Revista Cubana de Medicina

ISSN 0034-7523 versin on-line

Como citar
Rev cubana med v.46 n.1 Ciudad de la Habana ene.-
este artculo
mar. 2007

Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras"

Hgado graso. Enfoque diagnstico y teraputico

Dr. Alfredo Herrera Gonzlez,1 Dr. Alfredo Nasiff Hadad,2 Dr. Enrique Arus
Soler,3 Dr. Cosme Cand Huerta2 y Dra. Nancy Len4

Resumen

El enfoque diagnstico y teraputico que se propusieron en esta revisin sobre

"hgado graso" se hizo en funcin de las necesidades del mdico prctico. Se
plante una disquisicin terica sobre el problema terminolgico de este sndrome
y se abordaron los mecanismos patognicos comunes en las diferentes condiciones
clnicas que predisponen a padecer este problema de salud que puede presentarse
como una simple esteatosis heptica, pero tambin puede llegar a ser causa de una
cirrosis heptica que conduzca al paciente a un transplante heptico. Se consider
la importancia de sopesar la suma de factores que predisponen a la enfermedad,
los estudios imagenolgicos y marcadores de riesgo de desarrollo de fibrosis antes
de indicar la biopsia heptica. El tratamiento va dirigido a disminuir el flujo de
cidos grasos al hgado, proteger al hepatocito de mecanismos oxidativos, evitar
txicos conocidos que daen al hgado y tratar los factores condicionantes o
asociados. Se propuso un algoritmo de atencin y seguimiento de estos enfermos.

Palabras clave: Enfermedad grasa no alcohlica del hgado, esteatosis simple,

esteatohepatitis, enfermedad metablica.

La aparicin del ultrasonido diagnstico ha provocado que algunas enfermedades

sean detectadas cuando an se encuentran asintomticas, de tal manera que estos
hallazgos imagenolgicos constituyen el motivo de la concurrencia del paciente a
la consulta mdica.
Una de estas situaciones mdicas es la entidad identificada por los pacientes como
grasa en el hgado o hgado graso, conocida ms, hasta hace algunos aos, por
la teora que por la necesidad de su abordaje en la prctica clnica.

Se estima que entre 15 y 39 % de los pacientes sometidos a biopsia heptica

padecen esta enfermedad.1 En series de autopsias de pacientes fallecidos a causa
de accidentes, la prevalencia de hgado graso es de 16 a 24 %.2 En poblacin
general de Italia y Japn se observ en la ecografa hgado graso en 16,4 y 23 %,
respectivamente.3 Las estimaciones actuales de prevalencia de hgado graso en la
poblacin general en Estados Unidos son de 25 %.4

Se han planteado muy diversas interpretaciones acerca de las causas, la evolucin,

el pronstico, las orientaciones dietticas, el uso o no de medicamentos y la
efectividad de las drogas; por lo que nos preguntamos: Cules seran los
mecanismos patognicos de la enfermedad de acuerdo con las condiciones clnicas
asociadas a ella? Cules seran los pasos a seguir para el diagnstico
confirmatorio de hgado graso? El grado de severidad de la enfermedad
determinara su evolucin? Se puede, mediante la teraputica, modificar la
historia natural de esta enfermedad?

Para dar respuesta a estas interrogantes fue convocado un grupo multidisciplinario

del Hospital Clinicoquirrgico Hermanos Ameijeiras para poner al da la
informacin existente acerca de la etiologa, diagnstico y tratamiento del hgado
graso. El presente artculo resume este anlisis.

El problema terminolgico

La terminologa cientfica debe cumplir ciertos requisitos lingsticos para servir a

su finalidad fundamental de colaborar al desarrollo. La ambigedad es, sin duda,
uno de sus defectos esenciales junto a una significacin polismica de los
trminos. Estos ltimos problemas los enfrenta la terminologa relacionada con el
tema que nos ocupa. La variedad de trminos usados para describir esta entidad no
deja claro a qu nos estamos refiriendo. Hay trminos que se usan como
sinnimos a pesar de sus diferentes significados clnicos, pero la sancin del uso
los trasmite de generacin a generacin sin que haya una preocupacin por buscar
un trmino adecuado. El sndrome clnico-patolgico que presentamos se conoce
por hepatitis del hgado graso, hepatitis de la diabetes, esteatohepatitis no
alcohlica o esteatosis heptica. El primero en utilizar el trmino "esteatohepatitis
no alcohlica" (EHNA) fue Ludwig,5 en 1980, para describir los peculiares
hallazgos histolgicos en la hepatitis no alcohlica en pacientes que no tenan este
hbito txico.

Los cambios histopatolgicos que se observan en el sndrome clnico-patolgico

conocido como hgado graso (del ingls, fatty liver), son similares en dismiles
condiciones clnicas que llevan al mdico a interpretar su existencia y hacen
necesario el diagnstico etiolgico (alcoholismo, drogas, pacientes no alcohlicos
con factores predisponentes como ser obeso por ejemplo, diabticos tipo 2,
hiperinsulinmicos, dislipidemias tipo IV, malnutricin, o de causa desconocida).6
Cuando excluimos la etiologa alcohlica y las otras causas de enfermedad
heptica crnica (enfermedades hepticas autoinmunes, enfermedad de Wilson,
hepatitis C), nos quedamos con los cambios clnico-patolgicos descritos, en
ingls, como non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), trmino sustituido
arbitrariamente por esteatosis o esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), como
sinnimos. Estos 2 ltimos trminos son en realidad parte de un espectro de
formas histolgicas de la enfermedad (NAFLD), que nosotros la denominaremos,
en lo siguiente, enfermedad grasa no alcohlica del hgado (EGNAH). La
finalidad de esta precisin es evitar la confusin de esta ltima con sus formas de
presentacin histopatolgicas.

Patogenia

Hiptesis que tratan de explicar la patogenia de la EGNAH:

1. Teora de los 2 golpes.7 Explica los cambios histolgicos ocurridos por 2

golpes que expresan 2 mecanismos sucesivos, "primera agresin" es la
acumulacin grasa en el hepatocito8 y "segunda agresin" se relacionara
con el estrs oxidativo, la peroxidacin de los lpidos, la produccin de
aldehdo malnico, de 4-hidroxinonenal, de citoquinas proinflamatorias, la
activacin de la clulas estrelladas del hgado y el estmulo de la
fibrognesis.9

La acumulacin grasa ocurre por varias condiciones que favorecen este

mecanismo:

Aumento del flujo de cidos grasos al hgado, que favorece su captacin.

La fuente de estos triglicridos es endgena (tejido adiposo) y exgena
(absorcin intestinal).10
Incremento de la sntesis endgena de triglicridos por la esterificacin de
los cidos grasos captados por el hepatocito.11
Disminucin de la secrecin de las lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL).12
Disminucin de la betaoxidacin mitocondrial de cidos grasos.13-15

La lipoperoxidacin ocurre por aumento de la produccin de radicales libres que

favorecen el estrs oxidativo. Este ltimo proceso es seguido por la activacin de
la cascada inflamatoria y de clulas que intervienen en la inflamacin.16,17

2. Variabilidad gentica.18 Dada la variabilidad biolgica y las diferencias

del desarrollo progresivo de la enfermedad, se ha planteado el mecanismo
de la variabilidad gentica donde se demuestran diferentes polimorfismos
genticos (polimorfismo gentico del citocromo microsomal P450 2E1,
4A47, 4A48,19 del promotor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), o
del promotor de la interleuquina 10 y los polimorfismos de genes que
codifican las protenas implicadas en la generacin de metabolitos
reactivos de oxgeno,20 las defensas antioxidantes y las citocinas).
3. Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.21 Es la hiptesis que
plantea un sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado, lo cual
provoca una endotoxemia, llegando las toxinas al hgado por va portal y
 estas desencadenan elevadas concentraciones del TNF-a. Si a esto le
sumamos una aumento de la sensibilidad a endotoxinas y citoquinas,22 es
mayor el dao directo de ellas en el hepatocito lo cual eleva la produccin
de radicales libres. Todo lo anterior tambin favorece el estrs oxidativo.
4. La insulinorresistencia.23 La EGNAH se asocia estrechamente con el
sndrome de resistencia a la insulina. Este fenmeno favorece la
acumulacin de cidos grasos libres en el hgado. Ellos dentro del
hepatocito son sustratos e inductores de las lipoxigenasas del citocromo
mitocondrial, aumentan los niveles de citocromo P450 2E1, por
consiguiente se eleva la produccin de radicales libres. Igualmente, se
predispone de esta manera al estrs oxidativo y se favorece la peroxidacin
de los lpidos de membrana del hepatocito. Se conoce adems que el TNF-
a desempea un papel importante en los mecanismos moleculares de la
resistencia a la insulina para el desarrollo de la EGNAH. La obesidad
central se ha asociado con altos niveles de TNF-a, la misma se refleja por
un mayor ndice cintura/cadera (considerado como predictor de esteatosis
heptica).24

Estos son los mecanismos bsicos, comunes a las diferentes condiciones

predisponentes para la gnesis de la EGNAH. La combinacin de varios
mecanismos patognicos se pueden evidenciar en los modelos siguientes:

En la diabetes tipo 2, aumentan los cidos grasos libres captados por el hepatocito
que se asocian al mecanismo de la insulinorresistencia. As mismo se incrementa
el CYP2 E1 y puede existir, al mismo tiempo, un sndrome de sobrecrecimiento
bacteriano que provoca un elevado nivel de TNF-a.

En la obesidad, se suman, al aumento de los cidos grasos libres, dependiendo de

la insulinorresistencia, la susceptibilidad al dao heptico producido por
endotoxinas y por un incremento del TNF-a . En el caso del sndrome de
sobrecrecimiento bacteriano causado por bypass yeyunoileal o gastroplastia que
son cirugas indicadas como tratamiento de la obesidad, se genera el paso de
toxinas, citoquinas al sistema porta y se desencadenan as los efectos del TNF-a
sobre el hepatocito. Cuando por el contrario se produce una prdida brusca de
peso, se predispone al desarrollo de EGNAH por un aumento de la liplisis que
trae aparejado un incremento de los cidos grasos libres, y de los niveles de CYP2
E1, adems, de la deplecin del glutatin mitocondrial.

Histopatologa

La esteatosis heptica puede ser microvacuolar o macrovacuolar,25 en

dependencia del tamao de las vacuolas grasas. Los triglicridos son su
componente principal, aunque pueden acumularse varias clases de lpidos.

La esteatosis microvacuolar consiste en la aparicin de pequeas vacuolas grasas

citoplasmticas. Las clulas pueden o no estar agrandadas. Ocurre en una variedad
de enfermedades genticas y adquiridas, incluyendo enfermedades metablicas, el
hgado graso del embarazo, el sndrome de Reye, la degeneracin espumosa del
alcoholismo y reacciones hepatotxicas a drogas y toxinas.
En la esteatosis macrovacuolar, los hepatocitos comprometidos son de mayor
tamao que el resto. La fusin de vacuolas produce quistes grasos, a veces
acompaados de mnima inflamacin, en forma de lipogranulomas. Es la lesin
clsica vinculada al alcoholismo crnico y se encuentra en gran nmero de
condiciones, como la desnutricin/ kwashiorkor , la nutricin parenteral, la
obesidad, la diabetes tipo 2, la hepatitis C, el bypass yeunoileal, etc.

En muchos casos, generalmente en los ms severos, existe un patrn mixto de

esteatosis, macrovacuolar y microvacuolar. Existen mltiples clasificaciones que
intentan describir los diferentes grados y estadios. Expondremos una de ellas, la
cual consideramos ms til para el mdico en la prctica clnica.

La infiltracin grasa del hgado tiene diferentes grados que van desde la esteatosis
simple, pasan por la esteatohapatitis hasta la fibrosis y/o cirrosis. Cada uno de
ellos puede tener un estadio segn su severidad (porcentaje de hepatocitos afectos)
en leve, moderada y severa.26

La distincin entre la etiologa alcohlica y la no alcohlica desde la

histopatolgica lo establecen ms criterios cuantitativos que cualitativos ya que en
la forma alcohlica son ms abundante los cuerpos hialinos de Mallory, hay mayor
densidad del infiltrado polimorfonuclear y grados avanzados de fibrosis, por ello
se recomienda que el diagnstico histopatolgico sea el de esteatohepatitis y que
su causa sea determinada por los antecedentes de alcoholismo del paciente.

Diagnstico. Ruptura de los estereotipos clnicos

La mayora de los pacientes con EGNAH no complicada estn asintomticos, pero

pueden sufrir molestias abdominales vagas, predominantemente en el hipocondrio
derecho, y decaimiento. Muchos de ellos estn entre los 40 y 60 aos de edad
aunque tambin se reporta en personas jvenes.27 En raras ocasiones, aparece
ictericia de tipo colestsico intraheptico.28 El examen fsico es generalmente
normal, con excepcin de una hepatomegalia palpable blanda de borde romo.29

En todo paciente con sospecha de EGNAH debemos hacer un estudio de la

funcin heptica. Las alteraciones bioqumicas consisten en una elevacin de leve
a moderada de las transaminasas, en particular la alaninoaminotransferasa
(ALAT).30 En muchos casos, se plantea que la ALAT puede subir de 2 a 5 veces
su valor normal. Por tanto, existe una relacin aspartatoaminotransferasa
(ASAT)/ALAT menor que 1.31 Cuando el ndice ASAT/ALAT32 es inferior a 2 y
mayor que 1, sugiere mayor probabilidad para el desarrollo de una forma
progresiva de la enfermedad. En cambio, la existencia de una relacin
ASAT/ALAT mayor que 2 permite orientar el diagnstico a una etiologa
alcohlica. Otras enzimas utilizadas como marcadores son la -
glutariltransferasa33 (se eleva 2 veces el valor normal) y la fosfatasa alcalina. Se
deben realizar marcadores virales para la hepatitis B y C para descartar portadores
asintomticos y determinacin de triglicridos ya que la hipertrigliceridemia
constituye un factor de riesgo de EGNAH.

El hgado graso puede detectarse tambin con tcnicas imageneolgicas,34 como

ecografa, tomografa axial computadorizada y resonancia magntica nuclear; cada
una de estas tcnicas con diferentes porcentajes de sensibilidad y especificidad. La
ecografa constituye en nuestro medio el examen que con ms frecuencia descubre
un hgado graso asintomtico.

El perfil clnico "tpico" es el de una mujer de edad mediana, obesa, con diabetes
tipo 2 o sin ella, dislipidemia e hipertensin.35 En ocasiones, se ha asociado
tambin con algunas drogas, como estrgenos sintticos a altas dosis, metotrexate,
amiodarona y tamoxifeno. La obesidad es, sin duda, la condicin clnica ms
frecuente y se describe en 86 % de los casos.36 Otros estudios han demostrado
que el perfil de pacientes puede ser mucho ms amplio que el inicialmente
planteado. Bacon y otros,37 en una serie de pacientes con EGNAH reportaron que
58 % de los pacientes eran varones, 61 % no eran obesos y 79 % tenan glucemia
y nivel de lpidos, normales. Craig y otros38 reportaron igual frecuencia en
hombres que en mujeres y que slo 40 % de los pacientes eran obesos, 15 %
diabticos y 20 % dislipidmicos.

Los 3 criterios propuestos por Powell y otros39 para el diagnstico de EGNAH

son:

1. Un cuadro histolgico de esteatohepatitis.

2. La evidencia convincente de mnimo o ningn consumo del alcohol (< 40
g/sem).
3. La ausencia de evidencias serolgicas de hepatitis virales.

Aunque estos criterios se usan ampliamente en la prctica clnica, cada criterio

tiene sus limitaciones especficas. El trmino histolgico de esteatohepatitis
utilizado por Powell39 limita el diagnstico a una sola forma histolgica de la
enfermedad, deja fuera de este criterio a la estatosis simple y a los grados ms
avanzados de la enfermedad, adems excluye la posibilidad de realizar el
diagnstico sin realizaciar la biopsia heptica. Respecto a los lmites precisos en
trminos de la cantidad consumida de alcohol necesaria para el diagnstico de
EGNAH, se han planteado diferentes lmites y se han intentado marcadores
directos del consumo de alcohol sin una definicin clara del problema. La
presencia de marcadores virales positivos se crea originalmente que constitua un
criterio de exclusin para el diagnstico de EGNAH, pero varios investigadores
han visto en pacientes con hepatitis C40 una histologa que evidencia una
esteatohepatitis clsica, en lugar de tener predominantemente linfocitos que
infiltran la regin periportal, con moderada esteatosis como es frecuente en la
hepatitis C. En tales casos, la presencia de 2 diagnsticos (hepatitis C y EGNAH)
puede ser considerada.41 Aunque por consenso se debe excluir la presencia de
hepatitis virales B, C, G y D.

Hasta dnde investigar

La biopsia heptica es el nico examen que permite el diagnstico exacto de

EGNAH, pero es impracticable de rutina. No hay otro examen cuyo resultado
pueda ser homologable al de la biopsia. En la prctica clnica, el diagnstico de
EGNAH debe sospecharse por la suma de factores y marcadores de riesgo.
Generalmente, el paciente consulta al clnico por el resultado de un ultrasonido
que sugiere la infiltracin grasa del hgado o por la elevacin de las
transaminansas, asociada o no a manifestaciones clnicas. Aunque teniendo los
elementos clnicos, imagenolgicos, las pruebas de funcin heptica con el ndice
ASAT/ALAT menor a uno se puede prescindir de la biopsia heptica, iniciar las
medidas teraputicas y reservar la biopsia para los casos de alta sospecha de
progresin de la enfermedad, como menores de 45 aos, obesos o en mayores de
45 aos, diabticos, obesos, con dislipidemias y el ndice ASAT/ALAT menor que
2 y mayor que 1 o cuando se sospecha otro diagnstico etiolgico o existan
estigmas perifricos de dao heptico crnico y de manifestaciones clnicas
secundarias a cirrosis heptica.42,43

Factores de riesgo y redefinicin de criterios de mal pronstico

Las condiciones predisponentes son la obesidad, la diabetes tipo 2, el sexo

femenino, la insulinorresistencia, el bypass yeyunoileal, la dislipidemia tipo IV y
la desnutricin, pero a partir de la anterior reflexin acerca de la ruptura con los
estereotipos clnicos tradicionales, se deben replantear los factores de riesgo para
la progresin de la enfermedad ya que algunos estudios indican que la EGNAH es
la causa ms importante de cirrosis heptica criptognica,44,45 que 3 % de los
pacientes que llegan al trasplante heptico son por su causa46 y que despus de
este, recidiva el dao en un gran porcentaje de los casos.

Fernndez-Salazar y otros47 publicaron un estudio con 53 sujetos que tenan

hepatitis crnica C en el que encontraron esteatosis heptica en 50 % de estos
sujetos y que los factores asociados, independientemente con su presencia fueron
la sobrecarga de hierro y la infeccin por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C.
Actualmente, se ha prestado gran inters al papel que desempea el depsito de
hierro como factor de riesgo de la EGNAH.

Dentro de los factores de mal pronstico se encuentran 4 que pueden actuar

combinados o solos (edad mayor que 45 aos, obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y
dislipidemias)48 ms el ndice ASAT/ALAT mayor que 1. Adems de una biopsia
heptica al inicio del diagnstico con lesiones intensas. Y se deben tener otros
factores en cuenta como son: la coexistencia con hepatitis C, lesiones de siderosis
heptica, niveles muy altos de ALAT y de -glutariltranspeptidasa. Otros autores
incluyen los niveles elevados de pptido C49 y la presencia del sndrome
metablico.

Enfoque teraputico

El tratamiento debe tener 4 objetivos fundamentales: disminuir el flujo de cidos

grasos libres al hgado, proteger al hepatocito de mecanismos oxidativos, evitar
txicos conocidos que daen al hgado y tratar los factores condicionantes o
asociados a la EGNAH.

Para reducir el flujo de cidos grasos libres al hgado se recomienda reducir de

peso corporal de forma gradual (de 0,5 a 1 kg/sem) y la administracin de agentes
hipolipemiantes, en particular los derivados del cido fbrico.50 En los diabticos
y en la insulinorresistencia, la administracin de drogas que mejoren la resistencia
a la insulina.

Para proteger al hepatocito del estrs oxidativo se han propuesto la vitamina E y el

cido ursodesoxiclico50 del cual se recomienda una dosis no superior a 10-15
mg/kg de peso por da. Tambin la lecitina, el selenio y la betaina son otras
sustancias usadas, pero no hay evidencias definitivas sobre su efectividad. En
nuestro mercado, no existe ningn citoprotector heptico disponible.
Investigadores del Departamento de Farmacologa del Centro Nacional de
Investigaciones Cientficas (CENIC), realizaron un estudio del efecto antioxidante
de un extracto etanlico de propleo rojo cubano en roedores y reportaron mejora
histolgica de la esteatosis inducida con tetracloruro de carbono y reduccin de los
niveles de ALAT.51

Para evitar txicos conocidos que daen al hgado se debe recomendar a los
pacientes tratados que no consuman alcohol, ni drogas hepatotxicas y tratar los
factores condicionantes o asociados a la EGNAH (figura).52

Fig. Algoritmo del tratamiento y seguimiento.

Summary
Fatty liver. Diagnostic and therapeutic approach
The diagnostic and therapeutic approach on fatty liver, proposed in this review,
was made to meet the needs of the practitioner. A theoretical disquisition on the
terminological problem of this syndrome was stated, and the common pathogenic
mechanisms in the different clinical conditions predisposing to suffer from this
health problem, that may appear as a simple hepatic steatosis, but that may also be
the cause of liver cirrhosis leading the patient to a liver transplantation, were
approached. It was considered the importance of hefting the sum of the factors
predisposing the disease, the imaging studies, and the risk markers of the
development of fibrosis before indicating the liver biopsy. The treatment is
intended to reduce the flow of fatty acids to the liver, to protect the hepatocyte
from oxidative mechanisms, to avoid known toxic agents damaging the liver, and
to treat the conditioning or associated factors. An algorithm of care and follow-up
of these patients was suggested.

Key words: Non-alcoholic fatty liver disease, simple esteatosis, esteatohepatitis,

metabolic disease.

Referencias bibliogrficas

1. Nonomura A, Mizukami Y, Unoura M, Kobayashi K, Takeda Y, Takeda R.

Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics;
nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis. Gastroenterol Jpn. 1992;27:521-8.

2. Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. Ann Intern

Med. 1997;126(2):137-45.

3. Medina J, Fernndez-Salazar LI, Garca-Buey L, Moreno-Otero R. Approach to

the patognesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care.
2004;27:2057 - 66.

4. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346(16):1221-

31.

5. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh Bj. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo

Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc.
1980;55(7):434-8 .

6. Cohen H, Gonzlez M, Ramrez M. Etiologa y diagnstico de la esteatosis

heptica. Rev Med Uruguay. 1997;13:4-11.

7. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshani K. Nonalcoholic steatohepatitis:

Association of Insulin resistance. Gastroenterology. 2001;107:1183-92.

8. Kotish A, Diehl AM. Animal models of steatosis. Semi Liver Dis. 2001;21:89-
104.

9. Younossi ZM, Diehl AM, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda
for clinical research. Hepatology. 2002;35:746-52.
10. Youssef W, McCullogh AJ. Diabetes Mellitus, Obesity, and hepatic Steatosis.
Sem Gastrointest Dis. 2002;13(1):17- 30.

11. Ma X , Li Z . Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Chin J Dig Dis.

2006;7(1):7-11.

12. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansoure A. Mitocondria in

steatohepatitis. Sem Liver Dis. 2001;21:57-69.

13. Pessayre D, Mansouri A, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and

steatohepatitis V. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol. 2002;282:G193-9.

14. Prez-Carreras M, Hoyo P, Martn MA, Rubio JC, Martn A, Castellano G, et

al. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology. 2003;38:999-1007.

15. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin

Liver Dis. 2001;21:27- 41.

16. Washington K, Wright K, Shyr Y. Hepatic stellate cell activation in

nonalcoholic steatohepatitis and fatty liver. Hum Pathol. 2000;31:822-8.

17. Clouston AD, Jonsson JR, Purdie DM, Macdonald GA, Pandeya N,
Shorthouse C, et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and
stellate cell activation. J Hepatol. 2001;34:314-20.

18. Valenti L, Fracanzani Al, dongiovanni P, Santorelli G, Branchi A. Tumor

necrosis factor alpha promoter polymorphisms and insulin resitance in non
alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;122:274-80.

19. Bernard S, Touzet S, Personne I, Lapras V, Bondon PV, Berthezene F, et al.

Association between microsomal triglyceride transfer protein gene polymorphism
and the biological features of liver steatosis in patients with type II diabetes.
Diabetologia. 2000;43:995-9.

20. Namikawa C, Shu-Ping Z, Wyselaar JR, Nozaki Y, Nemoto Y, Ono M, et al.

Polymorphisms of microsomal triglyceride transfer protein gene and manganese
superoxide dismutase gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol.
2004;40:781-6.

21. Wigg AJ, Roberts.Thomson IC, Dymock RB. The role of small intestinal
bacterial overgrowth, intestinal pereabiliity, endotoxaemia and tumour necrosis
factor alpha in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Gut. 2001;48:206-
11.

22. Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N

Engl J Med. 2000;343:1467-76
23. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate A.M. Bianchi G, Bugianesi E,
McCullough A.J. et al. Association of Non alcoholic fatty liver disease with
insulin resistance. Am J Med. 1999;17:80-89.

24. Kral JG, Shaffner F, Pierson RN Jr, Wang J. Body fat topography as an
independent predictor of fatty liver. Metabolism. 1993;42:548-51.

25. Diehl AM, Goodman Z, Isask KG. Alcohol-like liver disease in nonalcoholics.
a clinical and histologic comparison with alcohol induced liver injury.
Gastroenterology. 1988;95:1056-62.

26. Lee RG. Non-alcoholic steatohepatitis: A study of 49 patients. Hum Pathol.

1989;20:594-8.

27. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic
steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994;107:1103-9.

28. Brunt EM. Nonalcoholic Steatohepatitis: definition and Pathology. Sem Liver
Dis. 2001;21(1):3-16.

29. Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, Day CP. The natural history of
non-alcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology. 1995;22:1714-9.

30. Friedman LS, Dienstag JL, Watkins E. Evaluation of blood donors with
elevated serum alanine aminotransferase. Ann Intern Med. 1987;107:137-44.

31. Clain DJ, Lefkowitch JH. Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol
Clin North Am. 1987;16(2):239-52.

32. Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The ratio of aspartate aminotransferase to

alanine: potencial value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from
alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol. 1999;94(4):1018-22.

33. Rantala. AO, Lilja M, Kauma H, Savolainen MJ, Reunanam.A, Kesaniemi YA.
Gamma-glutamyl transpeptidase and the metabolic syndrome. J Int Med
2000;248:230-38.

34. Evan S, Siegelman, Rosen MA. Imaging of Hepatic Seteatosis. Sem Liver Dis.
2001;21(1):71- 80.

35. Clark J, Brancuti F, Diehl A. Nonalcoholic fatty liver disease.

Gastroenterology. 2002;122:1649-57.

36. Ratziu V, Giral P, Charlotte F. Liver fibrosis in overweight patients.

Gastroenterology. 2000;118:1117-23.

37. Bacon BR, Farahvash MJ, Janney. Nonalcoholic Steatohepatitis: an expanded

clinical entity. Gastroenterol. 1994,107:1103- 5 .
38. Craig RM, Neumann T, Jeejeebhoy KN, Yokoo H. Severe hepatocelular
reaction resembling alcoholic hepatitis with cirrosis after massive small bowel
resection and prolonged total parenteral nutrition . Gastroenterology. 1980;79:131-
7.

39. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The
natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty two
patients for up to 21 years. Hepatology. 1990;11:74-80.

40. Rogers DW, Lee CH, Pound DC, Kumar S, Cummings OW, Lumeng L.
Hepatitis C virus does not cause non-alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Scl.
1992;37:1644-7.

41. Sanyal AJ , Contos MJ , Sterling RK , Luketic VA , Shiffman ML , Stravitz RT

et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with
features of the metabolic syndrome. Am J Gastroenterol . 2003;98(9):2064-71.

42. Matteoni C, Younossi ZM, Gramlich T. Nonalcoholic fatty liver disease: A

spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology. 1999;116:1413-9.

43. Angulo P, Keach JC, Butts KP. Independent predictors of liver fibrosis in
pacients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999;30:421-9.

44. Caldwell SH, Oelsner D, Iezzoni JC. Cryptogenic cirrhosis: Clinical

characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999;29:664-
9.

45. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in
patients with cryptogenic cirrhosis: A case- control study. Hepatology.
1999;32:6889-99.

46. Baiocchi L, Tisone G, Palmieri G, Rapicetta M, Pisani F, Orlando G, et al.

Hepatic steatosis: a specific sign of hepatitis C reinfection after liver
transplantation. Liver Transpl Surg. 1998;4:441-7.

47. Fernndez-Salazar LI, lvarez-Gago T, Aller de la Fuente R , Ordua-

Domingo A, Arranz-Santos T, de la Calle-Valverde F , et al. Iron overload and
genotype 3 are associated with liver steatosis in chronic hepatitis C. Rev Esp
Enferm Dig. 2004; 96 (12): 818-28

48. Lpez D, Casal E, Barbado H, Gil G, Rodrguez M, larrauri J et al.

Esteatohepatitis no alcoholica, el enigma de una mala evolucin. An Med Interna.
2005 Feb;22(2):85-7.

49. Dixon JB, Bhathal PS, O Brian PE. Non alcoholic steatohepatitis and liver
fibrosis in the severely obese.Gastroenterology. 2001;121:91100.

50. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, Gossard A, Gores GJ, Ludwig J, et al.
Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced
steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996; 23:1464-7.

51. Rodrguez S, Ancheta O, Ramrez D, Gonzlez A, Merino N, Gonzlez R.

Efecto protector del propleo rojo cubano ante el dao agudo inducido en
hepatocitos de roedores . Revista CENIC Ciencias Biolgicas 1998;29(2):69-72.

52. Prez-Aguilar F, Benlloch S, Berenguer M, Beltrn B, Berenguer J. Non-

alcoholic steatohepatitis: physiopathological, clinical and therapeutic implications.
Rev Esp Enferm Dig. 2004;96(9):628-48

Recibido: 28 de julio de 2006. Aprobado: 26 de octubre de 2006.

Dr. Alfredo Herrera Gonzlez. . Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos
Ameijeiras" San Lzaro No. 701 entre Belascoan y Marqus Gonzlez, Centro
Habana, Ciudad de La Habana , Cuba. CP 10300. Correo electrnico:
aaerrez@infomed.sld.cu

1Especialista I Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirrgico

"Hermanos Ameijeiras."
2Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor. Hospital Clinicoquirrgico
"Hermanos Ameijeiras."
3 Especialista II Grado en Gastroenterologa. Profesor. Instituto de
Gastroenterologa.
4 Especialista II Grado. Profesora de Imageneologa. Hospital Clinicoquirrgico
"Hermanos Ameijeiras."

2008 1999, Editorial Ciencias Mdicas

Calle I #202 piso 11 e/Lnea y 11, El Vedado

Ciudad de La Habana, CP 10400
Cuba

ecimed@infomed.sld.cu