Anda di halaman 1dari 16

R eview UN Artculo

Deborah J. Culley, MD, Editor

Control neural de la inflamacin

Implicaciones para perioperatoria y cuidados intensivos

Benjamin E. Steinberg, MD, Ph.D., Eva Sundman, MD, Ph.D., Niccolo Terrando, Ph.D., Lars I. Eriksson, MD,
Ph.D., FRCA, Peder S. Olofsson, MD , Ph.D.

ABSTRACTO

La inflamacin y la inmunidad estn regulados por los reflejos neuronales. La reciente investigacin de ciencia bsica ha demostrado que un reflejo de los nervios,
denominada reflejo inflamatoria, modula la inflamacin sistmica y regional en una multiplicidad de condiciones clnicas encontradas en la medicina perioperatoria y
cuidados crticos. En esta revisin, los autores describen la base anatmica y fisiolgica del reflejo inflamatorio y revisar las pruebas que implican esta va en la
modulacin de la sepsis, lesin pulmonar inducida por el ventilador, la disfuncin cognitiva postoperatoria, la lesin por isquemia-reperfusin del miocardio, y la hemorragia
traumtica. Los autores concluyen con una discusin de cmo estos nuevos conocimientos podran generar nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias en el contexto de la medicina perioperatoria y cuidados crticos. ( UN nesthesiology 2016; 124: 1174-1189)

este reflejo cardiovascular ha permitido a los mdicos a diagnosticar y tratar la


norte unidades del sistema
circuitos reflejosnervioso,
EURAL soncapaz de respuestas
los bsicos rpidas y pre-Cise a
de organizacin inestabilidad hemodinmica con eficacia.
una mirada de desafos fisiolgicos, tanto en la salud y la enfermedad. En La respuesta inflamatoria es crucial para la defensa antimi- microbianas
particular, los reflejos autonmicos homeostticos regular la temperatura corporal, adecuado y la curacin despus de una lesin asptica; sin embargo, una respuesta
el ritmo cardaco, la sangre pre- sin, y una amplia gama de otras funciones de inflamatoria excesiva o el fracaso para resolver la fase proinflamatoria pueden

rganos. 1 Los pacientes en tratamiento perioperatorio o crtica son en grados conducir a lesiones exagerada tejido, shock circulatorio, y muerte. 3,4 La terapia

variables incapaz de mantener la homeostasis y afinar su loga Physicians interna disponible para el tratamiento de esta reaccin inflamatoria desequilibrada sigue

debido a la combinacin de intervenciones teraputicas ( p.ej, ciruga y la anestesia) siendo limitada: frmacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, compuestos

y la enfermedad. 1 Cuando homeo- reflejos estticos fallan, los mdicos tienen la de molcula pequea, y las drogas anticytokine especficas en el uso clnico no son

tarea de sustitucin de control reflejo neural con control bioqumico y las selectivos para tejidos particulares y a menudo producen efectos secundarios

intervenciones teraputicas para apoyar la fisiologa normal. indeseables graves. Por ejemplo, la terapia sis- TEMIC factor de necrosis antitumoral
(TNF), que ha revolucionado el tratamiento de varias condiciones inflamatorias
crnicas, puede aumentar el riesgo de infecciones bacterianas, virales y fngicas

circuitos reflejos autonmicos estn compuestos de un (aferentes) de arco oportunistas. 5,6 La necesidad de nuevas opciones de tratamiento selectivo en la

sensorial que informan al sistema nervioso central (SNC) y un arco del motor inflamacin es, por lo tanto, al pulsar. 7

(eferente) que se proyectan sig- nales reguladoras a los tejidos diana. la integracin
del SNC de una multitud de informacin Sory sen- permite la adaptacin decidida y
rpida a las demandas cambiantes. Por ejemplo, el barorreflejo regula la frecuencia En este contexto, la identificacin de la llamada reflejo inflamatorio proporciona la

cardaca y la presin arterial para optimizar la perfusin de rganos y ajustar primera descripcin de un circuito neural capaz de proporcionar informacin en tiempo

intercambio de oxgeno, dixido de carbono, y entos nutricin segn la necesidad 2 ( higo. real al cerebro sobre el estado inflamatorio del cuerpo para permitir la rpida respuestas
1A). comprensin detallada de miento de reglamentacin mentos neurales. 8,9 Sin embargo, los reflejos neuronales que

controlan y

En este artculo se ofrece en Este mes en Anestesiologa, pgina 1A. Las figuras 1 a 4 se mejoraron por Annemarie B. Johnson, CMI, ilustrador mdico, Vivo visuales, Winston-Salem,
Carolina del Norte. James C. Eisenach, MD, sirvi como editor de manipulacin para este artculo. Dres. Eriksson y Olofsson comparten la autora de alto nivel.

Presentado para su publicacin el 4 de junio de 2015. Aceptado para su publicacin el 6 de enero de 2016. Desde el Departamento de Anestesia, Universidad de Toronto,
Toronto, Ontario, Canad (BES); Laboratorio de Ciencias Biomdicas, el Instituto de Investigacin Mdica Feinstein, Manhasset, Nueva York (BES, PSO); Seccin de Anestesiologa y
Cuidados Intensivos Medicina, Departamento de Fisiologa y Farmacologa, Instituto Karolinska y el Hospital Universitario Karolinska, Estocolmo, Suecia (ES, LIE); Servicio de
Anestesiologa, Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte (NT); Departamento de Anestesia, Servicios Quirrgicos y Cuidados Intensivos, Hospital Universitario Karolinska,
Estocolmo, Suecia (LIE); y el Departamento de Medicina, Centro de Medicina Molecular, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia (ES, PSO).

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189

Anestesiologa, V 124 No 5 1174 mayo 2016

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer


<Zdoi; Health,
10.1097 Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
/ ALN.0000000000001083>
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

UN

segundo

do

Higo. 1. Reflex estructura y funcin. ( UN) El barorreflejo es un reflejo bien caracterizado que mantiene la presin arterial. Al igual que otros reflejos, su anatoma consiste en
una rama sensitiva junto con una salida del motor. El componente sensorial incluye barorreceptores dentro del arco y de la cartida artica sinusal, que envan informacin
acerca de la presin de la sangre al sistema nervioso central va
la glosofarngeo (CN IX) y nervios vagos (CN X), respectivamente. Hipertensin activa el reflejo conduce a la activacin colinrgica y la inhibicin adrenrgica. Esto se
manifiesta como ritmo cardaco disminuido y la resistencia perifrica y en ltima instancia disminuye la presin arterial. La hipotensin tiene el efecto opuesto y por lo tanto
aumenta la presin arterial. ( SEGUNDO) El reflejo inflamatorio contiene de manera similar ramas sensoriales y motoras. En este caso, los aferentes sensoriales del nervio
vago se activan por los productos de estmulos inflamatorios e infecciosos. Esta informacin se transmite al tallo cerebral. Despus de la integracin en el sistema nervioso
central, el reflejo se completa mediante el envo de seales motoras vago al ganglio celaco, donde surge el nervio esplnico. ( DO) El nervio esplnico termina en estrecha
proximidad a una clula T acetilcolina productoras especializado en el bazo. Esta clula T se comporta de manera similar a un interneuronas: norepinefrina (NE) liberada
por los nervios esplnicos activa 2 adrenrgicos ( 2ARs) en la clula T, que a su vez libera la acetilcolina (ACh). La ACh se acopla a la 7 receptor de acetilcolina nicotnico
( 7nAChR) en los macrfagos esplnicos y regula a la baja la produccin de factor de necrosis tumoral (TNF), resultando en un efecto antiinflamatorio. El mecanismo
intracelular para regulacin de la produccin de citoquinas 7nAChR mediada en las clulas inmunes puede implicar Janus quinasa (Jak) 2 y la seal de transductor y
activador de la transcripcin (STAT) 3 de sealizacin. farmacolgico agonistas 7nAChR ( crculos de color amarillo) que activan el reflejo inflamatorio se estn desarrollando
como posibles terapias antiinflamatorias. CN = nervio craneal; IL-1 = interleucina-1 .

responder a estmulos inflamatorios en tiempo real permanecen a menudo se pasa por de la inflamacin de regulacin de los circuitos neuronales (seccin El inflamatoria
alto. Las ltimas investigaciones sobre cmo las redes neuronales perifricos tanto Reflex) y revisar la evidencia que implica este reflejo en la modulacin de condiciones
detectar y responder a la inflamacin est proporcionando un posible marco sobre el clnicas (seccin CAL Implicaciones clnicamente de la Inflamatoria Reflex).
que construir e implementar terapias clnicas novedosas basadas en el control neural de Concluimos con una discusin de las reas activas de investigacin en la interfaz
la inflamacin. 10
roimmune neu- que tienen como objetivo el desarrollo de nuevos productos
En esta revisin, elaboramos la base anatmica y ologic teraputicos que explotan el sistema nervioso para controlar y desregulada
Physicians del reflejo inflamatorio como el prototipo

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1175 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

no resolutiva inflamacin (secciones colinrgica Anti- intervencin va la activacin del receptor, da como resultado deterioro de la inmunidad innata y

farmacolgica inflamatoria y Bioelec- Tronic Medicina y otros adaptativa. 25 Estos resultados sugieren que los productos bacterianos podran modular

reflejos neuronales que regulan la inmunidad). directamente la excitabilidad neuronal en ciertas poblaciones de neuronas sensoriales.

El arco eferente del reflejo inflamatorio (fig. 1, B y


El inflamatoria Reflex C) fue definido por primera vez por Borovikova et al., quien observ que la
estimulacin elctrica del nervio vago (VNS) redujo los niveles sistmicos de
El nervio vago ( el nervio errante) es el ms largo de los nervios craneales y
TNF en modelos experimentales de inflamacin sistmica grave. 26-28 Tambin
inerva la mayora de los rganos viscerales incluyendo los pulmones, el hgado y
el intestino con ambas fibras sory y motoras sen-. La mayora de las fibras del encontraron que la acetilcolina del neurotransmisor principal de la produccin

nervio vago son sensorial, detectar un amplio espectro de estmulos Cal de citoquinas proinflamatorias nervio-disminuido vago en rophages MAC-

mecnicas y qumicamente, y enviar la informacin a la base del cerebro. 11 estimuladas. 26 fibras eferentes del recorrido del nervio vago al ganglio celaco,
donde se origina el nervio esplnico. axones de los nervios esplnicos terminan
en estrecha proximidad a un subconjunto de suelta de lnea acetylcho- de
Notablemente, estas mismas fibras monitorear las respuestas inflamatorias perifricas.
clulas T. 29,30 La norepinefrina, el transmisor liberado por las terminales
nerviosas esplnicos, promueve la liberacin de acetilcolina de estas clulas T.
El trabajo de delinear la interaccin entre los mediadores inmunes y el nervio
Esta seal GIC choliner- activa el subtipo neuronal homomeric 7 receptor de
vago sensorial comenz con los estudios por Watkins et al., demostrando que la
acetilcolina nicotnico ( 7nAChR) en las clulas inmunitarias, incluyendo los
mies vagoto- subdiafragmticos prevenir el estrs y el febriles respuestas normales
macrfagos residentes en el bazo, y reduce su secrecin de TNF. 29,31 El
provocados por la administracin sistmica de interleuquina-1 . 12-14 Estas
mecanismo intracelular para la regulacin mediada por 7nAChR de la
respuestas fisiolgicas fueron corroborados por grabaciones fisiolgicas electro-
produccin de citoquinas en las clulas inmunes es, sin embargo, no es del
directos de las fibras aferentes de la rama heptica del nervio vago en ratas, en
todo clara, pero se ha descrito para involucrar fosfatidilinositol-
donde la inyeccin intraportal de la interleucina-1 conducir a un aumento
dependiente de la dosis en la actividad de fibra ent affer-. 15,16 Adems, los
productos bacterianos tambin pueden provocar la actividad refleja mediada por el
nervio vago. Recientemente, Fairchild et al. 17 bradiarritmias observados en cuestin
4,5-bifosfato de activacin 3-quinasa, transductor Janus quinasa 2 / seal
de minutos de la administracin de bacterias u hongos a ratones y implicados el
y activador de la transcripcin 3 de sealizacin, y la inhibicin del
nervio vago mediante la demostracin de la activacin simultnea de los ncleos
ensamblaje del factor nuclear B plex com- en las clulas fuera del SNC 32-34
vago en el tronco cerebral. En conjunto, estos datos sugieren que el brazo
( higo. 1C). Adems,
sensorial del nervio vago puede detectar seales inmunes e inflamatorias dentro
7nAChR en las membranas mitocondriales puede regular la interleucina-1 y la caja
de vsceras y transmitir esa informacin al cerebro (fig. 1B). An no est claro, SIN
de alta movilidad de grupo 1 en los macrfagos mediante la inhibicin de la activacin
EMBARGO, si el propio nervio vago es capaz de percibir directamente citoquinas y
inflamasoma a travs de un mecanismo que implica la liberacin de ADN
productos bacterianos, si los jugadores intermedios estn involucrados, o si ambas
mitocondrial. 35 estudios ther Fur- de los mecanismos intracelulares despus de activacin
vas de activacin directos e indirectos estn en juego. Una posibilidad intrigante
7nAChR en las clulas inmunes estn claramente justifica. Los efectos ologic
es que las fibras aferentes del nervio vago transmiten informacin-citocina
Physicians, en cultivo celular y en vivo, son ms conocidos. 9
especfica para el tronco cerebral, permitiendo concebible el SNC para activar
respuestas neurofisiolgicas diferenciales dependiendo del desafo inmunolgico.
Los ratones carentes de 7nAChR no responden a 7 nicotnico de
acetilcolina ( Se observaron 7nACh) agonistas o a VNS elctricos con la
liberacin de TNF reduce, y los niveles ms altos de TNF sistmica en ratones
7nAChR deficientes sometidos a endotoxemia. 31,36,37 los 7nAChR
subunidad en clulas inmunes, por lo tanto, un componente clave de la va
colinrgica antiinflamatoria y un regulador esencial de la infla- macin. La
En lnea con este postulado, estudios recientes del cuerpo carotdeo sugieren
alteracin de la integridad del reflejo inflamatoria inhibe la inversa
que este rgano sensorial multimodal sirve tambin como un monitor perifrico de
resolucin de la inflamacin. 38
la inflamacin adems de oxi- gen, dixido de carbono y pH, la informacin de la
retransmisin va el nervio seno carotdeo y el nervio glosofarngeo al tronco
Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el reflejo inflamatoria
cerebral. 18,19 Adems, los nervios sensoriales especficas tienen una capacidad para
equilibra de forma tnica la produccin y liberacin de mediadores
detectar directamente la presencia de las bacterias a modular la inflamacin tarde. 20
inflamatorios y juega un papel importante en la resolucin de la inflamacin. 39
neuronas sensoriales primarios de la raz dorsal y los ganglios del trigmino del
sistema nervioso perifrico expresan receptores tipo toll funcionales, receptores
inmunes innatos que reconocen conservadas estructuralmente motivos microbianas
y regulan la funcin sensorial incluyendo dolor y tus pruri-. 21-24 Curiosamente, la
Implicaciones del Inflamatoria Reflex
eliminacin selectiva de neuronas sensoriales nociceptivas de gen de respuesta
primaria de diferenciacin mieloide 88, una molcula de sealizacin corriente abajo Teniendo en cuenta estos efectos importantes de la sealizacin neural en la
en la toll-like inflamacin y la actividad del sistema inmune, que es capaz concebible que la
modulacin de seales en el reflejo inflamatorio se puede utilizar para regular la
inflamacin y tratar la enfermedad. En

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1176 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

De hecho, el reflejo inflamatorio ya ha sido implicado como un objetivo como tratamiento para trastornos inflamatorios crnicos como la artritis
teraputico potencial a travs de una variedad de condiciones clnicas de la reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal (clinicaltrials.gov:
inflamacin regional y sistmica 26,34,39-59 NCT01552941, NCT01569503 y NCT02311660). 63 Estos ensayos se
(Figura 2). En este contexto, una serie de estudios farmacolgicos en evaluar la eficacia de las agonistas 7nAChR o VNS en estas condi-
animales experimentales han demostrado un papel clave para esta va ciones crnicas; los numerosos datos preclnicos y cal clnicamente
neuronal en la inflamacin y, en particular, el papel regulador esencial de 7nAChR.
preliminares sugieren promesa con este enfoque. 59,64 Investigaciones
intervenciones farmacolgicas utilizando selectivo o no selectivo 7nAChR recientes indican que la inter- vencin farmacolgica selectiva de la 7nAChR
agonistas mejoran la supervivencia en la sepsis experimental, reducir la o la estimulacin elctrica directa del nervio vago cervical pueden servir
neuroinflamacin aguda, y resultar en un mejor rendimiento definitivo COG como nuevas estrategias de tratamiento en el tratamiento de sepsis, lesin
despus de la lesin quirrgica asptica. 46,60-62 inducida por el ventilador de pulmn (IVL), disfuncin cognitiva
postoperatoria (DCPO), infarto de lesin por isquemia-reperfusin (IRI), y la
Por otra parte, hay ensayos en curso de los potenciales benefi- cios de hemorragia.
intervenciones farmacolgicas utilizando agonistas nicotnicos, as como
ensayos clnicos que evalan VNS elctrica

Higo. 2. modelos de enfermedad experimentales que responden a la estimulacin farmacolgica o elctrica del reflejo inflamatorio. Una discusin ms detallada de la
estimulacin del nervio vago (VNS) en la sepsis, se proporciona lesin inducida por el ventilador de pulmn (IVL), disfuncin cognitiva postoperatoria infarto de lesin por
isquemia-reperfusin (IRI), y hemorragia en el texto principal. ICH = hemorragia intracraneal; DCPO = disfuncin cognitiva postoperatoria; 7nAChR = 7 nicotnico receptor
de acetilcolina.

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1177 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

Septicemia Ventilador inducida por la lesin pulmonar


La sepsis es una causa principal de morbilidad en todo el mundo y dad mortal- y se La ventilacin mecnica en el mbito de la atencin perioperatoria o crtica hace que los
refiere a un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica florido como provocada por pacientes susceptibles a la IVL a travs de ciclos de estiramiento y la concomitante
una infeccin microbiana. Su incidencia sigue aumentando y tiene una tasa de inflado excesivo a las respuestas inflamatoria dainos, los llamados biotrauma. 80,81 estra-
mortalidad persistentemente alta. sesenta y cinco
tegias mltiples para prevenir la IVL se han centrado en la reduccin de la cantidad de

En la actualidad, no existen terapias especficas disponibles dirigidos a la dao mecnico en el tejido pulmonar, mientras que la optimizacin de los regmenes
respuesta inflamatoria a la infeccin, y trata- miento actual en la sepsis se basa ventures tilation y gas de cambio, sin embargo, la carga clnica sigue siendo alta. 82 Bajo
principalmente en la administracin temprana de antibiticos y la eliminacin volumen tidal-como parte de las estrategias de ventilacin de proteccin pulmonar
mecnica de los tejidos daados, tpicamente combinados con la terapia de todava puede dar lugar a aumento de la liberacin de mediadores inflamatorios 83,84 con
cuidados intensivos de apoyo agresivo. 66 La escasez de opciones teraputicas el riesgo subsiguiente para edema monar Pulmonology y el intercambio gaseoso
que se dirigen directamente al sndrome inflamatorio sptica en parte refleja no deteriorada. Esto sugiere que incluso con el desarrollo de nuevas tcnicas de
slo su etiologa heterognea, sino tambin la falta de una comprensin ms proteccin pulmonar, la respuesta inflamatoria debe ser abordado de abrogar
completa de su fisiopatologa subyacente. Una respuesta inflamatoria mal completamente la carga adicional de la IVL.
regulada y deficientes neuroendocrino sealizacin contribuyen a la progresin
de la enfermedad, incluyendo fallo multiorgnico con posteriormente aumento de
la morbilidad y la mortalidad. 67 Los estudios experimentales sugieren que la activacin del reflejo inflamatorio
es beneficioso en la lesin pulmonar. Por ejemplo, en quemadura inducida o
inducida por choque hemorrgico modelos de ratn lesin pulmonar aguda, VNS
Se ha observado una asociacin entre los cambios en la actividad del nervio vago y redujo la infiltracin de neutrfilos en el pulmn, as como la lesin pulmonar
las respuestas inflamatorias sistmicas. Anlisis de la variabilidad del ritmo cardaco, un histolgico. 85,86 Del mismo modo, la nicotina, colina, o una selectiva 7nAChR
indicador de la actividad del nervio vago, indica que las seales del nervio vago agonista, agentes que activan los receptores diana en el reflejo inflamatorio,
cambian antes de la sepsis grave 68 reducir significativamente la lesin pulmonar inducida por cido. 87 vagotoma

y estn asociados con la funcin cardaca comprometida. 69-71 En lnea con estas quirrgica antes de la iniciacin de la IVL, por el contrario, conducir a un

observaciones, los primeros cambios en la variabilidad de la frecuencia cardaca empeoramiento de la inflamacin pulmonar y pulmn fun- cin, corroborando que

registrados al ingreso en el servicio de urgencias se han asociado con un mayor el reflejo inflamatorio es una lator modularizacin de biotrauma ventilacin

riesgo de desarrollar sepsis grave, shock sptico y la muerte, 69,72,73 implicat- ms mecnica inducida. 53 En experimentos recprocos, tanto la estimulacin

ing un papel potencial para el nervio vago en pacientes spticos. farmacolgica y elctrica del eferente del nervio vago era protectora en un modelo
de IVSL despus de shock hemorrgico y resucitacin. 53

De acuerdo con estas observaciones clnicas y experimentales, aumenta


la mortalidad vagotoma en modelos experimentales de sepsis 42,60,74,75 como lo
hace la ablacin gentica de la De manera similar, la estimulacin de 7nAChR a travs de la administracin
7nAChR. 37 Recprocamente, la activacin del reflejo inflamatoria por las sistmica de un agonista de reduccin de la liberacin de TNF parcial y el gradiente
intervenciones farmacolgicas usando tiva selec- agonistas 7nAChR o la alveolar-arterial en parmetros lacin VENTILACIN DE clnicamente apropiados. 52 En
estimulacin elctrica directa del nervio vago es protectora, produciendo no slo un estudio reciente utilizando un roedor modelo de pulmn de dos hit combinacin de
disminuyeron carga de citoquinas proinflamatorias pero tambin aumentaron super- lesin pulmonar aguda con barotrauma, ni la intervencin farmacolgica con la
vivencia, 42,60,74 un beneficio teraputico perdido en ratones 7nAChR-deficientes. 37 sobrevivientes
nicotina ni VNS mejora de la funcin pulmonar, sin embargo, plomo vagotoma a un
Sepsis comnmente sufren de disfuncin de rganos de larga duracin, incluyendo el empeoramiento de la respuesta de citocinas pulmonar. 88 Estos resultados subrayan la
deterioro cognitivo, que puede ser reducida por la terapia antiinflamatoria despus de importancia de la puntuacin ms estudios mecanicistas destinadas a delinear la
la recuperacin desde el episodio agudo en ratones. 76 Curiosamente, la activacin de participacin del sistema colinrgico y el nervio vago en la modulacin pulmonar
la a7nAChR reduce la activacin microglial y la liberacin de citocinas en la regional y la inflamacin sistmica. IVSL ofrece una oportunidad nica para la
inflamacin del SNC. 77,78 Por lo tanto, es concebible que la activacin de la intervencin y el estudio que se inicia la lesin causante en un momento bien definido
sealizacin de colinrgica y el reflejo inflamatoria podra ser beneficioso para la de la atencin al paciente con el con receta mdica de la ventilacin mecnica.
mitigacin de disfuncin de rganos en los supervivientes sepsis, aunque esto sigue
siendo objeto de estudio. Cabe destacar que, en un ensayo en humanos, la nicotina
(un no selectivo

La disfuncin cognitiva postoperatoria


7nAChR agonista) atena la respuesta inflamatoria en individuos expuestos La ciruga y trauma afectar las funciones cognitivas y afectan a una proporcin
a la endotoxina intravenosa. 79 Por lo tanto, la considerable de la poblacin quirrgica cional. 89,90 En atencin quirrgica, DCP es
7nAChR es un componente clave del reflejo inflamatorio, sirve como un una de las complicaciones a largo plazo ms habituales que involucran la

descanso fisiolgico sobre la inflamacin, y es una diana farmacolgica memoria, el aprendizaje y la capacidad de atencin, que, cuando se produce,

atractiva para el desarrollo de nuevas terapias farmacolgicas perjudica la rehabilitacin postoperatoria y calidad de vida. 91

inmunomoduladores contra la enfermedad inflamatoria sistmica y lesin de


rganos en la inflamacin aguda debido a sepsis y el trauma quirrgico. La disfuncin cognitiva postoperatoria se desarrolla dentro de la primera semana

despus de la ciruga y puede permanecer durante varios meses.

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1178 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

DCPO es distinta de delirio postoperatorio agudo, que dura horas o das, y de sin embargo, el proceso de reperfusin en s dAM- independientemente edades
demencia postoperatorio, lo que representa una reduccin permanente de funciones el miocardio, contribuyendo hasta el 50% del tamao final del infarto. 104105 El rigor
cognitivas superiores. Mientras reversible, DCPO afecta hasta el 30% de los de la muerte de los cardiomiocitos constituye el IRI.
pacientes de mediana edad y de edad avanzada en 1 semana despus de la ciruga
y 10% de los pacientes quirrgicos mayores a los 3 meses o incluso ms tarde. 90,92,93 En La fisiopatologa de la IRI miocrdica es complejo, que incluye el estrs
particular, la incidencia de DCPO es similar despus de la anestesia regional o oxidativo, la sobrecarga de calcio de los cardiomiocitos, y la disfuncin
general, lo que indica que la anestesia general per se tiene una influencia directa mitocondrial. 106107 Una respuesta inflamatoria robusto acompaa a un infarto
mnima de dficits a largo plazo en la cognicin despus de la ciruga. agudo de miocardio, aunque el grado en que es un contribuyente directo al
desarrollo de la lesin del miocardio no est claro. 106 En mam mini-, el
evento isqumico y posterior plomo reperfusin a la produccin de especies

La fisiopatologa de la disminucin de la memoria inducida por la ciruga reactivas de oxgeno e iniciar una respuesta inflamatoria local y sistmica y

sigue siendo poco clara aunque los modelos preclnicos sugieren un papel de la la liberacin de proteasas, TNF y otras citocinas. 107-109

inflamacin sistmica inducida por la ciruga conduce a acti- vacin de las


clulas inmunes en el SNC con la inflamacin neuro- subsiguiente 94,95 y la
disfuncin neuronal. 96 Ciruga y dao a los tejidos desencadenan una respuesta Los avances dirigidos a mejorar la reperfusin oportuna y effec- tivo junto con
inmune innata va liberacin de patrones moleculares de dao asociadas tales el mantenimiento de la permeabilidad de la arteria coronaria enferma no se refieren
como cuadro de grupo dad de alta movili- 1 y citocinas proinflamatorias a la extensin completa de IRI infarto. 110 Con este fin, VNS ha surgido como una
cannicas (TNF, interleucina-1 , interleucina-6). Este sistmica milieu posible estrategia teraputica en el tratamiento de la IRI, con mltiples estudios

inflamatoria de conduce a transitorios disfuncin endotelial y un deterioro de la preclnicos demostrando que VNS es dioprotective car-, mejora la funcin

integridad de la barrera hematoenceflica (BBB), que est asociada con la ventricular, y disminuye la arritmia en la fijacin de IRI. 50,111-116 Sin embargo, estos

infiltracin de clulas inmunes perifricos en el parnquima cerebral y la estudios en animales no han sido uniformemente beneficioso. Con- aplica

disfuncin cognitiva despus. 97,98 En este contexto, activan los macrfagos continuamente VNS del lado derecho en un modelo de conejo de IRI producida

perifricos parecen jugar un papel fundamental por orquestar una liberacin aumentaba el tamao del infarto, que se sospecha que es debido al aumento de la

sistmica de biomarcadores inflamatorios combinados con corto duradera activacin simptica y la liberacin de catecolaminas. 117 Intermitente VNS, por el

desintegracin BBB, en ltima instancia resulta en la migracin del fago macro- contrario, la disminucin del tamao del infarto de una manera dependiente de la

en la neuroinflamacin hipocampo CNS y distinta con deterioro neuronal y ing atropina. 118 Se observaron resultados similares en un modelo porcino IRI, donde

ensu- disfuncin congnitiva. 46,99 Recientes estu- dios experimentales han echaron a un lado izquierdo VNS intermitente tuvo un mayor efecto cardioprotector

demostrado que la administracin profilctica de que un protocolo de estimulacin continua. 119

7nAChR agonistas antes de la ciruga impide la neuroinflamacin inducido por trauma, La variabilidad observada probablemente refleja importantes diferencias en los
disrupcin de la BHE, y la posterior disminucin cognitivas mediante la inhibicin de la protocolos de VNS. Por ejemplo, la decisin de estimular la derecha o la izquierda
liberacin de TNF y factor nuclear B activacin en los macrfagos derivados de los nervios vagos cervicales, de manera intermitente o continua, puede influir
monocitos perifricos. 46 significativamente en el cacia efi- de la terapia. El nervio vago cervical derecha tiene

Los esfuerzos para traducir estos resultados en pacientes quirrgicos mediante el ms fibras cardacas eferentes que el izquierdo y se cree que tienen una mayor

anlisis del lquido cefalorraqudeo han revelado un aumento puntual de molculas pro influencia sobre la funcin cardaca. 119 Ms recientemente, las estrategias de VNS no

y antiinflamatorios despus de la ciruga cardaca y ortopdica, 100-103 lo que sugiere que invasivas se han probado en el IRI. nivel bajo en la estimulacin transcutnea de la

activa- cin inmune en el cerebro est presente dentro de las 24 h en pacientes rama auricular del nervio vago en un modelo canino de isquemia cardiaca

quirrgicos. Estos hallazgos demuestran que la teraputica de orientacin CHO- remodelacin de miocardio producido disminuy el tamao del infarto y la

sealizacin dentro de la va de reflejo inflamatorio linergic tienen el potencial de remodelacin cardiaca, la mejora de la funcin sistlica y diastlica, y la disminucin

proporcionar una estrategia de trata- miento prevencin y novedoso para DCPO en de protena sistmica C-reactiva y NORTE- terminal del tipo de probrain los niveles

seres humanos. de pptidos natriurticos. 120

La isquemia-reperfusin miocrdica lesin Mecnicamente, VNS durante la isquemia parece disminuir el tamao del
La cardiopata isqumica, comn en perioperatoria y criti- poblaciones de infarto a travs de la activacin del receptor nicotnico 112; sin embargo, las vas
pacientes de cuidado de cal, se trata tpicamente con terapias reperfusin. Un moleculares especficas que se activan permanecen mal definidos. Se ha
paciente que presenta emergentemente con un infarto agudo de miocardio puede postulado que la ENV puede inducir un estado de preacondicionamiento
sufrir reperfusin por terapia tromboltica o intervencin coronaria percutnea isqumico-como cardioprotector que incluye la activacin de la phate
primaria. Alternativamente, la cardiopata isqumica estable puede ser tratada por fosfatidilinositol-4,5-bisphos- va 3-quinasa y la inhibicin de la glucgeno sintasa
ciruga de bypass de la arteria coronaria. vencin lmites de tamao del infarto quinasa-3 por fosforilacin. 118121122 Estas vas de sealizacin en ltima instancia,
inter oportuna, preserva la funcin sistlica, y previene el desarrollo de reducir la mioglobina intersticial, norepinefrina, y los niveles de metaloproteasa
insuficiencia cardaca. paradjicamente, de matriz importante en

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1179 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

la remodelacin tisular. 123-125 Los mecanismos moleculares detallados por el cual Las intervenciones farmacolgicas del sistema colinrgico
estas vas activadas-VNS preservan la funcin cardiaca sigue siendo un rea Farmacolgicamente, el control neuronal de la inflamacin puede ser modulada por

activa de investigacin y es probable que contine a informar el diseo de futuros la estimulacin o inhibicin del sistema colinrgico nicotnico utilizando 7nAChR

protocolos VNS experimentales en la gestin de IRI. agonistas o antagonistas, respectivamente. Dado que la manifestacin inicial de la
funcin de la 7nACh subtipo de receptor para la regulacin de macin infla-, en
particular los macrfagos perifricos, 37 una serie de estudios experimentales sobre la

La coagulopata y hemorragia inflamacin aguda como desencadena por cualquiera de infeccin o trauma en

Coagulopata y hemorragia con frecuencia se encuen- cados en alta energa animales y seres humanos han demos- efectos prometedores onstrated sobre los

traumatismo cerrado o penetrante y en las poblaciones de pacientes resultados.

crticamente enfermos. Rhage traumtica hemor- sigue siendo una de las


causas ms comunes de muerte evitable, 126 con una morbilidad notable y carga Anestesilogos y mdicos de cuidados intensivos tienen una familiaridad de

de mortalidad en adultos ms jvenes. Dentro de la sala de operaciones, la larga data con los medicamentos que se dirigen al sistema de linergic CHO, tales

capacidad de mantener la hemostasia se ha beneficiado de las mejoras en la como inhibidores de la acetilcolinesterasa para la reversin del bloqueo

tcnica quirrgica; sin embargo, el control de la hemorragia intraoperatoria neuromuscular no despolarizante. Sin embargo, los agentes aprobados utilizan

puede deteriorarse fcilmente en el ting SEt- de coagulopata. habitualmente en el contexto perioperatorio no se han demostrado tener efectos
antiinflamatorios clnicamente significativas. Adems, dados los efectos pic pleiotro-
de los agonistas colinrgicos directos e indirectos, es poco probable que estos

Mientras que la tcnica quirrgica, factores de coagulacin, y los productos agentes, que se utilizan de forma aislada, estarn en la vanguardia de las

sanguneos siguen siendo fundamentales para la gestin de orrhage rrgico, las intervenciones farmacolgicas que se dirigen macin infla- travs de la interfaz

mejores prcticas clnicas continan evolucionando. Dada la magnitud de este neuroimmune. Orientacin de la

desafo perioperatoria, se ha propuesto el desa- rrollo de los llamados enfoques de


torniquete neuronales basados en experimentos con animales. 127 En particular, 7nAChR especficamente evitar los efectos secundarios adversos que afectan a la

estudios recientes han mapeado los efectos de la estimulacin del nervio vago y los actividad locomotora y la disfuncin autonmica que resultan de la estimulacin de

agonistas linergic CHO- en modelos experimentales de sangrado. VNS reduce el otros receptores nicotnicos, tales como

tiempo y la prdida de sangre sangrado en lesin traumtica porcino en 3nACh, 4nACh, 5nACh, y 2nAChR. Con este fin, los investigadores han estado

aproximadamente un 50%. 47 Notablemente, este no era una funcin de efectos desarrollando una serie de moduladores de molcula pequea especficos de la actividad

hemodinmicos resultantes de activa- cin de fibras cardacas nervio vago. De 7nAChR.

hecho, los investigadores encontraron que la estimulacin elctrica en comparacin GTS-21 (3- [2,4-dimetoxibenciliden] anabaseina)

con controles simulados haba aumentado concentracin del complejo fue uno de los primero tales 7nAChR agonistas a ser estudiados por su capacidad

trombina-antitrombina en el sitio de la lesin, sugerente de una De buena fe mecanismo de modulacin inmune. se encontr GTS-21 para suprimir la produccin de citoquinas
proinflamatorias en los macrfagos humanos estimulados por endotoxina 128 as como
bioqumico para el efecto. 47 Es ing tentador especular que las estrategias de
mejorar la supervivencia en modelos animales de sepsis 60 y hemorragia. 129 Para
tratamiento o estimulacin nerviosa farmacolgicos especficos que facilitan
ampliar estos resultados hacia la atencin de los pacientes, un estudio piloto humano
fisiolgicamente coagulacin podra utilizarse teraputicamente pre, intra y despus
controlado con placebo, doble ciego se llev a cabo en voluntarios sanos expuestos a
de la operacin para reducir la prdida de sangre y facilitar la hemostasis quirrgica.
la endotoxina intravenosa. 130 Este estudio no mostr ningn efecto del frmaco sobre
Esperamos con impaciencia los informes futuros que proporcio- nar una mayor
los niveles sricos de citocinas tory proinflamma- en comparacin con el grupo de
comprensin mecanicista de estas observaciones en estudios con animales e
placebo; sin embargo, los altos niveles en plasma de la droga correlacionados con los
informar a posibles nuevas intervenciones teraputicas clnicas para el tratamiento
niveles ms bajos de TNF y la interleucina-6. 130 El estudio fue en gran parte de poca
de Thies coagulopa-, lesin traumtica, y la hemorragia intraoperatoria.
potencia y limitado por la considerable variabilidad interindividual en los niveles de
citoquinas y los niveles alcanzados de GTS- 21 o su metabolito activo. Se complica
an ms por la informacin incompleta sobre la especificidad de GTS-21 para los
humanos 7nAChR. 131

Intervencin colinrgica antiinflamatoria


farmacolgica y Medicina bioelectrnica
El reflejo inflamatorio igualmente puede ser activado por agentes linergic CHO
que actan a nivel del SNC. Por ejem plos, galantamina, un frmaco aprobado por
Con el reflejo inflamatorio colinrgico y el nervio vago como un prototipo, el la Agencia Federal de Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de
papel del control neural de la inflama- cin es cada vez ms reconocido como Alzheimer, es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de accin central que activa el
un agente teraputico Tar conseguir en la medicina clnica. Los estudios en brazo eferente del reflejo inflamatorio. 132 En un modelo experimental de endotoxemia
animales tratados en la seccin Implicaciones del Inflamatoria Reflex en ratones, galantamina disminucin de los niveles de TNF y mejora de la
ofrecen un marco para el diseo de ensayos clnicos que emplean supervivencia, un efecto dependiente de 7nAChR. Aunque la galantamina acta
farmacolgica o intervenciones elctricos para tratar condiciones inflama- centralmente, la 7nAChR depen- dencia presumiblemente refleja la importancia de
tory travs de las vas colinrgicas. este receptor en

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1180 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

completando el arco eferente antiinflamatorio a nivel del bazo. 132 La galantamina se


ha demostrado que ser igualmente beneficioso en modelos animales de colitis
experimental 133 y la obesidad asociada a la inflamacin. 134 En este ltimo estudio,
trata- miento de los ratones obesos con galantamina disminucin de los niveles
circulantes de citocinas proinflamatorias, tales como la interleuquina-6, as como la
disminucin de la ingesta de alimentos y el peso corporal mientras alle- tolerancia a
la glucosa deteriorada viating. 134 ya que estos alentadores datos preclnicos han
informado al diseo de un ensayo clnico de fase 4 que investiga la eficacia de la
galantamina en el tratamiento de pacientes con sndrome metablico (clinicaltri-
als.gov: NCT02283242).

La fuerza total de los hallazgos preclnicos y Accu mulating datos


humanos mantener el entusiasmo en curso para la orientacin
farmacolgicamente vas colinrgicas antiinflamatorios. En el futuro, los
investigadores estn trabajando hacia agonistas de AChR nicotnicos
neuronales especficos, incluso para la Higo. 3. medicina bioelectrnica. medicina bioelectrnica trata la enfermedad
7nAChR. A lo mejor de nuestro conocimiento, hasta el momento, ningn ensayo Cal mediante el uso de la electricidad para activar o inhibir los circuitos neuronales. Esta
clnicamente de estos agentes en la atencin perioperatoria o crticos han comenzado, modalidad teraputica puede interactuar tanto con el aferentes y eferentes ramas de

pero se anticip en gran medida. un reflejo neural para modular la cantidad de informacin de reproduccin hacia
abajo las fibras nerviosas. El objetivo a largo plazo de este enfoque teraputico es
permitir a los clnicos para registrar la actividad elctrica en el nervio con el fin de
Medicina bioelectrnica
extraer informacin en tiempo real sobre el estado del paciente. Esta informacin
Otro enfoque para modular el reflejo inflamatorio y el control neural de la
puede ser incorporada en el diagnstico y seguimiento algoritmos as como informar
inflamacin es por la estimulacin nerviosa elctrica. medicina bioelectrnica 63135136 es suministro teraputico de tratamiento, ya sea elctrica o farmacolgica de una
el campo interdisciplinario que rene a la medicina molecular, la neurociencia, la manera especfica del paciente.
ingeniera y la medicina clnica. El campo de una gran promesa para la terapia
dirigida y especfica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo,
por modular seales lating en reflejos neuronales (fig. 3). Un objetivo actual en el
campo en general es el desarrollo de dispositivos de grabacin elctricos que con la mejora de la recuperacin postictal. 138-140 El indicio clnico para la estimulacin del

interrogan la actividad neuronal en movimiento a travs del nervio y traducir el nervio vago se ha ampliado para incluir la depresin resistente al tratamiento-crnica, 141-144
y VNS est siendo explorado en otras enfermedades que implican el sistema nervioso
cdigo neural en una lectura ologic Physicians interpretables. Mientras que el
central, como la migraa y trastornos comer- ing. 145146
campo sigue en su infancia, la confluencia de la mejora de hardware de grabacin
elctrica, de alambre tecnologas menos, y anlisis de datos trae nuestra
capacidad de descifrar un cdigo inmunolgica dentro del mbito de la posi- Ms recientemente, los ensayos clnicos estn explotando el control del

bilidad. En ltima instancia, el objetivo es el desarrollo de dispositivos implantables nervio vago de las respuestas inflamatorias crnicas en el contexto de las

o bien transcutnea capaces de registrar e interpretar la informacin sensorial que enfermedades autoinmunes, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino y

informan que sigui seales moduladoras en los nervios eferentes para apoyar la la artritis reumatoide. 64147 En un estudio piloto, abierto, de ocho pacientes con

homeostasis y el tratamiento de enfermedades. artritis reumatoide activa se implantaron con un estimulador del nervio vago
disponibles comercialmente y recibi 6 semanas de estimulacin diaria. Segn los
datos preliminares, los pacientes tratados con VNS mostraron sntomas clnicos
mejorados, con la terapia son bien tolerados por los participantes del estudio. 64147

El uso teraputico de la electricidad tiene un precedente bien establecido dentro del

SNC. La estimulacin cerebral profunda est aprobado para el tratamiento de la

enfermedad de Parkinson y la depresin. De hecho, fue en el contexto de las Durante el procedimiento de implantacin, el nervio vago es estimulado para

enfermedades del sistema nervioso central que la ENV se reconoci como una probar la funcionalidad de dispositivo. En menos de 0,1% de los pacientes, la prueba

modalidad teraputica. En primer lugar se utiliza clnicamente hace casi 30 aos, VNS puede provocar una bradiarritmias o asistolia transitoria, aunque este evento adverso

se introdujo para el tratamiento de la epilepsia en 1988 137 y, finalmente, aprobado tanto slo se ha informado en el momento de la estimulacin intraoperatoria y resuelve

en los Estados Unidos y Canad en 1997. En la ENV, un electrodo helicoidal lar bipo- cuando se detiene la estimulacin. 148 Postoperatoria infeccin del sitio quirrgico y

se coloca quirrgicamente alrededor del nervio vago del cuello uterino, y un estimulador paresia de las cuerdas vocales son raros, que ocurren en aproximada- mente 3 a 6% y
menos de 1% de los pacientes, respectivamente. 148
implantado similar a un marcapasos con- vencional entrega cargas elctricas que

activan directamente el nervio vago nervio. La eficacia de la estimulacin del nervio

vago en la epilepsia est bien definido a travs de poblaciones adultos y peditricos con Con el uso del estimulador del nervio vago, los efectos secundarios reportados incluyen

reducciones signifi- sig- en frecuencia de las crisis y la duracin a lo largo ronquera, dolor de garganta, y tos y se limitan en gran medida a los perodos de

estimulacin real y com- comnmente alivian con el tiempo. 148-150 Es importante destacar

que, a 1 min de duracin

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1181 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

estimulacin elctrica diaria de la nervio vago es suficiente para aliviar la enfermedad infiltracin, mientras que la ablacin gentica o cin inhibiciones farmacolgico de Na V
inflamatoria experimental, con resultados ms recientes que indica que incluso tiempos 1,8-positivas neuronas era de proteccin contra la inflamacin de las vas
de estimulacin de tan poco como 500 s, puede ser suficiente para reducir respiratorias y la hiperreactividad en modelos murinos de asma alrgica. 163 Notablemente,
significativamente una respuesta inflamatoria en modelos animales. 151 Las estrategias de interleucina-5, un importante vacas cito- en la activacin de eosinfilos, se demostr
tratamiento con ciclos de trabajo muy bajo de estimulacin pueden permitir, diseos que estimular directamente los nociceptores para liberar el pptido intestinal
estimuladoras ms pequeos innovadores con intervalos de ser- vicio ms largos y vasoactivo, que a su vez activa las clulas inmunes residentes y promueve la
menos efectos secundarios en los pacientes con inflamacin crnica. respuesta GIC aller-. 163 Estos datos son consistentes con el trabajo anterior que
demuestra que el asma alrgica se ve disminuida en ratones con denervacin
sistmica. En este caso, la denervacin result en la disminucin de la interleucina-5
Aunque gran cantidad de datos experimentales en els MOD- animales indican de produccin de liberacin y quimiocinas, lo que limita el nmero de eosinfilos que
que VNS es eficaz para el tratamiento de la inflamacin aguda, el efecto sobre la se infiltraron en el tejido. 158164165 De acuerdo con ello, el trabajo actual est siendo
inflamacin aguda humana no ha sido evaluado en ensayos clnicos. En la dirigida hacia si los inhibidores farmacolgicos de las vas nociceptivas pulmonares
actualidad, los nicos datos disponibles proceden de unos pocos estudios representan una nueva diana teraputica para el asma y la enfermedad pulmonar
pequeos en pacientes con epilepsia tratada VNS y demuestran cambios variables inflamatoria.
en los niveles de citoquinas en suero asociados con VNS. 152-155 Estos datos son
limitados y concluyentes dado que los pacientes estudiados tenan epilepsia pero
no inflamatorias condiciones per se.

Infeccin
En otro pequeo estudio de 10 pacientes con depresin tant tratamiento-tencia, Mientras irritantes qumicos y las vas inflamatorias estriles son modulados por
citoquinas tanto pro- y antiinflamatorios aumentaron en los 3 meses despus de la redes neuronales perifricas, el mismo parece cierto para la inflamacin
implantacin del dispositivo VNS. 156
infecciosa. La densa red de neuronas nociceptivas perifricas asegura que los
Mientras que la tecnologa de dispositivos mdicos sigue evolucionando, VNS an microorganismos invasores se encontrarn independiente tejido neural de su
no se ha adaptado para temporal, preferiblemente no invasiva, la estimulacin. Varias punto de entrada. A su vez, las interfaces del sistema nervioso perifrico con el
iniciativas estn en marcha, y el acceso a mtodos no invasivos seguras y fiables para sistema inmune para modular la respuesta inflamatoria a los microorganismos
la ENV especfica facilitaran considerablemente los estudios clnicos sobre la eficacia invasores. Por ejemplo, ablacin qumica de las neuronas sensoriales en Mycoplasma
potencial de la estimulacin del nervio vago en la medicina de cuidados intensivos y cin infectividad aumenta el dao de tejido, espesor traqueal, y gravedad de la
perioperatorio. enfermedad. 166 Del mismo modo, la eliminacin gentica de TRPV1 en ratones
sometidos a sepsis experimental deteriora la eliminacin bacteriana, empeora el
dao de rgano final, y exacerba una produccin de citoquinas perjudicial. 167
Otros reflejos neuronales que regulan la inmunidad

Adems del reflejo inflamatorio, se han descrito varios otros circuitos


neuronales perifricas que regulan la inflamacin 157158 ( higo. 4). Estos Trabajos recientes sugieren que esta relacin se debe a la activacin directa

incluyen la modulacin de la hiperreactividad de vas areas pulmonar de las neuronas nociceptivas de las toxinas bacterianas con el fin de iniciar una

inflamatoria y la modulacin de las neuronas nociceptivas de la infeccin. respuesta rpida a la infeccin, 20168 en parte a travs de la produccin de
neuropptidos. 169 La ablacin de Na V neuronas 1,8-positivas antes Staphylococcus
aureus la inoculacin en ratones conduce a un aumento de la infiltracin de

la hiperreactividad de las vas respiratorias leucocitos al sitio de la infeccin y linfadenopata drenaje. 20 En este modelo,

El pulmn contiene una densa red de neuronas nociceptivas que responden a productos bacterianos, incluyendo NORTE- pptidos formilados y - toxina

estmulos qumicos nocivos inhalados va tran- posibles canales del receptor sient hemolisina, activar directamente reflejos axn-axn
(trp), incluyendo TRP vainilloide 1 (TRPV1) y anquirina TRP 1. Cuando se activa,
estos nociceptores inician reflejos de tos de proteccin y de la secrecin de moco. 159 va receptores de pptidos formilo y una desintegrina y metal-loprotease 10,
hiperreactividad de las vas respiratorias en el ting SEt- de la inflamacin crnica y respectivamente, y de este modo dan como resultado la liberacin de
aumento de la mucosidad secreciones cin son caractersticas del asma. Estas neuropptido antiinflamatorio, tal como calcitonina gene- pptido relacionado
caractersticas, incluyendo inflamacin local, reflejan la activacin de la va area (CGRP). 20 N / A V 1,8 neurona ablacin impide la liberacin de CGRP y promueve
pulmonar vas neurales ent affer-. Por ejemplo, en modelos alrgicos y no as el fenotipo inflamatorio. Por el contrario, la administracin de CGRP exgena
alrgicos de ratn de asma, la ablacin gentica o la inhibicin farmacolgica de es protectora contra la endotoxemia de otro modo letal, disminuyendo pro- y el
TRPV1 y TRP anquirina 1 canales elimi- nates la hiperreactividad de las vas aumento de citocinas antiinflamatorias. 170

respiratorias, 160161 que parece ser impulsado principalmente por un subconjunto de


neuronas del nervio vago TRPV1-positivas. 162 Otros ejemplos de redes neuronales perifricos que MOD- procesos
inflamatorios Ulate siguen se describirn 171-174

y se han examinado en otro lugar. 157158 Es probable que un gran nmero de circuitos

reflejos neuronales adicionales que regulan la inflamacin y la inmunidad sin embargo,

La estimulacin de los nociceptores pulmonares con resultados capsaicina en an no se han descubierto. A medida que nuestra comprensin mecanicista de estos

aumento de la liberacin de neuropptidos y de clulas inmunes procesos fisiolgicos

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1182 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

UN segundo

re

do

mi

Higo. 4. Ejemplos de control neural de los procesos inflamatorios. ( UN) La estimulacin del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (HPA) inicia una secuencia neuroendocrino que resulta en
la liberacin de glucocorticoides y la supresin de la respuesta inflamatoria. ( SEGUNDO) La activacin del nervio citico por electroacupuntura inhibe la liberacin de citoquinas y
mejora la supervivencia en un modelo de ratn de sepsis. Los mapas de circuitos neuronales del nervio citico sensorial a las fibras eferentes del nervio vago. En este caso, el nervio
vago resultados de seales nerviosas en la liberacin de dopamina a partir de la mdula suprarrenal. La dopamina se acopla tipo dopaminrgico 1 receptores para suprimir la
respuesta inflamatoria. ( DO) Despus del accidente cerebrovascular, la inervacin noradrenrgica de la seal de hgado para heptica invariante clulas T asesinas naturales (iNKT)
promueve la inmunosupresin. El bloqueo de la sealizacin adrenrgica ( p.ej, - bloqueo con propranolol) reduce la inmunosupresin, protege contra la infeccin y mejora la
supervivencia. ( RE) La infeccin con la bacteria Staphylococcus aureus resulta en una respuesta de dolor agudo causado por la activacin directa de los nociceptores perifricos por
productos bacterianos. Adems de la transduccin de una seal hacia el sistema nervioso central, la estimulacin del receptor en el terminal nervioso genera un reflejo axonal-axn
antidrmica que resulta en la liberacin de neuropptidos que deterioran el reclutamiento y la activacin de la infiltracin local de clulas inmunes. ( MI) En un modelo de imiquimod
inducida por inflamacin de la piel, un subconjunto de los nociceptores que expresan TRPV1 y Na v 1.8 promover la inflamacin local a travs de la induccin de la interleucina (IL) -23
produccin por las clulas dendrticas de la piel-residente. A su vez, la IL-23 activa otras clulas inmunes dentro de la piel para secretar la IL-17 e IL-22 que en ltima instancia a
impulsar inflamacin de la piel psoriasiformes. SNC = sistema nervioso central; NE = norepinefrina; TH2 = T tipo de clula helper 2.

aumento, predecimos que la medicin y la actividad de los circuitos neuronales reflejo inflamatorio que implica neurotransmisin qumica 7nACh-dependiente
especficos usando la medicina bioelectrnica modulando finalmente se convertir en y el nervio vago ser la va ms altamente estudiado. Como la inflamacin es
parte de la atencin al paciente en muchas enfermedades con un componente parte de la patognesis de un conjunto diverso e importante de enfermedades
inflamatorio. comnmente encontradas en pacientes de cuidados perioperatorios y crticos,
esta regulacin neural puede permitir nuevas posibilidades de tratamiento.
Conclusin y perspectivas futuras Acercarse a los mecanismos de control neural de la infla- macin en la novela
El sistema inmune, similar a otros sistemas de rganos, es regulada por el sistema farmacolgico y principios tcnicos
nervioso central a travs de los reflejos neuronales, con el

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1183 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

proporciona una nueva y excitante posibilidad de que la prevencin y el tratamiento 11. Berthoud HR, Neuhuber WL: Anatoma funcional y qumica del sistema vagal
aferente. Auton Neurosci 2000; 85: 1-17
de la inflamacin aguda y crnica.
investigacin y los ensayos clnicos futuros deberan centrarse en las
12. Watkins LR, Goehler LE, Relton JK, Tartaglia N, Silbert L, Martin D, Maier SF:
intervenciones farmacolgicas ducing intro- aplicar 7nAChR agonistas en la prctica El bloqueo de la interleucina-1 hipertermia inducida por vagotoma
clnica y el trabajo para mejorar la tecnologa para la grabacin de la actividad del nervio subdiafragmtico: Evidencia para la mediacin vagal de comunicacin
inmune-cerebro. Neurosci Lett 1995; 183: 27-31
y la entrega de seales elctricas especficas a los nervios orientados a fin de mitigar en

ltima instancia, la transgresin fisiolgica de un insulto inflamatoria de traumtica o 13. Watkins LR, Wiertelak EP, Goehler LE, Smith KP, Martin D, Maier SF:
crnica aguda y mejorar la salud del paciente. Caracterizacin de la hiperalgesia inducida por citoquinas. Brain Res 1994; 654:
15-26
14. Hansen MK, O'Connor KA, Goehler LE, Watkins LR, Maier SF: La contribucin
del nervio vago en la fiebre interleucina-1betainduced es dependiente de la
Expresiones de gratitud dosis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R929-34

Este estudio fue apoyado por una beca del Programa Investigador Clnico
15. Niijima A, Hori T, Katafuchi T, Ichijo T: El efecto de la interleucina-1 beta sobre
del Ministerio de Salud (Ontario, Canad; el Dr. Steinberg), Svenska
la actividad eferente del nervio vago al timo. J Auton Nerv Syst 1995; 54:
Lkaresllskapet (Estocolmo, Suecia; el Dr. Olofsson), la Knut y Alice
137-44
Wallenberg Foundation (Estocolmo, Suecia; el Dr. Olofsson), y la
16. Niijima A: Las descargas aferentes de los sensores para la interleucina 1 beta en
Fundacin de corazn y pulmn (Estocolmo, Suecia; el Dr. Olofsson).
el sistema hepatoportal en la rata anestesiada. J Auton Nerv Syst 1996; 61:
287-91
17. Fairchild KD, Srinivasan V, Moorman JR, Gaykema RP, Goehler LE: corazn
Conflicto de intereses variaciones de los tipos de patgenos inducida asociados con la activacin del
sistema nervioso colinrgico. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011; 300:
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
R330-9
18. Zapata P, Larran C, Reyes P, Fernndez R: sealizacin Immunosensory por
Correspondencia quimiorreceptores del cuerpo carotdeo. Respir Physiol Neurobiol 2011; 178: 370-4

Correspondencia: Dr. Olofsson: Centro de Medicina Molecular, L8: 03, Instituto


19. Shu HF, Wang BR, Wang SR, Yao W, Huang HP, Zhou Z, Wang
Karolinska, Hospital de la Universidad Karolinska, Estocolmo, Suecia.
X, Fan J, Wang T, Ju G: IL-1 beta inhibe IK y aumenta la [Ca2 +] i en las clulas de
peder.olofsson@ki.se. La informacin sobre las reimpresiones de compra se glomus cuerpo carotdeo y aumenta disparos nervio del seno carotdeo en la rata.
puede encontrar en www. anesthesiology.org o en la pgina de cabecera al Eur J Neurosci 2007; 25: 3638-47
comienzo de este problema. UN nesthesiology 's artculos estn hechos de libre acceso 20. Chiu IM, Heesters BA, Ghasemlou N, Von Hehn CA, Zhao F, Tran J, Wainger B,
para todos los lectores, para uso personal solamente, 6 meses desde la fecha de Strominger A, Muralidharan S, Horswill AR, Bubeck Wardenburg J, Hwang SW,
portada de la edicin. Carroll MC, Woolf CJ: Bacterias activan neuronas sensoriales que el dolor
modular y la inflamacin. Naturaleza de 2013; 501: 52-7

referencias 21. Liu T, Gao YJ, Ji RR: papel emergente de los receptores tipo Toll en el control del
dolor y el picor. Neurosci Bull 2012; 28: 131-44
1. Glick DB: El sistema nervioso autnomo, Miller`s Anestesia, 8 edicin.
22. Liu T, Berta T, Xu ZZ, Parque CK, Zhang L, L N, Liu Q, Liu Y, Gao YJ, Liu YC, Ma Q,
Editado por Miller RD, Cohen NH, Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish
Dong X, Ji RR: TLR3 deficiencia perjudica la transmisin sinptica de la mdula
JP, WL Young. Philadelphia, Elsevier Saunders, 2014, pp 346-86
espinal, en el centro sensibilizacin, y prurito en ratones. J Clin Invest 2012; 122:
2195-207
2. Thomas GD: control neural de la circulacin. Adv Physiol Educ 2011; 35:
23. Liu T, Xu ZZ, Parque CK, Berta T, Ji RR: Toll-like receptor 7 medie prurito. Nat
28-32
Neurosci 2010; 13: 1460-2
3. RS Hotchkiss, Monneret g, Payen D: inmunosupresin en sepsis: a novel
24. Li Y, Zhang H, Zhang H, Kosturakis AK, Jawad AB, Dougherty PM: receptor 4
comprensin del trastorno y un nuevo enfoque teraputico. The Lancet Infect
de sealizacin Toll-like contribuye a paclitaxelinduced neuropata perifrica. J
Dis 2013; 13: 260-8
Dolor 2014; 15: 712-25
4. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, Hariri
25. Liu XJ, Zhang Y, Liu T, Xu ZZ, Parque CK, Berta T, Jiang D, Ji RR: neuronas
RJ, Fahey TJ III, Zentella A, Albert JD: choque y lesin tisular inducida por la
nociceptivas regulan la inmunidad innata y adaptativa y el dolor neuroptico a travs
caquectina humana recombinante. Ciencia 1986; 234: 470-4
de adaptador de MyD88. Cell Res 2014; 24: 1374-7

5. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, Smolen JS, Buch M, Gossec L, van der
26. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang H, Yang H, Botchkina GI, Watkins LR, Wang
Heijde D, Winthrop K, Landewe R: Seguridad de los DMARDs sintticos y
H, Abumrad N, Eaton JW, Tracey KJ: estimulacin del nervio vago atena la
biolgicos: Una revisin sistemtica de la literatura informar a la actualizacin
respuesta inflamatoria sistmica a la endotoxina. Naturaleza 2000; 405:
2013 de la recomendaciones EULAR para el tratamiento de la artritis reumatoide.
458-62
Ann Rheum Dis 2014; 73: 529-35
27. Borovikova LV, Ivanova S, Nardi D, Zhang H, Yang H, Ombrellino M, Tracey
KJ: papel de la sealizacin del nervio vago en la supresin de la inflamacin
6. Ali T, Kaitha S, Mahmood S, Ftesi A, Piedra J, Bronce MS: El uso clnico de la
aguda CNI-1493 mediada. Auton Neurosci 2000; 85: 141-7
terapia anti-TNF y un mayor riesgo de infecciones. Drogas Healthc Paciente
Saf 2013; 5: 79-99
28. Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Susarla S, Czura CJ, Tracey KJ:
7. Nathan C, Ding A: la inflamacin, no resolutiva. Cell 2010; 140: 871-82
la inhibicin de la va antiinflamatoria colinrgica de factor de necrosis tumoral
durante la reperfusin de la isquemia. J Vasc Surg 2002; 36: 1231-6
8. Tracey KJ: El reflejo inflamatorio. Naturaleza de 2002; 420: 853-9
9. Olofsson PS, Rosas-M Ballina, Levine YA, Tracey KJ: Repensando la 29. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valds-Ferrer SI, Levine YA,
inflamacin: circuitos neuronales en la regulacin de la inmunidad. Rev Reardon C, Tusche MW, Pavlov VA, Andersson
Immunol 2012; 248: 188-204 U, Chavan S, Mak TW, Tracey KJ: clulas T de acetilcolina-sintetizar retransmiten
10. Steinberg BE, Tracey KJ, Slutsky AS: Las bacterias y el cdigo neuronal. N Engl J seales neuronales en un circuito nervio vago. Ciencia 2011; 334: 98-101
Med 2014; 371: 2131-3

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1184 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

30. Rosas-Ballina M, Ochani M, Parrish WR, Ochani K, Harris YT, Huston JM, 45. Su X, Feng X, Terrando N, Yan Y, Chawla A, Koch LG, Britton SL, Matthay
Chavan S, Tracey KJ: se requiere nervio esplnico para colinrgica de control MA, Maze M: La disfuncin de las vas inflammationresolving se asocia con
de senda antiinflamatoria de TNF en endotoxemia. Proc Natl Acad Sci EE.UU. exagerada deterioro cognitivo postoperatorio en un modelo de rata del
2008; 105: 11008-13 sndrome metablico. Mol Med 2012; 18: 1481-90
31. Olofsson PS, Katz DA, Rosas-M Ballina, Levine YA, Ochani M, Valds-Ferrer SI,
Pavlov VA, Tracey KJ, Chavan SS: 7 receptor de acetilcolina nicotnico ( 7nAChR)46. Terrando N, Eriksson LI, Ryu JK, Yang T, Monaco C, Feldmann
la expresin en clulas no T derivadas de mdula sea se requiere para el M, Jonsson Fagerlund M, Charo IF, Akassoglou K, Maze M: Resolucin de la
reflejo inflamatorio. Mol Med 2012; 18: 539-43 neuroinflamacin postoperatorio y el deterioro cognitivo. Ann Neurol 2011; 70:
986-95

32. Arredondo J, Chernyavsky AI, Jolkovsky DL, Pinkerton KE, Grando SA: 47. Czura CJ, Schultz A, Kaipel M, Khadem A, Huston JM, Pavlov VA, Redl H, Tracey
toxicidad tabaco mediada por el receptor: Cooperacin de la Ras / Raf-1 / KJ: estimulacin del nervio vago regula la hemostasia en los cerdos. Choque de
MEK1 / ERK y JAK-2 vas aguas abajo del receptor nicotnico alfa7 en / 3 2010; 33: 608-13
STAT- queratinocitos orales. FASEB J 2006; 20: 2093-101 48. Guarini S, Altavilla D, Cainazzo MM, Giuliani D, Bigiani A, Marini H, Squadrito
G, Minutoli L, Bertolini A, Marini R, Adamo EB, Venuti FS, Squadrito F:
33. Sugano N, Shimada K, Ito K, Murai S: La nicotina inhibe la produccin de eferente estimulacin vagal fibra embota factor nuclear-kappaB activacin y
mediadores inflamatorios en las clulas U937 mediante la modulacin de la protege contra el choque hemorrgico hipovolmico. Circulation 2003; 107:
activacin del factor-kappaB nuclear. Biochem Biophys Res Commun 1998; 252: 1189-1194
25-8
49. Xiong J, Yuan YJ, Xue FS, Wang Q, Cheng Y, Li RP, Liao X, Liu JH:
34. de Jonge WJ, van der Zanden EP, The FO, Bijlsma MF, van Westerloo DJ,
poscondicionamiento con 7nAChR agonista atena la respuesta inflamatoria
Bennink RJ, Berthoud HR, Uematsu S, Akira
sistmica a la lesin de isquemia-reperfusin miocrdica en ratas. Inflamacin
S, van den Wijngaard RM, Boeckxstaens GE: La estimulacin del nervio vago
de 2012; 35: 1357-1364
atena la activacin de macrfagos mediante la activacin de la va de
sealizacin Jak2-STAT3. Nat Immunol 2005; 6: 844-51 50. Mioni C, Bazzani C, Giuliani D, Altavilla D, Leone S, Ferrari A, Minutoli L, Bitto
A, Marini H, Zaffe D, Botticelli AR, Iannone
A, Tomasi A, Bigiani A, Bertolini A, Squadrito F, Guarini S: Activacin de una
35. Lu B, Kwan K, Levine YA, Olofsson PS, Yang H, Li J, Joshi
eferente va colinrgica produce una fuerte proteccin contra la lesin por
S, Wang H, Andersson U, Chavan SS, Tracey KJ: 7 la sealizacin del receptor de
isquemia / reperfusin miocrdica en ratas. Crit Care Med 2005; 33: 2621-8
acetilcolina nicotnico inhibe la activacin inflamasoma mediante la prevencin de la
liberacin de ADN mitocondrial. Mol Med 2014; 20: 350-8
51. Bregeon F, Xeridat F, Andreotti N, Lepidi H, Delpierre S, Roch
A, Ravailhe S, Jammes Y, Steinberg JG: activacin de los receptores colinrgicos
36. Parrish WR, Rosas-M Ballina, Gallowitsch-Puerta M, Ochani
nicotnicos evita la lesin pulmonar inducida por el ventilador en ratas. PLoS One 2011;
M, Ochani K, Yang LH, Hudson L, Lin X, Patel N, Johnson SM, Chavan S, Goldstein
6: e22386
RS, Czura CJ, Miller EJ, Al-Abed Y, Tracey KJ, Pavlov VA: modulacin de la
52. Kox M, JC Pompe, Peters E, Vaneker M, van der Laak JW, van der Hoeven JG,
liberacin de TNF por colina requiere alfa7 subunidad nicotnico de acetilcolina
Scheffer GJ, Hoedemaekers CW, Pickkers P:
mediada por el receptor de sealizacin. Mol Med 2008; 14: 567-74
7 del receptor de acetilcolina agonistas GTS-21 nicotnicos atena la ventilacin
inducida por el factor de necrosis tumoral la produccin y la lesin pulmonar. Br J
37. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, Li JH, Wang H, Yang
Anaesth 2011; 107: 559-66
H, Ulloa L, Al-Abed Y, Czura CJ, Tracey KJ: acetilcolina nicotnico alfa7 receptor
53. dos Santos CC, Shan Y, Akram A, Slutsky AS, Haitsma JJ: regulacin neuroinmune
subunidad es una regulador esencial de la inflamacin. Naturaleza de 2003; 421:
de la lesin pulmonar inducida por el ventilador. Am J Respir Crit Care Med 2011;
384-8
183: 471-82
38. Mirakaj V, Dalli J, Granja T, Rosenberger P, Serhan CN: vago resolucin controles
54. Cancin XM, Li JG, Wang YL, Liang H, Huang Y, Yuan X, Zhou
nerviosas y pro-resolucin de mediadores de la inflamacin. J Exp Med 2014;
Q, Zhang ZZ: Efecto de la estimulacin del nervio vago en la lesin trmica en ratas.
211: 1037-1048
Quemaduras 2010; 36: 75-81
39. Andersson U, Tracey KJ: Reflex principios de la homeostasis inmunolgica.
55. Costantini TW, Bansal V, Peterson CY, Loomis WH, Putnam JG, Rankin F, Wolf P,
Annu Rev Immunol 2012; 30: 313-35
Eliceiri BP, Baird A, Coimbra R: la estimulacin del nervio vagal eferente atena la
40. Huston JM, Ochani M, Rosas-Ballina M, Liao H, Ochani K, Pavlov VA, lesin de la barrera intestinal despus de quemadura: Modulacin de la expresin de
Gallowitsch-Puerta M, Ashok M, Czura CJ, Foxwell ocludina intestinal. J Trauma 2010; 68: 1349-1354; discusin 1354-6
B, Tracey KJ, Ulloa L: La esplenectoma inactiva la va antiinflamatoria
colinrgica durante la endotoxemia letal y sepsis polimicrobiana. J Exp Med
56. Meregnani J, Clarenon D, Vivier M, Peinnequin A, Mouret C, Sinniger V, Picq C,
2006; 203: 1623-8 Job A, Canini F, Jacquier-Sarlin M, Bonaz B: efecto anti-inflamatorio de la
41. Hofer S, Eisenbach C, Lukic IK, Schneider L, Bode K, Brueckmann M, Mautner estimulacin del nervio vago en un modelo de rata de enfermedad inflamatoria del
S, Wente MN, Encke J, Werner J, Dalpke AH, Stremmel W, Nawroth PP, intestino. Auton Neurosci 2011; 160: 82-9
Martin E, Krammer PH, Bierhaus A, Weigand MA: inhibicin de la
colinesterasa farmacolgica mejora la supervivencia en la sepsis 57. van Westerloo DJ, Giebelen IA, Florquin S, Bruno MJ, Larosa GJ, Ulloa L, Tracey
experimental. Crit Care Med 2008; 36: 404-8 KJ, van der Poll T: El nervio vago y los receptores nicotnicos modulan
gravedad pancreatitis experimental en ratones. Gastroenterologa 2006; 130:
42. Huston JM, Gallowitsch-Puerta M, Ochani M, Ochani K, Yuan R, Rosas-Ballina M, 1822-1830
Ashok M, Goldstein RS, Chavan S, Pavlov VA, Metz CN, Yang H, Czura CJ, 58. El FO, Boeckxstaens GE, Snoek SA, Cash JL, Bennink R, Larosa GJ, van den
Wang H, Tracey KJ : estimulacin del nervio vago transcutnea reduce cuadro Wijngaard RM, de Greaves DR, de Jonge WJ: activacin de la va
de grupo de alta movilidad suero 1 los niveles y mejora la supervivencia en la anti-inflamatorio colinrgico aminora leo postoperatorio en ratones.
sepsis murino. Crit Care Med 2007; 35: 2762-8 Gastroenterologa 2007; 133: 1219-1228

43. Boland C, Collet V, Laterre E, Lecuivre C, Wittebole X, Laterre PF: estimulacin del 59. Levine YA, Koopman FA, Faltys M, Caravaca A, Bendele
nervio vago elctrico y efectos de la nicotina en la lesin pulmonar aguda peritonitis A, Zitnik R, Vervoordeldonk MJ, Tak PP: neuroestimulacin de la va
inducida en ratas. Inflamacin de 2011; 34: 29-35 anti-inflamatorio colinrgico aminora la enfermedad en la artritis inducida por
colgeno de rata. PLoS One 2014; 9: e104530
44. Lee ST, Chu K, KH Jung, Kang KM, Kim JH, JJ Bahn, Jeon
D, Kim M, Lee SK, Roh JK: antiinflamatorios va colinrgica en la hemorragia 60. Pavlov VA, Ochani M, Yang LH, Gallowitsch-Puerta M, Ochani
intracerebral. Brain Res 2010; 1309: 164-71 K, Lin X, Levi J, Parrish WR, Rosas-Ballina M, Czura CJ, Larosa GJ, Miller EJ,
Tracey KJ, Al-Abed Y: Selective alfa7-nicotnico

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1185 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

receptores de acetilcolina GTS-21 agonistas mejora la supervivencia en 79. Wittebole X, Hahm S, Coyle SM, Kumar A, Calvano SE, Lowry SF: altera exposicin
endotoxemia murino y la sepsis grave. Crit Care Med 2007; 35: 1139-1144 a la nicotina en vivo las respuestas humanas a la endotoxina. Clin Exp Immunol
2007; 147: 28-34
61. Han Z, Li L, Wang L, Degos V, Maze M, Su H: Alpha-7 tratamiento con agonistas de 80. Tremblay LN, Slutsky AS: lesin inducida por el ventilador: Desde barotrauma a
receptor de acetilcolina nicotnico reduce la neuroinflamacin, estrs oxidativo, y la biotrauma. Proc Am Assoc Physicians 1998; 110: 482-8
lesin cerebral en ratones con accidente cerebrovascular isqumico y fractura sea. J
Neurochem 2014; 131: 498-508 81. Santos CC, Zhang H, Liu M, Slutsky AS: Bench-a-cabecera crtica: biotrauma y
la modulacin de la respuesta inmune innata. Cuidado Crit 2005; 9: 280-6
62. Han Z, Shen F, l Y, Degos V, Camus M, Maze M, WL joven, Su H: La activacin de -
7 receptor nicotnico de la acetilcolina reduce la lesin accidente cerebrovascular 82. ventilacin con volmenes corrientes ms bajas en comparacin con los volmenes
isqumico travs de la reduccin de los macrfagos proinflamatorias y estrs corrientes tradicionales para la lesin pulmonar aguda y sndrome de dificultad
oxidativo. PLoS One 2014; 9: e105711 respiratoria aguda. El Sndrome de Dificultad Respiratoria Aguda red. N Engl J Med
2000; 342: 1301-8
63. Olofsson PD: Un concepto estimulante: la medicina bioelectrnica en la enfermedad 83. Vaneker M, Halbertsma FJ, van Egmond J, Netea MG, Dijkman HB, Snijdelaar DG,
inflamatoria. Bioelectron Med 2014; 2014: 30-3 Joosten LA, van der Hoeven JG, Scheffer GJ: La ventilacin mecnica en ratones
64. Koopman FA, Schuurman PR, Vervoordeldonk MJ, Tak PP: estimulacin del sanos induce pulmonar reversible y la elevacin de citoquinas sistmica con
nervio vago: Una nueva bioelectrnica acercan para tratar la artritis integridad alveolar conservado: Un en vivo modelar usando los ajustes de
reumatoide? Mejor Res Clin Pract Rheumatol 2014; 28: 625-35 ventilacin pertinentes clnicos. UN nesthesiology 2007; 107: 419-26

65. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL: Rpido incremento en las tasas de 84. Wolthuis EK, Vlaar AP, Choi G, Roelofs JJ, Juffermans NP, Schultz MJ: La
hospitalizacin y mortalidad de la sepsis grave en los Estados Unidos: un anlisis de ventilacin mecnica usando ajustes de ventilacin no perjudiciales provoca la
la tendencia de 1993 a 2003. Crit Care Med 2007; 35: 1244-1250 lesin pulmonar en ausencia de lesin pulmonar preexistente en ratones
sanos. Crit Care 2009; 13: R1
66. Angus DC, van der Poll T: La sepsis grave y shock sptico. N Engl J Med
2013; 369: 840-51 85. Krzyzaniak MJ, Peterson CY, Cheadle G, Loomis W, Wolf P, Kennedy V, Putnam JG,
Bansal V, Eliceiri B, Baird A, Coimbra R: la estimulacin del nervio vagal eferente
67. Deutschman CS, Tracey KJ: Sepsis: el dogma actual y nuevas perspectivas.
atena la lesin pulmonar aguda despus de quemadura: La importancia de la eje
Inmunidad 2014; 40: 463-75
intestino y pulmn. Ciruga 2011; 150: 379-89
68. Thayer JF, Lane, RD: Claude Bernard y la conexin de corazn cerebro: La
elaboracin adicional de un modelo de integracin neurovisceral. Neurosci
86. Reys LG, Ortiz-Pomales YT, Lpez N, Cheadle G, de Oliveira PG, Eliceiri B, Bansal
Biobehav Rev 2009; 33: 81-8
V, Costantini TW, Coimbra R: El descubrimiento del eje neuroenteric-pulmonar:
69. Buchan CA, Bravi A, Seely AJ: Anlisis de la variabilidad y el diagnstico,
estimulacin del nervio vago evita que la lesin pulmonar aguda tras el choque
manejo y tratamiento de la sepsis. Curr Infect Dis Rep 2012; 14: 512-21
hemorrgico. Life Sci 2013; 92: 783-92

70. Frasure-Smith N, Lesperance F, Irwin MR, Talajic M, Pollock BG: Las relaciones
87. Su X, Lee JW, Matthay ZA, Mednick G, Uchida T, Fang X, Gupta N, Matthay
entre variabilidad del ritmo cardaco, marcadores inflamatorios y la depresin en
MA: La activacin de la alfa7 nAChR reduce la lesin pulmonar aguda inducida
pacientes con enfermedad coronaria. Immun cerebro Behav 2009; 23: 1140-7
por cido en ratones y ratas. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 37: 186-92

71. Werdan K, Schmidt H, Ebelt H, Zorn-Pauly K, Koidl B, Hoke RS, Heinroth K,


88. Kox M, Vaneker M, van der Hoeven JG, Scheffer GJ, Hoedemaekers CW,
Mller-Werdan U: regulacin de la funcin cardiaca deteriorada en sepsis,
Pickkers P: Efectos de la estimulacin del nervio vago y vagotoma sobre la
SIRS, y MODS. Can J Physiol Pharmacol 2009; 87: 266-74 inflamacin sistmica y pulmonar en un modelo de dos golpe en ratas. PLoS
One 2012; 7: e34431
72. Barnaby D, Ferrick K, Kaplan DT, Shah S, Bijur P, Gallagher EJ: tasa de 89. Abildstrm H, Rasmussen LS, Rentowl P, Hanning CD, Rasmussen H,
variabilidad del corazn en pacientes de urgencias con sepsis. Acad Emerg Kristensen PA, Moller JT: La disfuncin cognitiva 1-2 aos despus de la
Med 2002; 9: 661-70 ciruga no cardaca en los ancianos. ISPOCD grupo. Estudio Internacional de
73. Chen WL, Kuo CD: Caractersticas de la variabilidad de la frecuencia cardaca la disfuncin cognitiva post-operatorio. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44:
puede predecir inminente choque sptico en pacientes de urgencias con sepsis. 1246-51
Acad Emerg Med 2007; 14: 392-7 90. Moller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, Houx P, Rasmussen H, Canet J, Rabbitt
74. Wang H, Liao H, Ochani M, Justiniani M, Lin X, Yang L, Al-Abed Y, Wang H, Metz P, Jolles J, Larsen K, Hanning CD, Langeron
C, Miller EJ, Tracey KJ, Ulloa L: agonistas colinrgicos inhiben la liberacin de O, Johnson T, Lauven PM, Kristensen PA, Biedler A, van Beem H, O Fraidakis,
HMGB1 y mejorar la supervivencia en experimental septicemia. Nat Med 2004; Silverstein JH, Beneken JE, Gravenstein JS: la disfuncin cognitiva
10: 1216-21 postoperatoria a largo plazo en el estudio ISPOCD1 ancianos. ISPOCD
75. Rosas-Ballina M, Valds-Ferrer SI, Dancho ME, Ochani M, Katz D, Cheng KF, investigadores. Estudio Internacional de la disfuncin cognitiva post-operatorio.
Olofsson PS, Chavan SS, Al-Abed Y, Tracey KJ, Pavlov VA: xanomelina The Lancet 1998; 351: 857-61
suprime las respuestas de citoquinas pro-inflamatorias excesivas a travs
vas neurales seal mediada y mejora la supervivencia en la inflamacin letal. 91. Steinmetz J, Christensen KB, Lund T, Lohse N, Rasmussen LS; Grupo ISPOCD:
Cerebro Behav Immun 2015; 44: 19-27 Las consecuencias a largo plazo de la disfuncin cognitiva postoperatoria. UN nesthesiology
2009; 110: 548-55
76. Chavan SS, Huerta PT, Robbiati S, Valdes-Ferrer SI, Ochani 92. Johnson T, Monk T, Rasmussen LS, Abildstrm H, Houx P, Korttila K, Kuipers
M, Dancho M, M Frankfurt, Volpe BT, Tracey KJ, Diamond B: HMGB1 medie el HM, Hanning CD, Siersma VD, Kristensen
deterioro cognitivo en los sobrevivientes de sepsis. Mol Med 2012; 18: 930-7 D, Canet J, Ibaaz MT, Moller JT; Los investigadores ISPOCD2: disfuncin
cognitiva postoperatoria en pacientes de mediana edad. UN nesthesiology 2002; 96:
77. Shytle RD, Mori T, Townsend K, Vendrame M, Sun N, Zeng J, Ehrhart J, Silver 1351-7
AA, Sanberg PR, Tan J: modulacin colinrgica de la activacin microglial por 93. Precio CC, Garvan CW, Monk TG: tipo y la gravedad del deterioro cognitivo en
alpha 7 receptores nicotnicos. J Neurochem 2004; 89: 337-43 adultos mayores despus de la ciruga no cardiaca. UN nesthesiology 2008; 108: 8-17

78. Thomsen MS, Mikkelsen JD: Los 7 acetylcho- nicotnico 94. Terrando N, Monaco C, Ma D, Foxwell BM, Feldmann M, Maze M: factor de necrosis
receptor lnea ligandos metillicaconitina, NS6740 y GTS21 reducen TNF tumoral-alfa desencadena una cascada de citoquinas produciendo deterioro cognitivo
inducida por lipopolisacrido liberar de la microgla. J Neuroimmunol 2012; postoperatorio. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2010; 107: 20518-22
251: 65-72

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1186 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

95. Cibelli M, Fidalgo AR, Terrando N, Ma D, Mnaco C, Feldmann M, Takata M, 113. Katare RG, Ando M, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T: regulacin
palanca IJ, Nanchahal J, Fanselow MS, Maze M: Papel de la interleucina-1 diferencial de los receptores de TNF por la estimulacin del nervio vago protege
beta en la disfuncin cognitiva postoperatoria. Ann Neurol 2010; 68: 360-8 el corazn contra la lesin isqumica aguda. J Mol Cell Cardiol 2010; 49: 234-44

96. Terrando N, Gmez-Galn M, Yang T, Carlstrm M, Gustavsson D, Harding 114. Li M, Zheng C, Sato T, Kawada T, Sugimachi M, Sunagawa K: estimulacin del nervio vago
RE, Lindskog M, Eriksson LI: resolvina disparado por aspirina D1 evita el mejora notablemente la supervivencia a largo plazo despus de la insuficiencia cardaca
deterioro cognitivo ciruga inducida. FASEB J 2013; 27: 3564-71 crnica en ratas. Circulation 2004; 109: 120-4

97. Li RL, Zhang ZZ, Peng M, Wu Y, Zhang JJ, Wang CY, Wang YL: deterioro 115. Uemura K, Zheng C, Li M, Kawada T, Sugimachi M: la estimulacin vagal del nervio
postoperatoria de la funcin cognitiva en ratones viejos: un posible papel de Early corto plazo atena la remodelacin cardiaca despus de infarto de
la neuroinflamacin mediada por HMGB1, S100B, y RAGE. J Surg Res miocardio reperfundido. J Tarjeta de Falla 2010; 16: 689-99
2013; 185: 815-24
98. Vacas S, Degos V, Tracey KJ, Maze M: cuadro de grupo de alta movilidad 1 de 116. Mastitskaya S, Marina N, Gourine A, Gilbey MP, Spyer KM, Teschemacher AG,
protena inicia el deterioro cognitivo postoperatorio mediante la participacin de Kasparov S, Trapp S, Ackland GL, Gourine AV: cardioproteccin evocada por el
macrfagos derivados de mdula sea. UN nesthesiology 2014; 120: 1160-7 precondicionamiento isqumico remoto es crticamente dependiente de la actividad
de las neuronas preganglionares vagales. Cardiovascular Res 2012; 95: 487-94

99. Degos V, Vacas S, Han Z, van Rooijen N, Gressens P, Su


H, Young WL, Maze M: El agotamiento de los macrfagos derivados de 117. Buchholz B, Donato M, Prez V, Ivalde FC, Hocht C, Buitrago
mdula sea perturba la respuesta inmune innata a la ciruga y reduce E, Rodrguez M, Gelpi RJ: la estimulacin vagal eferente preisqumico
disfuncin de la memoria postoperatorio. UN nesthesiology 2013; 118: 527-36 aumenta el tamao del infarto de miocardio en conejos. Papel del sistema
nervioso simptico. Int J Cardiol 2012; 155: 490-1

100. Reinsfelt B, Ricksten SE, Zetterberg H, Blennow K, FrednLindqvist J, Westerlind A:


marcadores de lquido cefalorraqudeo de la lesin cerebral, inflamacin y 118. Buchholz B, Donato M, Prez V, Deutsch AC, Hocht C, Del Mauro JS, Rodrguez
disfuncin de la barrera hematoenceflica en la ciruga cardaca. Ann Thorac Surg M, Gelpi RJ: Los cambios en las condiciones de carga inducidas por la
2012; 94: 549-55 estimulacin vagal modifican el tamao del infarto de miocardio a travs de
interacciones simptico-parasimptico. Pflugers Arco 2015; 467: 1509-1522
101. Bromander S, Anckarster R, Kristiansson M, Blennow K, Zetterberg H,
Anckarster H, Wass CE: Cambios en el suero y lquido cefalorraqudeo
citoquinas en respuesta a la ciruga no neurolgico: un estudio 119. Shinlapawittayatorn K, Chinda K, pale S, Surinkaew S, Thunsiri K,
observacional. J neuroinflamacin 2012; 9: 242 Weerateerangkul P, Chattipakorn S, KenKnight BH, Chattipakorn N: de baja
amplitud, de izquierda estimulacin del nervio vago atena significativamente la
disfuncin ventricular y el tamao del infarto mediante la prevencin de la
102. Yeager MP, Lunt P, Arruda J, Whalen K, Rose R, DeLeo JA: cefalorraqudeo los
disfuncin mitocondrial durante la lesin por isquemia-reperfusin aguda.
niveles de citoquinas de fluido despus de la ciruga con anestesia espinal o
Ritmo Cardiaco 2013; 10: 1700-7
general. Reg Anesth Dolor Med 1999; 24: 557-62

120. Wang Z, Yu L, Wang S, Huang B, Liao K, Saren G, Tan T, Jiang H: intermitente de


103. Buvanendran A, Kroin JS, Berger RA, Hallab NJ, Saha C, Negrescu C, Moric M,
bajo nivel transcutnea estimulacin elctrica crnica de la rama auricular del
Caicedo MS, Tuman KJ: Regulacin positiva de la prostaglandina E2 y
nervio vago mejora la remodelacin del ventrculo izquierdo en perros
interleucinas en el sistema nervioso central y los tejidos perifricos durante y
conscientes con infarto de curado miocardio. Circ del corazn no 2014; 7:
despus de la ciruga en los seres humanos. UN nesthesiology 2006; 104: 403-10
1014-21
121. Tong H, Imahashi K, Steenbergen C, E Murphy:
104. Braunwald E, Kloner RA: reperfusin miocrdica: Un arma de doble filo? J
La fosforilacin de la glucgeno sintasa quinasa-3beta durante
Clin Invest 1985; 76: 1713-9
preacondicionamiento a travs de una va dependiente de
105. Yellon DM, Hausenloy DJ: la lesin por reperfusin miocrdica. N Engl J Med fosfatidilinositol-3-quinasa es cardioprotector. Circ Res 2002; 90: 377-9
2007; 357: 1121-1135
106. Hausenloy DJ, Yellon DM: la lesin por isquemia-reperfusin de miocardio: una 122. Terashima Y, Sato T, Yano T, Maas O, Itoh T, Miki T, Tanno
diana teraputica descuidado. J Clin Invest 2013; 123: 92-100 M, Kuno A, Shimamoto K, Miura T: Roles de fosfo-GSK3 en la proteccin
miocrdica proporcionada por la activacin del canal K ATP mitocondrial. J
107. lvarez P, Tapia L, Mardones LA, Pedemonte JC, Faras JG, Castillo RL: Mol Cell Cardiol 2010; 49: 762-70
mecanismos celulares contra la lesin por isquemia reperfusin inducidos por
el uso de agentes farmacolgicos anestsico. Chem Biol Interact 2014; 218: 123. Kawada T, Yamazaki T, Akiyama T, Kitagawa H, Shimizu S, Mizuno M, Li M,
89-98 Sugimachi M: La estimulacin vagal suprime la liberacin de mioglobina
108. Ahn J, Kim J: mecanismos y consecuencias de la sealizacin inflamatoria en intersticial miocrdica inducida por isquemia. Life Sci 2008; 83: 490-5
el miocardio. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 510-6
124. Kawada T, Yamazaki T, Akiyama T, Li M, Ariumi H, Mori H, Sunagawa K,
109. Zhang M, Chen L: Estado de citoquinas en la lesin por reperfusin cardaca inducida Sugimachi M: La estimulacin vagal suprime la liberacin de norepinefrina
por la isquemia. Cardiovasc Hematol Disorders Drug Targets 2008; 8: 161-72 intersticial miocrdica inducida por isquemia. Life Sci 2006; 78: 882-7

110. Frhlich GM, Meier P, White SK, Yellon DM, Hausenloy DJ: Infarto de la 125. Uemura K, Li M, Tsutsumi T, Yamazaki T, Kawada T, Kamiya
lesin por reperfusin: Ms all de la ICP primaria. Eur Heart J 2013; 34: A, Inagaki H, Sunagawa K, Sugimachi M: la estimulacin del nervio vagal
1714-22 eferente induce inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 en la lesin por
isquemia-reperfusin miocrdica en conejo. Am J Physiol Corazn Circ Physiol
111. Katare RG, Ando M, Kakinuma Y, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Sato T:
2007; 293: H2254-61
estimulacin del nervio vago evita la lesin por reperfusin a travs de la
inhibicin de la apertura de la transicin de permeabilidad mitocondrial poro 126. Kauvar DS, Lefering R, Wade CE: Impacto de la hemorragia en el resultado del
independiente del efecto bradicrdico. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 137: trauma: Una visin general de la epidemiologa, manifestaciones clnicas y
223-31 consideraciones teraputicas. J Trauma 2006; 60 (6 Suppl): S3-11

112. Calvillo L, Vanoli E, Andreoli E, Besana A, Omodeo E, Gnecchi M, Zerbi P,


Vago G, Busca G, Schwartz PJ: La estimulacin vagal, a travs de su accin 127. Fritz JR, Huston JM: El torniquete neuronal. Bioelectron Med 2014; 2014: 25-9
nicotnico, limita el tamao del infarto y la respuesta inflamatoria a la
isquemia miocrdica y la reperfusin. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 58: 128. Rosas-M Ballina, Goldstein RS, Gallowitsch-Puerta M, Yang
500-7 L, Valds-Ferrer SI, Patel NB, Chavan S, Al-Abed Y, Yang H,

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1187 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
Control neural de la inflamacin

Tracey KJ: Las selectivos GTS-21 agonistas alfa7 atena la produccin de 145. McClelland J, Bozhilova N, Campbell I, Schmidt U: una revisin sistemtica de los
citoquinas en sangre completa humana y monocitos humanos activados por efectos de la neuromodulacin sobre la alimentacin y el peso corporal: Evidencia
ligandos para TLR2, TLR3, TLR4, TLR9, y RAGE. Mol Med 2009; 15: 195-202 de estudios en humanos y animales. Eur Coma Disorders, Rev 2013; 21: 436-55

129. Cai B, Chen F, Ji Y, Kiss L, de Jonge WJ, Conejero-Goldberg 146. Martelletti P, Jensen RH, Antal A, Arcioni R, Brighina F, de Tommaso M, Franzini A,
C, Szabo C, Deitch EA, Ulloa L: alpha7 colinrgica-agonista previene la Fontaine D, Heiland M, Jrgens TP, Leone M, Magis D, Paemeleire K, Palmisani
inflamacin sistmica y mejora la supervivencia durante la reanimacin. J Cell S, Paulus W, May A ; Federacin Europea Dolor de cabeza: La neuromodulacin
Mol Med 2009; 13: 3774-85 de dolores de cabeza crnicos: Declaracin de posicin de la Federacin
130. Kox M, Pompe JC, Gordinou de Gouberville MC, van der Hoeven JG, Europea de cabeza. J Dolor de cabeza Dolor 2013; 14:86
Hoedemaekers CW, Pickkers P: Efectos de la
7 del receptor de acetilcolina agonistas GTS-21 nicotnicos sobre la respuesta inmune 147. Zitnik RJ: Tratamiento de enfermedades inflamatorias crnicas con dispositivos
innata en los seres humanos. Choque de 2011; 36: 5-11 mdicos implantables. Cleve Clin J Med 2011; 78 (suppl 1): S30-4
131. Stokes C, Papke JK, Horenstein NA, Kem WR, McCormack TJ, Papke RL: La
base estructural para GTS-21 selectividad entre los receptores alfa7 148. Ben-Menachem E: la estimulacin del nervio vago, efectos secundarios y seguridad a largo
nicotnicos humanos y de rata. Mol Pharmacol 2004; 66: 14-24 plazo. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 415-8

149. Morris GL III, Mueller WM: El tratamiento a largo plazo con la estimulacin del
132. Pavlov VA, Parrish WR, Rosas-M Ballina, Ochani M, Puerta nervio vago en pacientes con epilepsia refractaria. La estimulacin del nervio
M, Ochani K, Chavan S, Al-Abed Y, Tracey KJ: actividad de la vago Estudio E01-E05. Neurologa 1999; 53: 1731-5
acetilcolinesterasa cerebro controla los niveles de citoquinas sistmica a
travs de la va anti-inflamatorio colinrgico. Immun cerebro Behav 2009; 23: 150. Ramsay RE, Uthman BM, Augustinsson LE, Upton AR, Naritoku D, Willis J, Treig T,
41-5 Barolat G, Wernicke JF: estimulacin del nervio vago para el tratamiento de
133. Ji H, rabino MF, Labis B, Pavlov VA, Tracey KJ, Ghia JE: la activacin convulsiones parciales: 2. Seguridad, efectos secundarios, y la tolerabilidad. Primera
colinrgica central de un circuito vago-nervio-a bazo alivia la colitis Internacional estimulacin del nervio vago Grupo de Estudio. Epilepsia 1994; 35:
experimental. Mucosa Immunol 2014; 7: 335-47 627-36

134. Satapathy SK, Ochani M, Dancho M, Hudson LK, RosasBallina M, 151. Olofsson PS, Levine YA, Caravaca A, Chavan SS, Pavlov VA, Faltys M,
Valdes-Ferrer SI, Olofsson PS, Harris YT, Roth Tracey KJ: Single-pulso y la activacin elctrica unidireccional del nervio
J, Chavan S, Tracey KJ, Pavlov VA: Galantamina alivia los ratones alimentados con dieta vago cervical reduce TNF en endotoxemia. Bioelectron Med 2015; 2015:
alta en grasa de la inflamacin y otras complicaciones asociadas con la obesidad en. Mol 37-42
Med 2011; 17: 599-606 152. Aalbers MW, Klinkenberg S, Rijkers K, Verschuure P, Kessels
135. Birmingham K, Gradinaru V, Anikeeva P, Grill WM, Pikov A, Aldenkamp A, Vles J, Majoie M: Los efectos de la estimulacin del nervio
V, McLaughlin B, Pasricha P, Weber D, Ludwig K, Famm K: medicamentos vago en citoquinas pro- y anti-inflamatorios en nios con epilepsia
bioelectrnica: Una hoja de ruta de investigacin. Nat Rev Drug Discov 2014; 13: refractaria: un estudio exploratorio. Neuroinmunomodulacin 2012; 19:
399-400 352-8
136. Famm K, Litt B, Tracey KJ, Boyden ES, Slaoui M: El descubrimiento de frmacos: un salto 153. Barone L, Colicchio G, Policicchio D, Di Clemente F, Di Monaco A, Meglio M,
de inicio para electroceuticals. Naturaleza de 2013; 496: 159-61 Lanza GA, Crea F: Efecto de la estimulacin del nervio vago en la
inflamacin sistmica y la funcin autonmica cardiaca en pacientes con
137. Penry JK, Dean JC: Prevencin de crisis parciales intratables por estimulacin vagal epilepsia refractaria. Neuroinmunomodulacin 2007; 14: 331-6
intermitente en los seres humanos: Los resultados preliminares. Epilepsia 1990; 31
(suppl 2): S40-3 154. Majoie HJ, Rijkers K, Berfelo MW, Hulsman JA, Myint A, Schwarz M, Vles JS:
138. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, Uthman BM, Naritoku DK, Tecoma estimulacin del nervio vago en la epilepsia refractaria: Efectos sobre
ES, Henry TR, Collins SD, Vaughn BV, Gilmartin RC, Labar DR, Morris GL citoquinas pro- y anti-inflamatorios en sangre perifrica.
III, Salinsky MC, Osorio I, Ristanovic RK, Labiner DM , Jones JC, Murphy JV, Neuroinmunomodulacin 2011; 18: 52-6
Ney GC, Wheless JW: vago terapia de estimulacin nerviosa para
convulsiones de inicio parcial: un ensayo-control activo aleatorizado. 155. De Herdt V, Bogaert S, Bracke KR, Raedt R, De Vos M, Vonck K, Boon P:
Neurologa 1998; 51: 48-55 Efectos de la estimulacin del nervio vago en la induccin de citoquinas pro-
y anti-inflamatoria en pacientes con epilepsia refractaria. J Neuroimmunol
139. Tatum WO, Johnson KD, Goff S, Ferreira JA, Vale FL: estimulacin del nervio 2009; 214: 104-8
vago y la reduccin de drogas. Neurologa 2001; 56: 561-3 156. Corcoran C, Connor TJ, O'Keane V, Garland MR: Los efectos de la
estimulacin del nervio vago en citocinas pro y antiinflamatorias en los
140. Helmers SL, Wheless JW, Frost M, Gates, J, Levisohn P, Tardo seres humanos: un informe preliminar. Neuroinmunomodulacin 2005; 12:
C, Conry JA, Yalnizoglu D, Madsen JR: vago terapia de estimulacin del nervio 307-9
en pacientes peditricos con epilepsia refractaria: Estudio retrospectivo. J Child 157. Sundman E, Olofsson PD: el control neural del sistema inmunolgico. Adv
Neurol 2001; 16: 843-8 Physiol Educ 2014; 38: 135-9
141. Kennedy SH, Giacobbe P, Rizvi SJ, Plasencia FM, Nishikawa 158. McMahon SB, La Russa M, Bennett DL: La diafona entre los sistemas nociceptivos e
Y, Mayberg SA, Lozano AM: La estimulacin cerebral profunda para la depresin inmunolgico en la defensa del husped y la enfermedad. Nat Rev Neurosci 2015;
resistente al tratamiento: Seguimiento despus de 3 a 6 aos. Am J Psychiatry 2011; 16: 389-402
168: 502-10 159. Undem BJ, Carr MJ: El papel de los nervios en el asma. Curr Allergy Asthma
142. Berry SM, Broglio K, Bunker M, Jayewardene A, Olin B, de Rush AJ: A-nivel del Rep 2002; 2: 159-65
paciente meta-anlisis de estudios de evaluacin de la terapia de estimulacin del 160. Wu Y, Usted H, Ma P, Li L, Yuan Y, Li J, de Ye X, Liu X, Yao H, Chen R, Lai K,
nervio vago para la depresin resistente al tratamiento. Dispositivos Med (Auckl) Yang X: el papel de los canales inicos potenciales receptor transitorio y
2013; 6: 17-35 evocados niveles de neuropptidos en un modelo de formaldehdo del asma
143. Cristancho P, Cristancho MA, Baltuch GH, Thase ME, O'Reardon JP: Eficacia y inducida en ratones BALB / c. PLoS One 2013; 8: e62827
seguridad de la estimulacin del nervio vago para severa depresin mayor
resistente al tratamiento en la prctica clnica despus de la aprobacin de la 161. Hox V, Vanoirbeek JA, Alpizar YA, Voedisch S, Callebaut I, Bobic S, Sharify
FDA: Resultados a 1 ao. J Clin Psychiatry 2011; 72: 1376-82 A, De Vooght V, Van Gerven L, Devos F, Liston A, Voets T, Vennekens R,
Bullens DM, De Vries A, Hoet
144. Navidad D, Steele JD, Tolomeo S, Eljamel MS, Matthews K: estimulacin del nervio P, Braun A, Ceuppens JL, Talavera K, Nemery B, Hellings PW: papel crucial de las
vago para el trastorno depresivo mayor crnico: resultados de 12 meses en clulas potenciales receptor transitorio anquirina 1 y mastocitos en la induccin de la
pacientes altamente refractarios al tratamiento. J afecta Disord 2013; 150: 1221-5 hiperreactividad de las vas respiratorias alrgica en ratones. Am J Respir Crit Care Med
2013; 187: 486-93

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1188 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017
EDUCACIN

162. Trnkner D, Hahne N, Sugino K, Hoon MA, Zuker C: poblacin de neuronas Kichko T, Navia B, Snchez A, Senaris R, Reeh P, PrezGarca MT,
sensoriales esenciales para la hiperreactividad de las vas respiratorias asmticas Lpez-Lpez JR, Voets T, Belmonte C, Talavera
inflamadas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2014; 111: 11515-20 K, Viana F: canales TRPA1 mediar la inflamacin neurognica agudo y el
dolor producido por las endotoxinas bacterianas. Nat Commun 2014; 5: 3125
163. Talbot S, Abdulnour RE, Burkett PR, Lee S, Cronin SJ, Pascal MA,
Laedermann C, Foster SL, Tran JV, Lai N, Chiu IM, Ghasemlou N, DiBiase 169. Brogden KA, Guthmiller JM, Salzet M, Zasloff M: El sistema nervioso y la
M, Roberson D, Von Hehn C, Agac inmunidad innata: La conexin neuropptido. Nat Immunol 2005; 6: 558-64
B, Haworth O, Seki H, Penninger JM, Kuchroo VK, Bean BP, Levy BD, Woolf CJ:
Silenciamiento de neuronas nociceptivas reduce la inflamacin de las vas respiratorias 170. Gomes RN, Castro-Faria-Neto HC, Bozza PT, Soares MB, zapatero CB, David JR,
alrgica. Neurona 2015; 87: 341-54 Bozza MT: calcitonina pptido relacionado con el gen inhibe la inflamacin aguda
164. Rogerio AP, Andrade EL, Calixto JB: las fibras C, pero no el potencial receptor local y protege a los ratones contra la endotoxemia letal. Choque de 2005; 24:
transitorio vainilloide 1 (TRPV1), desempean un papel en la inflamacin alrgica 590-4
experimental de las vas respiratorias. Eur J Pharmacol 2011; 662: 55-62 171. Torres-Rosas R, Yehia G, Pea G, Mishra P, del Rocio Thompson-Bonilla M,
Moreno-Eutimio MA, Arriaga-Pizano LA, Isibasi A, Ulloa L: La dopamina
165. Alessandri AL, Pinho V, Souza DG, Castro MS, Klein A, Teixeira MM: mecanismos media la modulacin vagal del sistema inmune por la electroacupuntura.
subyacentes a los efectos inhibidores de los antagonistas del receptor de taquiquinina en Nat Med 2014; 20: 291-5
el reclutamiento de eosinfilos en un modelo de pleuresa alrgica en ratones. Br J
Pharmacol 2003; 140: 847-54 172. Wong CH, Jenne CN, Lee WY, Lger C, Kubes P: inervacin funcional de las
166. Bowden JJ, Baluk P, Lefevre PM, Schoeb TR, Lindsey JR, McDonald DM: clulas hepticas iNKT es inmunosupresor carrera siguiente. Ciencia 2011;
denervacin sensorial por exacerba capsaicina tratamiento neonatal Mycoplasma 334: 101-5
pulmonis la infeccin en las vas respiratorias de rata. Am J Physiol 1996; 270 (3 173. Arima Y, Harada M, Kamimura D, Parque JH, Kawano M, Yull FE, Kawamoto T,
pt 1): L393-403 Iwakura Y, Betz UA, Mrquez G, Blackwell TS, Ohira Y, Hirano T, Murakami M:
167. Fernandes ES, Liang L, Smillie SJ, Kaiser F, Purcell R, Rivett DW, Alam S, activacin neural regional define una puerta de enlace para las clulas T
Howat S, Collins H, Thompson SJ, Keeble JE, Riffo-Vasquez Y, Bruce KD, autorreactivas de cruzar la barrera sangre-cerebro. Cell 2012; 148: 447-57
SD cerebrales: eliminacin TRPV1 realza locales inflamacin y acelera la
aparicin del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. J Immunol 174. Riol-Blanco L, Ordovs-Montanes J, Perro M, Naval E, Thiriot A, Alvarez D,
2012; 188: 5741-51 Paust S, Madera JN, von Andrian UH: neuronas sensoriales nociceptivas en
coche inflamacin de la piel psoriasiformes mediada por la interleucina-23.
168. Meseguer V, Alpizar YA, Luis E, Tajada S, Denlinger B, Fajardo O, Naturaleza de 2014; 510: 157-61
Manenschijn JA, Fernndez-Pea C, Talavera A,

Anesthesiology 2016; 124: 1174-1189 1189 Steinberg et al.

Copyright 2016, la Sociedad Americana de Anestesiologa, Inc. Wolters Kluwer Health, Inc. La reproduccin no autorizada de este artculo est prohibida.
Descargar de: http://anesthesiology.pubs.asahq.org/pdfaccess.ashx?url=/data/journals/jasa/935225/ en 04/09/2017