PENYAKIT PARKINSON

Pertama kali yangdilukiskan oleh James Parkinson tahun 1817 sebagai shaking palsy,adalah
salah satu penyakit penting yg menyebabkan ketidak mampuan di usia lanjut.Diperkirakan
mengenai 1 % orang yg nerusia 70 tahun,tapi juga ditemukan pada usia lebih muda dengan 10%
kasus terjadi sebelum usia 50 tahun.

Penyakit Parkinson termasuk salah satu penyakit neuro degenerative yg sering ditemukan.

Pada keadaan normal terjadi hilangnya 3-5% neuron dopaminergik setiap 10 tahun,tapi pada
penderita Parkinson kehilangan jauh lebih besar.

Tapi memperkirakan insidens yg pasti sulit kecuali diagnose post mortem dimana ditemukan
lewy bodies di substansia nigra dan bagian otak yg lain.

Insidens tahunan diperkirakan 4-20 per 100.000 penduduk.

Insidens dan prevalensi meningkat dengan bertambahnya usia dan prevalensi bisa 1 diantara 50
pasien yg berusia diatas 80 tahun.Laki2 1,5 kali dibanding wanita.Kulit hitam lebih jarang
Parkinson.Meskipun begitu Parkinson ditemukan pada semua etnis.Angka kematian meningkat
dengan bertambahnya usia.Penyebab kematian yg paling sering ialah pneumonia.

Patologi
Adanya degenerasi dari neuro melanin di pars compacta substansia nigra.Terlihat area yg pucat
yg ditegaskan dgn pemeriksaan mikroskopik dgn adanya pengurangan jumlah sel neuro melanin
dan adanya Lewy bodies di neuron nigra.Degenerasi neuro yg berpigmen tidak terbatas di
brainstem tapi juga meluas ke locus cerules dan bagian dorsal nucleus vagus.Lewy bodise
adalah inklusi intra cytoplasmic eosinophilic yg ditemukan di beberapa area otak terutama di
neuron substansia nigra.Ini merupaka penanda penting adanya idiopatik Parkinson dan juga
ditemukan pada penyakit neuro degenerative lain seperti demensia dgn Lewy bodies dan
penyakit Alzheimer.

Braak dkk mengatakan bahwa stadium 1 dimulai di sistem olfactorius,ini bermanifestasi pada
gangguan menghidu.Stadium 2 meluas ke nucleus caudal brainstem yaitu locus ceroleus dan
nucleus yg lain.Nucleus brainstem bawah menghantarkan gejala seperti pengaturan
tidur,depresi,kelelahan,gangguan cognitif,nyeri,konstipasi.Beberapa gejala ini dikenal sebagai
gejala pre motor Parkinson.Tetapi klinis Parkinson baru dikenal setelah stadium 3 dimana sdh
mengenai substansia nigra.Stadium 4-6 sdh meluas ke Cortex.

Hawkes dan Braak mengatakan adanya teori penyebab viral.

Penyebab dari degenerasi neuron belum jelas termasuk

Oxidative stress krn metabolisme dopamin atau faktor lain

Gangguan metabolisme energi mitochondria
Excitotoxin dan xenobiotic related cell death
Apoptosis(kematian sel yg sdh terprogram)
Protein misfolding termasuk prion hypothesis

Radikal bebas yg dihasilkan dari metabolisme dopamin menyebabkan produksi hydrogen

peroxide dan hydreoxy radical yg sangat reaktif.Ini bisa merusak lapisan phospholipid membran
sel dan menyebabkan apoptosis,juga merusak molekul lain seperti DNA dan protein.

Periode tanpa gejala sangat bervariasi bisa pendek 5-6 tahun bisa panjang 20-30 tahun.

Deteksi dini:
Adanya riwayat keluarga,adanya RBD (rapid eye movement sleep behaviour disorders) dan
gangguan menghidu lebih besar resikonya.Depresi berat,apati,rasa lelah dan gangguan
identifikasi warna juga merupakan tanda pre motor.Tidur yg berlebihan dan konstipasi juga
merupakan faktor resiko.

Patofisiologi
Degenerasi substansia nigra mengakibatkan berkurangnya dopamin di traktus nigro
striatal.Transmisi dopamine nigro striatal mempengaruhi fungsi motorik melalui jaras kompleks
meliputi sirkuit paralel beberapa darinya inhibisi dan yang lainnya eksitasi.

Faktor resiko

Usia lanjut jelas adalah faktor resiko tapi bukan satu2nya faktor karena beberapa pasien
terkena pada usia lebih dini.Riwayat genetik jelas merupakan faktor resiko.

Ciri personal
Yang sangat disipilin,pemalu,depresif.Tidak mengkonsumsi alkohol juga tidak merokok,mungkin
karena perlindungan dari nikotine.

Faktor lingkungan

Toksin seperti herbicide,pestiside

Diagnosis
Umumnya penyakit ini mudah dikenali kecuali bila tidak didapatkan tremor.Parkinsonism
adalah suatu sindroma klinis yang disebabkan ber-macam2 penyebab.Jika idiopatik dan
pemberian levodopa menyebabkan perbaikan disebut penyakit Parkinson.

Gejala utama
Bradikinesia dan satu atau lebih gejala dibawah ini

Tremor (rest)
Rigiditas (cogwheel)
Instabilitas postural

Gejala tambahan
Fixed stooped posture
Dystonik posture
Masked face (hypomimia)
Langkah pendek ,diseret dengan atau tanpa keluarnya air liur
Paradoxical akinesia (freezing episode)
Kulit kepala mengelupas (ketombe)
Konstipasi
Bladder simtom sering disebut pseudo prostatism
Gejala bulber seperti disartria,disfagia
Nyeri
Gangguan mental dan kognitif

Indikator awal

Gangguan menghidu
Gangguan tidur seperti RAM behaviour disorder
Sulit memakai baju
Sulit berjalan di keramaian krn sulit mengantisipasi supaya tidak menabrak sesuatu
Sulit bangkit dari kursi
Mask face dan sering berkedip
Bicara menjadi lambat dan pelan

TREMOR
Bertambah waktu istirahat(4-7 hz) dan sering unilateral.Mengenai 70% penderita dan menjadi
gejala yang menyolok pada kebanyakan kasus.Tetapi pada akinetik rigid Parkinson tidak pernah
ada tremor.Tremor sering mempunyai komponen berputar sehingga disebut pill rolling.

Tremor pada Parkinson tidak terkait dengan aktifitas sedangkan esensial tremor terjadi postural
dan terkait aktifitas seperti membawa secangkir teh.Penting untuk membedakan apakah
tremor Parkinson atau esensial.Tremor esensial mempunyai prognosis yang lebih baik.Adapun
tremor Parkinson biarpun memalukan dan membuat pasien kuatir umumnya merupakan
pertanda baik benign cause yang biasanya berespons baik dengan pemberian
levodopa,meskipun tremornya sendiri kurang respons terhadap pemberian levodopa.

Bradikinesia/Akinesia
Adalah kesulitan untuk memulai gerakan dan perlambatan gerakan.Ini merupakan gangguan
motorik yang paling mengganggu.Mula2 yang terkena adalah gerakan halus seperti kesulitan
mengancingkan baju,juga tulisan menjadi kecil.Ayunan lengan waktu berjalan hilang.Lebih
lanjut langkah bisa terganggu dengan kesulitan memulai berjalan ,langkah menjadi pendek dan
diseret.Langkah ter-gesa2 kadang mendadak berhenti .Gerakan mimik wajah berkurang
sehingga bila terjadi unilateral bisa keliru dengan fasial parese.

Rigiditas
Pasien mengeluh otot2 kaku dan nyeri bisa menyeluruh atau terbatas di satu ekstremitas atau
dada.
Ada 2 tipe:

Lead pipe rigiditas yaitu adanya tahanan konstan pada gerakan pasif dan tidak adanya tremor

Cogwheel rigiditas:adanya tahanan bertahap oleh karena tremor

Gejala non motor:

Diferensial diagnosis:

Esensial tremor
Drud g induced Parkinsonism
Vaskuler pseudoparkinsonism
Parkinson plus sindrom termasuk MSA (multiple sistem atrofi),PSP (progresif
supranuklear palsy),demensia dgn Lewy bodies dan degenerasi ganglion basal cortex

TERAPI
Levodopa adalah prekursor dopamine,konversi terjadi di otak melalui dopa decarboksilase.Juga
bisa terjadi diluar blood brain barrrier sehingga bisa terjadi efek samping mual dan hipotensi
postural.Penambahan dekarboksilase inhibitor perifer yang tidak menembus blood brain barrier
seperti carbidopa atau benserazide bisa mengurangi efek samping .Bio availibilitas bisa
diperpanjang dengan pemberian entacapone atau tolcapone yang menghambat catechol O
methyl transferase (COMT) yaitu enzym yang menghancurkan dopamine.

Neuro proteksi

Adalah obat yang bisa menghambat progresifitas penyakit.Yang masih dalam penelitian
termasuk caffeine ,minocycline,nikotine,estrogen.Obat2 seperti mono amine oxidase B
inhibitor (MAOB) dan dopamine agonist sedang diteliti sebagai neuro proteksi karena penelitian
pada hewan hasilnya baik.

Kapan memulai pengobatan masih menjadi perdebatan.Sebagian ahli cenderung mulai

pengobatan sedini mungkin guna memperoleh efek klinis maksimum.Sebagian lagi menunda
terapi untuk menghindari efek samping dari obat termasuk levodopa.Pendapat terakhir
cenderung terapi sedini mungkin.

Levodopa dyskinesia

Pemakaian levodopa jangka panjang menyebabkan fluktuasi motorik dan dyskinesia.Makin

tinggi dosis levodopa makin berat dyskinesianya.Untuk menghindari atau atau memperlambat
dyskinesia dianjurkan memulai pengobatan dengan dopamine agonis seperti
ronipirol,pramipeksol,cabergoline atau pergolide.Penelitian dengan PET Scan ternyata yang
diberi dopamine agonis menunjukkan kematian sel tahunan lebih sedikit dari pada yang diberi
levodopa.

The REAL-PET study (Ronipirol as Early terapi versus Levodopa) menunjukkan bahwa hilangnya
fungsi terminal dopamine lebih rendah dari pada yang diberi levodopa.Terapi dengan ronipirol
jarang menimbulkan dyskinesia dan mungkin progresifitas penyakit juga dihambat.Pasien lebih
muda sebaiknya menggunakan dopamine agonis sedangkan yang lebih tua dengan dopamine.

Levodopa:
Mulai dengan dosis rendah 50-100 mg /hari dibagi 3 kali pemberian kombinasi dengan
dekarboksilase inhibitor.Efek samping sakit kepala dan mual bisa diatasi dengan pemberian
antagonis dopamine perifer seperti domperidon. Efek samping levodopa menyebabkan
kerusakan progrsesif neuron dopaminergik.Adanya auto oksidasi dari levodopa meyebabkan
sejumlah besar radikal bebas yg tidak hanya merusak neuron dopaminergik tapi juga merusak
neuron lain di otak.

Dopamine agonis:
Merangsang langsung reseptor dopamine sehingga mem by pass degenerasi pre sinaps.Bekerja
di reseptor dopamine pada membran post sinaps.Ada 5 tipe dopamin reseptor D1-D5.Perbaikan
fungsi motorik terletak pada reseptor D1 dan D2.Ropinirol bekerja di reseptor D2-
D5.Bromocriptine dan apomorfine bekerja di reseptor D1 dan D2. Bromocriptine juga
mempunyai efek neuroprotektif dan sebagai anti oksidan.

Cabergoline dan pergolide dari study berhubungan dengan penyakit katup jantung karena
termasuk golongan ergot.Karena itu non ergot dopamine seperti ronipirol,pramipeksol serta
rotigotine patch lebih dianjurkan.Aksi panjang seperti rotigotine patch,dan dosis tunggal
ronipirol maupun pramipeksol bisa dipakai untuk kepatuhan pasien.

Rotigotine:
Transdermal pertama non ergot dopamine agonis terbukti efektif untuk Parkinson stadium awal
maupun lanjut.Cukup sekali sehari dan secara teori menyebabkan suply dpamine yang konstan
selama 24 jam.

Apomorphine:
Bukan golongan opioid.Mempunyai waktu paruh pendek dan diberikan secara subkutan.Kadang
pasien bisa berhenti minum levodopa tapi sebagian besar masih perlu dengan levodopa.

Monoamine oxidase B inhibitors:

Selegiline 10 mg sekali sehari atau 2x5 mg oral atau 1,25 mg dihisap.Yang baru dosis kecil 2,5
mg lebih aman tapi keamanan pada usia lanjut belum jelas juga bukan obat neuro protektif.
Rasagiline merupaka generasi kedua.Dosis 0,5-1 mg sekali sehari.Lebih kuat 5 kali daripada
selegiline dan pada hewan percobaan meningkatkan aktivitas sel anti oksidan dan
antiapoptotic.Pada uji klinis pasien yg diberi rasagiline awal non motor scalenya lebih rendah
daripada yg diberikan lanjut.

Anti kolinergik:
Memblok aksi asetil koline terhadap dopamine di ganglia basalis.Obat ini diberikan sebagai obat
tambahan untuk mengurangi tremor dan dystonia.Pemberian pada usia lanjut harus ber-hati2
karena resiko confusioanal state dan mempercepat demensia.Efek samping retensi
urine,konstipasi,penglihatan kabur,presipitasi narrow angle glaucoma,mulut kering gangguan
memori dan bingung.

Terapi operatif
Bila terapi dengan obat gagal.Resiko morbiditas 2 % karena Stroke dan infeksi,angka mortalitas
0,5% dan tidak nyaman untuk pasien.Pasien harus diberitahu bahwa operasi bukan
segalanya.Terutama pada pasien muda pilihan adalah deep brain stimulation
subtalamus.Pasien dengan severe resisten dyskinesia beratcocok dengan unilateral palidotomi.

Palidotomi adalah prosedur yg merusak sebagian globus palidus.Ini bila didapatkan dyskinesia
berat.Talamotomi efektif untuk kontrol tremor.Subtalamotomi ialah operasi pada nukleus
subtalamus,ini berguna untuk memperbaiki tremor,bradikinesia dan rigiditas.

Faktor yang perlu dipertimbangkan untuk terapi awal

Terkenanya tangan dominan

Pekerjaan
Bradikinesia dominan lebih perlu terapi awal daripada tremor dominan
Skor non motor yang tinggi
Jika sudah tersedia obat neuro protektif jelas harus diberikan awal bahkan sebelum
adanya tanda motorik
Untuk tanda non motorik penelitian dengan rotigotine patch menunjukkan hasil yang
baik.

Pemakaian obat anti kolinergik awal tidak dianjurkan karena memperburuk fungsi kognitif.Pada
keadaan lanjut perlu kombinasi levo dopa,dopamine agonis,apomorfine subkutan serta deep
brain stimulation (nukleus subtalamik).

Perlu pemberian COMT inhibitor pada stadium lanjut terutama pada yang sudah tidak
berespons baik dengan levodopa dekarboksilase.
Kombinasi levodopa,carbidopa dan entacapone meningkatkan dyskinesia apalagi jika digabung
dengan dopamine agonis.

Konsep modern adalah dopamine continous stimulation yang bisa mengurangi insidens dan
beratnya dyskinesia.Dopamine agonis berguna untuk mengurangi fluktuasi on-off akibat
levodopa.

Efek samping dopamine agonis adalah sleep disorder tapi ini bisa juga disebabkan karena
Parkinsonnnya sendiri.

Catechol O-methyl transferase inhibitor

Memetabolisme dopamine dan levodopa,ada 2 macam entacapone dan tolcapone.Fungsi

memperpanjang half life dari levodopa sehingga meningkatkan konsentrasi levodopa di
otak.Pemberian entacapone a harus disertai dengan pemberian levodopa.Tolcapone lebih
toksik untuk hati.Dosis entacapone 200 mg dikombinasi dengan levodopa.Bisa menyebabkan
urine berwarna merah.