, en el sndrome Buschke-Ollendorff (BOS, MIM #166700),
en donde existen nodulos subcutaneos ricos en elastina (elas-
toma) o en colageno (dermatofibrosis lenticular diseminada). La
protena MAN1 interactua directamente con las laminas a las que
necesita para mantener su localizacion en la membrana intranu-
clear42 (fig. 1).
Aproximacion patogenica
En los ultimos anos se estan empezando a conocer los
mecanismos a traves de los cuales las distintas mutaciones
descritas son capaces de producir enfermedad. La mayora de las
408 mutaciones observadas en el gen LMNA en los casi 2.000
pacientes diagnosticados hasta la fecha son de tipo cambio de
sentido o cambio del marco de lectura. Se han identificado un total
de 266 variantes proteicas como consecuencia de estas mutacio-
nes43.
La correlacion entre el genotipo y el fenotipo de las distintas
laminopatas es heterogenea. Aunque en la HGPS y en la FLP2 la
correlacion es elevada, en el grupo de laminopatas con afectacion
muscular (DCM, A-EDMD, LGMD1B) se observa una correlacion
mas debil entre mutacion y enfermedad. Un fenomeno muy
llamativo es, por ejemplo, como un mismo cambio de aminoacido
en la lamina A puede provocar distintas enfermedades. Este es el
caso del cambio R377H/L, que conducira a la aparicion de
LGMD1B, DCM o A-EDMD. En otras ocasiones, la combinacion
de diferentes mutaciones puede producir distintos niveles de
penetrancia que podra explicar la variabilidad entre individuos
dentro de las mismas familias44. La asociacion entre diferentes
mutaciones podra incluso provocar la presencia de una entidad
clnica diferente a la que se observa cuando solo existe una sola
mutacion45. Por otro lado, cabe destacar que en el caso de algunas
mutaciones no se han logrado relacionar con ninguna enfermedad.
Existen tres teoras que intentan explicar la patogenia de las
laminopatas. Una de ellas relaciona la labilidad nuclear producida
por la presencia de laminas alteradas con el desarrollo de patologa
en los tejidos sujetos a estres mecanico y explicara la clnica en los
trastornos musculares. La segunda hipotesis defiende que las
laminas defectuosas se unen de forma anomala a la cromatina
condicionando una expresion genetica aberrante. Por ultimo, en
presencia de laminas disfuncionales, la relacion entre el nucleo y el
citoesqueleto, necesaria para la localizacion del nucleo dentro de la
celula, podra verse comprometida46.
A nivel bioqumico, varias vas de traduccion de senal se
relacionan con la funcion de las laminas. La emerina es una
protena anclada a la membrana interna de la envoltura nuclear por
medio de las laminas tipo A (A/C) (fig. 1) y regula la va intracelular
de la Wnt-b-catenina implicada de forma ultima en la trans-
cripcion genetica por medio de la union con el factor potenciador
linfoide/TCF47. El deficit de emerina podra ocasionar un acceso
restringido de las moleculas de b-catenina al nucleo, dificultando
finalmente la modulacion de la transcripcion genetica48.
En ratones Lmna H222P, un modelo autosomico de EDMD, se
observo una activacion anormal de la JNK (Jun N-terminal Kinase) y
de la ERK (Extracellular signal-Regulated Kinases), protenas de senal
tipo MAP cinasa (Mitogen-Activated Protein Kinase), presentes de
forma ubicua en las celulas nucleadas y cuyos genes presentan
gran conservacion evolutiva49. Esta activacion se observo antes del
desarrollo clnico de la enfermedad, lo que indica un comporta-
miento causal. Tambien en el tejido cardaco de ratones deficientes
en emerina (EMD y), un modelo de EDMD ligada al X con
miocardiopata dilatada, existe hiperactividad de la ERK 1 y 2.
Otra va de senalizacion implicada en el desarrollo de las
laminopatas se relaciona con el factor de crecimiento transfor-
mador b (TGF-b), una protena de la superfamilia de las citocinas
que regula la diferenciacion, proliferacion y apoptosis de
diferentes tipos celulares50 y esta relacionada con el desarrollo
de fibrosis51. Las SMAD son protenas intracelulares que actuan
como factores de transcripcion, es decir, actuan sobre la
transcripcion del ADN tras ser activadas por otras moleculas,
regulando la expresion de ciertos genes diana de la va del TGF-b.
La union del TGF-b a sus receptores en la membrana celular
activara en ultimo termino la expresion de dichos genes. La
protena MAN1 (fig. 1), una protena relacionada con la lamina A y
la emerina, es capaz de limitar el paso de las SMAD al nucleo
celular modulando as la expresion genetica y produciendo, de
forma teorica, el desarrollo de fibrosis.
Diferentes estudios realizados en pacientes con EDMD con
mutacion en el gen LMNA o EMD sugieren defectos en la interaccion
entre la protena del retinoblastoma y los factores de regulacion
miogenica (MRF). Esta interaccion es necesaria para que se detenga
el crecimiento celular y se inicie la diferenciacion tisular, y, de no
producirse, se dificultara la correcta diferenciacion del tejido
muscular48.
El HGPS casi siempre es causado por una mutacion de novo que
provoca una delecion de los 50 ultimos aminoacidos del extremo C
terminal de la prelamina A. De esta forma, a pesar de que la enzima
ZMPSTE24 sea normofuncionante, a diferencia de lo que ocurre en
la RD en donde hay ausencia de la endoproteasa, no encuentra
sustrato sobre el que actuar. Se genera, as, una forma farnesilada y
truncada de la prelamina A, la progerina, que se acumula en las
celulas al no poder ser convenientemente procesada2.
Otros factores de transcripcion como el MOK2, fos o SREBP-1
tambien se han relacionado con la fisiopatologa de diferentes
laminopatas, as como otras vas de senalizacion, como la del
Notch en el tejido adiposo, la HGPS48 o mediante su papel en la
organizacion de la cromatina52.
Investigacion terapeutica
Existen varios modelos de raton que emulan las caractersticas
de las laminopatas en humanos: el H222P para la EDMD
autosomica dominante, el L530P con fenotipo similar a la HGPS
y el N195K con un fenotipo DCM-like, como el observado en
personas con DCM con la misma mutacion12. Hay que destacar que
algunos de estos modelos muestran la enfermedad en ratones en
homocigosis, a diferencia de los humanos que desarrollan algunas
de las enfermedades con un patron en heterocigosis. Sin embargo,
estos modelos animales reflejan de forma bastante aproximada las
laminopatas observadas en los humanos y pueden utilizarse en
estudios experimentales que puedan tener una aplicacion poste-
rior en el ser humano.
Como hemos comentado anteriormente, la activacion de la va
MAP cinasa provoca alteraciones del musculo esqueletico y
cardaco. El uso de moleculas que inhiben la activacion de la va
MAP cinasa ha logrado la prevencion de la disfuncion cardaca en
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ratones LmnaH222P/H222P, un modelo animal de EDMD, y mejorar la
fraccion de eyeccion en aquellos ratones con disfuncion cardaca
mensurable ecocardiograficamente. Ademas, se logro detener y
revertir el patron de fibrosis cardaca en los ratones enfermos50,53.
Los inhibidores de la va MAP cinasa han sido utilizados
previamente en ensayos clnicos en humanos para el tratamiento
del cancer de pulmon. En la actualidad se estan investigando
inhibidores de tercera generacion que no provoquen los efectos
toxicos de los anteriores compuestos y que puedan ser trasladados
como un tratamiento seguro al ser humano.
El estudio de ratones Knock-out, a los que se les ha inactivado el
gen que expresa la protena ZMPSTE24, presenta fenotipos
semejantes a los de los ratones Knock-in, a los que se les ha
provocado una mutacion en el gen LMNA que causa el HGPS54. Se
ha demostrado como el bloqueo por medio de inhibidores
qumicos de la farnesilacion de la prelamina A truncada o
progerina, y de la prelamina A no madura, mejora la enfermedad
en ratones54,55.
El grupo del Dr. Lopez Ontn de la Universidad de Oviedo ha
observado la presencia de un desequilibrio entre los valores
acusadamente elevados de hormona del crecimiento (GH) y los
marcadamente bajos del factor de crecimiento insulnico tipo 1
(IGF-1) en ratones con deficiencia de ZMPSTE24, as como la
presencia de marcadas alteraciones de transcripcion en genes clave
de la senalizacion somatotropica56. De acuerdo con estos
resultados, decidieron suministrar a estos ratones IGF-1 exogena,
lo que aumento su longevidad al mismo tiempo que disminuyeron
los rasgos progerioides56.
Aunque todava quedan muchos aspectos en la patogenia de las
laminopatas que deben ser aclarados, en conjunto, los anteriores
hallazgos allanan el camino para encontrar tratamientos defini-
tivos para estas enfermedades.
Conclusion
Las laminopatas son un conjunto de enfermedades que tienen
en comun la alteracion funcional de las protenas de la lamina
interna nuclear2, una compleja red que sirve como soporte de la
membrana nuclear, pero tambien participa en otras funciones
claves a nivel celular.
Como hemos visto a lo largo de esta revision, existen otras
enfermedades que, aunque presentan mutaciones en genes
distintos a los que codifican para las laminas, coinciden en alterar
de forma directa o indirecta su funcion y por ello pueden ser
tambien consideradas laminopatas.
Las laminopatas se encuentran dentro del grupo de las
enfermedades raras, tambien llamadas huerfanas, por tener una
prevalencia inferior a los cinco casos por diez mil habitantes.
Aquellas que afectan al musculo estriado representan cerca del 60%
de las laminopatas. Si tomamos la entidad mas prevalente de estos
trastornos, la EDMD, es necesario resenar que solo se ha podido
demostrar su mecanismo genetico en un 50% de los casos
diagnosticados12. Todava se desconoce si otras protenas pudieran
estar involucradas en su desarrollo.
El comportamiento de estas enfermedades es esquivo, con una
correlacion genotipo-fenotipo heterogenea. En ocasiones encon-
tramos fenotipos similares con mecanismos patogenicos distintos
y viceversa, mecanismos patogenicos comunes para fenotipos
distintos. Es posible que factores fsicos como el estres repetido57 o
la expresion de otras protenas dependientes de tejido puedan
condicionar la afectacion o proteccion de dichos tejidos.
Recientes investigaciones y otras que estan en marcha
pretenden transitar por esta complejidad y encontrar las claves
que permitan el manejo de estos trastornos. Un ejemplo de ello es
el descubrimiento de los efectos beneficiosos de la inhibicion de
senal de la MAP cinasa realizada en ratones H222P.
213
Otros campos interesantes de estudio son el papel de las
laminas en el desarrollo de la resistencia a la insulina o de la
diabetes mellitus, as como su participacion en los fenomenos de
movilizacion de la grasa corporal2. La afectacion de moleculas
lipdicas es coincidente en laminopatas que afectan al sistema
nervioso central, a distintas formas de lipodistrofia o a la HGPS. No
es menor el interes despertado por el papel de las laminas en el
envejecimiento precoz o la muerte subita.
El esfuerzo cientfico y economico realizado en los ultimos anos
esta dirigido a comprender la complejidad de estos trastornos, que
implican a diferentes tejidos y funciones celulares, y tiene como
objetivo ultimo encontrar terapias que alivien el sufrimiento de los
pacientes, retos que hacen de las laminopatas un campo atractivo
de estudio e investigacion.
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningun conflicto de intereses.
Agradecimientos
A la Dra. Maite Mendioroz Iriarte por la revision del manuscrito.
Bibliografa
1. Kite GL. The relative permeability of the surface and interior portions of the
cytoplasm of animal and plant cells. Biol Bull. 1913;25:17.
2. Worman HJ, Ostlund C, Wang Y. Diseases of the nuclear envelope. Cold Spring
Harb Perspect Biol. 2010;2:a000760.
3. Watson ML. The nuclear envelope; its structure and relation to cytoplasmic
membranes. J Biophys Biochem Cytol. 1955;1:25770.
4. Tran EJ, Wente SR. Dynamic nuclear pore complexes: Life on the edge. Cell.
2006;125:104153.
5. Hetzer MW. The nuclear envelope. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;
2:a000539.
6. Broers JL, Peeters EA, Kuijpers HJ, Endert J, Bouten CV, Oomens CW, et al.
Decreased mechanical stiffness in LMNA-/- cells is caused by defective nucleo-
cytoskeletal integrity: implications for the development of laminopathies. Hum
Mol Genet. 2004;13:256780.
7. Vergnes L, Peterfy M, Bergo MO, Young SG, Reue K. Lamin B1 is required for
mouse development and nuclear integrity. Proc Natl Acad Sci U S A.
2004;101:1042833.
8. Lin F, Worman HJ. Structural organization of the human gene encoding nuclear
lamin A and nuclear lamin C. J Biol Chem. 1993;268:163216.
9. Bergo MO, Gavino B, Ross J, Schmidt WK, Hong C, Kendall LV, et al. Zmpste24
deficiency in mice causes spontaneous bone fractures, muscle weakness, and a
prelamin A processing defect. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:1304954.
10. Pendas AM, Zhou Z, Cadinanos J, Freije JMP, Wang J, Hultenby K, et al. Defective
prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24
metalloproteinase-deficient mice. Nature Genet. 2002;31:949.
11. Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, Becane HM, Hammouda EH, Merlini L, et al.
Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-
Dreifuss muscular dystrophy. Nature Genet. 1999;21:2858.
12. Scharner J, Gnocchi VF, Ellis JA, Zammit PS. Genotype-phenotype correlations in
laminopathies: how does fate translate? Biochem Soc Trans. 2010;38:25762.
13. Hegele RA, Cao H, Liu DM, Costain GA, Charlton-Menys V, Rodger NW, et al.
Sequencing of the reannotated LMNB2 gene reveals novel mutations in patients
with acquired partial lipodystrophy. Am J Hum Genet. 2006;79:3839.
14. Beadle GW, Tatum EL. Genetic control of biochemical reactions in neurospora.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1941;27:499506.
15. Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, Robinson ML, Robertson AD, Carniel E, et al.
Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J
Am Coll Cardiol. 2003;41:77180.
16. Van Tintelen JP, Hofstra RM, Katerberg H, Rossenbacker T, Wiesfeld AC, du
Marchie Sarvaas GJ, et al. High yield of LMNA mutations in patients with diated
cardiomyopathy and/or conduction disease referred to cardiogenetics outpa-
tient clinics. Am Heart J. 2007;154:11309.
17. Orphanet report series [consultado 30/1/2011]. Disponible en: http://www.
orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_
alphabetical_list.pdf
18. Cohen TV, Stewart CL. Fraying at the edge: mouse models of diseases resulting
from defects at the nuclear periphery. Curr Top Dev Biol. 2008;84:35184.
19. Muchir A, Bonne G, van der Kooi AJ, van Meegen M, Baas F, Bolhuis PA, et al.
Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal
dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction
disturbances (LGMD1B). Hum Molec Genet. 2000;9:14539.
20. Fatkin D, MacRae C, Sasaki T, Wolff MR, Porcu M, Frenneaux M, et al. Missense
mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 10/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
214 I. Mendez-Lopez / Med Clin (Barc). 2012;138(5):208214
cardiomyopathy and conduction-system disease. N Engl J Med. 1999;
341:171524.
21. Renou L, Stora S, Yaou RB, Volk M, Sinkovec M, Demay L. et al. Heart-hand
syndrome of Slovenian type: a new kind of laminopathy. J Med Genet.
2008;45:66671.
22. Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singe J, Scott L, et al. Recurrent
de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syn-
drome. Nature. 2003;423:2938.
23. Cao H, Hegele RA. LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria (MIM
176670) but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome (MIM
264090). J Hum Genet. 2003;48:2714.
24. De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, et al.
Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science. 2003;300:
2055.
25. Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, Helbling-Leclerc A, DApice MR, Massart C,
et al. Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding
lamin A/C. Am J Hum Genet. 2002;71:42631.
26. Young LW, Radebaugh JF, Rubin P, Sensenbrenner JA, Fiorelli G. New syndrome
manifested by mandibular hypoplasia, acroosteolysis, stiff joints and cutaneous
atrophy (mandibuloacral dysplasia) in two unrelated boys. Birth Defects Orig
Art Ser. 1971;7:2917.
27. Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN, Evans R, Niermeijer MF, Singh BM, et al.
LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet.
2000;24:1536.
28. Kobberling J, Dunnigan MG. Familial partial lipodystrophy: two types of an X
linked dominant syndrome, lethal in the hemizygous state. J Med Genet.
1986;23:1207.
29. De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, Vallat JM, Tazir M, Kassouri N,
et al. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope
proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-
Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet. 2002;70:
72636.
30. Bouhouche A, Benomar A, Birouk N, Mularoni A, Meggouh F, Tassin J, et al. A
locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease
maps to chromosome 1q21.2-q21.3. Am J Hum Genet. 1999;65:7227.
31. Padiath QS, Saigoh K, Schiffmann R, Asahara H, Yamada T, Koeppen A, et al.
Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy. Nature
Genet. 2006;38:111423.
32. Bione S, Tamanini F, Maestrini E, Tribioli C, Poustka A, Torri G. Transcriptional
organization of a 450-kb region of the human X chromosome in Xq28. Proc Nat
Acad Sci. 1993;90:1097781.
33. Taylor MG, Slavov D, Gajewski A, Vlcek S, Ku L, Fain PR, et al. Thymopoietin
(lamina-associated polypeptide 2) gene mutation associated with dilated
cardiomyopathy. Hum Mutat. 2005;26:56674.
34. Ozelius LJ, Hewett JW, Page CE, Bressman SB, Kramer PL, Shalish C, et al. The
early-onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATP-binding protein.
Nature Genet. 1997;17:408.
35. Apel ED, Lewis RM, Grady RM, Sanes JR. Syne-1, a dystrophin- and Klarsicht-
related protein associated with synaptic nuclei at the neuromuscular junction. J
Biol Chem. 2000;275:3198695.
36. Gros-Louis F, Dupre N, Dion P, Fox MA, Laurent S, Verreault S, et al. Mutations in
SYNE1 lead to a newly discovered form of autosomal recessive cerebellar ataxia.
Nature Genet. 2007;39:805.
37. Best S, Salvati F, Kallo J, Garner C, Height S, Thein SL, et al. Lamin B-receptor
mutations in Pelger-Huet anomaly. Brit J Haemat. 2003;123:5424.
38. Waterham HR, Koster J, Mooyer P, van Noort G, Kelley RI, Wilcox WR, et al.
Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3-beta-
hydroxysterol delta(14)-reductase deficiency due to mutations in the lamin B
receptor gene. Am J Hum Genet. 2003;72:10137.
39. Gaudy-Marqueste C, Roll P, Esteves-Vieira V, Weiller PJ, Grob JJ, Cau P, et al. LBR
mutation and nuclear envelope defects in a patient affected with Reynolds
syndrome. J Med Genet. 2010;47:36170.
40. Freije JM, Blay P, Pendas AM, Cadinanos J, Crespo P, Lopez-Otin C. Identification
and chromosomal location of two human genes encoding enzymes potentially
involved in proteolytic maturation of farnesylated proteins. Genomics.
1999;58:27080.
41. Navarro CL, De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Boccaccio I, Boyer A, Genevieve
D, et al. Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization
and identify restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum Mol
Genet. 2004;13:2493503.
42. Lin F, Blake DL, Callebaut I, Skerjanc IS, Holmer L, McBurney MW, et al. MAN1,
an inner nuclear membrane protein that shares the LEM domain with lamina-
associated polypeptide 2 and emerin. J Biol Chem. 2000;275:48407.
43. The UMD-LMNA mutations database Home [consultado 30/1/2011]. Disponible
en: http://www.umd.be/LMNA/
44. Ellis JA. Emery-Dreifuss muscular dystrophy at the nuclear envelope: 10 years
on. Cell Mol Life Sci. 2006;63:27029.
45. Savage DB, Soos MA, Powlson A, ORahilly S, McFarlane I, Halsall DJ, et al.
Familial partial lipodystrophy associated with compound heterozygosity for
novel mutations in the LMNA gene. Diabetologia. 2004;47:7536.
46. Folker ES, Ostlund C, Luxton GW, Worman HJ, Gundersen GG. Lamin A variants
that cause striated muscle disease are defective in anchoring transmembrane
actin-associated nuclear lines for nuclear movement. Proc Natl Acad Sci U S A.
2011;108:1316.
47. Vaughan A, Alvarez-Reyes M, Bridger JM, Broers JL, Ramaekers FC, Wehnert M,
et al. Both emerin and lamin C depend on lamin A for localization at the nuclear
envelope. J Cell Sci. 2001;114:257790.
48. Andres V, Gonzalez JM. Role of A-type lamins in signaling, transcription, and
chromatin organization. J Cell Biol. 2009;187:94557.
49. Muchir A, Pavlidis P, Decostre V, Herron AJ, Arimura T, Bonne G, et al. Activation
of MAPK pathways links LMNA mutations to cardiomyopathy in Emery-Drei-
fuss muscular dystrophy. J Clin Invest. 2007;117:128293.
50. Muchir A, Shan J, Bonne G, Lehnart SE, Worman HJ. Inhibition of extracellular
signal-regulated kinase signaling to prevent cardiomyopathy caused by muta-
tion in the gene encoding A-type lamins. Hum Mol Genet. 2009;18:2417.
51. Moses HL, Yang EY, Pietenpol JA. TGF-beta stimulation and inhibition of cell
proliferation: new mechanistic insights. Cell. 1990;63:2457.
52. Parnaik VK. Role of nuclear lamins in nuclear organization, cellular signaling,
and inherited diseases. Int Rev Cell Mol Biol. 2008;266:157206.
53. Wu W, Muchir A, Shan J, Bonne G, Worman HJ. Mitogen-activated protein
kinase inhibitors improve heart function and prevent fibrosis in cardiomyo-
pathy caused by mutation in lamin A/C gene. Circulation. 2011;123:5361.
54. Yang SH, Meta M, Qiao X, Frost D, Bauch J, Coffinier C. A farnesyltransferase
inhibitor improves disease phenotypes in mice with a Hutchinson-Gilford
progeria syndrome mutation. J Clin Invest. 2006;116:211521.
55. Worman HJ, Fong LG, Muchir A, Young SG. Laminopathies and the long strange
trip from basic cell biology to therapy. J Clin Invest. 2009;119:182536.
56. Marino G, Ugalde AP, Fernandez AF, Osorio FG, Fueyo A, Freije JM, et al. Insulin
like growth factor 1 treatment extends longevity in a mouse model of human
premature aging by restoring somatotroph axis function. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2010;107:1626873.
57. Baines CP, Molkentin JD. STRESS signaling pathways that modulate cardiac
myocyte apoptosis. J Mol Cell Cardiol. 2005;38:4762.
58. Raffaele di Barletta M, Ricci E, Galluzzi G, Tonali P, Mora M, Morandi L, et al.
Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and auto-
somal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet.
2000;66:140712.
59. Sinkovec M, Petrovic D, Volk M, Peterlin B. Familial progressive sinoatrial and
atrioventricular conduction disease of adult onset with sudden death, dilated
cardiomyopathy, and brachydactyly: a new type of heart-hand syndrome? Clin
Genet. 200;68:15560.
60. Kirschner J, Brune T, Wehnert M, Denecke J, Wasner C, Feuer A. Ann p.S143F
mutation in lamin A/C: a new phenotype combining myopathy and progeria.
Neurol. 2005;57:14851.
61. McPherson E, Turner L, Zador I, Reynolds K, Macgregor D, Giampietro PF.
Ovarian failure and dilated cardiomyopathy due to a novel lamin mutation.
Am J Med Genet. 2009;149A:56772.
62. Hegele RA, Cao H, Anderson CM, Hramiak IM. Heterogeneity of nuclear lamin A
mutations in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol
Metab. 2000;85:34315.
63. Schmidt H, Genschel J, Baier P, Schmidt M, Ockenga J, Tietge UJF. Dyslipemia in
familial partial lipodystrophy caused by an R482W mutation in the LMNA gene.
J Clin Endocr Metab. 2001;86:228995.
64. Bonne G, Levy N. MNA mutations in atypical Werners syndrome. Lancet.
2003;362:15856.
65. Chen L, Lee L, Kudlow BA, Dos Santos HG, Sletvold O, Shafeghati Y. LMNA
mutations in atypical Werners syndrome. Lancet. 2003;362:4405.
66. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, Debeer P, Verdonk PCM, Costa T,
et al. Loss-of-function mutations in LEMD3 result in osteopoikilosis. Buschke-
Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nature Genet. 2004;36:12138.