Anda di halaman 1dari 8

Kelainan Genetik dalam Hubungannya dengan

Perdarahan oleh karena Obat-obatan


Afifah Nur Utami
102013448 / E1
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510
Email: utami.afifah@gmail.com

Pendahuluan
Seluruh metabolisme dalam tubuh diatur oleh gen. Gen terdapat di dalam DNA. DNA
merupakan salah satu komponen penyusun kromosom. Manusia memiliki 23 pasang
kromosom yang terdiri dari 22 pasang autosom dan sepasang gonosom.
Ada banyak sekali kondisi dimana kromosom memiliki kelainan, yang mennimbulkan
gangguan pada tubuh manusia. Kelainan ini bisa juga terjadi pada enzim tertentu.

Skenario: Seorang perempuan berumur 30 tahun, datang ke praktek anda, mengeluh nyeri
sendi. Sebelum anda menulis resep pasien memberi catatan pribadi riwayat
berbagai obat yang pernah yang pernah diminumnya, kemudian menyebabkan
pasien lemas, pucat, dan kurang darah.

Tujuan
1. Memahami faktor genetik penyebab reaksi perdarahan oleh karena berbagai obat.
2. Memahami dan dapat menerangkan variasi genetic penyebab kelainan diatas.
3. Menyebutkan beberapa obat yang dapat menyebabkan kelainan tersebut.

Anamnesis
Identitas pasien
Keluhan utama, apa saja yang dialami pasien
Keluhan tambahan
Riwayat penyakit dahulu
Riwayat penyakit keluarga
Riwayat pengobatan

1
Pembahasan
Diketahui bahwa pasien memberi catatan pribadi riwayat berbagai obat-obatan yang
pernah diminumnya dan menyebabkan lemas, pucat, dan kurang darah. Kondisi ini
kemungkinan besar disebabkan oleh terjadinya hemolisis karena obat. Hal ini dapat
disebabkan oleh berbagai macam keadaan, salah satunya yaitu oksidasi hemoglobin karena
faktor genetik yang disebut defisiensi enzim G6PD.1

Enzim Glukosa-6-fosfat Dehidrogenase (G6PD)


Glukosa-6-Fosfat dehidrogenase merupakan enzim dalam pintasan heksosa
monofosfat yang menghasilkan glutation tereduksi, suatu molekul yang melindungi sel darah
merah dari jejas oksidatif. Enzim G6PD mengkatalisis langkah pertama dalam jalur fosfat
pentosa, glukosa mengkonversi ke ribosa-5-fosfat (gambar 1) dan melindungi sel terhadap stres
oksidatif dalam bentuk NADPH. Defisiensi G6PD merupakan salah satu kelainan enzimatik
herediter yang paling sering dari eritrosit manusia. Penelitian terbaru juga menyatakan bahwa
aktivitas G6PD memainkan peran penting dalam mengontrol pertumbuhan sel melalui produksi
NADPH.2,3

Peran G6PD pada Metabolisme Eritrosit


Pada sel eritrosit terjadi metabolisme glukosa untuk menghasilkan energy (ATP),
yang digunakan untuk kerja pompa ionic dalam rangka mempertahankan milieu ionic yang
cocok bagi eritrosit. Pembentukan ATP ini berlangsung melalui jalur Embden Meyerhof yang
melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase dan piruvat kinase, sebagian
kecil glukosa mengalami metabolisme dalam eritrosit melalui jalur heksosa monofosfat
dengan bantuan enzim G6PD untuk menghasilkan glutation yang penting untuk melindungi
hemoglobin dan membrane eritrosit dari oksidan. Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa
fosfat isomerase dan G6PD dapat mempermudah dan mempercepat hemolisis. Yang paling
sering mengalami defisiensi adalah G6PD.4
Metabolisme glukosa melalui jalur heksosa monofosfat meningkat beberapa kali
ketika eritrosit terpapar dengan obat-obatan atau toksin yang membentuk radikal bebas.
G6PD menginisiasi jalur ini dengan menjadi katalis oksidasi glukosa-6-fosfat menjadi 6-
phosphogluconolactone oleh ko-enzim nikotinamida adenin-dinucleotidephosphate (NADP),
yang dikurangi menjadi NADPH. 6-phosphogluconolactone menghidrolisis secara spontan
untuk 6-phosphogluconate. Ini berfungsi sebagai substrat untuk 6-phosphogluconate
dehidrogenase dan NADP. Langkah kedua dalam jalur enzimatik ini juga berhubungan

2
dengan pengurangan NADP+ untuk NADPH. NADPH dihasilkan sebagai akibat dari reaksi
mengurangi glutation teroksidasi (GSSG) untuk mengurangi glutation (GSH) dalam reaksi
dikatalisis oleh glutation reduktase. GSH kemudian mengurangi hidrogen peroksida, oksidan
kuat yang dihasilkan dalam metabolisme sel dan sebagai konsekuensi dari respon inflamasi,
dan oksidan endogen dan eksogen lainnya, pada reaksi katalis oleh glutathione peroksidase
(gambar 1).4,5

Gambar 1. Langkah pertama dan kedua jalur fosfat pentose.5

Genetik G6PD
Lokus genetik untuk G6PD pada manusia dan semua mamalia terletak pada band
Xq28-Xq27.3. Hal ini berhubungan erat dengan lokus untuk buta warna, hemofilia A, dan
diskeratosis bawaan. Gen ini terdiri dari 13 ekson dan 12 intron, yang mencakup hampir 20
kb total. Mengkode 515 asam amino dan daerah promoter yang kaya GC (lebih dari 70%).6
Kelompok-kelompok ini hubungan sangat stabil dan sama pada semua mamalia.
Karena sex-linked ada lima kemungkinan genotip pada populasi di mana lokus G6PD adalah
polimorfik. Frekuensi dari kondisi defisiensi yang lebih tinggi pada laki-laki daripada
perempuan, karena laki-laki hanya perlu satu salinan alel untuk mengekspresikan kondisi
defisiensi penuh sedangkan perempuan perlu dua alel.5

3
Laki-laki defisiensi hemizigot dan perempuan defisiensi homozigot mengekspresikan
derajat yang sama defisiensi enzim, sedangkan laki-laki hemizigot normal dan perempuan
homozigot normal juga memiliki tingkat enzim sebanding. Disebabkan karena deaktifasi acak
dari satu kromosom-X selama perkembangan embriologis pada perempuan, perempuan
heterozigot benar-benar memiliki dua populasi eritrosit (G6PD normal dan defisiensi G6PD)
dengan berbagai aktivitas G6PD tergantung proporsi dari kedua kelompok eritrosit. aktivitas
G6PD perempuan heterozigot bisa berkisar dari hampir normal hingga mendekati-defisiensi.5

Gambar 2. Lokasi gen G6PD pada kromosom X.6

Defisiensi G6PD
Pada sel darah merah yang mengalami defisiensi G6PD, keadaan stress oksidatif akan
menimbulkan denaturasi hemoglobin. Hemoglobin yang berubah ini akan mengendap sebagai
badan Heinz yang melekat pada membrane internal sel darah merah, mengurangi
deformabilitas dan meningkatkan kerentanan terhadap dekstruksi makrofag dalam limpa.
Badan Heinz akan menimbulkan kerusakan membran sel darah merah yang cukup untuk
menyebabkan hemolisis intravascular maupun ekstravaskular.3
Defisiensi G6PD merupakan kelainan terkait dengan kromosom X meskipun ada
varian G6PD namun hanya ada dua varian G6PD yaitu G6PD A- dan G6PD mediterania yang
menimbulkan hemolisis dengan makna klinis yang signifikan. Varian A- ditemukan sekitar
10% populasi kulit hitam Amerika berkaitan dengan kehilangan progresif enzim G6PD dalam
sel-sel darah merah yang tua. Sel-sel yang tua ini akan mengalami hemolisis setelah terpajan
dengan stress oksidan yang ditimbulkan oleh respon inflamasi. Karena sel darah merah yang
muda tidak terkena, episode hemolisis bersifat swasirna. Pada bentuk mediterania, kadar
G6PD jauh lebih rendah dan episode hemolisisnya lebih berat. Konsumsi fava beans dapat

4
menyebabkan hemolisis pada defisiensi G6PD (favisme) karena tanaman legume (sejenis
kacang-kacangan ini menghasilkan zat-zat oksidan.3
Pasien yang mengalami defisiensi G6PD memiliki keluhan anemia hemolitik jarang
datang untuk dievaluasi. Hemolisis yang diinduksi obat dapat berat pada pasien defisiensi
G6PD meliputi pucat yang awalnya akut, malaise, sclera ikterik, urine berwarna gelap dan
nyeri punggung atau abdomen. Obat-obat dan subtansi yang dapat menginduksi hemolisis
pada pasien defisiensi G6PD ialah: Asetanilid, Doksorubisin, Metilen biru, Naftalen,
Nitorfruantoin, Primakuin, Pamakuin, Obat-obat golongan sulfa.7
Mekanisme biokimia terjadinya hemolisis pada penderita defisiensi G6PD adalah
sebagai berikut: Defisiensi G6PD akan menyebabkan produksi NADPH terganggu,
selanjutnya menyebabkan menurunnya aktivitas enzim glutation reduktase dan
methemoglobin dan glutation teroksidasi. Dengan masuknya bahan oksidan ke dalam tubuh,
sedangkan methmeglobin dan glutation teroksidasi sudah menumpuk dalam eritrosit, sel-sel
eritrosit akan mengalami hemolisis karena tidak adanya/tidak cukupnya zat yang melawan
reaksi oksidasi pada ikatan sulfhidril di dinding eritrosit. Dalam keadaan normal,
methemoglobin dan glutation yang teroksidasi ini selalu dalam tereduksi oleh adanya
glutation tereduksi.8

Kerusakan Sel Darah Merah


Rusaknya sel darah merah akibat dari kelainan enzim G6PD menyebabkan pecahnya
eritrosit dalam darah yang berlebihan. Hemolisis atau rupture sel darah merah, terjadi karena
sel yang sebenarnya normal dipicu untuk pecah oleh factor eksternal seperti invasi sel darah
merah oleh parasit malaria, atau karena sel tersebut memang cacat, seperti pada penyakit sel
sabit. Pada keadaan ini, terbentuk hemoglobin cacat yang menyatu untuk membentuk rantai
kaku yang menyebabkan sel darah merah tidak lentur dan berbentuk tidak alami, seperti
bulan sabit.9
Tidak seperti darah normal, sel darah merah cacat ini cenderung membentuk
gumpalan yang kemudian menyumbat aliran darah melalui pembuluh-pembuluh halus
sehingga timbul nyeri dan kerusakan jaringan. Selain itu, eritrosit cacat tersebut rapuh dan
mudah pecah, bahkan sebagai sel muda, sewaktu mengalir melalui kapiler limpa yang sempit.
Meskipun eritropoiesis mengalami percepatan oleh kerusakan konstan sel darah merah
namun produksi ini mungkin tidak mampu mengimbangi laju dekstruksi sehingga dapat
terjadi anemia.9

5
Diagnosis
Diagnosis defisiensi G6PD berdasarkan penilaian aktivitas enzim, secara kuantitatif
dengan analisa spektrofotometri dari produksi NADPH dari NADP. Dipikirkan juga jika
ditemukan hemolisis akut pada laki-laki ras afrika. Pada anamnesis perlu ditanyakan tentang
kemungkinan terpapar dengan zat oksidan seperti yang telah disebutkan sebelumnya.
Pemeriksaan aktivitas enzim mungkin false negative jika eritrosit tua defisiensi G6PD telah
lisis. Oleh karena itu aktivitas enzim perlu diulang 2-3 bulan kemudian ketika ada sel-sel
yang tua.4,6

Epidemiologi

Terapi
Pada pasien dengan defisiensi G6PD A (-), hemolisis terjadi self-limited sehingga
tidak perlu terapi khusus kecuali terapi untuk infeksi yang mendasari dan hindari zat oksidan
yang mencetuskan hemolisis serta mempertahankan aliran ginjal yang adekuat karena adanya
hemoglobinuria saat hemolisis akut. Pada hemolisis berat mungkin diperlukan transfusi
darah.4

Kesimpulan
Paling sedikit 400 juta orang diseluruh dunia memiliki gen defisiensi G6PD, yang dikode
oleh kromosom X-linked (Xq28-Xq27.3). Sebagian besar individu defisiensi G6PD adalah
asimtomatik sepanjang hidup mereka, dan tidak menyadari keadaan ini. Pada umumnya
bermanifestasi sebagai anemia hemolitik akut, favism, neonatal jaundice, atau anemia kronis non-
hemolitik sferositik. Penatalaksanaan yang paling efektif adalah mencegah terjadinya hemolisis
dengan mencegah stress oksidatif seperti obat-obatan.

6
Daftar Pustaka
1. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Drug induced hemolytic anemia.
Williams Manual of Hematology. 6thEdition. McGraw Hill; 2003.p.137-42.
2. Zhao X, Li Z, and Zhang XY. 2010. G6PD-MutDB: A Mutation and Phenotype
Database of Glucose-6-Phosphate (G6PD) Deficiency. Journal of Bioinformatics and
Computational Biology 8:101-9.
3. Fausto Abbas KM. Dasar Patologis Penyakit. Ed 7. Jakarta: EGC;2009.h.364
4. Rinaldi,I. dan Sudoyo,A.W., 2009, Anemia Hemolitik Non Imun,Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam Edisi V: 1157-59

7
5. Greene,L.S.,1993, G6PD Deficiency as Protection Against falciparumMalaria: An
Epidemiologic Critique of Population andExperimental Studies, Yearbook Of
Physical Anthropology 36:153178
6. Cappellini MD, Fiorelli G. 2008. Glucosa-6-Phosphate Dehidrogenase Deficiency,
Lancet 371: 64-74.
7. Schwartz W. Pediatri. Jakarta: EGC;2004.h.377
8. Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.
Ed 2.Jakarta: EGC;2009.h.317
9. Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke sistem. Ed 6. Jakarta: EGC; 2011.h.427