Eva Kassi , MD
Departamento de Qumica Biolgica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Atenas, 75 Mikras Asias Str., Goudi, Atenas, 11521,
Grecia
ABSTRACTO
El estrs es un estado de amenaza de homeostasis causado por fuerzas adversas intrnsecas o
extrnsecas (estresores) y es contrarrestado por un intrincado repertorio de respuestas fisiolgicas y
conductuales con el objetivo de mantener / restablecer el equilibrio corporal ptimo (eustasis). La
respuesta de estrs adaptativo depende de una infraestructura neuroendocrina, celular y molecular
altamente interconectada, el sistema de estrs. Los componentes clave del sistema de estrs son el eje
hipotalmico-hipfisis-suprarrenal (HPA) y el sistema nervioso autnomo (SNA), que interactan con
otros centros vitales del sistema nervioso central (SNC) y tejidos / rganos en la periferia para
movilizar una Respuesta adaptativa exitosa contra el (los) factor (es) de estrs impuesto. La
desregulacin del sistema de estrs (hiper o hipoactivacin) en asociacin con un estrs potente y / o
crnico puede perturbar notablemente la homeostasis corporal, conduciendo a un estado de cacostasia o
alostasis, con un espectro de manifestaciones clnicas. Este captulo describe la organizacin y la
fisiologa del sistema de estrs, centrndose en sus interacciones con otros centros del SNC y ejes
endocrinos, y revisa las pruebas existentes vinculando el estrs a los mecanismos fisiopatolgicos
implicados en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el estrs endocrino, metablico,
gastrointestinal Y sistemas inmunes. Para una cobertura completa de esta y todas las reas relacionadas
de Endocrinologa, visite nuestro sitio web GRATIS, Este captulo describe la organizacin y la
fisiologa del sistema de estrs, centrndose en sus interacciones con otros centros del SNC y ejes
endocrinos, y revisa las pruebas existentes vinculando el estrs a los mecanismos fisiopatolgicos
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ESTRS: FISIOLOGA ENDOCRINA
Adaptacin fsica
Oxgeno y nutrientes dirigidos al sistema nervioso central y sitio (s) estresado (s) del cuerpo
Tono cardiovascular alterado; Aumento de la presin arterial y del ritmo cardaco
Amgdala / Hipocampo
El complejo amgdala / hipocampo se activa durante el estrs principalmente por neuronas
catecolaminrgicas ascendentes originadas en el tronco cerebral o por factores estresantes emocionales
internos ( por ejemplo,Miedo condicionado) posiblemente de las reas de la asociacin cortical
[83]. Los ncleos de la amgdala constituyen el principal centro del SNC para comportamientos
relacionados con el miedo y su activacin es importante tanto para la recuperacin como para el
anlisis emocional de toda la informacin almacenada relevante para cualquier estresante dado. En
respuesta a los estresores emocionales, la amgdala puede estimular directamente los componentes del
sistema de estrs central y el sistema dopaminrgico mesocorticolmbico. Curiosamente, hay CRH
peptidergic neuronas en la amgdala que responden positivamente a los glucocorticoides y cuya
activacin conduce a la estimulacin del sistema de estrs y la ansiedad. Las neuronas CRH en el
ncleo central de la amgdala envan proyecciones a las regiones parvocelulares PVN y el ncleo
parabraquial del tronco enceflico que se consideran cruciales para los efectos neuroendocrinos,
autonmicos y de comportamiento inducidos por la CRH. CRH fibras tambin interconectan la
amgdala con el ncleo de la cama de la stria terminalis y el hipotlamo [85, 86]. A la inversa, con el
efecto estimulador de la CRH y la norepinefrina, el hipocampo ejerce un efecto inhibidor tnico y
estimulado sobre la actividad de la amgdala y los sistemas PVN CRH y LC / NE-simptico. De hecho,
el hipocampo juega un papel importante en el cierre de la respuesta de estrs HPA. La atrofia o dao
del hipocampo perjudica esta funcin de interrupcin y puede conducir a respuestas HPA prolongadas
a factores de estrs psicolgicos [87]. Estos hallazgos condujeron a la "hiptesis de la cascada de
glucocorticoides" del estrs y el envejecimiento. En consecuencia, Lupien El hipocampo ejerce un
efecto inhibidor tnico y estimulado sobre la actividad de la amgdala y los sistemas PVN CRH y LC /
NE-simptico. De hecho, el hipocampo juega un papel importante en el cierre de la respuesta de estrs
HPA. La atrofia o dao del hipocampo perjudica esta funcin de interrupcin y puede conducir a
respuestas HPA prolongadas a factores de estrs psicolgicos [87]. Estos hallazgos condujeron a la
"hiptesis de la cascada de glucocorticoides" del estrs y el envejecimiento. En consecuencia,
Lupien El hipocampo ejerce un efecto inhibidor tnico y estimulado sobre la actividad de la amgdala y
los sistemas PVN CRH y LC / NE-simptico. De hecho, el hipocampo juega un papel importante en el
cierre de la respuesta de estrs HPA. La atrofia o dao del hipocampo perjudica esta funcin de
interrupcin y puede conducir a respuestas HPA prolongadas a factores de estrs psicolgicos
[87]. Estos hallazgos condujeron a la "hiptesis de la cascada de glucocorticoides" del estrs y el
envejecimiento. En consecuencia, LupienEt al. Han demostrado que el aumento progresivo de los
niveles de cortisol salival durante los exmenes anuales durante un perodo de 5 aos puede predecir la
reduccin del volumen del hipocampo y la disminucin del rendimiento en las tareas de aprendizaje y
memoria dependientes del hipocampo [88]. Adems, Refojo et al. han demostrado, a travs de
deleciones CRH-R1 especficos en glutamatrgica, GABArgico, clulas dopaminrgicas y
serotoninrgicas, que CRH-R1 ausencia en circuitos glutamatrgicos del cerebro anterior reduce la
ansiedad y deteriora la neurotransmisin en la amgdala y el hipocampo, mientras electiva eliminacin
CRH-R1 en cerebro medio neuronas dopaminrgicas resultados En el aumento de la ansiedad-como el
comportamiento, lo que sugiere un modelo bidireccional para el CRH-R1 papel en la ansiedad [89].
Sistema de reloj
Ms recientemente, se hizo evidente que el sistema de estrs est interconectado y se comunica a
mltiples niveles con un sistema vital adicional, definido como el sistema CLOCK, que genera los
ritmos circadianos corporales y regula una amplia gama de funciones fisiolgicas. Este sistema est
compuesto por un componente central principal hipotalmico y numerosos asociados extra-
hipotalmicos, los componentes perifricos [96].
El componente central del sistema CLOCK se localiza en los ncleos supraquiasmticos (SCN) del
hipotlamo y acta como un RELOJ "maestro" bajo la influencia de la entrada luz / oscuridad a travs
de los ojos (Figura 4) [96]. La informacin de luz / oscuridad puede viajar a travs del tracto
retinohipotalmico (RHT), una va de entrada neural ftica implicada en la regulacin de ritmos
circadianos en mamferos. Como tal, esta informacin viaja desde la retina, y especficamente desde las
clulas ganglionares de la retina fotosensible, hasta el SCN. Posteriormente, las neuronas SCN del
sistema CLOCK central envan proyecciones eferentes: (i) a los otros sitios CNS [ por ejemplo,A la
PVN, el rea preptica medial (MPA) y el ncleo dorsomedial (DMH) del hipotlamo ya la glndula
pineal] para transferir la informacin temporal, regular la secrecin de melatonina y la hormona
pituitaria y controlar el sueo, la ingesta de alimentos y la temperatura corporal; Y (ii) a los centros de
ANS (simptico y parassimptico) [96, 97]. Como resultado, todas estas funciones fisiolgicas bsicas
del cuerpo siguen patrones de ritmo circadiano bajo el control del sistema CLOCK central que facilita
el arrastre de estos ritmos circadianos al ciclo diurno luz / oscuridad y esencialmente a la rotacin de la
tierra (Figura 4) [98, 99]. Notablemente,
Figura 4.Central CLOCK sincroniza los CLOCK perifricos y regula las actividades de los rganos
perifricos a travs de interacciones neurales y humorales. La informacin ligera / oscura viaja a travs
del tracto retinohipotalmico (RHT) de la retina (especficamente de las clulas ganglionares de la
retina que son intrnsecamente fotosensibles) al ncleo supraquiasmtico (SCN) donde las neuronas
eferentes: (i) transmiten la informacin temporal a otras partes del SNC , Como el ncleo
paraventricular (PVN), el rea preptica medial (MPO) y el ncleo dorsomedial (DMH) del hipotlamo
y la glndula pineal; Y (ii) afectar el sistema nervioso autnomo (simptico y parassimptico); Con el
fin de regular la secrecin de hormonas pituitarias y melatonina, que a su vez controlan las funciones
fisiolgicas bsicas, incluida la regulacin del sueo, la ingesta de alimentos y la temperatura
corporal. DMV: Ncleo motor dorsal del vago. [Adaptado de Nader, N, Chrousos, GP, Kino T. Trends
Endocrinol Metab 2010; 21: 277].
Los componentes extra-hipotalmicos, perifricos del sistema CLOCK se encuentran en todos los otros
rganos / tejidos, incluidos los centros cerebrales ms all de la SCN [98, 101]. Curiosamente, con el
fin de generar ritmos circadianos intrnsecos, los CLOCK centrales y perifricos utilizan casi la misma
maquinaria de regulacin transcripcional [98, 102]. Un papel central en esta maquinaria es
desempeado por dos factores de transcripcin especficos, es decir , los ciclos circadianos de salida
locomotora kaput (reloj, una histona acetiltransferasa) y el cerebro-msculo-arnt-como la protena 1
(Bmal1, el socio heterodmero de Clock) , Que ambos pertenecen a la base hlice-lazo-hlice (bHLH)
PER-ARNT-SIM (PAS) superfamilia de los factores de transcripcin [96].
Durante el da, la interaccin Clock / Bmal1 conduce a la activacin transcripcional de dos genes
principales del reloj, es decir , el Per (Periodo 1,2,3) y Cry(Cryptochrome 1,2), lo que resulta en altos
niveles de estas transcripciones. Las protenas Per y Cry, tras la heterodimerizacin, se trasladan al
ncleo e interactan con el complejo Clock / Bmal1, inhibiendo as su propia transcripcin. Durante la
noche, el complejo Per / Cry represor se degrada y el complejo Clock / Bmal1 puede activar un nuevo
ciclo de transcripcin [103]. Este ciclo completo dura aproximadamente 24 horas y resulta de una
combinacin de bucles de retroalimentacin negativa transcripcional y postraduccional, donde las
protenas Per y Cry suprimen peridicamente su propia expresin. Notablemente, la modificacin post-
traduccional y la degradacin de las protenas del reloj circadiano parecen desempear un papel crucial
en la determinacin de la periodicidad circadiana del reloj [104], mientras que las alteraciones rtmicas
en 3 ', 5' La sealizacin de monofosfato de adenosina cclica (cAMP) puede determinar las
propiedades centrales del RELOJ, incluyendo amplitud, fase y perodo [105]. Adems, varios otros
mediadores CLOCK, tales como Timeless, Dec1, Dec2, Rev-erb, receptores hurfanos relacionados
con receptores de cido retinoico (ROR) y E4bp4, parecen desempear papeles adicionales en este
sistema que no se exploran completamente Sin embargo [106, 107].
Es importante destacar que el CLOCK central (maestro) puede sincronizar el ritmo circadiano de los
relojes perifricos a travs de conexiones humorales y neurales que an deben aclararse [99]. De este
modo, la destruccin del RELOJ central puede revocar la sincronizacin de los RELOJ perifricos en
diferentes rganos / tejidos, mientras que el ritmo circadiano de cada RELOJ perifrico se
mantiene. Esto ltimo sugiere que los relojes perifricos presentan una relativa autonoma respecto al
RELOJ central.
El ritmo circadiano que caracteriza la fluctuacin de los niveles circulantes de glucocorticoides est
bien establecido, con niveles mximos en la maana temprana y un nadir en la tarde en la noche en los
seres humanos [108]. Ahora es evidente que el sistema CLOCK central activado por luz est
orquestando la liberacin rtmica diaria de glucocorticoides mediante la regulacin de la actividad del
eje HPA a travs de conexiones eferentes desde el SCN a las neuronas PVN CRH / AVP (Figura 5)
[99, 109]. Adems, la inervacin esplcnica a la mdula suprarrenal a travs del eje SCN-ANS antes
mencionado tambin contribuye a la secrecin circadiana de glucocorticoides y restablece el reloj
suprarrenal local mediante la modulacin de la sensibilidad suprarrenal a la ACTH a travs de los
efectos de la epinefrina y otros productos secretores de la mdula suprarrenal, NPY (Figura 5) [110].
Figura 5.El CLOCK central activado por luz situado en el ncleo supraquiasmtico (SCN) est
orquestando la liberacin rtmica diaria de glucocorticoides influyendo en la actividad del eje
hipotalmico-pituitario-suprarrenal (HPA) a travs de conexiones eferentes desde el SCN hasta el CRH
/ AVP Neuronas del PVN. Adems, la inervacin del nervio esplcnico a la mdula suprarrenal a travs
del eje SCN-ANS tambin contribuye a la secrecin circadiana de glucocorticoides y restablece el reloj
suprarrenal local mediante la modulacin de la sensibilidad suprarrenal a la ACTH por la accin de la
epinefrina. A su vez, los glucocorticoides secretados reajustan y retardo de fase el ritmo circadiano de
los CLOCK perifricos estimulando la expresin de varios genes relacionados con CLOCK; Esto es
particularmente importante para el ajuste temporal de la actividad del cuerpo contra el estrs. Los
CLOCK perifricos tambin regulan los efectos de los glucocorticoides en los tejidos locales a travs
de interacciones entre Clock / Bmal1 y receptores de glucocorticoides, proporcionando un bucle de
retroalimentacin reguladora local al efecto de CLOCK central sobre el eje HPA. CRH: hormona
liberadora de corticotropina; AVP: arginina vasopresina; PVN: ncleo paraventricular; Reloj: ciclos
circadianos de salida locomotora kaput factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la
protena 1 del cerebro-msculo-arnt-like (el socio heterodmero de Clock). Ciclos circadianos de salida
locomotora kaput factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la protena 1 del cerebro-
msculo-arnt-like (el socio heterodmero de Clock). Ciclos circadianos de salida locomotora kaput
factor de transcripcin; Bmal1: factor de transcripcin de la protena 1 del cerebro-msculo-arnt-like
(el socio heterodmero de Clock).
Junto con estos mecanismos centrales, la evidencia experimental apoya la existencia de una maquinaria
de reloj perifrico que es intrnseca a la glndula suprarrenal y tambin puede ser la base de la
regulacin circadiana del ritmo glucocorticoide [111-114]. Como tal, la biosntesis de glucocorticoides
tambin est estrechamente relacionada con el oscilador suprarrenal local mediante la expresin
controlada por reloj de la protena reguladora aguda esteroidognica (StAR, el paso limitante de la
esteroidognesis). A su vez, la expresin rtmica StAR promueve una oscilacin diaria en la
esteroidognesis suprarrenal, contribuyendo as a la generacin de un robusto ritmo circadiano de
glucocorticoides en la circulacin sistmica [115].
Reciprocamente, el eje HPA afecta el ritmo circadiano del sistema CLOCK a travs de
glucocorticoides. Se considera que los glucocorticoides ejercen sus efectos en los CLOCK perifricos
en casi todos los rganos / tejidos, pero no en el CLOCK central en el SCN. En apoyo de esto, los
receptores de glucocorticoides no se expresan en el SCN [116]. Los glucocorticoides restablecen los
relojes perifricos a travs de influir en la expresin de varios genes relacionados con el reloj ( por
ejemplo PER1 y Per2) tanto en los tejidos perifricos ( por ejemplo, en el hgado, rin y corazn) y en
ciertos sitios del sistema nervioso central ( por ejemplo,En la amgdala) de una manera GRE-
dependiente (Figura 5] [117 - 119]. De manera interesante, la acetilacin de los receptores de
glucocorticoides en mltiples residuos de lisina en su regin bisagra puede conducir a la represin de
sus efectos transcripcionales sobre varios genes que responden a glucocorticoides ya sea reduciendo la
unin de receptores de glucocorticoides a GRE o alterando la translocacin del receptor en el ncleo, o
ambos. Clock / Bmail1 acetila receptores de glucocorticoides en estos residuos de lisina, por lo tanto, la
regulacin de la transcripcin de glucocorticoides sensibles genes [69].
En general, la evidencia fuerte indica que hay diafona bidireccional entre el sistema CLOCK y el eje
HPA a nivel de los rganos / tejidos perifricos diana, mientras que el CLOCK maestro en el SCN
retiene su ritmo circadiano intrnseco independientemente de la activacin del eje HPA por estmulos
externos o internos . Los hallazgos antes mencionados sugieren que el sistema CLOCK acta como
regulador negativo de fase inversa de la accin de glucocorticoides en rganos / tejidos diana,
potencialmente antagonizando los efectos glucocorticoides biolgicos sincronizando las
concentraciones mximas de glucocorticoides para coincidir con el pico de resistencia a
glucocorticoides en los rganos diana / Tejidos [96]. En tono rimbombante, Este circuito de
retroalimentacin de proteccin que acta como una vlvula de seguridad intrnseca contra la
sobreexposicin a los glucocorticoides se desacopla cuando la secrecin de glucocorticoides es
estimulada por el estrs. Durante un perodo de tiempo prolongado, tal interrupcin en la
sincronizacin / acoplamiento entre la actividad del eje HPA y la acetilacin del receptor de
glucocorticoides circadiano podra crear un hipercortisolismo sostenido / crnico relacionado con el
estrs (hipercortisolismo leve o incluso funcional) que promueve el desarrollo de diversas patologas
Condiciones, incluidos los trastornos metablicos y cardiovasculares [120 - 122].
Figura 8. Representacin esquemtica de los efectos perjudiciales del estrs crnico sobre el tejido
adiposo, el metabolismo seo y muscular. GH: hormona del crecimiento. La activacin se representa
mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas discontinuas.
Adems, la homeostasis metablica tambin es afectada centralmente por la diafona neuroendocrina
entre los componentes centrales del sistema de estrs, el eje HPA y los centros del SNC que controlan
el apetito / saciedad y el gasto energtico (Figura 3) [172]. Es una observacin comn que las
situaciones estresantes agudas se asocian con frecuencia a la anorexia y la supresin marcada de la
ingesta de alimentos. De hecho, CRH estimula las neuronas POMC del ncleo arqueado que, a travs
de la liberacin de -MSH, provocan seales anorexignicas y aumentan la termognesis [173]. Los
efectos anorexignicos de la CRH parecen involucrar el septo lateral o el ncleo del lecho de la estra
terminal y probablemente estn mediados a travs de receptores CRH-R2 [174]. La anorexia nerviosa
representa un interesante ejemplo de la implicacin del sistema de estrs en la regulacin del apetito y
la ingesta energtica. Como tal,Ej. , Gonadal, crecimiento y eje tiroideo), mientras que se caracteriza
por bajos niveles de insulina y leptina y altos niveles de grelina y NPY [175-177]. Alto cortisol y los
niveles de NPY se ha demostrado que muestran una asociacin con trastornos alimentarios
psicopatologa, independientemente del IMC [178]. Por otra parte, la evidencia existente tambin
indica que la insulina y la leptina juegan un papel importante en la regulacin de las vas centrales
relacionadas con la recompensa de alimentos [179]. Sin embargo, tambin debe observarse que, en
condiciones normales, los glucocorticoides aumentan la ingesta de carbohidratos y grasas e inhiben el
gasto energtico al estimular la secrecin de NPY en el hipotlamo. NPY adems inhibe el sistema LC-
norepinefrina y activa el sistema parassimptico, facilitando la digestin y el almacenamiento de
nutrientes [180 - 182].
Se ha documentado la asociacin entre el estrs psicosocial crnico inducido experimentalmente, el
hipercortisolismo y el desarrollo de un estado similar al sndrome metablico con una mayor incidencia
de aterosclerosis en monos cynomolgus. En estos estudios en animales, se ha demostrado que la
activacin del eje HPA inducida por el estrs crnico y el consiguiente hipercortisolismo produce
obesidad visceral, resistencia a la insulina y supresin de la secrecin de GH, promoviendo as el
desarrollo del fenotipo del sndrome metablico (fsico y bioqumico) . Hallazgos similares se han
documentado en los seres humanos donde los datos epidemiolgicos sugieren fuertes asociaciones
entre la exposicin al estrs crnico y la enfermedad metablica [170, 183-185]. La hiperactivacin
crnica de HPA en individuos con predisposicin gentica expuesta a un ambiente permisivo puede
conducir a una acumulacin de grasa visceral ya una disminucin de la masa corporal magra (msculo
y masa sea) como resultado del hipercortisolismo crnico y la hipogonadismo y la secrecin de GH
inducida por estrs [1, 120 , 184, 185]. Adems, el hipercortisolismo puede causar directamente la
resistencia a la insulina en los rganos / tejidos diana perifricos, lo que parece ser proporcional tanto a
los niveles de glucocorticoides como a la sensibilidad glucocorticoide de los rganos / tejidos diana,
como sugieren los estudios sobre polimorfismos del gen del receptor glucocorticoide. Esto puede
causar hipersecrecin de insulina compensatoria reactiva y aumento de la obesidad visceral y la
sarcopenia, lo que resulta en la diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensin [1, 120].
Ms recientemente, el estrs crnico tambin se ha asociado con un estado inflamatorio de bajo grado
que sigue a la acumulacin de grasa, especialmente visceral [187-189]. Por lo tanto, los pacientes
obesos tpicamente exhiben un aumento de los niveles circulantes de adipocinas y citoquinas
proinflamatorias ( por ejemplo , leptina, resistina, TNF-a e IL-6) y niveles disminuidos de adipocinas
antiinflamatorias ( por ejemplo, adiponectina y omentina), creando un perfil adipocnico adverso Que
se correlaciona fuertemente con las manifestaciones del sndrome metablico [187-189]. De hecho, este
estrs inflamatorio crnico relacionado con la obesidad puede causar una serie de efectos perjudiciales
en los tejidos / rganos perifricos ( por ejemplo, en el hgado, los msculos esquelticos y el sistema
cardiovascular), promoviendo una mayor secrecin de reactivos de fase agudaPor ejemplo, fibringeno
y protena C reactiva), resistencia a la insulina, hipertensin, aterosclerosis, hipercoagulabilidad,
trombosis y disfuncin cardaca [170, 187-189]. Es de destacar que tambin se ha demostrado que los
glucocorticoides inducen la secrecin de insulina y leptina, contribuyendo as al estado resistente a la
leptina que caracteriza la obesidad.
Debido a que los niveles de glucocorticoides intracelulares estn regulados por la 11-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1 (11-HSD1, una enzima que convierte la cortisona inactiva en cortisol), la
investigacin se ha centrado en los cambios especficos en la expresin y actividad del 11-HSD1 en la
obesidad y la resistencia a la insulina. La actividad 11-HSD1 global, medida por el anlisis de los
metabolitos urinarios de corticosteroides, est alterada en la obesidad [190, 191], y los inhibidores
selectivos 11-HSD1 estn en desarrollo como nuevos enfoques teraputicos para la obesidad y el
sndrome metablico.
La apnea obstructiva del sueo (AOS) tambin se asocia con un perfil metablico adverso consistente
en una mayor adiposidad visceral y resistencia a la insulina, as como niveles elevados de hormonas de
estrs circulantes y adipocinas / citocinas proinflamatorias [193-197]. La OSA puede promover la
acumulacin de grasa y reducir la sensibilidad a la insulina, potencialmente a travs de la elevacin
progresiva de hormonas de estrs y citoquinas ( por ejemplo, aumento del cortisol, noradrenalina,
TNF e IL -6 niveles plasmticos) [196]. As, un crculo vicioso parece alimentar la asociacin entre
OSA, estrs crnico y desregulacin metablica.
Aumento de la LC / actividad del sistema simpaticosuprarrenal NE, incluyendo el LC centro / neuronas
NE, es tambin un componente fisiopatolgico importante de estrs crnico que parece contribuir al
desarrollo de la intolerancia a la glucosa y a la particular aumento del riesgo de eventos
cardiovasculares agudos ( por ejemplo, infarto de miocardio Y accidente cerebrovascular) [198-
200]. Por ltimo, los trastornos de estrs crnicos muestran una fuerte correlacin positiva con una
serie de cambios de comportamiento con un efecto adverso sobre la actividad fsica ( por
ejemplo, estilo de vida sedentario y aumento de las horas de sueo) y hbitos alimenticios ( p . Lo que
conduce a un mayor aumento de peso y potencialmente a la desregulacin de la glucosa y el
metabolismo de los lpidos (Figura 9] [187, 201].
Adems, el sistema CLOCK circadiano tambin est implicado en los mecanismos fisiopatolgicos que
vinculan el estrs y el sndrome metablico. En particular, la mayora de los fenotipos metablicos
asociados con la desregulacin del sistema CLOCK y el eje HPA se superponen [96]. Como se ha
mencionado anteriormente, la represin mediada por Clock de la actividad transcripcional del receptor
glucocorticoide oscila durante el da en fase inversa al ritmo diurno normal del eje HPA, mientras que
el estrs perturba esta sincronizacin / acoplamiento. Como tal, incluso elevaciones leves de los niveles
de cortisol circulante durante la noche, como se observa frecuentemente en condiciones de estrs
crnico, pueden causar un tipo de hipercortisolismo funcional con efectos inducidos por
glucocorticoides desproporcionadamente ms potentes debido al aumento concurrente de la
sensibilidad glucocorticoide de los rganos / tejidos diana .
Los vnculos entre el estrs y la desregulacin metablica tambin son particularmente significativos
durante la vida fetal, la infancia y la adolescencia, que constituyen perodos de mayor vulnerabilidad al
estrs agudo y / o crnico intenso. Tanto el estrs nutricional temprano (incluso durante la vida fetal o
temprana del recin nacido) como el bajo peso al nacer estn asociados con un mayor riesgo de
obesidad y enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad ms adelante en la vida, destacando
el impacto en la programacin fetal de la adiposidad y sus consecuencias [ 204]. La mayora de los
nios que experimentaron estrs crnico, ansiedad, depresin o trastorno de estrs postraumtico
(TEPT) presentan niveles plasmticos de cortisol y catecolamina ms altos que en el estado de reposo,
especialmente durante las horas de la noche [205]. Estos nios tambin corren mayor riesgo de
desarrollar obesidad, Hipertensin y otras comorbilidades relacionadas ms tarde en la edad adulta
[206, 207]. Como se observ en los adultos, tanto las vas biolgicas y conductuales mediado los
vnculos entre el estrs crnico y la obesidad en los nios (Figura 9] [204].
Figura 9. Representacin esquemtica de los vnculos propuestos entre el estrs y la desregulacin de
la homeostasis metablica. El estrs crnico induce la hiperactivacin tanto del eje hipotlamo-
pituitario-suprarrenal (HPA) como del sistema nervioso simptico (SNS), que junto con cambios
distintos en ciertos comportamientos de salud pueden conducir progresivamente al desarrollo de la
obesidad (particularmente central / visceral) y del sndrome metablico Manifestaciones.
El estrs prolongado tambin puede tener un impacto negativo significativo en el metabolismo seo
(Figura 8). De hecho, el estrs crnico puede desplazar el balance de la remodelacin sea a favor de la
resorcin sea debido tanto a los efectos directos de glucocorticoides incrementados como a los niveles
plasmticos de IL-6 en los huesos ya los efectos indirectos resultantes de la supresin de los ejes de
crecimiento, gonadales y tiroideos. Con el tiempo a la osteopenia y potencialmente manifestaciones de
la osteoporosis [1, 187].
Figura 11. Representacin esquemtica de los efectos del sistema de estrs sobre la funcin
gastrointestinal. CRH: hormona liberadora de corticotropina; ACTH: hormona adrenocorticotrpica
(corticotropina); PVN: ncleo paraventricular; LC: locus coeruleus. La activacin se representa
mediante lneas verdes slidas e inhibicin por lneas rojas discontinuas.
Estudios adicionales que exploran los mecanismos subyacentes que median la estimulacin inducida
por el estrs de motilidad del colon revelaron adems que el estrs de restriccin en ratas conscientes
puede estimular nervios eferentes vagales inervando el colon proximal a travs de receptores CRH-R1
centrales, resultando en liberacin de 5-hidroxitriptamina Desde el colon proximal. Este liberado 5-HT
activa 5-HT 3 receptores situados en las fibras vagales aferentes, mientras que, a su vez, esta activacin
del receptor 5-HT 3 estimula la motilidad del colon a travs del reflejo vagovagal [280]. Parece que el
objetivo principal de la restriccin de estrs puede ser las clulas enterochromaffin del colon proximal
[280].
Aunque el estrs agudo estimula la funcin motora del colon a travs de una CRH central, parece que
la motilidad del colon disminuye tras el estrs crnico a travs de un mecanismo de adaptacin que no
implica una reduccin de la sensibilidad a la CRH central [281]. Aparte de la motilidad del colon, el
retraso en el vaciamiento gstrico inducido por el estrs agudo puede ser completamente restaurado
despus de estrs homotpico crnico en ratas [282]. Este ltimo aparece mediado por un mecanismo
que implica la expresin de la oxitocina upregulation en el hipotlamo, que a su vez, atena la
expresin CRH [282]. Ms recientemente, se han propuesto mecanismos adicionales como mediadores
potenciales de los cambios inducidos por el estrs en la motilidad gastrointestinal, implicando cambios
en los niveles circulantes de grelina y ghrelina-O-aciltransferasa, as como el neuropptido S (NPS;
Adems de alterar los patrones de motilidad gastrointestinal, los factores de estrs pueden ejercer
adems efectos profundos en varios otros aspectos de la funcin gastrointestinal. Se ha demostrado que
la activacin inducida por estrs de los receptores centrales y perifricos de la CRH puede causar
disfuncin de la barrera intestinal, aumentar la permeabilidad gastrointestinal y promover la recada de
la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [267-269]. Por ltimo, la activacin crnica del eje HPA y /
o del sistema simptico LC / NE puede inducir la deplecin o taquifilaxia del sistema opioide-pptido
responsable de la analgesia inducida por el estrs, lo que puede explicar el umbral inferior de dolor
observado en la sensibilidad visceral en pacientes Con trastornos gastrointestinales funcionales [267-
269].
Figura 12. A. La curva dosis-respuesta entre la potencia de un factor de estrs impuesto y la actividad
de los componentes del sistema de estrs que responden a este factor de estrs especfico. Curva 1
(verde): la curva dosis-respuesta normal; Curva 2 (rojo): la curva dosis-respuesta que define el nivel
fisiolgico superior de la actividad del sistema de estrs; Curva 3 (prpura): curva dosis-respuesta que
define el nivel fisiolgico inferior de la actividad del sistema de estrs. Cualquier curva superior a la
Curva 2 representa la hiperactividad del sistema de estrs, mientras que cualquier curva inferior a la
Curva 3 representa la hipoactividad del sistema de estrs. SEGUNDO.La curva de dosis-respuesta en
forma de "U" invertida entre la sensacin de bienestar o capacidad de rendimiento y la actividad del
sistema de estrs. Curva 1 (verde): curva de actividad del sistema de esfuerzos ptimos; Curva 2 (rojo):
curva de actividad del sistema de tensiones excesivas; Curva 3 (prpura): curva de actividad del
sistema de tensiones defectuosas. Las curvas 2 y 3 recortan la parte superior de la curva ptima y
representan desplazamientos hacia la derecha (hiperarousal / ansiedad) y hacia la izquierda
(hipoarousal), respectivamente, mientras que ambos estn asociados con una sensacin subptima de
bienestar o disminucin del rendimiento. [Adaptado de Chrousos GP y Gold PW, JAMA, 1992, 267,
1244].
Figura 13. Representacin esquemtica del neurocircuito central y su actividad alterada implicada en
el estrs agudo y la depresin melanclica (hiperactivacin del sistema de estrs crnico). La amgdala
hiperfuncionante, el hipocampo hipofuncional y / o el sistema mesocorticolmbico hipofuncional
(MCLS) podran estar asociados con la hiperactivacin crnica del sistema PVN CRH-AVP y
predisponer a la depresin melanclica. PVN: ncleo paraventricular; CRH: hormona liberadora de
corticotropina; AVP: arginina vasopresina. La activacin se representa mediante lneas verdes slidas e
inhibicin por lneas rojas discontinuas.
De manera similar al ejemplo prototpico de depresin melanclica, se ha asociado un amplio espectro
de otras condiciones clnicas con varios grados de activacin del sistema de estrs prolongado y
prolongado ( Tabla 2 ), incluyendo trastornos de ansiedad de pnico [293]; Trastorno obsesivo-
compulsivo [294]; Abuso fsico / sexual infantil [295]; Abuso crnico del alcohol [296]; Abstinencia
alcohlica / narctica [297, 298]; Anorexia nerviosa [175, 299, 300]; Obesidad central (visceral) [170,
301]; Diabetes (especialmente cuando se complica por neuropata diabtica) [302, 303].
Tabla 2 Condiciones clnicas asociadas con actividad alterada del eje hipotalmico-
pituitario-suprarrenal (HPA) y desregulacin de la respuesta al estrs adaptativo.
Aumento de la actividad del eje HPA Disminucin de la actividad del eje HPA
El embarazo
CONCLUSIN
A pesar de los muchos desafos en el estudio del sistema de estrs y la identificacin de los
mecanismos exactos subyacentes patologa inducida por el estrs, la investigacin de estrs representa
un importante campo de investigacin biomdica con alto valor de traduccin para la prevencin y / o
el manejo de un amplio espectro de condiciones clnicas. Ahora se reconoce que existen fuertes lazos
interdependientes entre los estados neurocomportamentales / psicoemocionales relacionados con el
estrs y ciertos estados de enfermedad "clsicos" relacionados con la autoinmunidad, la inflamacin, la
malignidad, as como los trastornos metablicos, reproductivos y de crecimiento. Hasta la fecha, la
comprensin de la organizacin y la integracin de vas especficas del sistema de estrs y redes
neuroqumicas que facilitan estos vnculos constituye un avance significativo en la exploracin de la
patognesis de las complicaciones relacionadas con el estrs.