El manejo multimodal del dolor en medicina veterinaria: la base fisiolgica de las terapias

farmacolgicas

Leigh A. Lamont, DVM, MS

PALABRAS CLAVE

Analgesia multimodal Nocicepcin Dolor

La analgesia multimodal se refiere a la prctica de combinar mltiples clases de frmacos analgsicos

o tcnicas para dirigirse a diferentes puntos a lo largo de la va del dolor. Este enfoque ha sido
ampliamente aceptado en medicina veterinaria por dos razones. En primer lugar, aprovecha los
efectos analgsicos aditivos o sinrgicos que optimizan la analgesia y mejoran la comodidad del
paciente. En segundo lugar, se requieren tpicamente dosis menores de agentes analgsicos
individuales, lo que reduce el potencial de desarrollo de efectos secundarios indeseables asociados
con el tratamiento. Aunque esta estrategia parece simple en la superficie, planes eficaces de manejo
del dolor multimodal van ms all de la filosofa de que ms frmacos igualan mejor analgesia. Un
enfoque multimodal racional para tratar el dolor debe basarse en una comprensin de la fisiologa y
fisiopatologa. Con esta base, las intervenciones farmacolgicas pueden ser adaptadas para satisfacer
las necesidades del paciente. Este artculo revisa la base fisiolgica del dolor en relacin con los
tratamientos analgsicos (Recuadro 1) y tambin introduce nuevos desarrollos en biologa molecular
que pueden guiar el desarrollo de frmacos analgsicos en el futuro (Recuadro 2).

DEFINICIONES

Dolor: un suceso sensorial que involucra los sistemas nervioso perifrico y central, adems de una
experiencia desagradable derivada de procesos de conciencia superior y que afectan recprocamente

Cuadro 1 Los frmacos analgsicos y sus objetivos a lo largo de la va nociceptiva

Medicamentos que actan en los nociceptores perifricos

Capsaicina

Anestsicos locales

Frmacos que actan en las fibras aferentes primarias

Anestsicos locales

7.2-Agonistas

Medicamentos que actan en el cuerno dorsal

Opioides

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

22-Agonistas
 Anestsicos locales

Medicamentos que actan en estructuras tlamo-corticales

Opioides

0 (2-Agonistas

Medicamentos que actan en vas antinociceptivas descendentes

Opioides

7.2_Agonistas

Medicamentos que minimizan el desarrollo o muestran la eficacia durante la sensibilizacin

perifrica

AINEs

Opiceos

Medicamentos que minimizan el desarrollo o muestran la eficacia durante la sensibilizacin central

Ketamina

Amantadina

Gabapentina

Ciclooxigenasa (COX) -2-AINEs especficos

Analgesia: ausencia de sensacin de dolor

Nocicepcin: el componente fisiolgico del procesamiento del dolor que implica la transduccin,
transmisin y modulacin de las seales generadas por la estimulacin de nociceptores perifricos

Nocivo: un estmulo que daa o amenaza con daar el tejido; Alodinia: dolor que es producido por un
estmulo que normalmente no provoca dolor (es decir, por un estmulo no agresivo)

Hiperalgesia: aumento de la respuesta al dolor a un estmulo nocivo en el sitio de la lesin ) O en el

tejido circundante no daado (secundario)

Recuadro 2 Objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos frmacos analgsicos

Frmacos que actan en los nociceptores perifricos

Potencial transitorio del receptor (TRP) V1 antagonistas

TRPV1 desensibilizadores

Frmacos que actan en las fibras aferentes primarias

Antagonistas de Nav1.8
 Regulacin negativa de la actividad de Nav1.8 por terapia gnica

Medicamentos que minimizan el desarrollo de sensibilizacin perifrica

Opioides de accin perifrica

Antagonistas de la bradicinina o de la protena quinasa C (PKC)

Factores de crecimiento nervioso (NGF)

Antagonistas TrkA

Medicamentos que minimizan el desarrollo de la sensibilizacin central

Antagonistas especficos de N-metil-D-aspartato (NMDA)

Antagonistas o inmunomoduladores glticos

Antagonistas de citocinas o quimioquinas

NOCICEPCIN

Hay una tendencia al hablar de la fisiologa del dolor para pintar una imagen simple de estmulo-
respuesta similar a la de otras somatosensaciones, como el tacto o la presin. Aunque hay
ciertamente similitudes fundamentales entre las vas que producen dolor y las que conducen a otros
tipos de sensaciones, la percepcin del dolor en seres humanos o animales domsticos es mucho
ms compleja que la suma de estos procesos nociceptivos por s solos. Esta complejidad se
ejemplifica en los sndromes de dolor crnico y neuroptico que continan desafiando nuestra
comprensin actual del dolor, requiriendo nuevas teoras para explicar mejor estos fenmenos. Una
de esas teoras, propuesta por Melzack 12, afirma que la experiencia multidimensional que llamamos
dolor se produce por patrones caractersticos de neurosignatura de los impulsos nerviosos generados
por una red neural ampliamente distribuida en el cerebro que l llama "cuerpo-yo neuromatriz".
Estos patrones de neuro-firma pueden ser provocados por entradas sensoriales, pero, notablemente,
tambin pueden ser generados independientemente de ellos. Al reconocer que la lesin y el dolor no
siempre tienen una relacin sencilla uno a uno, esta teora proporciona una plantilla para explorar
factores que determinan o modulan el cuerpo neuromatrix, incluyendo las influencias genticas, el
sistema de estrs y las funciones cerebrales cognitivas, Adems de los insumos sensoriales
tradicionales. Por lo tanto, aunque se entiende que una discusin de las vas nociceptivas y dolor
agudo es inherentemente limitada en su capacidad de explicar las complejidades de la experiencia
del dolor, una comprensin bsica de estas vas sigue siendo un requisito previo para disear
estrategias efectivas de manejo clnico del dolor. Con esto en mente, las siguientes secciones
subrayan estas vas, comenzando en la periferia.

Nociceptores perifricos

En tejidos cutneos, msculos y tejidos viscerales, la transduccin de estmulos de alto umbral (es
decir, nocivos) en impulsos elctricos ocurre en terminaciones nerviosas libres especializadas
De ciertas fibras aferentes primarias conocidas como nociceptores. La mayora de los nociceptores
son canales de iones no selectivos que no estn conectados por voltaje sino por temperatura,
ligandos qumicos o fuerzas mecnicas de cizallamiento5. Una vez activados, los canales se abren y
los iones Na + y Ca2 + fluyen hacia el terminal perifrico nociceptor, La presencia, la especificidad y el
umbral de estos transductores nociceptores constituyen el filtro primero y ms importante en el
procesamiento nociceptivo y definen las diferentes clases de fibras aferentes primarias 4 La mayora
de las fibras se consideran polimodales, respondiendo a mltiples tipos de trastornos nocivos
Estmulos, mientras que algunos son unimodales y responden a slo una forma de estmulo. Ha
habido un progreso considerable en el ltimo decenio en la identificacin de la estructura molecular
y la funcin de varios canales de ion nociceptor. De todos estos "transductores", los canales de iones
de TRP han surgido como la familia principal implicada en la generacin de dolor trmicamente y
qumicamente evocado. Todos los receptores de TRP se consideran principalmente
termorreceptores, pero tambin pueden responder a activadores mecnicos y qumicos . Dentro de
la familia TRP hay varias subfamilias, incluyendo TRPV, TRPM y TRPA. En la subfamilia TRPV, el
miembro ms importante es TRPVI (tambin conocido como el receptor vanilloide-1) .1 Est
localizado en las fibras C y A5, responde a Otro tipo, TRPV2, es insensible a la capsaicina y tiene un
umbral trmico ms alto (aproximadamente 52: -C). Dos miembros TRPV adicionales, TRPV3 y TRPV4,
responden a rangos trmicos inferiores y otros mediadores qumicos. Las subfamilias TRPM y TRPA
tienen receptores que responden al fro, con TRPM8 respondiendo a <28 DC y TRPA1 respondiendo a
<18 'C.11,12 Otro transductor potencialmente importante es TREK-1, un miembro del dominio 2P K
familia del canal.4.9 El receptor TREK-1 se localiza en las fibras C y A5 y responde a estmulos
mecnicos y trmicos. Curiosamente, los receptores TREK-1 parecen estar exten- sivamente
colocalizados con los receptores TRPV1 en las neuronas de los ganglios de la raz dorsal.13 Adems,
se han identificado otros canales transductores, tales como los canales inicos sensores de cido
(ASICs), en receptores nociceptivos (A5) Y no nociceptivos (fibras AO) y estn involucrados en la
transduccin de estmulos mecnicos y qumicos.9

Analgsicos que actan en Nociceptores

En la actualidad, hay pocas intervenciones farmacolgicas que se dirigen especficamente al proceso

de transduccin en el nociceptor no sensibilizado. Una excepcin es la capsaicina, una sustancia
alggena que se encuentra en los pimientos picantes. Como se mencion anteriormente, la
capsaicina se une a los receptores TRPV1 y los activa, lo que inicia una respuesta al dolor. Sin
embargo, se ha demostrado que la aplicacin prolongada de una preparacin tpica de capsaicina
desensibiliza TRPV1 y, en ltima instancia, produce analgesia. La desensibilizacin de TRPV1 parece
depender del calcio y puede estar mediada por la calmodulina.14 Existen preparaciones comerciales
de capsaicina tpica disponibles que se han usado para tratar pacientes humanos que tienen
neuralgia postherptica y otros tipos de dolor neuroptico. La resina-iferatoxina es un anlogo de la
capsaicina y un reciente estudio veterinario ha demostrado que la administracin intratecal de
resiniferatoxina produjo efectos analgsicos clnicamente significativos en perros con cncer seo
espontneo.15 En el horizonte del futuro, la industria farmacutica est desarrollando actualmente
De antagonistas especficos de TRPV1 para uso potencial como analgsicos clnicos. Otros grupos
estn estudiando el desarrollo de nuevos frmacos sintticos de tipo capsaicina para inducir la
desensibilizacin de TRPV1 y producir analgesia.

Fibras Afferentes Primarias

Como se discuti anteriormente, la transduccin de estmulos nocivos se manifiesta por el ingreso de
iones Na + y K en el terminal perifrico del nociceptor, lo que inicia despolarizacin. Si la corriente
de despolarizacin es de suficiente magnitud, se activan canales de Na controlados por voltaje,
despolarizando an ms la membrana y causando una explosin de potenciales de accin.5 Estos
potenciales de accin se llevan a cabo desde la periferia hasta el sistema nervioso central a lo largo
de los axones de aferentes primarios Fibras nociceptivas. Existen varias isoformas de canales de Na +
que han sido reconocidos por su papel especfico en la nocicepcin, incluyendo los canales Nay1.7,
Nav1.8 y Nav1.9 especficos del nociceptor.3'16 En condiciones normales, la mayora de estos canales
Son del tipo sensible a la tetro-dotoxina (1XX); Sin embargo, el insulto neural, la inflamacin y la
exposicin a sustancias alggenas causan una expresin aumentada de una isoforma resistente a TTX
(TTX-R), que puede subservir una baja conductancia de Na en el umbral.17 Ahora bien se sabe que
mltiples aferentes de fibras pequeas pueden transmitir Impulsos nociceptivos, basados en su
expresin de receptores transductivos y canales de Na + tipo TTX-R. Sin embargo, las fibras AO y C
todava se consideran como las principales aferencias primarias nociceptivas, y su actividad
diferencial es responsable de las nicas cualidades sensoriales del dolor rpido y lento. Las fibras de
Ni de tipo I y tipo II varan en tamao de 1 a 5 pm de dimetro, son mielinizadas y conducen impulsos
rpidamente a una velocidad de 5 a 30 m / s. La tasa de conduccin est correlacionada con la
sensacin inicial de dolor, a menudo denominada "primer dolor", que es aguda, localizada y
transitoria. Estos aferentes tienen campos receptivos pequeos y canales inicos especficos de alto
umbral que son activados por una entrada trmica o mecnica nociva.3 Las fibras C constituyen la
inervacin nociceptiva cutnea ms cutnea. Son pequeas, con un tamao de 0,25 a 1,5 m de
dimetro, son unmyelinated con velocidades de conduccin de slo 0,5 a 2 m / seg, y tienen mayores
campos receptivos en comparacin con las fibras A8 3 Estas caractersticas contribuyen a "segundo
dolor", que es La sensacin localizada, ardiente y ronca que persiste despus de la terminacin del
estmulo nocivo. Las fibras C son polimodales y pueden ser activadas por estmulos trmicos,
mecnicos o qumicos. Adems de sus localizaciones cutneas, las fibras C tambin se encuentran
extensamente a lo largo del msculo y las vsceras.

Drogas Analgsicas Actuando en Fibras Afferentes Primarias

Los anestsicos locales, como la lidocana y la bupivacana, son bloqueadores clsicos de los canales
de Na + y se consideran agentes analgsicos primarios. Su efecto principal en la va nociceptiva es
inhibir la conduccin del impulso nervioso a lo largo de las fibras A8 y C, bloqueando as la
transmisin de seales nociceptivas al sistema nervioso central. Los mdicos y los veterinarios
explotan esta clase de frmacos ampliamente utilizando en las tcnicas locales y regionales del
bloque del nervio para prevenir y para manejar activamente dolor. Tcnicas como los bloqueos
nerviosos perifricos y la anestesia epidural son componentes extremadamente eficaces de un plan
de manejo del dolor multimodal, y el lector se refiere en otra parte de este nmero para una
discusin detallada de su uso. Otra clase de frmacos, los a2-agonistas, tambin puede poseer alguna
capacidad para inhibir la conduccin del impulso nervioso cuando se aplica perineuralmente y puede
potenciar la intensidad y la duracin del bloqueo cuando se coadministra con un anestsico local.18
A pesar de la utilidad clnica del Na Bloqueadores de canales, como la lidocana, para inhibir la
transmisin nociceptiva, estos frmacos son todos no selectivos y, por tanto, tienen ndices
teraputicos relativamente estrechos. Debido a los patrones de expresin restringidos de los canales
de Na controlados por voltaje asociados con aferentes primarios nociceptivos, notablemente
Nav1.8, este canal se ha convertido en un blanco para el desarrollo futuro de frmacos 5.16
antagonistas de canales especficos de lsoformas o enfoques de terapia gnica dirigidos a La
regulacin negativa de estas isoformas especficas podra, en teora, bloquear slo las fibras

Transmitiendo la entrada de dolor mientras deja a los que transmiten sensaciones inofensivas y
motores y salidas autonmicas intactas.

Neuronas del Cuerno Dorsal y Tracto Espinal Ascendente

El cuerno dorsal representa el primer punto de transmisin de la informacin sensorial somtica,

incluida la entrada nociceptiva, en ruta al cerebro. Las fibras Ao y C entran en la mdula espinal por
medio de las races dorsales de los nervios espinales y la sinapsis en lminas especficas (capas) del
cuerno dorsal. Las fibras areas terminan en las lminas I, II y Ila, mientras que las fibras C terminan
en las lminas II, Ha y V.3 Las aferencias primarias pueden sinapsar con interneuronas locales (que
pueden ser excitadoras o inhibidoras), con neuronas propriospinal o con neuronas de proyeccin
Que se extienden ms all de la mdula espinal para transmitir la entrada nociceptiva a las
estructuras supraspinales. El transmisor sinptico primario presente en todos los tipos de aferentes
primarios es el glutamato. La mayor parte de la transmisin entre las aferencias primarias y las
neuronas del cuerno dorsal se produce a travs de receptores ionotrpicos del cido arano-3-
hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propinico (AMPA) postsinpticamente con un pequeo componente
NMDA. 9 Adems de los neurotransmisores, existe una larga y creciente lista de otras sustancias que
tambin pueden modular la transmisin sinptica en el cuerno dorsal. Existen dos tipos principales
de neuronas de proyeccin nociceptiva ubicadas en el cuerno dorsal, el amplio rango dinmico
(WDR) y las neuronas nociceptivas especficas (NS). La mayora de estas neuronas extienden los
axones contralateralmente para formar el tracto espinotalmico (STT). Las neuronas del WDR
predominan en la lmina V y reciben entrada inocua de las fibras Ax y AR de bajo umbral adems de
la entrada nociceptiva de las fibras Ao y C.2 Las neuronas WDR responden de forma gradual sobre
campos receptivos grandes y reciben a menudo entrada convergente profunda y visceral . NS
neuronas se concentran en la lmina I y responder a la entrada de A5 y C fibras slo. Tienen campos
receptivos ms pequeos en comparacin con las neuronas WDR y funcionan en la localizacin y
discriminacin del estmulo. Las neuronas del WDR y del SN se proyectan a la formacin reticular y al
tlamo del tronco enceflico a travs de mltiples vas paralelas denominadas tratos, incluyendo el
STT, el tracto espino-cervicotalmico (SCT), el tracto espinoreticular (SRT), el tracto
spinomesenceflico (SMT) , Y la va de la columna dorsal postsinptica.21 Aunque existe una
variacin considerable de especies en la importancia relativa de estos tractos con respecto a la noci-
cecin, el STT y el SCT parecen ser los ms importantes en las especies domsticas, siendo el SCT
particularmente En los seres humanos, los aspectos discriminativos sensoriales del dolor parecen
estar mediados por proyecciones al sistema talamocortical lateral, mientras que los aspectos
motivacionales y afectivos parecen estar mediados por las proejecciones al sistema tlamocortical
medial.23

Drogas analgsicas que actan en el cuerno dorsal En el sistema nervioso no sensibilizado, los
principales analgsicos que actan en el cuerno dorsal son los opioides, los a2-agonistas y los AINE.
Los opiceos y los a2-agonistas se utilizan ampliamente en medicina veterinaria para controlar el
dolor, y los opioides, en particular, siguen siendo los analgsicos ms efectivos disponibles
actualmente. Existen densas poblaciones de receptores opioides en el cuerno dorsal, y la activacin
de estos recep- tores puede tener efectos pre y post-sinpticos. A nivel presinptico, la disminucin
de la afluencia de Ca2 reduce la liberacin de sustancias transmisoras excitatorias, como la
sustancia P, a partir de aferentes primarios, lo que inhibe la transmisin nociceptiva.2 El flujo
postsinptico incrementado de K provoca la hiperpolarizacin de las neuronas de proyeccin, lo
que tambin inhibe el nociceptivo ascendente Vas Debido a que los adrenoceptores x2 pertenecen a
la misma superfamilia que los receptores opioides, los agonistas x2 tienen un mecanismo similar de
accin analgsica dentro del cuerno dorsal.

Los AINE tambin son ampliamente utilizados en medicina veterinaria para manejar varios tipos de
dolor. Aunque sus efectos perifricos de la antiprostaglandina los convierten en opciones obvias

Para minimizar el desarrollo de la sensibilizacin perifrica de los nociceptores, tambin inhiben

Ciclooxigenasa (COX) dentro del cuerno dorsal de la mdula espinal y, por tanto,

Efectos analgsicos de accin central.

Aunque hay muchos otros medicamentos que pueden tener un impacto en el cuerno dorsal

Modulacin de la entrada nociceptiva, el rol de la mayora de estos agentes es suprimir o

Inhiben el desarrollo de la sensibilizacin central en lugar de inducir analgesia en

El estado no sensibilizado. Como tales, estos agentes se discuten en una seccin posterior.

Sistema Talamocortical

Como se mencion anteriormente, los aspectos sensoriales discriminativos del dolor se producen en
El sistema talamocortical lateral, que consiste en ncleos de relevo en el tlamo lateral s y las
cortezas somatosensoriales primarias y secundarias. La motivacin y afectividad

Los aspectos fectivos de la experiencia del dolor surgen en el sistema tlamo-cortical medial, Que
incluye ncleos de relevo en el tlamo mediano que envan proyecciones a la regin lmbica
Estructuras, como el giro cingulado anterior y la corteza prefrontal, pero que tambin incluye
proyecciones espinales al hipotlamo y amgdala.

Drogas Analgsicas Actuando en Estructuras Talamocorticales

Los frmacos como los opioides y los a2-agonistas tambin tienen efectos analgsicos que estn
mediados en la Supraspinal a travs de sus efectos en las vas nociceptivas inhibitorias descendentes.

Adems, los efectos sedantes inducidos por estos frmacos, aunque no producen

Analgesia, puede actuar para modificar ciertos aspectos de la percepcin del dolor.

Otras clases de frmacos, como benzodiazepinas, fenotiazinas y anestesias generales,

No tienen actividad analgsica primaria. Pueden disminuir o, en el caso

De los anestsicos generales, borran completamente la percepcin del dolor, sin embargo,

El estado de conciencia. A pesar de que un individuo puede ser totalmente

Desconocedor del dolor mientras que bajo la influencia de tales drogas, el tratamiento nociceptivo
con-

Durante este tiempo. Por lo tanto, es universalmente reconocido

Que los pacientes sometidos a procedimientos dolorosos bajo anestesia general requieren

Un enfoque multimodal para el tratamiento del dolor que implica la terapia analgsica antes,

Durante y despus de completarse el procedimiento.

Caminos Antinociceptivos Descendientes

Adems de las vas ascendentes nociceptivas descritas anteriormente, es igualmente im-

Reconocer que existen potentes caminos descendentes que son capaces de

Modulan la respuesta al dolor, la regulan o la regulan negativamente. Este sistema tiene

Cuatro niveles diferentes: (1) el cuerno dorsal, (2) la materia gris periaqueductal (PAG) de

El mesencfalo, (3) la mdula rostroventral (RVM) y la protuberancia del tronco enceflico, y (4)

Estructuras tlamo-corticales.3'24'25 De estos, el PAG y el RVM son generalmente vistos

Como ncleo de este importante sistema.

Dentro de la RVM, hay poblaciones nicas de clulas denominadas "on" y "off"

Previsiblemente, las clulas fuera de hiperpolarizar en respuesta a la activacin STT y reducir

La transmisin de voleas nociceptivas en el tronco enceflico3. Por el contrario, en las clulas son

Excitado por la entrada nociceptiva de la STT y participar de parabrachial, hipotalmica,

Cingulado, insular, y septohippocampal que subsidia la excitacin y la aversin

Reacciones al dolor.27 Estas clulas, ahora parece, son crticas en la produccin de hiperalgesia

Despus de la lesin del tejido perifrico manteniendo la sensibilizacin central.

En el nivel del mesencfalo, el PAG ha sido reconocido durante mucho tiempo como una estructura
clave en

El sistema de analgesia endgena. Aportaciones aferentes del STT, proyecciones eferentes

Desde el giro cingulado y los ncleos del prosencfalo lmbico y el hipotlamo activan todas las
neuronas que contienen endorfina, encefalina y nocicepcin del PAG.27 Las proyecciones que se
extienden desde el PAG al tronco enceflico son inhibitorias y excitatorias. Los opioides del PAG
actan post-sinpticamente para suprimir las interneuronas GABArgicas en el tronco enceflico,
desinhibiendo as la actividad tnica y de rfaga de las vas descendentes serotonrgicas y
adrenrgicas del bulbospinal.3

Los frmacos analgsicos que actan en las vas antinociceptivas descendentes Obviamente, los
opioides son la clase de frmacos que desempean el papel ms significativo y ms conocido en las
vas moduladoras nociceptivas descendentes a travs de sus acciones a mltiples niveles, incluyendo
el PAG y el cuerno dorsal. A pesar del potencial de efectos secundarios adversos asociados con su
administracin, los mdicos y los veterinarios continan utilizando exgenos los opioides
extensivamente porque permanecen entre los analgsicos ms potentes y eficaces disponibles.
Aunque los efectos analgsicos de los agonistas g2 se atribuyen tradicionalmente a sus efectos a
nivel de la mdula espinal, la analgesia tambin puede estar mediada a nivel supraspinal a travs de
vas antinociceptivas descendentes. Los agonistas cc2 se unen a los receptores de un grupo de
ncleos catecolaminrgicos en la protuberancia conocida como locus ceruleus (LC), que recibe
eferentes noradrenrgicos del PAG y tambin extiende los axones noradrenrgicos a la mdula
espinal. La activacin en la LC parece contribuir indirectamente a la analgesia a nivel del cuerno
dorsal a travs de estas proyecciones descendentes.28'29

SENSIBILIZACIN DEL SISTEMA NERVIOSO

En el contexto clnico, los mdicos y los veterinarios a menudo son llamados a controlar el dolor
asociado con una lesin tisular sustancial. Si un estmulo nocivo es suficientemente intenso para
producir dicha lesin, pueden observarse trastornos sensoriales postimulados prolongados,
incluyendo dolor continuo, sensibilidad aumentada a estmulos nocivos (hiperalgesia) y dolor
despus de estmulos inocuos (alodinia). Estos hallazgos clnicos son el resultado de cambios en el
procesamiento del sistema nervioso que ocurren perifrica y centralmente.

Sensibilizacin perifrica

La lesin a los tejidos causa la inflamacin que da lugar a cambios profundos al ambiente qumico de
las terminales perifricas del nociceptor. Las clulas daadas liberan su contenido intracelular, como
los iones ATP y K ; El pH local disminuye; Y citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento son
producidos por clulas inflamatorias que son reclutadas en el sitio de dao.3 Muchas de estas
sustancias qumicas actan sobre receptores acoplados a protena G o receptores de tirosina quinasa
(TrK) expresados en terminales nociceptores. A continuacin, se activan las vas de sealizacin
intracelular que, mediante fosforilacin de receptores y canales inicos dentro del terminal,
modifican realmente el umbral y la cintica del nociceptor. Los mediadores inflamatorios pueden
clasificarse ampliamente en dos categoras: actuacin directa o indirecta. De los mediadores de
accin directa, algunos son considerados activadores nociceptoros porque estimulan directamente al
nociceptor, mientras que otros son sensibilizadores nociceptores porque sensibilizan al terminal,
hacindolo hiperrespuesta a insumos subsecuentes. Una discusin de todos los mediadores
inflamatorios relevantes que juegan un papel en la sensibilizacin perifrica est fuera del alcance de
este artculo; Por lo tanto, en su lugar, se presentan algunos mediadores seleccionados. Las
prostaglandinas se consideran los sensibilizadores nociceptores prototpicos. El Prostaglan-din E2
(PGE2), por ejemplo, puede causar cambios en TRPV1 por medio de la activacin de la protena
quinasa A (PKA) dependiente de adenosina monofosfato cclico (cAMP)
Y la protena quinasa C dependiente de Ca2 (PKC), dando como resultado la fosforilacin de TRPV1
y reduciendo radicalmente su umbral trmico (de aproximadamente 42 C a 35 C) .5'31 La
bradiquinina es un ejemplo de un mediador de accin directa capaz de Nociceptor activacin y
sensibilizacin. La bradicinina parece funcionar a travs de mltiples vas de sealizacin para reducir
los umbrales trmicos de TRPV1, incluyendo fosfo lipasa C (PLC), PKC, fosfolipasa A (PLA), y , Aguas
abajo de esta, la lipoxigenasa (LOX) .33 Adems de su capacidad para reducir los umbrales trmicos
de TRPV1 dramticamente, la bra-dykinin tambin puede activar TRPA1 de una manera dependiente
de PLC para aumentar la sensibilidad al fro nocivo. Un descubrimiento relativamente nuevo es la
importancia de los factores neurotrficos como actores clave en el proceso de sensibilizacin
perifrica. Tradicionalmente, se pens que el papel de los factores neurotrficos, tales como el NGF,
era la regulacin de la supervivencia neuronal en el sistema nervioso en desarrollo. Sin embargo, a
medida que su contribucin a la respuesta al dolor sigue siendo desentraada, parece que el NGF
pronto podra ser reconocido principalmente por su papel como mediador del dolor. El NGF es el
miembro fundador de la familia de protenas neurotrofina, que incluye factor neurotrfico derivado
del cerebro (BDNF), neurotropina 3 (NT-3) y neurotropina 4 (NT-4) .34 El receptor tirosina quinasa
conocido como TrkA y el Receptor p75 NTR se unen a NGF.35.36 La evidencia indica que los
receptores TrkA son obligatorios para las acciones nociceptivas del NGF, pero que p75 NTR tambin
puede desempear un papel.37 La induccin de la expresin de NGF es un acontecimiento temprano
en tejidos lesionados e inflamados y elevada Los niveles se mantienen a lo largo de la inflamacin
crnica. Los niveles incrementados de NGF pueden contribuir a la sensibilizacin perifrica directa o
indirectamente. En primer lugar, el NGF puede sensibilizar los canales TRPV1 directamente a travs
de la sealizacin PKC. En segundo lugar, la sealizacin retrgrada de NGF desde los terminales
perifricos nociceptor desencadena la expresin de genes alterados en los cuerpos celulares para
producir la sustancia P, el canal Nav1.8, el canal ASIC3, el canal TRPV1 y el BDNF. Estas protenas
sensibilizan adems a las aferentes primarias y contribuyen al fenmeno de hiperalgesia
primaria.35'36 Finalmente, el NGF liberado en condiciones de lesin tisular y la inflamacin tambin
pueden sensibilizar indirectamente a los nociceptores al activar los mastocitos.

Medicamentos analgsicos que inhiben la sensibilizacin perifrica

Los AINEs, a travs de sus efectos antiprostaglandina, son el grupo clsico de frmacos con eficacia
para inhibir la sensibilizacin perifrica. Los AINE son ampliamente utilizados en medicina veterinaria
para el tratamiento del dolor perioperatorio agudo y varios tipos de dolor crnico. Debido a que se
centran en las vas COX slo, numerosos otros sensibilizadores, como la bradiquinina y NGF, son
todava capaces de alterar la funcin nociceptor significativamente durante la lesin de los tejidos y
la inflamacin. Por lo tanto, los AINE actualmente disponibles tienen siempre un efecto de techo que
limita su potencial analgsico. Tradicionalmente, los opiceos han sido considerados como la clase
prototipo de analgsicos de accin central, aunque se ha observado evidencia durante la ltima
dcada, lo que sugiere que estos frmacos tambin tienen efectos perifricos. Los receptores
opioides de los tres tipos principales se han identificado en los procesos de las neuronas sensoriales y
responden a los opiceos aplicados perifricamente ya los pptidos opioides endgenos liberados
localmente cuando se regula durante la inflamacin.39.4 Los analgsicos opioides disponibles
actualmente unen receptores opioides centrales y perifricos no selectivos ; Sin embargo, existe el
potencial terico para desarrollar ligandos selectivos para receptores opiceos perifricos, lo que
ofrecera la posibilidad de analgesia sin efectos secundarios adversos mediados centralmente.
Otros enfoques futuros de descubrimiento de frmacos para inhibir la sensibilizacin perifrica
incluyen los siguientes: (1) frmacos que reducen la produccin de bradiquinina, (2) frmacos que
bloquean la unin de bradicinina o una o ms de sus vas de sealizacin (por ejemplo, PKC), NGF-
Capturando frmacos que podran eliminar eficazmente NGF libre, (4) frmacos que previenen la
unin de NGF a TrkA, y (5) frmacos que inhiben la sealizacin de TrkA.32'34

Sensibilizacin Central

De la misma manera que el terminal perifrico del nociceptor puede ser sensibilizado, las neuronas
nociceptivas del cuerno dorsal tambin pueden exhibir una excitabilidad incrementada. Inicialmente,
se considera que la sensibilizacin central depende de la actividad; Es decir, es provocada por la
entrada de nociceptor en la mdula espinal.5 Ms tarde, se mantiene ms all del estmulo iniciador
por cambios transcripcionales en la maquinaria molecular de la clula y se conoce como dependiente
de la transcripcin. En cuestin de segundos de importantes aportaciones nociceptivas, las neuronas
del cuerno dorsal comienzan a mostrar hiperreactividad y las manifestaciones clnicas resultantes se
vuelven evidentes. Las respuestas de dolor exageradas se observan dentro del rea lesionada
(llamada hiperalgesia primaria) y tambin fuera del sitio de lesin (llamada hiperalgesia secundaria).
Adems, las fibras Af3 de bajo umbral que, en circunstancias normales, no responden a insumos
nocivos Reclutados y contribuir a la respuesta al dolor. Esto significa que los estmulos normalmente
inocuos, como un ligero toque en la piel, provocan ahora dolor (llamado alodinia tctil). En general,
muchas de las alteraciones subyacentes a la sensibilizacin central son similares a las que producen
sensibilizacin perifrica. Mecanicamente, numerosas vas de sealizacin intracelular se activan en
el cuerno dorsal por el neurotransmisor glutamato, adems de otros neuromoduladores, incluyendo
la sustancia P y BDNF. El aumento de la eficacia sinptica parece ser el resultado de dos mecanismos
primarios: (1) alteraciones en el canal inico o la actividad del receptor que surgen del
procesamiento postraduccional y (2) movilizacin de los receptores a las membranas neuronales. Un
receptor clave implicado en estos cambios es el receptor de NMDA activado por glutamato. La
fosforilacin de este receptor estimula su movilizacin de los almacenes intracelulares a la
membrana sinptica y aumenta su capacidad de respuesta al glutamato mediante la eliminacin del
bloque de iones Mg2 + dependiente de la tensin, favoreciendo de este modo la configuracin de
estado abierto.5 Investigaciones recientes sobre la base de la sensibilizacin central han revelado La
respuesta neuroimunitaria central como fuerza impulsora, con especial relevancia en los estados de
dolor crnico despus de la lesin del nervio perifrico.42 Tradicionalmente, se crea que las clulas
no neuronales de la gla funcionaban principalmente como "amas de casa", cuyo papel era
proporcionar apoyo y nutricin a las neuronas mientras Actuando como espectadores pasivos de la
transmisin neuronal. En la ltima dcada, se ha acumulado una considerable evidencia para apoyar
la idea de que las clulas gliales son de hecho actores clave en la creacin y mantenimiento de
estados dolorosos patolgicos.43 La activacin de las clulas gliales ocurre secundariamente a un
trauma o inflamacin nerviosa, Los citocinas proinflamatorias importantes incluyen interleuquina (IL)
-1f3, factor de necrosis tumoral-a (TNF2), e IL-6,44 quimioquinas (es decir, citoquinas
quimioatractivas), como la protena inflamatoria macrfago-2 y La protena quimioatrayente 1 de los
monocitos, reclutan macrfagos y neutrfilos de la circulacin a los nervios.43 Juntas, estas
sustancias neu-excitantes liberadas despus de la activacin de las clulas gliales pueden crear y
mantener el estado de aumento de la facilitacin del dolor conocido como sensibilizacin central.
Adems, estas clulas inmunes tambin parecen comprometer la eficacia de los opiceos para el
tratamiento del dolor clnico.45.46 Ahora est claro que las clulas gliales regulan la analgesia, la
tolerancia, la dependencia y la abstinencia de la morfina. Aunque tambin est claro que tales
efectos no se limitan a la morfina, todava es desconocido cmo penetrante esta regulacin glial
puede llegar a ser.

Medicamentos Analgsicos que Inhiben la Sensibilizacin Central

Debido a la importancia del receptor NMDA en la sensibilizacin central, la inhibicin de este

receptor es una estrategia analgsica racional. La ketamina tiene propiedades antagonistas de NMDA
y es un frmaco bien conocido por la medicina veterinaria, en el que se ha usado tradicionalmente
como un anestsico de accin corta. Se ha demostrado que la ketamina reduce la fase temprana de
la sensibilizacin central y la consiguiente hipersensibilidad al dolor.48,49 Desafortunadamente.
Debido a la distribucin generalizada del receptor NMDA a travs del cerebro, los efectos
secundarios psicomimticos pueden acompaar los efectos analgsicos de la cetona, lo que limita su
utilidad clnica. La amantadina es otra droga con efectos anti-NMDA que se ha demostrado que
produce analgesia. Debido a que el mecanismo inhibidor predominante de la amantadina es la
estabilizacin de los canales NMDA en el estado cerrado 5 en lugar de bloquear el flujo de corriente
a travs de canales abiertos como la ketamina, la amantadina parece tener un perfil de seguridad
clnica ms favorable. El desarrollo de nuevos frmacos anti-NMDA que son capaces de bloquear la
sensibilizacin central sin otros efectos secundarios del sistema nervioso central est siendo
activamente perseguido en este momento. La gabapentina anticonvulsiva es otro frmaco utilizado
cada vez ms por veterinarios como un agente analgsico coadyuvante y ocasionalmente primario.
La evidencia sugiere que este frmaco acta unindose a la subunidad 7.2-51 de los canales de calcio
presinpticos con tensin de voltaje que se regulan positivamente durante la sensibilizacin central.5
'La intensidad del efecto analgsico logrado con la gabapentina parece ser proporcional a la
magnitud del sensi En el interior del cuerno dorsal.52'53 Los AINEs, como se ha comentado
anteriormente, tienen efectos en numerosos lugares a lo largo de las vas nociceptivas, perifrica y
centralmente. La COX-2 comienza a ser expresada por las neuronas en muchas reas del sistema
nervioso central varias horas despus de la lesin localizada del tejido perifrico. "El aumento
mediado por COX-2 resultante en la produccin de PGE2 contribuye a una fase tarda, prolongada y
difusa de Sensibilizacin central ". Por lo tanto, es probable que los AINE especficos de la COX-2
continen siendo componentes importantes de las estrategias de manejo del dolor multimodal
debido a su capacidad para amortiguar la sensibilizacin central.La nueva apreciacin de la
importancia de las clulas gliales inmunes en la respuesta al dolor est impulsando la bsqueda de
Frmacos antigliales o frmacos con efectos anticitoquina o antiche-mokina, como nuevos agentes
analgsicos, que tienen un potencial significativo para reducir la tolerancia a los opioides y mejorar la
eficacia analgsica en los estados de dolor neuroptico crnico.

NUEVAS INSTRUCCIONES PARA ENTENDER LA BASE BIOCHIMICA DEL DOLOR

Un grupo de investigadores ha propuesto recientemente una interesante teora de que el origen de

todo dolor es la inflamacin y la respuesta inflamatoria.55 Adems, sugieren que los sndromes
dolorosos deben reclasificarse y tratarse sobre la base de sus perfiles inflamatorios Especficamente,
recomiendan seguir cuatro principios generales para El tratamiento de todos los tipos de dolor: (1)
determinacin del perfil inflamatorio del sndrome doloroso, (2) inhibicin o supresin de la
produccin de mediadores inflamatorios apropiados, (3) inhibicin o supresin de aferentes
neuronales y eferentes ), Y (4) modulacin de la transmisin neuronal.55'56 Esta teora es atractiva
en el sentido de que apoya el desarrollo de estrategias analgsicas multimodales racionales
adaptadas al paciente individual en lugar de enfoques empricos de ensayo y error. Si esta teora
demuestra ser verdadera o no, una transicin a la gerencia farmacolgica especfica del mecanismo
del dolor parece ser la manera del futuro.