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ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide (rheumatoid arthritis, RA) es una enfermedad crnica y multidiseminada de causa desconocida. Aunque
existe una amplia gama de manifestaciones diseminadas en esta enfermedad, la alteracin caracterstica de la RA es una
sinovitis inflamatoria persistente que por lo comn afecta a las articulaciones perifricas con una distribucin simtrica. El
signo esencial de la enfermedad es la capacidad de la inflamacin sinovial para producir una destruccin del cartlago con
erosiones seas y deformidades articulares en fases posteriores. A pesar de su potencial destructor, la evolucin de la RA puede
ser muy variable. Algunos pacientes pueden presentar nicamente un proceso oligoarticular de breve duracin y con lesiones
articulares mnimas, mientras que otros padecen una poliartritis progresiva e imparable que evoluciona hacia la aparicin de
deformidades articulares importantes.

EPIDEMIOLOGIA Y GENTICA

La prevalencia de la RA es cercana a 0.8% de la poblacin (intervalo, 0.3 a 2.1%); las mujeres se afectan con una frecuencia
casi tres veces ms alta que los varones. La prevalencia aumenta con la edad y las diferencias entre los sexos disminuyen en el
grupo de poblacin de edad avanzada. La RA se observa en todo el mundo y afecta a todas las razas. Sin embargo, la incidencia
y la gravedad son aparentemente menores en regiones rurales del frica subsahariana y en las personas de raza negra del
Caribe. Su inicio es ms frecuente durante el cuarto y quinto decenios de la vida, de forma que 80% de todos los pacientes
contrae la enfermedad entre los 35 y los 50 aos de edad. La incidencia de RA en las mujeres de 60 a 64 aos de edad es ms de
seis veces mayor que en las de 18 a 29 aos. Datos recientes indican que la incidencia de RA podra estar disminuyendo.

Los estudios familiares indican una predisposicin gentica. Por ejemplo, la RA grave se observa con una frecuencia
aproximadamente cuatro veces mayor de la esperada en los familiares en primer grado de los pacientes con RA relacionada con
la presencia del autoanticuerpo, el factor reumatoide; aproximadamente 10% de los pacientes con RA tiene un familiar de
primer grado que sufre la enfermedad. Adems, los gemelos monocigotos muestran una concordancia cuatro veces mayor para
la RA que los dicigotos, cuyo riesgo de RA es similar al de los hermanos no gemelos. Sin embargo, slo 15 a 20% de los
gemelos monocigotos son concordantes para la AR, lo que implica que debe haber otros factores (aparte de los genticos) que
desempean un papel etiopatgeno importante. Es destacable el alto riesgo de concordancia para la RA que se observa en los
gemelos que presentan los dos alelos del antgeno leucoctico humano (human leukocyte antigen, HLA)-DRB1 vinculados a la
propia RA. Los principales factores de riesgo gentico conocidos para la RA son el alelo HLA-DR4(DR 1*0401) y los alelos
relacionados del complejo principal de histocompatibilidad de clase II. En los estudios iniciales se demostr que hasta 70% de
los pacientes con RA clsica o definida expresan HLA-DR4 en comparacin con slo 28% de los individuos control. Tambin
se ha observado una vinculacin con HLA-DR4 en muchas poblaciones, entre ellas las personas estadounidenses y europeas de
raza blanca, los indios Chippewa, los japoneses y las poblaciones nativas de India, Mxico, Sudamrica y sur de China. Sin
embargo, en algunos grupos, entre otros los judos israelitas, los indios de Asia y los indios Yakima de Norteamrica, no se
observa ninguna asociacin entre RA y HLA-DR4. Existe cierta relacin entre la artritis reumatoide y el HLA-DR1 (DR
1*0101) en los primeros dos grupos y HLA-Dw16 (DR 1*1402) en el segundo. Se calcula que el riesgo de padecer artritis
reumatoide en una persona con DR 1*0401 o DR 1*0404 es de uno por cada 35 y uno por cada 20, respectivamente, mientras
que la presencia de ambos alelos eleva incluso ms el riesgo. En ciertos grupos de pacientes no parece existir una relacin clara
entre los eptopos relacionados con HLA-DR4 y la RA. Por tanto, casi 75% de los pacientes de origen afroestadounidense con
RA carece de este elemento gentico. Adems, en los pacientes de origen espaol e italiano se observa un vnculo con HLA-
DR10 (DR 1*1001); en los de origen chileno con HLA-DR9 (DR 1*0901), y en los de origen rabe con HLA-DR3 (DR
1*0301).

Otros genes adicionales del complejo HLA-D tambin confieren una predisposicin alterada a la RA. Ciertos alelos HLA-DR,
como HLA-DR5 (DR 1*1101), HLA-DR2 (DR 1*1501), HLA-DR3 (DR 1*0301) y HLA-DR7 (DR 1*0701) pueden
proteger frente a la aparicin de la RA, dado que se observan con menos frecuencia en los pacientes con RA que en los testigos.
Adems, los alelos HLA-DQ, DQ 1*0301 y DQ 1*0302, que estn en relacin de desequilibrio con HLA-DR4 y DQ 1*0501,
tambin se han vinculado con la RA. Todo ello ha planteado la posibilidad de que los alelos HLA-DQ puedan representar los
genes reales de predisposicin a la RA, mientras que los alelos especficos HLA-DR pueden conferir proteccin frente a esta
enfermedad. En este modelo, el complemento de los alelos HLA-DR y DQ determina la predisposicin a la RA. Las
manifestaciones de la enfermedad han presentado, por otra parte, relacin con el fenotipo HLA. As pues, la enfermedad de
carcter agresivo e inicio precoz y las manifestaciones extraarticulares son ms frecuentes en los pacientes con DR 1*0401 o
DR 1*0404, mientras que los cuadros de avance ms lento se suelen asociar a DR 1*101. La presencia de DR 1*0401 y de
DR 1*0404 parece incrementar el riesgo de la enfermedad agresiva tanto articular como extraarticular. Se ha estimado que los
genes HLA slo contribuyen a una parte de la predisposicin gentica frente a la RA; por tanto, existen genes fuera del
complejo HLA que tambin contribuyen a ella. Entre stos se encuentran los genes que controlan la expresin de los receptores
antignicos de las clulas T y de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas. Adems, los polimorfismos en los
genes del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) y en la interleucina (IL) 10 tambin se vinculan con la RA, al
igual que una regin situada en el cromosoma 3 (3q13). Asimismo, existen muchas otras regiones genticas que determinan el
riesgo de padecer artritis reumatoide.

Los factores de riesgo gentico no explican en su totalidad la incidencia de la RA, lo que sugiere la participacin de factores
ambientales en su etiologa. As se ha demostrado en particular en los estudios epidemiolgicos efectuados en frica, segn los
cuales el clima y el nivel de urbanizacin causan un gran impacto en la incidencia y gravedad de la RA en grupos con una base
gentica similar.

ETIOLOGIA
La causa de la RA sigue siendo desconocida. Se ha sugerido que esta enfermedad es una manifestacin de la respuesta del
hospedador con predisposicin gentica a un agente infeccioso. Dada la amplia distribucin de la RA en todo el mundo, se
piensa que el microorganismo infeccioso debera ser ubicuo. Entre los diferentes microorganismos propuestos se encuentran
Mycoplasma, virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV), citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubeola, aunque no
existe ninguna prueba concluyente de que stos u otros agentes infecciosos produzcan la RA. El proceso por el que el agente
infeccioso podra desencadenar la artritis inflamatoria crnica es tambin un tema controvertido. Una de las probabilidades es la
infeccin persistente de las estructuras articulares o la retencin de los productos microbianos en los tejidos sinoviales, que
generara una reaccin inflamatoria crnica. Otra alternativa sera que los microorganismos o la respuesta a ellos indujera una
reaccin inmunitaria contra componentes de la articulacin, alterando su integridad y desenmascarando los pptidos
antignicos. En este sentido, se ha observado reactividad frente a la colgena de tipo II y a las protenas del choque trmico.
Otra de las teoras se basa en que el microorganismo infeccioso saturara el hospedador de determinantes con reaccin cruzada,
expresados en la superficie articular a causa de la "similitud molecular". Esta posibilidad ha sido apoyada por estudios recientes
sobre la semejanza de los productos de ciertas bacterias gramnegativas, EBV y la molcula HLA-DR4 en s misma. Por ltimo,
los productos de los microorganismos infecciosos, como superantgenos, podran inducir tambin la enfermedad. Los
superantgenos son protenas con capacidad de unin a las molculas HLA-DR y a determinados segmentos V del receptor
heterodimrico de la clula T; asimismo, estimulan a determinadas clulas T para que expresen los productos del gen V (cap.
295). El significado de los superantgenos en la causa de la RA contina siendo objeto de especulacin. De todos los posibles
factores ambientales desencadenantes, el nico que se ha demostrado claramente vinculado al desarrollo de la RA es el
consumo de cigarrillos.

ANATOMIA PATOLGICA Y PATOGENIA

La lesin microvascular y el aumento en el nmero de clulas del revestimiento sinovial parecen ser las lesiones ms precoces
en la sinovitis reumatoide. La naturaleza de la lesin que provoca esta respuesta es desconocida. Ms tarde, se observa un
mayor nmero de clulas de revestimiento sinovial junto con inflamacin perivascular por clulas mononucleares. Antes de que
se inicien los sntomas clnicos el infiltrado perivascular est constituido predominantemente por clulas mieloides, mientras
que en la artritis sintomtica se pueden encontrar clulas T cuyo nmero no guarda relacin con los sntomas. A medida que
evoluciona el proceso, la sinovial aparece edematosa y sobresale en la cavidad articular con proyecciones vellosas.

El examen con microscopio ptico pone de relieve el caracterstico conjunto de alteraciones, entre las que cabe citar hiperplasia
e hipertrofia de las clulas de revestimiento sinovial, alteraciones vasculares locales o segmentarias (como lesin
microvascular, trombosis y neovascularizacin), edema e infiltracin por clulas mononucleares, que con frecuencia forman
acumulaciones alrededor de los vasos sanguneos de pequeo calibre (fig. 301-1). Las clulas endoteliales del tejido sinovial
reumatoide tienen el aspecto de las vnulas endoteliales altas de los rganos linfticos y se modifican tras la exposicin a las
citocinas, facilitando la entrada de las clulas en los tejidos. Las clulas endoteliales sinoviales reumatoides expresan una
cantidad mayor de diversas molculas de adherencia que intervienen en este proceso. Aunque este cuadro anatomopatolgico es
tpico de la RA, se puede observar tambin en otras artritis inflamatorias crnicas. Las acumulaciones de clulas mononucleares
tienen una composicin y un tamao variables. La clula infiltrante predominante es el linfocito T. Las clulas T CD4+
predominan sobre las clulas T CD8+ y suelen hallarse muy prximas a los macrfagos HLA-DR+ y a las clulas dendrticas.
En el tejido sinovial se ha observado un nmero creciente de un subgrupo de clulas T que expresan la forma del receptor
de la clula T, si bien sigue siendo una poblacin minoritaria y se desconoce su importancia en la RA. La
poblacin principal de clulas T en la sinovial reumatoide est constituida por clulas T CD4+ de
memoria, que representan la mayora de las clulas que se acumulan alrededor de las vnulas poscapilares.
Tambin se observan clulas T CD8+ diseminadas por el tejido. Ambas poblaciones expresan el antgeno
de activacin inicial CD69. Aparte de la acumulacin de clulas T, la sinovitis reumatoide se caracteriza
tambin por la infiltracin de un gran nmero de clulas B que se diferencian localmente hacia clulas
plasmticas productoras de anticuerpos. En las fases avanzadas de la enfermedad, en la sinovial se pueden
observar estructuras similares a los centros germinales de los folculos linfoides secundarios. En el tejido
sinovial se producen inmunoglobulinas policlonales y el autoanticuerpo factor reumatoide, que determinan
la formacin local de inmunocomplejos. Es posible que contribuyen a la inflamacin tambin los
anticuerpos dirigidos contra los componentes del tejido sinovial. Asimismo, existe mayor nmero de
clulas cebadas activadas en la membrana sinovial reumatoide. La liberacin local del contenido de sus
grnulos puede contribuir a la inflamacin. Por ltimo, los fibroblastos sinoviales en la artritis reumatoide
demuestran activacin en el sentido de que producen varias enzimas como colagenasa y catepsinas que
degradan a los componentes de la matriz articular. Estos fibroblastos activados abundan en particular en la
capa de revestimiento y en la interfase con el hueso y cartlago. Los osteoclastos tambin predominan en
los sitios de erosin sea. En la membrana sinovial reumatoide se pueden observar clulas del estroma
mesenquimatoso activadas, similares a las que se observan en la mdula sea normal.

FIGURA 301-1. Histologa de la sinovitis reumatoide. A. Caractersticas tpicas de la inflamacin


reumatoide con hiperplasia del revestimiento sinovial (flecha) e infiltrados mononucleares en el tejido
conectivo bajo este revestimiento (flecha doble). B. Imagen a mayor aumento del infiltrado inflamatorio
constituido predominantemente por linfocitos T CD4+, aproximadamente vnulas poscapilares (flecha).

La membrana sinovial reumatoide se caracteriza por la presencia de varios productos secretados por los linfocitos, macrfagos
y fibroblastos activados. Al parecer, la produccin local de estas citocinas y quimiocinas constituye la causa de varias
manifestaciones patolgicas y clnicas de esta enfermedad. Estas molculas efectoras comprenden a las que derivan de los
linfocitos T, de las clulas mieloides activadas y las que son secretadas por otros tipos de clulas en la membrana sinovial,
como fibroblastos y clulas endoteliales. La actividad de estas quimiocinas y citocinas parece explicar muchas de las
caractersticas de la sinovitis reumatoide, como la inflamacin hstica sinovial, la inflamacin del lquido sinovial, la
proliferacin sinovial y la lesin cartilaginosa y sea, as como las manifestaciones generales de la RA. Adems de la
produccin de molculas efectoras que propagan el proceso inflamatorio, los factores que se producen a escala local tienden a
detener la inflamacin, destacando los inhibidores especficos de la accin de las citocinas y citocinas adicionales, como el
factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF- ), que inhiben muchas de las caractersticas de la
sinovitis reumatoide, entre ellas la activacin y proliferacin de clulas T, la diferenciacin de clulas B y la migracin de
clulas hacia la zona de inflamacin.

Estas caractersticas han sugerido que la propagacin de la RA es un fenmeno mediado inmunitariamente, aunque el estmulo
inductor original todava no se ha caracterizado. Un punto de vista es que el proceso inflamatorio en el tejido est basado en las
clulas T CD4+ que infiltran la sinovial. En apoyo de esta hiptesis cabe citar: 1) el predominio de clulas T CD4+ en la
sinovial; 2) el aumento del nivel de receptores solubles IL-2, un producto de las clulas T activadas, en sangre y en el lquido
sinovial de los pacientes con RA activa, y 3) la atenuacin de la enfermedad al eliminar a las clulas T por medio de drenaje del
conducto torcico o linfafresis perifrica, o bien suprimiendo su proliferacin o funcin con medicamentos como ciclosporina,
leflunomida o anticuerpos monoclonales no deficientes contra CD4 o inhibidores de la activacin de las clulas T como
antagonistas de la estimulacin de las clulas T, CTLA-4 Ig. Adems, el vnculo de la RA con ciertos alelos HLA-DR o HLA-
DQ, cuya nica funcin conocida es configurar el repertorio de clulas T CD4+ durante la ontogenia en el timo y fijar y
presentar los pptidos antignicos a las clulas T CD4+ en la sangre perifrica, sugiere claramente un papel destacado de las
clulas T CD4+ en la patogenia de la enfermedad. Por ltimo, los pacientes con RA establecida que sufren la infeccin por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) experimentan cierta mejora, aunque ste no ha sido un dato constante. Dentro de
la sinovial reumatoide, las clulas T CD4+ se diferencian predominantemente en clulas efectoras semejantes a T H1 que
producen el interfern (IFN) gamma ( ) de citocina proinflamatoria y parece tener diferenciacin deficiente en clulas efectoras
semejantes a TH2 capaces de producir citocina antiinflamatoria IL-4. Por efecto de la secrecin mantenida de interfern gamma
(IFN- ) sin la influencia reguladora de la IL-4, los macrfagos son activados y sintetizan las citocinas proinflamatorias IL-1 y
TNF, incrementando tambin la expresin de molculas HLA. Asimismo, el contacto directo entre las clulas T activadas y las
clulas mieloides provoca que estas ltimas produzcan citocinas proinflamatorias. Adems, los linfocitos T expresan molculas
de superficie como CD154 (ligando CD40) y tambin producen diversas citocinas que estimulan la proliferacin de clulas B y
su diferenciacin hacia clulas productoras de anticuerpos, facilitando por tanto la estimulacin local de las clulas B. La
sntesis consiguiente de inmunoglobulinas y factor reumatoide da origen a la aparicin de inmunocomplejos, con la activacin
posterior del complemento y la exacerbacin del proceso inflamatorio, al producirse las anafilatoxinas C3a y C5a y el factor
quimiotctico C5a. Adems, es posible producir anticuerpos contra autoantgenos distintos de los que contribuyen a la
patogenia de la enfermedad. La inflamacin hstica recuerda a las reacciones de hipersensibilidad tarda que se producen por
reaccin a antgenos solubles o microorganismos, aunque se ha demostrado que el nmero de clulas T que producen citocinas,
como el IFN- , es menor que el que se observa en las reacciones de hipersensibilidad retardada tpicas, quiz debido a la gran
cantidad de especies reactivas del oxgeno que se producen a nivel local en la sinovial y que pueden amortiguar la funcin de
las clulas T. Sin embargo, se desconoce si la actividad persistente de las clulas T se trata de una respuesta a un antgeno
exgeno persistente o bien a autoantgenos modificados del tipo de la colgena, inmunoglobulina o una de las protenas del
choque trmico. Otra posibilidad es que se tratara de una respuesta persistente a clulas autgenas activadas, como podra
ocurrir despus de la infeccin por el virus de Epstein-Barr o de una respuesta persistente a un antgeno o superantgeno
extraos del tejido sinovial. Por ltimo, la inflamacin reumatoide podra reflejar una estimulacin persistente de las clulas T
por antgenos derivados del tejido sinovial que muestran reaccin cruzada con determinantes introducidos durante exposiciones
previas a antgenos extraos o a microorganismos infecciosos. La contribucin tan importante que realizan los linfocitos B al
proceso inflamatorio crnico destaca por la observacin de que el tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra el marcador
de clulas B, CD20, provoc la evacuacin inmediata de los linfocitos B y la atenuacin de los signos y sntomas de
inflamacin.

Superpuesto a la inflamacin crnica en el tejido sinovial se puede observar un proceso inflamatorio agudo en el lquido
sinovial. El lquido sinovial de carcter exudativo contiene ms leucocitos polimorfonucleares que clulas mononucleares. En la
estimulacin de la exudacin de lquido sinovial pueden desempear un papel destacado diferentes mecanismos. Los
inmunocomplejos producidos a escala local pueden activar el complemento y generar anafilatoxinas y factores quimiotcticos.
La produccin local, por parte de diversos tipos celulares, de quimiocinas y citocinas con actividad quimiotctica, as como de
mediadores de la inflamacin como el leucotrieno B4 y productos derivados de la activacin del complemento puede atraer los
neutrfilos. Adems, muchos de estos agentes pueden estimular las clulas endoteliales de las vnulas poscapilares y aumentan
su eficacia de unin a las clulas circulantes. El resultado neto es la estimulacin de la migracin de los leucocitos
polimorfonucleares hacia el tejido sinovial. Adems, diversos mediadores vasoactivos, como la histamina producida por las
clulas cebadas que infiltran la sinovial reumatoide, tambin pueden facilitar la exudacin de clulas inflamatorias hacia el
lquido sinovial. Por ltimo, los efectos vasodilatadores de la prostaglandina E2 sintetizada a escala local tambin pueden
facilitar la llegada de clulas inflamatorias hacia la zona de inflamacin. Una vez en el lquido sinovial, los leucocitos
polimorfonucleares pueden ingerir inmunocomplejos, con la produccin resultante de metabolitos reactivos del oxgeno y otros
mediadores inflamatorios, aadiendo mayor complejidad al medio inflamatorio. Las citocinas y las quimiocinas producidas a
escala local pueden estimular de forma adicional a los leucocitos polimorfonucleares. La produccin de grandes cantidades de
productos del cido araquidnico a travs de las vas de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, por parte de las clulas del tejido
y lquido sinoviales, acenta todava ms los signos y los sntomas de la inflamacin.

No se conoce del todo el mecanismo exacto mediante el cual se produce la destruccin sea cartilaginosa. Aunque el lquido
sinovial contiene diferentes enzimas que en principio son capaces de degradar el cartlago, la mayor parte de la destruccin se
produce en yuxtaposicin al sinovio inflamado (pao sinovial o tejido de granulacin sinovial), que se extiende hasta cubrir el
cartlago articular. Este tejido de granulacin vascular est formado por fibroblastos proliferantes, vasos sanguneos de pequeo
tamao y un nmero variable de clulas mononucleares, y produce una gran cantidad de enzimas de degradacin, como
colagenasa y estromelisina, que facilitan la lesin hstica. Las citocinas IL-l y TNF desempean un papel importante en la
estimulacin de las clulas del pao sinovial para la liberacin de colagenasa y de otras proteasas neutras. Estas mismas dos
citocinas activan tambin los condrocitos in situ, estimulndolos para producir enzimas proteolticas que pueden degradar
localmente el cartlago, e inhibiendo tambin la sntesis de nuevas molculas de la matriz. Por ltimo, ambas citocinas pueden
contribuir a la desmineralizacin local del hueso a travs de la activacin de los osteoclastos que se acumulan en las zonas de
resorcin sea local. La prostaglandina E2 producida por los fibroblastos y los macrfagos tambin contribuye a la
desmineralizacin sea. Es probable que la va final comn de la erosin sea implique la activacin de los osteoclastos que
estn presentes en grandes cantidades en estas zonas. Las manifestaciones generales de la RA se explican por la liberacin de
molculas efectoras inflamatorias del tejido sinovial, entre las que se encuentran IL-1, TNF e IL-6. Es probable que estas
molculas expliquen muchas de las manifestaciones de la RA activa, como el malestar general, la fatiga y el aumento de los
reactivos sricos de la fase aguda. La importancia del TNF en la aparicin de estas manifestaciones queda subrayada por el
rpido alivio de los sntomas tras la administracin de un anticuerpo monoclonal frente al TNF o de un complejo Ig-TNF
soluble a los pacientes con RA. Adems, los inmunocomplejos producidos dentro del tejido sinovial, que entran en la
circulacin, probablemente originan otras manifestaciones de la enfermedad como la vasculitis generalizada.

Como se observa en la figura 301-2, en la RA las alteraciones anatomopatolgicas evolucionan durante toda esta enfermedad
crnica. La alteracin inicial parece ser una reaccin inflamatoria inespecfica que se inicia por un estmulo desconocido y que
se caracteriza por la acumulacin de macrfagos y de otras clulas mononucleares en el tejido conectivo que queda
inmediatamente por debajo del revestimiento sinovial. La actividad de estas clulas se demuestra por el incremento de las
citocinas sintetizadas por macrfagos, como TNF, IL-1 e IL-6. Ms tarde, se induce una activacin de las clulas T CD4+
presumiblemente por reaccin a los pptidos antignicos presentados por diversas clulas con capacidad de presentacin de
antgeno en el tejido sinovial. Las clulas T de memoria activadas pueden producir citocinas, en particular IFN- , que
amplifican y perpetan la inflamacin. La presencia de clulas T activadas que expresan CD154 (ligando CD40) puede inducir
el estmulo de las clulas B policlonales y la diferenciacin de las clulas B de memoria y de las clulas plasmticas que
producen autoanticuerpos en la propia zona. La cascada de citocinas producidas en la sinovial activa diversas clulas de la
propia membrana sinovial, del hueso y del cartlago que sintetizan molculas efectoras que dan lugar a la lesin hstica
caracterstica de la inflamacin crnica. Es importante subrayar que no existe ninguna manera para establecer la evolucin
desde una fase de la inflamacin hasta la siguiente y que, una vez establecida, cada fase puede influir en las dems.
Caractersticas importantes de este modelo son las siguientes: 1) en esta enfermedad crnica los principales acontecimientos
patolgicos varan con el transcurso del tiempo; 2) el tiempo necesario para el avance desde un paso al siguiente puede variar
en cada paciente y los acontecimientos, una vez establecidos, pueden persistir simultneamente; 3) una vez establecidos, los
principales acontecimientos patgenos operativos en un paciente concreto pueden ser diferentes en cada momento; 4) el
proceso es crnico y reiterativo, con acontecimientos sucesivos que estimulan la amplificacin progresiva de la inflamacin, y
5) una vez que se han generado clulas T y B de memoria, el tratamiento con antiinflamatorios y anticitocinas puede suprimir
las manifestaciones de la enfermedad, pero no impedir su recurrencia una vez que se interrumpe el tratamiento. Estos hechos
tienen consecuencias importantes en la eleccin del tratamiento ideal.

HARRISON ONLINE > Parte XIII. Trastornos del sistema inmunitario, el tejido conectivo y las articulaciones > Seccin 2.
Trastornos mediados por mecanismos inmunitarios > Captulo 301. Artritis reumatoide > Anatoma patolgica y patogenia >

FIGURA 301-2.
Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolucin de los mecanismos patgenos y los cambios
patolgicos finales implicados en el desarrollo de la sinovitis reumatoide. Las fases propuestas para la artritis
reumatoide son una fase de inicio de la inflamacin inespecfica, seguida de una fase de amplificacin debida a la
activacin de las clulas T, para terminar con una fase final de inflamacin crnica con lesin hstica. La fase inicial
de inflamacin inespecfica puede ser inducida iniciada por diversos estmulos, y puede durar un perodo
prolongado de manera asintomtica o con sntomas leves. Cuando se produce la activacin de las clulas T de
memoria por reaccin a diversos pptidos presentados por las clulas presentadoras de antgeno en personas con
predisposicin gentica, se produce la amplificacin de la inflamacin con estimulacin de la produccin local de
factor reumatoide e incremento en la capacidad de mediacin de la lesin hstica.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Presentacin

Caractersticamente, la RA es una poliartritis crnica. Aproximadamente en las dos terceras partes de los pacientes comienza de
forma gradual con fatiga, anorexia, debilidad generalizada y sntomas musculoesquelticos vagos, hasta que se hace evidente la
sinovitis. Este perodo prodrmico puede persistir durante semanas o meses y no permite establecer el diagnstico. Los
sntomas especficos por lo comn aparecen de forma gradual con una afeccin poliarticular, en especial de manos, muecas,
rodillas y pies, y por lo general en forma simtrica. En aproximadamente 10% de los pacientes el inicio es ms agudo y
conlleva la aparicin rpida de una poliartritis que se suele acompaar de sntomas generales como fiebre, linfadenopata y
esplenomegalia. En una tercera parte de los pacientes los sntomas pueden estar limitados al principio a una o varias
articulaciones. Aunque el patrn de afeccin articular puede permanecer asimtrico en algunos pacientes, es mucho ms
frecuente el patrn de afeccin simtrica.

Signos y sntomas de la afeccin articular

Al principio, el dolor, la tumefaccin y la sensibilidad pueden no situarse especficamente en las articulaciones. La


manifestacin ms frecuente de la RA establecida es el dolor en las articulaciones afectadas, que se agrava con el movimiento.
Este dolor tiene un patrn correspondiente a la afeccin articular, aunque no siempre guarda relacin con el grado de
inflamacin aparente. Es frecuente la rigidez generalizada, que suele ser mayor tras los perodos de inactividad. La rigidez
matutina que dura ms de 1 h es una caracterstica casi invariable de la artritis inflamatoria y permite distinguir esta afeccin de
los diferentes trastornos articulares de carcter no inflamatorio. Sin embargo, datos recientes sugieren que la presencia de
rigidez matutina no distingue con seguridad la artritis inflamatoria crnica de la artritis no inflamatoria, ya que tambin suele
aparecer en esta ltima. La mayora de los pacientes presenta sntomas generales como debilidad, fatigabilidad fcil, anorexia y
prdida de peso. Aunque en ocasiones la fiebre alcanza los 40C, es rara la elevacin de la temperatura por encima de los 38C,
y en estos casos se debe descartar la presencia de un proceso intercurrente, como una infeccin.
Desde el punto de vista clnico, la inflamacin sinovial es causa de edema, hipersensibilidad y limitacin de los movimientos.
Al principio, el dolor y la inflamacin reducen la funcin fsica y una caracterstica frecuente de la artritis reumatoide agresiva
es la incapacidad que origina. Por lo general, en la exploracin fsica resulta evidente el calor sobre la articulacin, en particular
cuando se examinan articulaciones de gran tamao como la rodilla; no obstante, es raro que aparezca eritema. El dolor se
origina predominantemente en la cpsula articular, que est muy inervada por fibras dolorosas y es muy sensible a la distensin
o al estiramiento. La tumefaccin articular se debe a la acumulacin de lquido sinovial, a la hipertrofia de la membrana
sinovial y al engrosamiento de la cpsula articular. Al principio, la movilidad est limitada por el dolor. La articulacin
inflamada suele permanecer en flexin para alcanzar el grado mximo de volumen articular y reducir al mnimo la distensin de
la cpsula. Luego, la fibrosis y la anquilosis sea, o bien las contracturas de partes blandas, originan deformidades de carcter
fijo.

Aunque la inflamacin puede afectar a cualquier articulacin diartrodial, la RA causa con mayor frecuencia una artritis
simtrica que afecta caractersticamente a ciertas articulaciones especficas como las interfalngicas proximales y las
metacarpofalngicas. Las articulaciones interfalngicas distales se afectan de forma infrecuente. La sinovitis de las
articulaciones de la mueca es una caracterstica prcticamente constante de la RA y puede causar limitacin de la movilidad,
deformidad y atrapamiento del nervio mediano (sndrome del tnel carpiano). La sinovitis de la articulacin del codo suele
ocasionar contracturas por flexin que aparecen en las fases iniciales de la enfermedad. La articulacin de la rodilla se afecta
con frecuencia y presenta hipertrofia sinovial, derrame crnico y laxitud ligamentosa. La aparicin de dolor y tumefaccin por
detrs de la rodilla puede deberse a una extensin de la inflamacin sinovial hacia el espacio poplteo (quiste de Baker). La
artritis en la mitad anterior del pie, los tobillos y las articulaciones subtalares puede producir un dolor muy intenso al caminar,
as como diferentes deformidades. La afeccin axil suele estar limitada a la regin cervical superior. Nunca se afecta la regin
lumbar y el dolor en la parte baja de la espalda no puede atribuirse a inflamacin reumatoide. Ocasionalmente, la inflamacin
de la sinovial articular y de las bolsas sinoviales de la regin cervical superior origina una subluxacin atlantoaxoidea. Por lo
comn, esta subluxacin produce dolor en el occipucio, aunque en algunas ocasiones puede comprimir la mdula espinal.

Cuando la inflamacin es persistente aparecen diferentes deformidades caractersticas. Estas deformidades se pueden atribuir a
diversas alteraciones, como laxitud de las estructuras de apoyo de las partes blandas, destruccin o debilitamiento de
ligamentos, tendones y cpsula articular, destruccin del cartlago, desequilibrio muscular y desequilibrio de las fuerzas fsicas
en relacin con el uso de las articulaciones afectadas. Las deformidades caractersticas de la mano son: 1) desviacin radial a
nivel de la mueca, con desviacin cubital de los dedos, a menudo con subluxacin palmar de las falanges proximales
(deformidad "en Z"); 2) hiperextensin de las articulaciones interfalngicas proximales con flexin compensadora de las
articulaciones interfalngicas distales (deformidad en cuello de cisne); 3) deformidad por flexin de las articulaciones
interfalngicas proximales y, por extensin, de las interfalngicas distales (deformidad "en botn"), y 4) hiperextensin de la
primera articulacin metacarpofalngica, con la consiguiente prdida de movilidad del pulgar y de su capacidad de prensin.
Las deformidades tpicas se pueden observar en los pies, como eversin de la mitad posterior del pie (articulacin subtalar),
subluxacin plantar de las cabezas de los metatarsianos, ensanchamiento de la mitad anterior del pie, deformidad en valgo del
dedo gordo y desviacin lateral con subluxacin dorsal de los dedos de los pies. En las etapas siguientes, la incapacidad es casi
siempre producida por dao estructural de las articulaciones.

Manifestaciones extraarticulares

La RA es una enfermedad diseminada que produce diferentes manifestaciones extraarticulares. Aunque estas manifestaciones
aparecen a menudo, no todas ellas tienen importancia clnica. No obstante, en ocasiones pueden constituir el signo principal de
la actividad de la enfermedad, y causan la suficiente morbilidad como para requerir tratamiento por s mismas. Como norma,
estas manifestaciones aparecen en pacientes con ttulos altos de autoanticuerpos frente al componente Fc de la inmunoglobulina
G (factores reumatoides).

Los ndulos reumatoides aparecen en 20 a 30% de los pacientes con RA. Por lo comn surgen sobre estructuras periarticulares,
superficies extensoras u otras zonas sujetas a presin mecnica, aunque pueden aparecer en cualquier parte, como la pleura y las
meninges. Entre las localizaciones ms frecuentes se incluyen la bolsa olecraneana, la parte proximal del cbito, el tendn de
Aquiles y el occipucio. Los ndulos varan en cuanto a su tamao y consistencia, y no suelen ser sintomticos, aunque en
ocasiones se rompen por traumatismos o se infectan. Casi de forma invariable aparecen en pacientes con factor reumatoide
circulante. Desde el punto de vista anatomopatolgico, los ndulos reumatoides estn formados por una zona central de
material necrtico que comprende fibrillas de colgena, filamentos no colagenosos y restos celulares, una zona media con
macrfagos en empalizada que expresan antgenos HLA-DR y una zona externa de tejido de granulacin. El examen de los
ndulos en sus fases ms precoces sugiere que el fenmeno inicial puede ser una vasculitis local. En algunos pacientes, el
tratamiento con metotrexato puede aumentar de manera espectacular el nmero de ndulos.

Son frecuentes la debilidad clnica y la atrofia muscular esqueltica. La atrofia muscular puede ser evidente a las pocas semanas
del inicio de la RA y suele ser ms llamativa en la musculatura proximal a las articulaciones afectadas. La biopsia muscular
puede mostrar una atrofia de fibras de tipo II y necrosis de fibras musculares, con o sin existencia de un infiltrado mononuclear.

La vasculitis reumatoide (cap. 306), que puede afectar a casi cualquier rgano o sistema, se observa en pacientes con RA grave
y ttulos altos de factor reumatoide circulante. La vasculitis reumatoide es muy infrecuente en los pacientes
afroestadounidenses. En su forma ms agresiva, la vasculitis reumatoide puede causar polineuropata o mononeuritis mltiple,
ulceracin cutnea con necrosis drmica, gangrena digital e infarto visceral. Aunque esta vasculitis diseminada es muy
infrecuente, no lo son tanto las formas ms limitadas, ante todo en los pacientes de raza blanca con ttulos altos de factor
reumatoide. La afeccin neurovascular aparece como una neuropata sensorial distal leve, o bien como una mononeuritis
mltiple, y puede constituir el nico signo de vasculitis. La vasculitis cutnea por lo comn da origen a pequeas
acumulaciones de mculas de coloracin marrn en los lechos subungueales, en los pliegues ungueales y en las yemas de los
dedos. Tambin pueden aparecer lceras isqumicas de mayor tamao, en particular en las extremidades inferiores. Se han
observado casos de infarto miocrdico secundario a vasculitis reumatoide, as como casos de afeccin vascultica de pulmones,
intestino, hgado, bazo, pncreas, ganglios linfticos y testculos. La vasculitis renal es rara.

Las manifestaciones pleuropulmonares, que son ms frecuentes en los varones, consisten en pleuritis, fibrosis intersticial,
ndulos pleuropulmonares, neumonitis y arteritis. En la necropsia se observan con frecuencia signos de pleuritis, aunque la
afeccin sintomtica durante la vida del paciente es poco frecuente. En condiciones normales, el lquido pleural contiene
niveles muy bajos de glucosa en ausencia de infeccin. La concentracin de complemento en el lquido de derrame pleural
tambin es baja, en comparacin con la concentracin srica, aunque en ambos compartimientos la concentracin proteica total
es similar. La fibrosis pulmonar puede producir una alteracin de la capacidad de difusin pulmonar. Los ndulos pulmonares
pueden aparecer aislados o en grupos. Cuando aparecen en pacientes con neumoconiosis, se puede desarrollar un proceso
fibrosante nodular y difuso (sndrome de Caplan). En ocasiones, los ndulos pulmonares se pueden cavitar y ocasionar
neumotrax o fstulas broncopleurales. Rara vez se puede observar hipertensin pulmonar secundaria a la obliteracin de la
vascularizacin pulmonar. Adems de la afeccin pleuropulmonar, en ocasiones se produce una obstruccin de las vas
respiratorias debida a artritis cricoaritenoidea o a la presencia de ndulos larngeos.

Clnicamente, la cardiopata sintomtica atribuida al proceso reumatoide es rara, aunque 50% de los casos en la necropsia se
observa una pericarditis asintomtica. El lquido de derrame pericrdico presenta un nivel bajo de glucosa y con frecuencia se
vincula con la aparicin de derrame pleural. Aunque la pericarditis suele ser asintomtica, en algunos casos raros se ha
producido el fallecimiento del paciente por taponamiento cardaco. Tambin se puede producir una pericarditis constrictiva
crnica.

La RA suele respetar el sistema nervioso central de forma directa, aunque la vasculitis puede causar neuropata perifrica. Las
manifestaciones neurolgicas tambin pueden deberse a subluxaciones atlanto-axoideas o de la parte media de la regin
cervical. El atrapamiento de nervios secundario a la sinovitis proliferativa o a las deformidades articulares puede dar origen a
neuropatas de los nervios mediano, cubital, radial (rama intersea) o tibial anterior.

En menos de 1% de los pacientes el proceso reumatoide afecta al ojo. Las personas afectadas suelen presentar una RA de larga
evolucin, con ndulos. Las dos manifestaciones principales son epiescleritis, que suele ser leve y transitoria, y escleritis, que
afecta a las capas profundas del ojo y que constituye un trastorno inflamatorio ms grave. Desde el punto de vista
anatomopatolgico, la lesin es similar al ndulo reumatoide y puede causar adelgazamiento y perforacin del globo ocular
(escleromalacia perforante). Entre 15 y 20% de los pacientes con RA experimenta un sndrome de Sjgren, con la consiguiente
queratoconjuntivitis seca.

El sndrome de Felty consiste en RA crnica, esplenomegalia, neutropenia y, en ocasiones, anemia y trombocitopenia. Es ms


frecuente en los pacientes en que la RA tiene una larga evolucin. Estos enfermos con frecuencia presentan ttulos altos de
factor reumatoide, ndulos subcutneos y otras manifestaciones de afeccin reumatoide diseminada. El sndrome de Felty es
muy infrecuente en los afroestadounidenses. Puede aparecer despus de que ha remitido la inflamacin articular. A menudo,
estos pacientes presentan inmunocomplejos circulantes y signos de consumo de componentes del complemento. La leucopenia
es una neutropenia selectiva con un recuento de leucocitos polimorfonucleares menor de 1 500 clulas/ l y, en ocasiones,
menor de 1 000/ l. En el examen de la mdula sea se suele observar una hipercelularidad moderada con escasos neutrfilos
maduros. No obstante, la mdula sea puede resultar normal, hiperactiva o hipoactiva; se puede observar detencin de la
maduracin. Se ha propuesto al hiperesplenismo como una de las causas de la leucopenia, aunque la esplenomegalia no es una
alteracin invariable en la AR, y la esplenectoma no siempre corrige esta alteracin. La marginacin excesiva de los
granulocitos debido a los anticuerpos frente a estas clulas, la activacin del complemento o la fijacin de los inmunocomplejos
pueden contribuir a la granulocitopenia. Los pacientes con sndrome de Felty presentan una mayor incidencia de infecciones,
por lo comn vinculadas a neutropenia. La causa de la mayor predisposicin a las infecciones guarda relacin con alteracin en
la funcin de los leucocitos polimorfonucleares y con una disminucin cuantitativa del nmero de clulas.

La osteoporosis secundaria a la afeccin reumatoide es frecuente y se puede agravar por el tratamiento glucocorticoides. Este
tratamiento suele ocasionar una prdida significativa de masa sea, especialmente al principio, incluso cuando se emplean dosis
bajas. La osteopenia afecta al hueso yuxtaarticular y a los huesos largos alejados de las articulaciones afectadas. La RA se
vincula con una reduccin discreta de la masa sea media y a un aumento moderado del riesgo de fractura. La masa sea se
afecta, en principio, negativamente por la alteracin funcional y por la inflamacin activa, ante todo en las primeras fases de la
enfermedad.

La artritis reumatoide aumenta la frecuencia de linfoma, en particular de clulas B grandes. Es importante sealar que este
fenmeno es ms comn en los pacientes con inflamacin persistente.
RA en el anciano

La incidencia de RA sigue aumentando despus de los 60 aos de edad. Se ha sugerido que la RA de inicio en el anciano podra
tener un pronstico peor con una actividad ms persistente, signos radiolgicos ms frecuentes de deterioro, mayor incidencia
de afeccin generalizada y un declive funcional ms rpido. La enfermedad de carcter enrgico se observa principalmente en
los pacientes con ttulos altos de factor reumatoide. Por lo contrario, aqullos de edad avanzada que inician una RA y que no
muestran ttulos altos de factor reumatoide (enfermedad seronegativa) por lo general presentan un proceso menos grave, a
menudo de curso limitado.

DATOS DE LABORATORIO

No existe ninguna prueba especfica para el diagnstico de la RA. No obstante, los factores reumatoides, que son anticuerpos
que reaccionan con la porcin Fc de la IgG, estn presentes en ms de las dos terceras partes de los pacientes adultos con esta
enfermedad. Las pruebas ms utilizadas detectan principalmente factores reumatoides IgM. La presencia de factor reumatoide
no es especfica de la RA. Los factores reumatoides se pueden detectar en 5% de las personas sanas. La frecuencia del factor
reumatoide en la poblacin general aumenta con la edad, y 10 a 20% de las personas mayores de 65 aos presenta una prueba
positiva para la presencia de factor reumatoide. Adems, aparte de la RA existen diferentes trastornos que se asocian con
positividad para el factor reumatoide. Entre ellos cabe citar el lupus eritematoso generalizado, el sndrome de Sjgren, las
hepatopatas crnicas, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar intersticial, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B, la
tuberculosis, la lepra, la sfilis, la endocarditis bacteriana subaguda, la leishmaniosis visceral, la esquistosomosis y el
paludismo. Adems, el factor reumatoide puede aparecer de forma transitoria en personas normales tras una vacunacin o una
transfusin, y tambin se puede detectar en familiares de pacientes con artritis reumatoide.

La presencia de factor reumatoide no establece el diagnstico de RA, dado que el valor predictivo de la presencia de factor
reumatoide para establecer el diagnstico de RA es escaso. As, menos de la tercera parte de los pacientes no seleccionados con
positividad para el factor reumatoide presentan realmente RA. Por tanto, la valoracin del factor reumatoide no es til como
procedimiento de deteccin. Sin embargo, la presencia de factor reumatoide puede tener significacin pronstica debido a que
aqullos con ttulos altos suelen presentar una enfermedad ms grave y progresiva, con manifestaciones extraarticulares. El
factor reumatoide se detecta de forma constante en los pacientes con ndulos o vasculitis. En resumen, se puede realizar una
prueba para detectar el factor reumatoide con objeto de confirmar el diagnstico en las personas con una presentacin clnica
sugerente y, si est presente en ttulos altos, podemos considerar que estos pacientes presentan riesgo de enfermedad
diseminada grave. En los pacientes con RA se pueden detectar otros autoanticuerpos como los dirigidos contra la filagrina, la
citrulina, la calpastatina, los componentes del espliceosoma (RA-33) y un antgeno desconocido, el Sa. Algunos de estos
autoanticuerpos pueden resultar tiles para establecer el diagnstico debido a que aparecen en las fases iniciales de la
enfermedad, antes de que lo haga el factor reumatoide, o bien se vinculan con una evolucin de carcter enrgico.

En la RA activa es frecuente que haya una anemia normocrmica y normoctica. Se supone que refleja una alteracin de la
eritropoyesis; en la mdula sea se pueden detectar grandes acumulaciones de hierro. En trminos generales, la anemia y la
trombocitosis guardan relacin con la actividad del proceso. El recuento leucoctico suele resultar normal, aunque puede haber
una leucocitosis leve. Tambin se puede observar una leucopenia fuera del contexto del sndrome del Felty florido. En los casos
en que se descubre, la eosinofilia suele reflejar una afeccin generalizada grave.

En casi todos los pacientes con RA activa, la velocidad de sedimentacin est aumentada. Tambin estn elevados otros
reactivos de fase aguda, como la ceruloplasmina y la protena C reactiva, y por lo comn estas elevaciones guardan relacin con
la actividad de la enfermedad y con la probabilidad de lesin articular progresiva.

El anlisis del lquido sinovial confirma la presencia de artritis inflamatoria, aunque ninguna de las alteraciones observadas es
especfica. Este lquido suele ser turbio, con disminucin de la viscosidad, aumento del contenido proteico y una ligera
disminucin o normalidad en la concentracin de glucosa. El recuento leucoctico oscila entre 5 y 50 000 clulas/ l;
predominan los leucocitos polimorfonucleares. Un lquido sinovial con un recuento leucoctico de ms de 2 000 clulas/ l y
con ms de 75% de leucocitos polimorfonucleares es muy caracterstico de artritis inflamatoria, aunque no diagnstico de RA.
El complemento hemoltico total, el C3 y el C4 estn muy disminuidos en el lquido sinovial en relacin con la concentracin
proteica total, lo que se debe a la activacin de la va clsica del complemento por inmunocomplejos producidos a escala local.

EVALUACIN RADIOLGICA
En las fases iniciales de la enfermedad, las radiografas de las articulaciones afectadas no suelen resultar tiles para establecer
el diagnstico. En ellas se observa nicamente lo que ya resulta evidente en la exploracin fsica, es decir, signos de
tumefaccin de partes blandas y de derrame articular. A medida que evoluciona la enfermedad, las alteraciones radiolgicas se
hacen ms pronunciadas, aunque ninguna de ellas es diagnstica de RA. No obstante, el diagnstico puede insinuarse por un
patrn caracterstico de alteraciones, entre ellas la tendencia a la afeccin articular simtrica. La osteopenia yuxtaarticular
puede ser evidente al cabo de varias semanas desde el comienzo de la enfermedad. La prdida del cartlago articular y las
erosiones seas se producen al cabo de meses de actividad mantenida. El valor principal de la radiologa consiste en establecer
la intensidad de la destruccin del cartlago y de la erosin sea, en particular al controlar el tratamiento con frmacos
modificadores de la evolucin de la enfermedad o bien con intervencin quirrgica. Otras tcnicas de imagen, como la
gammagrafa sea con bisfosfonatos marcados con tecnecio-99m y la resonancia magntica, detectan los cambios inflamatorios
iniciales, pero rara vez se requieren en la valoracin sistemtica de los enfermos con artritis reumatoide.

EVOLUCION CLINICA Y PRONSTICO

La evolucin de la RA es muy variable y difcil de pronosticar en cada paciente. La mayora de los enfermos presenta una
actividad mantenida aunque de carcter fluctuante, acompaada por un grado variable de deformidad articular y deterioro
funcional. Al cabo de 10 a 12 aos, menos de 20% de los pacientes presenta signos de incapacidad o deformidad articular. En
10 aos, casi 50% de los pacientes presentarn incapacidades para trabajar. Diversas caractersticas guardan relacin con una
mayor probabilidad de presentar alteraciones articulares o incapacidad. Entre ellas se incluyen la presencia de ms de 20
articulaciones inflamadas, una elevacin importante de la velocidad de sedimentacin eritroctica, signos radiogrficos de
erosiones seas, la presencia de ndulos reumatoides, ttulos altos de factor reumatoide en suero, la presencia de incapacidad
funcional, la inflamacin persistente, la edad avanzada al inicio de la enfermedad, la existencia de otros procesos patolgicos, el
nivel socioeconmico o de escolarizacin bajo, y la presencia de HLA-DR 1*0401 o de -DR *0404. La existencia de una o
ms de estas caractersticas implica que la enfermedad va a tener un carcter ms agresivo, con una mayor probabilidad de
causar alteraciones articulares progresivas con incapacidad. La elevacin persistente de la velocidad de sedimentacin
eritroctica, la incapacidad y la presencia de dolor en el seguimiento longitudinal de los pacientes constituyen buenos factores
predictivos de incapacidad para el trabajo. Los pacientes que carecen de estos factores presentan cuadros ms indolentes que
evolucionan ms lentamente hacia las alteraciones articulares y la incapacidad. El patrn de inicio del proceso no parece tener
valor predictivo con respecto a la aparicin de la incapacidad. Alrededor de 15% de los pacientes con RA presenta un proceso
inflamatorio de corta duracin que remite sin causar incapacidad importante. Estos pacientes no suelen presentar las
caractersticas mencionadas y que se vinculan con los cuadros ms agresivos.

Existen varias caractersticas en los pacientes con RA que parecen tener importancia pronstica. Las remisiones en la actividad
de la enfermedad son ms probables durante el primer ao. Las mujeres de raza blanca suelen presentar una sinovitis ms
persistente con evolucin hacia la erosin, en comparacin con los varones. Las personas que presentan ttulos altos de factor
reumatoide, de protena C reactiva y de haptoglobina tambin tienen un pronstico peor, al igual que aqullos con ndulos
subcutneos o signos radiolgicos de erosiones en el momento de la valoracin inicial. La actividad mantenida durante ms de
un ao implica una mala evolucin y la elevacin persistente de los reactivos de fase aguda parece relacionarse fuertemente con
el avance radiolgico. Una alta proporcin de las articulaciones inflamadas presenta erosiones al cabo de dos aos, mientras
que la evolucin posterior de estas lesiones es muy variable; no obstante, en trminos generales, las lesiones radiolgicas
parecen evolucionar a una velocidad constante en los pacientes con RA. Las articulaciones del pie se afectan con mayor
frecuencia que las de la mano. A pesar de que el avance articular disminuye con el tiempo, la discapacidad funcional, que se
desarrolla en las primeras etapas del proceso, empeora siempre a la misma velocidad, aunque el ritmo ms rpido de prdida
funcional se observa durante los dos primeros aos de la enfermedad.

La esperanza media de vida en los pacientes con RA parece acortarse en tres a siete aos. De la multiplicacin por 2.5 de la tasa
de mortalidad, la RA en s misma parece contribuir en 15 a 30%. El aumento de la tasa de mortalidad parece estar limitado a los
pacientes con una afeccin articular ms grave, y puede atribuirse bsicamente a la infeccin y a la hemorragia digestiva.
Tambin se ha demostrado recientemente que las enfermedades cardiovasculares contribuyen al aumento de la mortalidad en
los pacientes con artritis reumatoide, lo que al parecer disminuye con un tratamiento antiinflamatorio eficaz. El tratamiento
farmacolgico tambin puede desempear algn papel en el aumento de la tasa de mortalidad que presentan estos pacientes.
Los factores relacionados con la muerte precoz son la discapacidad, la duracin o gravedad de la enfermedad, la administracin
de corticosteroides, la edad al inicio y el bajo nivel socioeconmico o de escolarizacin.

DIAGNSTICO

El retraso medio desde el inicio de la enfermedad hasta que se establece el diagnstico es de nueve meses. A menudo la causa
es la naturaleza inespecfica de los sntomas iniciales. En los pacientes que presentan el tpico proceso establecido, el
diagnstico de RA se establece fcilmente. En la mayora de los individuos, la enfermedad adquiere sus alteraciones clnicas
caractersticas al cabo de uno o dos aos tras su instauracin. El cuadro clnico tpico de poliartritis inflamatoria simtrica y
bilateral con afeccin de articulaciones pequeas y grandes, tanto en extremidades superiores como inferiores, respetando el
esqueleto axil con la excepcin de la regin cervical, sugiere el diagnstico. Las alteraciones generales indicativas de la
naturaleza inflamatoria del proceso, como la rigidez matutina, apoyan el diagnstico. La demostracin de ndulos subcutneos
es una caracterstica diagnstica til. De forma adicional, la presencia de factor reumatoide, lquido de derrame sinovial
inflamatorio con aumento en el nmero de polimorfonucleares y las alteraciones radiolgicas de desmineralizacin y erosin
sea yuxtaarticular en las articulaciones afectadas, respaldan el diagnstico.

Este diagnstico es ms difcil de establecer en las fases iniciales de la evolucin, cuando el paciente presenta nicamente
sntomas generales o bien artralgias o artritis intermitentes con distribucin asimtrica. Antes de establecer el diagnstico puede
requerirse un perodo de observacin. El diagnstico definitivo de RA depende bsicamente de las alteraciones clnicas
caractersticas y de la exclusin de otros procesos inflamatorios. La observacin aislada de una prueba positiva para el factor
reumatoide o de una elevacin en la velocidad de sedimentacin, ante todo en las personas de edad avanzada con dolores
articulares, no debe utilizarse como prueba de la artritis reumatoide.
En 1987, el American College of Rheumatology revis los criterios para la clasificacin de la artritis reumatoide (cuadro 301-
1). Los nuevos criterios son ms sencillos de aplicar que los anteriores y muestran una sensibilidad de 91 a 94% y una
especificidad de 89% cuando se utilizan para clasificar a los pacientes con RA, en comparacin con los enfermos que presentan
otros trastornos reumticos diferentes de la RA. Aunque estos criterios se han desarrollado para clasificar la enfermedad por
motivos epidemiolgicos, constituyen una gua til para establecer el diagnstico. No obstante, el hecho de no cumplir estos
criterios, ante todo durante las primeras fases de la enfermedad, no excluye el diagnstico. De hecho, estos criterios no permiten
distinguir a los pacientes con artritis reumatoide de nueva aparicin de los que padecen alguna otra forma de artritis
inflamatoria. Adems, en los pacientes con una artritis inicial, estos criterios no permiten diferenciar de manera fiable los
pacientes que van a padecer ms adelante una enfermedad persistente, incapacitante o erosiva, de aqullos que no la van a
presentar.

TRATAMIENTO

Principios generales

Los objetivos del tratamiento en la RA son: 1) alivio del dolor, 2) disminucin de la inflamacin, 3) proteccin de las
estructuras articulares, 4) mantenimiento de la funcin y 5) control de la afeccin diseminada. Debido a que la causa de la RA
es desconocida, su patogenia permanece en el terreno de lo especulativo y todava se desconocen los mecanismos de accin de
muchos de los frmacos utilizados; el tratamiento, por tanto, sigue siendo de tipo emprico. Ninguna de las intervenciones
teraputicas tiene carcter curativo y, por ello, todas deben ser contempladas como medidas paliativas encaminadas al alivio de
los signos y los sntomas de la enfermedad. Los diferentes tratamientos utilizados estn dirigidos a la supresin inespecfica del
proceso inflamatorio con la esperanza de mitigar los sntomas, y a la prevencin de la lesin progresiva de las estructuras
articulares.

El tratamiento de los pacientes con RA implica un mtodo interdisciplinario con el que se intentan superar los diferentes
problemas que presentan estos pacientes, tanto en la esfera funcional como en el plano psicosocial. Para aliviar los sntomas de
la RA existen diferentes formas de fisioterapia. El reposo alivia las manifestaciones clnicas y puede ser un componente
importante del programa teraputico total. Adems, puede resultar til la colocacin de frulas para disminuir los movimientos
no deseados de las articulaciones inflamadas. El ejercicio dirigido al mantenimiento de la fuerza muscular y de la movilidad
articular, sin exacerbar la inflamacin articular, constituye tambin un aspecto importante del rgimen teraputico. Hay
diferentes dispositivos ortopdicos que pueden resultar tiles para mantener y alinear las articulaciones deformadas con objeto
de disminuir el dolor y mejorar la funcin. La educacin del paciente y su familia es un componente importante del plan
teraputico para ayudar a todos los implicados a conocer el impacto potencial de la enfermedad y a establecer las
modificaciones ms adecuadas en su modo de vida a fin de maximizar la satisfaccin y reducir la sobrecarga de las
articulaciones.

El tratamiento mdico de la RA se basa en cinco medidas generales. La primera es la utilizacin de cido acetilsaliclico y de
otros antiinflamatorios no esteroideos (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) y analgsicos simples, para controlar los
sntomas y los signos del proceso inflamatorio local. Estos frmacos actan pronto a la hora de mitigar los signos y sntomas,
aunque parecen tener un efecto muy escaso sobre la evolucin de la enfermedad. Recientemente se han desarrollado inhibidores
especficos de las isoformas de la ciclooxigenasa (COX) que aparece incrementada en las zonas de inflamacin (COX-2). Los
inhibidores de COX (llamados Coxibs), que inhiben de manera selectiva a COX-2 pero no a COX-1, son tan eficaces como los
antiinflamatorios no esteroideos clsicos, que inhiben a ambas isoformas de COX, pero causan mucho menos lceras
digestivas. La segunda lnea de tratamiento se basa en la administracin de dosis bajas de glucocorticoides por va oral. Aunque
estos frmacos se han utilizado con frecuencia para eliminar los signos y los sntomas de la inflamacin, los datos ms recientes
sugieren que los glucocorticoides por va oral y en dosis bajas tambin pueden retrasar la aparicin y avance de las erosiones
seas. Los glucocorticoides intraarticulares a menudo inducen una mejora sintomtica transitoria en los casos en los que el
tratamiento mdico generalizado no es capaz de resolver la inflamacin. La tercera lnea comprende diversos preparados
clasificados como antirreumticos modificadores del curso de la enfermedad o de accin lenta. Estos preparados reducen los
niveles altos de los reactivos de fase aguda en los pacientes tratados y, por tanto, posiblemente modifican el componente
inflamatorio de la RA y la capacidad destructora del proceso. Recientemente, diversas combinaciones de frmacos
antirreumticos con capacidad de modificacin de la enfermedad (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) han
obtenido buenos resultados en el control de los signos y los sntomas de la RA. El cuarto grupo de frmacos est formado por
los neutralizantes de citocinas, los cuales se ha demostrado que ejercen efectos importantes en los signos y sntomas de artritis
reumatoide, adems de reducir el ritmo de avance de las lesiones articulares. El quinto grupo de medicamentos son los
inmunodepresores y los citotxicos, que en algunos pacientes han conseguido el alivio del proceso. En un intento de controlar
los signos y sntomas de la RA se han utilizado otros mtodos teraputicos. La sustitucin de los cidos grasos esenciales
omega-6 de la dieta por cidos grasos omega-3, como el cido eicosapentaenoico, que se encuentra en ciertos aceites de
pescado, ha producido una mejora sintomtica en los pacientes con RA. Existen otras medidas que tambin se han sealado
como eficaces en el tratamiento de la RA, como dietas, extractos vegetales y animales, vacunas, hormonas y preparados tpicos
de diferentes clases. Muchas de estas medidas son econmicamente muy costosas y ninguna de ellas ha demostrado su utilidad.
No obstante, la fe en su eficacia asegura su utilizacin continua por parte de algunos pacientes.

Frmacos
Antiinflamatorios no esteroideos

Adems del cido acetilsaliclico, existen en la actualidad otros antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que se pueden
utilizar en el tratamiento de la RA. Debido a la capacidad que tienen estos frmacos de bloquear la actividad de la enzima COX
y, por tanto, la produccin de prostaglandinas, prostaciclina y tromboxanos, poseen propiedades analgsicas, antiinflamatorias y
antipirticas. Adems, estos preparados ejercen otros efectos antiinflamatorios. Estos frmacos se vinculan con un amplio
espectro de efectos adversos de tipo txico. Algunos de ellos, como la irritacin gstrica, la hiperazoemia, la disfuncin
plaquetaria y la exacerbacin de la rinitis alrgica y el asma, guardan relacin con la inhibicin de la actividad de la
ciclooxigenasa; otros, como la erupcin cutnea, las alteraciones en las pruebas de funcin heptica y la depresin de la mdula
sea, pueden no estar relacionados con este mecanismo. Ninguno de los NSAID ha demostrado ser ms eficaz que el cido
acetilsaliclico en el tratamiento de la RA. No obstante, los NSAID presentan una incidencia menor de intolerancia
gastrointestinal. Ninguno de los NSAID ms recientes parecen ofrecer ventajas teraputicas relevantes sobre los ya existentes.
Adems, en lo relativo a la incidencia o la gravedad de las manifestaciones txicas, ninguno de estos nuevos frmacos tiene
ventajas sobre los dems. Los datos ms recientes indican que dos enzimas diferentes, COX 1 y 2, son las responsables del
metabolismo inicial del cido araquidnico con formacin de diversos mediadores inflamatorios. La primera forma parte de
varias clulas y tejidos, incluyendo al estmago y las plaquetas, mientras que la segunda es inducida de manera especfica como
respuesta a los estmulos inflamatorios y no existe en el estmago ni en las plaquetas sanas. La inhibicin de COX-2 explica los
efectos antiinflamatorios de los NSAID, mientras que la inhibicin de COX-1 induce gran parte de su toxicidad. Puesto que los
NSAID hoy en da disponibles inhiben a ambas enzimas, sus beneficios teraputicos se entrelazan con su toxicidad. Los Coxibs
han sido aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide. En varios estudios clnicos se ha demostrado que los Coxibs
suprimen los signos y sntomas de artritis reumatoide con la misma eficacia que los NSAID inespecficos para COX, pero
causan lceras digestivas con mucho menor frecuencia y al parecer reducen la frecuencia de hemorragia, perforacin y
obstruccin digestiva si se comparan con los NSAID clsicos. No obstante, los Coxibs inducen retencin de sodio, hipertensin
y edema perifrico en algunos pacientes y en ciertos casos aumentan la frecuencia de infarto del miocardio. Estos datos
sugieren que los Coxibs deberan sustituir a los NSAID clsicos sin especificidad para la COX, ante todo en las personas con
riesgo alto de efectos adversos importantes sobre el sistema gastrointestinal superior inducidos por los NSAID, en particular las
personas mayores de 65 aos de edad, las que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa pptica, las que reciban
glucocorticoides o anticoagulantes, y las que requieren dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos.

Frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD)

La experiencia clnica ha delineado el perfil de diversos frmacos que parecen tener la capacidad de modificar la evolucin de
la RA. Este grupo de frmacos comprende el metotrexato, los compuestos de oro, la D-penicilamina, los antipaldicos y la
sulfasalazina. Pese a que, en la prctica, no se observan semejanzas qumicas ni tampoco farmacolgicas, estos frmacos
comparten diversas caractersticas. Producen efectos directos de tipo antiinflamatorio o analgsico mnimos e inespecficos y,
por tanto, durante su administracin se debe continuar la aplicacin de NSAID, excepto en los pocos casos en los que se
consiguen remisiones verdaderas. La aparicin de los efectos beneficiosos con los DMARD suele tardar semanas o meses. Las
dos terceras partes de los pacientes presentan cierta mejora clnica debido al tratamiento con cualquiera de estos frmacos,
aunque no es frecuente que se produzca una remisin verdadera. Adems de la mejora clnica, con frecuencia se produce una
mejora en los signos serolgicos de actividad de la enfermedad, y a menudo disminuyen los ttulos de factor reumatoide, as
como los niveles de protena C reactiva y la velocidad de sedimentacin. Por otra parte, los datos ms recientes sealan que los
DMARD realmente retrasan la aparicin de erosiones seas o facilitan su curacin. Adems, la evidencia acumulada sugiere
que el tratamiento intensivo temprano con DMARD puede resultar efectivo para desacelerar la aparicin de erosiones seas.

La eleccin del DMARD inicial sigue siendo un aspecto controvertido y los ensayos clnicos no han demostrado ventajas de
unos sobre otros. No obstante, el metotrexato se ha convertido en el DMARD preferente debido a su inicio de accin
relativamente rpido, a su capacidad para lograr una mejora mantenida y al alto nivel de aceptacin del tratamiento por parte
de los pacientes. Cada uno de estos frmacos produce una toxicidad considerable y, por tanto, se necesita una cuidadosa
vigilancia del paciente. La toxicidad de estos medicamentos es tambin un factor muy importante para establecer cul va a ser
el frmaco de primera eleccin. La falta de respuesta frente a alguno de estos medicamentos no impide que se produzca una
respuesta beneficiosa a los dems. Por ejemplo, un porcentaje similar de pacientes con RA que no han mejorado con alguno de
los DMARD s responden cuando reciben otro como segundo frmaco modificador de la enfermedad.

No existen caractersticas especiales en los pacientes que pronostiquen su respuesta a los antirreumticos modificadores de la
enfermedad (DMARD). Tampoco se han definido las indicaciones para emprender el tratamiento con alguno de estos frmacos.
Hace poco se obtuvieron pruebas que demuestran que la administracin de DMARD al principio de la artritis reumatoide
reduce las erosiones seas e impide el avance de la incapacidad. Ahora se sabe que este tipo de tratamiento debe iniciarse tan
pronto como se establece el diagnstico de artritis reumatoide, en particular en los pacientes con datos de una artritis agresiva y
un pronstico sombro.

El metotrexato, un antagonista del cido flico, administrado en una dosis baja e intermitente (7.5 a 30 mg una vez a la semana)
se utiliza frecuentemente en la actualidad. La mayora de los reumatlogos recomienda el metotrexato como DMARD inicial,
en particular en sujetos con signos de RA agresiva. En ensayos clnicos recientes se ha comprobado la eficacia del metotrexato
y se ha sealado que el inicio de su accin es ms rpido que el de los otros DMARD; los pacientes suelen mantener el
tratamiento con metotrexato durante ms tiempo que con otros DMARD, como consecuencia de la respuesta clnica ms
favorable y de su menor toxicidad. En estudios clnicos a largo plazo se ha observado que el metotrexato no induce la remisin,
sino que suprime los sntomas mientras se administra. La mejora mxima se observa al cabo de seis meses de tratamiento, y
ms tarde casi no se supera este nivel. Su toxicidad principal comprende molestias gastrointestinales, lceras bucales y
anomalas de la funcin heptica, que guardan una aparente relacin con la dosis y son reversibles, as como fibrosis heptica,
de inicio insidioso, que obliga a efectuar una biopsia heptica para su diagnstico en las etapas precoces. Se ha descrito tambin
una neumonitis de causa yatrgena. En los pacientes con alteraciones de la funcin heptica de carcter persistente o repetitivo
se recomienda la realizacin de una biopsia heptica. La administracin simultnea de cido flico o cido folnico puede
disminuir la frecuencia de algunos efectos adversos sin que se reduzca la eficacia.

Tratamiento con glucocorticoides

El tratamiento generalizado con glucocorticoides constituye un tratamiento sintomtico eficaz para los pacientes con RA. Se ha
sealado que las dosis bajas (menos de 7.5 mg/da) de prednisona representan un tratamiento coadyuvante til para el control de
los sntomas. Adems, datos recientes indican que el tratamiento con glucocorticoides en dosis bajas puede retrasar el avance de
las erosiones seas. Los pulsos mensuales con corticoides en dosis altas en ocasiones resultan tiles en algunos pacientes, e
incluso aceleran la respuesta cuando se inicia el tratamiento con un frmaco antirreumtico con capacidad de modificacin de la
enfermedad.

Anticitocinas

Recientemente se lanzaron al mercado unas sustancias biolgicas que se fijan al TNF y lo neutralizan. Una de ellas es un
receptor de tipo II de TNF fusionado a IgG1 (etanercept), el segundo es un hbrido de anticuerpo monoclonal de ratn/ser
humano contra TNF (infliximab) y el tercero es un anticuerpo completamente humano contra TNF (adalimumab). En los
estudios clnicos se ha demostrado que la administracin parenteral de cualquiera de estos neutralizantes del TNF es muy eficaz
para reducir los signos y sntomas de la artritis reumatoide cuando ha fracasado el tratamiento con DMARD y tambin en los
que no han recibido este tipo de teraputica. El tratamiento repetitivo con estos frmacos resulta eficaz con o sin metotrexato
concomitante. Estas sustancias no slo son eficaces para reducir los signos y sntomas de la artritis reumatoide en la mayora de
los pacientes sino que tambin se ha demostrado que reducen la velocidad con que avanza el dao articular en las radiografas y
mejora la incapacidad. Uno de sus efectos secundarios es la posibilidad de aumentar el riesgo de padecer infecciones graves. El
bloqueo del TNF aumenta el riesgo de reactivar una tuberculosis latente. Por tanto, conviene realizar una prueba cutnea con
tuberculina y, si es necesario, una evaluacin ms detallada con una radiografa de trax antes de empezar el tratamiento con
cualquier anti-TNF para reducir el riesgo de reactivar un caso de tuberculosis. Asimismo, el tratamiento neutralizante del TNF
puede inducir la formacin de anticuerpos anti-DNA, pero rara vez conlleva signos y sntomas de lupus eritematoso
generalizado. Otros efectos secundarios son reacciones en el sitio de la inyeccin o la aplicacin de la solucin y rara vez una
enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central. A pesar de que estos efectos secundarios son raros, obligan a que este
tipo de tratamiento sea supervisado por mdicos con experiencia.

El anakinra es un antagonista recombinante de los receptores de IL-1 que bloquean en forma competitiva el enlace de IL-1 e
IL-1 con el receptor de IL-1, por lo cual inhibe la actividad de estas dos citocinas proinflamatorias. Se ha demostrado que el
anakinra mejora los signos y sntomas de la artritis reumatoide, disminuye la incapacidad y reduce la rapidez del deterioro
articular concurrente segn las radiografas. Se puede administrar en forma aislada o combinado con metotrexato. Su principal
efecto secundario es la presencia de reacciones en el sitio de la inyeccin.

Tratamiento inmunodepresor

Se ha demostrado que los frmacos inmunodepresores azatioprina, leflunomida, ciclosporina y ciclofosfamida son eficaces en
el tratamiento de la RA y que ejercen un efecto teraputico similar al de los DMARD. No obstante, estos agentes no son ms
eficaces que los DMARD. Adems, producen diferentes efectos adversos txicos y la ciclofosfamida parece predisponer a la
aparicin de tumores malignos. Por tanto, estos frmacos se deben reservar para los pacientes que claramente no responden al
tratamiento con DMARD y teraputica anticitocina. En ocasiones la afeccin extraarticular, como la vasculitis reumatoide,
puede requerir el tratamiento con estos frmacos citotxicos inmunodepresores.

La leflunomida se metaboliza hasta formar un metabolito activo que acta inhibiendo a la deshidrogenasa de dihidrorotato,
enzima indispensable para la biosntesis de la pirimidina. Su accin principal es inhibir la proliferacin de los linfocitos T. Se ha
demostrado que la leflunomida reduce los signos y sntomas de la artritis reumatoide y la velocidad del dao articular con la
misma eficacia que el metotrexato. Se puede administrar sola o combinada con metotrexato y es el inmunosupresor ms
utilizado en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide. Se utiliza como monoterapia en los pacientes que han tenido
reacciones adversas al metotrexato o no responden al mismo. Su principal efecto secundario es la elevacin de las enzimas
hepticas en 5% de los pacientes que reciben leflunomida sola y en ms de 50% de los individuos que la combinan con
metotrexato.

Ciruga
La ciruga desempea un papel importante en el tratamiento de los pacientes con articulaciones gravemente lesionadas. Aunque
las artroplastias y las sustituciones articulares totales pueden efectuarse en diferentes articulaciones, los mejores resultados se
obtienen en caderas, rodillas y hombros. Los objetivos realistas de estos procedimientos son el alivio del dolor y la disminucin
de la incapacidad. La ciruga reconstructora de la mano puede conseguir una mejora esttica y un cierto beneficio funcional. La
sinovectoma abierta o artroscpica puede resultar til en algunos pacientes con monoartritis persistente, ante todo en la rodilla.
La sinovectoma se vincula con un alivio inmediato de los sntomas, pero no existe ningn dato de que retrase la destruccin
sea o la evolucin natural de la enfermedad. Adems, la tenosinovectoma precoz de la mueca puede impedir la rotura
tendinosa.

Algorithmo para el tratamiento mdico de la artritis reumatoide. NSAID, antiinflamtorios no esteroideos; Coxib, inhibidores de
la ciclooxigenasa-2; DMARD, frmaco antirreumtico modificador de la enfermedad.