Terapi profilaksis kotrimoksasol dan antiretroviral: sebuah penelitian kohort

observasional di Cina.

Tujuan: Untuk menilai apakah profilaksis kotrimoksazol yang diberikan lebih awal selama terapi
antiretroviral (ART) dapat mengurangi angka kematian pada orang dewasa Cina yang terinfeksi
human immunodeficiency virus (HIV).
Metode: Kami melakukan penelitian kohort observasional retrospektif dengan menggunakan data
dari database antiretroviral nasional Cina. Pasien yang berumur lebih dari 14 tahun yang memulai
ART antara 1 Januari 2010 dan 31 Desember 2012 dan memiliki jumlah CD4 + T-limfosit (sel
CD4 +) kurang dari 200 sel / uL yang diikuti hingga saat kematian, hilangnya follow-up atau
tanggal 31 Desember 2013. Hazard rasio (HR) untuk beberapa variabel dihitung menggunakan
analisis multivariat.
Hasil: Analisis ini melibatkan 23 816 pasien yang terinfeksi HIV, 2.706 di antaranya meninggal
selama follow-up. Mortalitas pada pasien yang mulai meminum kotrimoksazol ataupun tidak
selama 6 bulan pertama ART adalah masing-masing 5,3 dan 7,0 per 100 orang/tahun.
Kotrimoksazol dikaitkan dengan penurunan 37% angka kematian (rasio hazard, HR: 0.63; 95%
confidence interval, CI: 0,56-0,70). Selain itu kotrimoksazol pada ART dapat mengurangi
mortalitas secara signifikan selama follow-up yang berlangsung 6 bulan (HR: 0,65; 95% CI: 0,59-
0,73), 12 bulan (HR: 0.58; 95% CI: 0,49-0,70), 18 bulan (HR: 0,49; 95% CI: 0,38-0,63) dan 24
bulan (HR: 0,66; 95% CI: 0,48-0,90). Penurunan angka kematian terbukti pada pasien dengan sel
CD4 + kurang dari 50 sel / uL (HR: 0.60; 95% CI: 0,54-0,67), 50-99 sel / uL (HR: 0,66; 95% CI:
0,56-0,78 ) dan 100-199 sel / uL (HR: 0.78; 95% CI: 0,62-0,98).
Kesimpulan: Profilaksis kotrimoksazol yang dimulai lebih awal selama ART dapat mengurangi
mortalitas dan harus ditawarkan kepada pasien yang terinfeksi HIV di negara-negara
berpenghasilan rendah dan menengah.

PENDAHULUAN
Dengan peningkatan pesat dalam ketersediaan terapi antiretroviral (ART), jumlah orang
meninggal akibat AIDS telah menurun drastis. Namun, di banyak negara berpenghasilan rendah
dan menengah, cakupan ART masih relatif kurang. Selain itu, kematian selama tahap awal ART
lebih tinggi pada negara berpenghasilan rendah dibandingkan negara-negara berpenghasilan
tinggi. Mengurangi angka kematian yang terkait dengan AIDS di negara-negara berpenghasilan
rendah dan menengah akan memerlukan ekspansi cakupan ART secara berlkelanjutan, rejimen
ditingkatkan dan penggunaan intervensi hemat biaya tambahan.
Profilaksis dengan kotrimoksazol - kombinasi dari antibiotik trimetoprim dan
sulfametoksazol - memberikan perlindungan terhadap beberapa infeksi oportunistik, termasuk
pneumonia jirovecii, malaria dan toksoplasmosis serebral. Banyak penelitian telah menunjukkan
bahwa profilaksis kotrimoksazol meningkatkan kelangsungan hidup di antara pasien ART-naif:
pengurangan angka kematian 19 sampai 46% telah dilaporkan di negara berpenghasilan rendah
dan menengah. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan bahwa kotrimoksazol
diberikan dalam pengaturan tersebut untuk remaja (10-19 tahun) dan dewasa dengan human
immunodeficiency virus (HIV) tingkat lanjut atau limfosit CD4 + T cell (CD4 +) yang terhitung
kurang dari 350 sel / L. Beberapa studi telah melaporkan bahwa kotrimoksazol memberikan efek
perlindungan terus menerus setelah inisiasi ART. Namun, implementasi profilaksis kotrimoksazol
tetap menjadi tantangan dalam negara berpendapatan rendah dan menengah karena sistem
pengadaan obat yang lemah, masalah dengan pengelolaan rantai pasokan dan kesadaran yang
sedikit dari staf medis. Situasi ini seperti di Cina di mana beberapa petugas kesehatan masih tidak
menyadari manfaat besar profilaksis kotrimoksazol pada pasien yang terinfeksi HIV. Pada tahun
2003, China secara resmi meluncurkan program pengobatan antiretroviral nasional secara gratis.
Dua tahun kemudian, pedoman pertama pada kotrimoksazol di negara itu dirilis. Mereka
merekomendasikan bahwa profilaksis kotrimoksazol diberikan kepada semua individu yang
berumur di atas 14 tahun dengan sel CD4 + kurang dari 200 sel / uL, stadium-4 penyakit WHO
atau riwayat kandidiasis orofaringeal. Beberapa penelitian telah melaporkan kelangsungan hidup
jauh lebih baik antara pasien terinfeksi HIV sejak program ini diluncurkan. Namun, data nasional
yang representatif tentang pelaksanaan profilaksis kotrimoksazol telah tersedia hanya sejak 2010,
ketika pertama ini mulai disimpan di sistem informasi program. Akibatnya, meskipun efek
perlindungan kotrimoksazol telah didokumentasikan di tempat lain, bukti dari Cina telah terbatas.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menggunakan data dari database program untuk
mengevaluasi apakah profilaksis kotrimoksazol dimulai awal selama ART dikaitkan dengan
kematian yang berkurang di antara pasien yang terinfeksi HIV.

METODE
Kami melakukan penelitian retrospektif, observasional, dan kohort menggunakan data dari
database program pengobatan antiretroviral gratis nasional, diadakan di Pusat China untuk
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Database tersebut berisi informasi tentang pengobatan
semua pasien Cina dengan infeksi HIV, yang dikelola oleh program. Sesuai dengan kebijakan
nasional, penyedia layanan kesehatan setempat mencatat rincian dari perawatan pada inisiasinya,
dengan kunjungan follow-up 0,5, 1, 2 dan 3 bulan kemudian dan sekali setiap 3 bulan sesudahnya.
Jika ada perubahan rejimen, jadwal follow-up restart pada 0,5 bulan. Seperti pada analisis
sebelumnya, pasien dianggap tidak difollow-up jika mereka melewatkan empat perjanjian follow-
up berturut-turut dan catatan mereka dihentikan pada tanggal terakhir kunjungan follow-up. Semua
data pengobatan dalam bentuk hard copy disimpan di tempat pengobatan dan semua informasi
telah dimasukkan ke database program. Pada 31 Desember 2013 database berisi informasi tentang
278 085 pasien yang terinfeksi HIV. Meskipun kotrimoksazol telah resmi direkomendasikan di
Cina sejak tahun 2005, database program pengobatan antiretroviral gratis nasional tidak mencatat
penggunaan kotrimoksazol sampai 1 Januari 2010, ketika pengumpulan data diubah dari sistem
berbasis fax ke sistem berbasis internet. Catatan disaring dan dipilih dari antara mereka dalam
database program pada 1 Januari 2014 jika kriteria inklusi berikut dipenuhi: (i) ART dimulai antara
1 Januari 2010 dan 31 Desember 2012; (Ii) jumlah CD4 + pasien kurang dari 200 / uL; (Iii) ada
catatan apakah pasien menerima kotrimoksazol selama setiap kunjungan follow-up dijadwalkan;
dan (iv) rincian dari berat badan pasien, tinggi dan adanya riwayat tuberkulosis. Kami tidak
memakai catatan pasien yang meninggal baik dari overdosis obat, bunuh diri atau kecelakaan, yang
memulai kotrimoksazol lebih dari 6 bulan setelah memulai ART atau yang berhenti ART.

PROFILAKSIS KOTRIMOKSASOL
Kotrimoksazol diberikan secara oral dan dihentikan sesuai dengan instruksi pada China free ART
manual. Karena database mencatat hanya informasi mengenai apakah pasien menerima
kotrimoksazol atau tidak pada setiap kunjungan follow-up dan tidak mencatat tanggal yang tepat
di mana obat itu dimulai atau dihentikan, kami menganggap setiap pasien yang melaporkan
penggunaan kotrimoksazol pada satu atau lebih dijadwalkan untuk kunjungan follow-up dalam
waktu 6 bulan inisiasi ART sebagai bagian dari kelompok kotrimoksazol kami. Kelompok non-
kotrimoksazol kami terdiri pasien yang tidak melaporkan penggunaan kotrimoksazol setiap
kunjungan follow-up. Periode observasi pada kelompok non-kotrimoksazol adalah dimulai dari
tanggal inisiasi ART dengan tanggal kematian, tidak difollow-up atau kunjungan follow-up
terakhir sebelum tanggal 31 Desember 2013. Untuk kelompok kotrimoksazol, periode observasi
adalah waktu dari tanggal kunjungan follow-up terakhir sebelum kunjungan selama penggunaan
kotrimoksazol pertama kali yang dilaporkan sampai ke tanggal kematian, berhenti difollow-up
atau yang terakhir difollow-up sebelum 31 Desember 2013. Sebagai contoh, jika kotrimoksazol
profilaksis pertama kali dilaporkan pada kunjungan follow-up keempat, periode observasi dimulai
pada kunjungan follow-up ketiga. Karena kita tidak tahu persis kapan kotrimoksazol dihentikan,
kita mengasumsikan bahwa pasien dalam kelompok kotrimoksazol terus mengguankan obat
selama periode observasi dan, oleh karena itu, dianggap durasi profilaksis kotrimoksazol identik
dengan periode observasi. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan dari Pusat Nasional
Pengendalian dan Pencegahan untuk AIDS / STD (syndrome / acquired immunodeficiency
penyakit menular seksual).

ANALISIS STATISTIK
Perbedaan antara kelompok dalam karakteristik awal, seperti usia, jenis kelamin, status
perkawinan, rute infeksi HIV, jumlah awal CD4, stadium klinis WHO dan infeksi tuberkulosis
pada tahun sebelum memulai ART, dibandingkan dengan menggunakan tes 2 untuk kategori
variable dan uji Mann-Whitney U untuk variabel kontinyu karena tidak ada variabel kontinu yang
memenuhi uji Kolmogorov-Smirnov untuk normalitas. Indeks massa tubuh rendah (BMI)
didefinisikan sebagai nilai kurang dari 18,5 kg / m2, sesuai dengan ambang batas untuk gizi buruk
dari Organisasi Pangan dan Pertanian United Nations. Data pasien disensor pada 31 Desember
2013 atau tanggal hilangnya follow-up atau kematian, tergantung pada yang paling awal.
Hubungan antara mortalitas dan kotrimoksazol dan hitungan awal sel CD4+ setelah memulai ART
dianalisis menggunakan kurva survival Kaplan-Meier dan tingkat kematian kasar. Sebagai
tambahan, mortalitas juga dievaluasi menggunakan Cox proportional hazards model regresi yang
termasuk penyesuaian kovariat yang telah ditentukan untuk menjadi bermakna secara klinis dan
yang memiliki pengaruh signifikan dalam analisis yang disesuaikan (yaitu P-value <0,1). Untuk
menentukan apakah pengaruh kotrimoksazol pada kematian bervariasi sesuai dengan durasi ART
dan jumlah awal CD4+ , model Cox dikelompokkan berdasarkan durasi ART (yaitu 6, 12, 18, 24
dan 30 bulan) dan jumlah CD4 + (yaitu <50, 50-99 dan 100-199 sel / uL). Akhirnya, untuk
mengkonfirmasi temuan kami, kami memperkenalkan kategori untuk data yang hilang dan
mengulangi perhitungan menggunakan data yang termasuk dalam observasi dari individu-individu
yang telah dikeluarkan karena hilangnya pencatatatan. Semua perhitungan dilakukan dengan
menggunakan SAS versi 9.2 (SAS Institute, Cary, Amerika Serikat).

HASIL
Analisis ini melibatkan data pada 23 816 pasien berusia 15 tahun atau lebih: 12 047 (51%) tidak
pernah menggunakan kotrimoksazol, sedangkan 11 769 (49%) telah mengambil obat dalam waktu
6 bulan inisiasi ART (Fig. 1). Dari mereka yang dilaporkan untuk penggunaan kotrimoksazol,
2252 (19%) tidak memulai penggunaan obat pada inisiasi ART: rata-rata waktu mulainya adalah
27 hari (kisaran interkuartil, IQR: 14-56) setelah inisiasi ART. Usia pertengahan semua peserta
adalah 40 tahun (IQR: 33-49), 71% (16 976) adalah laki-laki dan rute yang paling umum dari
infeksi HIV adalah transmisi seksual, diikuti oleh penggunaan injeksi obat, darah atau plasma
transfusi dan lainnya atau rute yang tidak diketahui. Jumlah median awal sel CD4 + pasien adalah
84 sel / L nilai median secara signifikan lebih rendah pada kelompok kotrimoksazol, pada 69
sel / uL, dibandingkan dengan 103 sel / uL pada kelompok non-kotrimoksazol (Tabel 1). Selain
itu, secara signifikan lebih banyak pasien pada kelompok kotrimoksazol dibandingkan kelompok
non-kotrimoksazol yang memiliki BMI yang rendah (28% berbanding 21%, masing-masing),
riwayat TB sebelum ART (15% berbanding 10%) dan penyakit tahap klinis 3 WHO (28%
berbanding 22%) atau penyakit tahap-4 (31% berbanding 18%).
Secara total, 2.706 pasien meninggal pada pengamatan 44137 orang/tahun: 56%
(1515/2706) berada di kelompok non-kotrimoksazol dan 44% (1191/2706) berada di kelompok
kotrimoksazol. Secara keseluruhan angka kematian adalah 6,1 per 100 orang/tahun: 7,0 per 100
orang-tahun pada kelompok non-kotrimoksazol dan 5,3 per 100 orang-tahun pada kelompok
kotrimoksazol. kurva survival Kaplan-Meier menunjukkan bahwa kelangsungan hidup terendah
pada individu dengan jumlah sel CD4 + kurang dari 50 sel / uL yang tidak menerima
kotrimoksazol (Gbr. 2). Analisis univariat menemukan bahwa risiko kematian secara signifikan
lebih rendah pada pasien yang menerima kotrimoksazol (rasio hazard, HR: 0.80), yang perempuan
(HR: 0.75) dan yang tidak memiliki riwayat TB sebelum ART (HR: 0.69; Tabel 2) . Faktor yang
secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko kematian termasuk usia lebih dari 30 tahun,
sebuah rute penularan HIV selain penularan seksual, jumlah sel CD4 + kurang dari 100 sel / uL,
BMI kurang dari 18,5 kg / m2 dan penyakit klinis WHO tahap 2 atau lebih. Asosiasi ini tetap
signifikan dalam analisis multivariat setelah disesuaikan untuk semua pembaur potensial, kecuali
usia di kisaran 30 hingga 39 tahun dan riwayat TBC. Secara khusus, profilaksis kotrimoksazol
masih signifikan terkait dengan penurunan risiko kematian (HR: 0.63). Selain itu, penggunaan
kotrimoksazol dikaitkan dengan angka kematian yang berkurang secara signifikan selama rentang
durasi ART: HR yang disesuaikan untuk kematian adalah 0,65 untuk 6 bulan pengobatan, 0.58
selama 12 bulan pengobatan, 0.49 selama 18 bulan pengobatan dan 0,66 untuk 24 bulan'
pengobatan (Tabel 3). Tidak ada penurunan yang signifikan dalam kematian untuk ART yang
berlangsung antara 25 dan 30 bulan (HR: 0.80). Perlindungan kotrimoksazol juga signifikan atas
kisaran jumlah sel CD4+: HR yang disesuaikan untuk kematian adalah 0,60 untuk pasien dengan
hitungan kurang dari 50 sel / uL, 0.66 bagi mereka dengan hitungan 50-99 sel / uL dan 0,78 bagi
mereka dengan hitungan 100-199 sel / uL (Tabel 3).
Ketika analisis diulang dengan masuknya kategori untuk data yang hilang sehingga
pengamatan dari 8753 pasien yang dikeluarkan karena informasi di berat badan, tinggi atau TB
status tidak dilaporkan, kami menemukan kotrimoksazol yang tetap bermakna dikaitkan dengan
penurunan mortalitas (HR : 0,65; 95% CI: 0,59-0,72); nilai HR ini dekat dengan 0.63 yang
ditemukan dalam analisis multivariat dari kelompok studi prinsip.

PEMBAHASAN
Dalam studi perwakilan nasional besar ini, kami menemukan bahwa profilaksis kotrimoksazol
dimulai lebih awal selama ART dapat mengurangi angka kematian sebesar 37% pada orang
dewasa terinfeksi HIV; penurunan terbesar terjadi diantara orang-orang dengan penyakit tingkat
lanjut. Penurunan ini jelas selama 24 bulan setelah memulai ART dan diamati pada pasien dengan
imunosupresi berat. Efek perlindungan kotrimoksazol sebelumnya telah didokumentasikan di
tempat lain pada pasien ART-naif. Temuan kami konsisten dengan penelitian lain dan memperkuat
pedoman nasional Cina, yang menyarankan memperluas penggunaan kotrimoksazol untuk pasien
dengan penyakit stadium akhir. Meskipun penggunaan ART yang diperluas telah secara
substansial meningkatkan mortalitas dan morbiditas pada pasien yang terinfeksi HIV di seluruh
dunia, beberapa tantangan tetap dapat merusak keuntungan ini, terutama di negara dengan sumber
daya yang rendah. Kematian yang lebih tinggi telah diamati selama tahap awal ART pada negara
berpenghasilan tinggi maupun rendah.
Dalam negara berpenghasilan tinggi, angka kematian dilaporkan jatuh dari 24 per 1.000
orang/tahun selama 6 bulan pertama pengobatan menjadi 16 per 1000 orang/tahun selama bulan
ke 7 sampai 12. Dalam negara berpenghasilan rendah, tren ini bahkan lebih dramatis : angka
kematian dilaporkan turun hampir setengah dari 51 per 1.000 orang/tahun selama 6 bulan pertama
pengobatan untuk 27 per 1000 orang/tahun selama bulan ke 7-12. dalam sub-Sahara Afrika, telah
dilaporkan bahwa 8 sampai 26% pasien meninggal selama tahun pertama ART, dengan sebagian
besar kematian terjadi dalam beberapa bulan pertama. Tren serupa telah diamati di China. Kami
menemukan bahwa profilaksis kotrimoksazol selama 6 bulan pertama ART dikaitkan dengan
sepertiga pengurangan angka kematian. Mengingat risiko yang mendasari kematian yang tinggi di
periode ini, perbaikan angka kematian ini bisa sesuai dengan pengurangan substansial dalam
jumlah kematian. Selain itu, dalam penelitian kami, kotrimoksazol tampaknya dikaitkan dengan
penurunan mortalitas dengan durasi ART sampai sekitar 24 bulan. Pengamatan ini masih harus
dijelaskan. Di banyak negara, akses ART yang terlambat telah diidentifikasi sebagai tantangan
penting untuk program pengobatan. Satu studi di Afrika timur menemukan bahwa rata-rata jumlah
CD4 + pada pasien yang memulai ART pada 2008 dan 2009 adalah 154 sel / L32 dan temuan
serupa telah dilaporkan di China. Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan
yang kuat antara baseline jumlah sel CD4 + yang rendah dan angka kematian yang tinggi setelah
memulai ART, terutama di kalangan orang-orang dengan jumlah hitungan kurang dari 50 sel / L.
Meskipun jumlah CD4 + pada inisiasi ART di Cina meningkat antara tahun 2006 dan 2009, pada
tahun 2009 sekitar sepertiga dari orang masih memulai ART dengan jumlah CD4 + tidak lebih
dari 50 sel / L. Dalam penelitian kami, hubungan antara penggunaan kotrimoksazol dan
pengurangan angka kematian adalah yang paling diperhatikan pada pasien dengan sel CD4 +
kurang dari 50 sel / uL: penurunan angka kematian adalah 40%. Hal ini menunjukkan bahwa
kotrimoksazol memiliki potensi untuk mengurangi angka kematian di antara pasien dengan risiko
tertinggi selama periode paling rentan mereka.
Di seluruh dunia, penggunaan kotrimoksazol adalah suboptimal. Pada tahun 2010, WHO
menemukan bahwa, meskipun kebijakan nasional di 38 dari 41 negara yang disurvei adalah untuk
menyediakan kotrimoksazol untuk orang yang hidup dengan infeksi HIV, hanya 25 dari 38 yang
telah sepenuhnya melaksanakan kebijakan ini. Kendala utama termasuk pasokan obat yang tidak
menentu, stok obat habis dan pengetahuan yang kurang mengenai kotrimoksazol di kalangan
pekerja kesehatan dan pasien. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa hanya setengah
dari peserta yang menerima profilaksis kotrimoksazol. Selain itu, seperlima dari mereka yang
dirawat tidak memulai pengobatan pada inisiasi ART. Selama beberapa tahun terakhir, China telah
berhasil membangun sistem kerja dan infrastruktur untuk pengobatan pasien yang terinfeksi HIV
serta lembaga untuk perawatan monitoring - fasilitas ini bisa mempromosikan penggunaan yang
lebih luas dari kotrimoksazol.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, karena kurangnya informasi yang
rinci tentang pengobatan kotrimoksazol dan kurangnya kepatuhan terhadap pengobatan, kita
menyamakan durasi profilaksis kotrimoksazol dengan waktu pengamatan pada kelompok
kotrimoksazol. Akibatnya, kita tidak bisa menilai penurunan angka kematian untuk waktu
eksposur kotrimoksazol yang berbeda. Selain itu, dengan menganggap semua pasien di kelompok
kotrimoksazol telah mengambil obat terus menerus sejak awal, kami mungkin telah meremehkan
penurunan angka kematian. Kedua, data yang telah diambil dari database observasional dan karena
itu mungkin terdapat bias, seperti pelaporan atau bias recall, yang terkait dengan pengumpulan
data nonrandom. Namun, sejumlah besar pasien dalam database seharusnya mampu membantu
mengurangi bias pada arah apapun. Akhirnya, sejumlah besar pasien dikeluarkan karena data yang
hilang mungkin telah menimbulkan bias seleksi. Namun, ketika kami mengulangi analisis dengan
memasukkan data dari individu yang dikeluarkan karena rincian dari berat badan, tinggi badan
atau riwayat TBC mereka yang hilang, temuan kami konsisten dengan analisis utamanya.
Selain itu, kami menilai heterogenitas dalam karakteristik awal antara pasien yang
dimasukkan dan dikeluarkan dan menemukan bahwa distribusi variabel kunci seperti usia, jenis
kelamin dan jumlah CD4 + serupa pada kedua kelompok. Kami percaya, oleh karena itu, tidak
mungkin bahwa temuan utama kami dipengaruhi oleh bias dalam karakteristik kunci. Selain itu,
temuan kami konsisten dengan penelitian yang dilakukan di negara-negara lainnya. Akhirnya,
karena data kami mencerminkan realitas pengobatan pada negara berpenghasilan menengah,
kesimpulan kami mungkin tidak dapat digeneralisasi untuk semua negara.
 Kesimpulannya, dengan menggunakan data pada kohort nasional besar, kami menemukan
bahwa profilaksis kotrimoksazol yang diberikan lebih dini selama ART secara signifikan dapat
mengurangi mortalitas pada pasien yang terinfeksi HIV, terutama pada mereka dengan CD4 +
kurang dari 50 sel / uL. Mengingat efek menguntungkan pada kelangsungan hidup dan biaya yang
relatif rendah, kotrimoksazol harus diberikan/ditawarkan dalam hubungannya dengan ART untuk
pasien yang terinfeksi HIV di Cina dan negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah
lainnya.