Anda di halaman 1dari 23

A.

Pofirin & Pigmen Empedu

PERAN BIOMEDIS
Biokimia profiriin dan dan pigmen empedu akan di bahas dalam bab ini kedua
topik ini akan berkaitan erat karena heme akan di sintesis dari profirin dan
besi dan hasil degredasi heme. Pengetahuan tentang biokimia pririn dan
heme menjadi dasar untuk bisa memahami berbagai fungsi
hemoproteindalam tubuh. Profiria adalah sekelompok penyakit yang
diakibatkan kelainan jalur biosintesis berbagai profirin, meskipun profiria tidak
terlalu prevalen namun dokter perlu mengetahui kelompok penyakit ini
keadaan klinis yang jauh lebih sering ditemukan adalah ikterus ( jaundice )
akibat peningkatan kadar bilirubin dalam plasma. Peningkatan ini disebabkan
oleh pembentukan berlebihan bilirubin atau kegagalan eksresinya serta
dijumpai pada berbagai penyakit anemia hemolitik, hepatitis virus, hingga
kanker pankreas.
METALOPORFIRIN & HEMOPROTEIN PENTING DALAM ALAM
Profirin adalah senyawa siklikyang dibentuk oleh ikatan emparcicin pirol
melalui jembatan metin (__HC==) . sifat khas profirin adalah pembentukan
kompleks dengan ion logam yang terikat pada atom nitrogen cincin pirol.
Contohnya adalah profirin besi yang mengandung magnesium yaitu klorofil (
pigmen fotosintesis pada tumbuhan )
Protein yang mengandung heme (hemoprotein ) tersebar luas di alam.
Contohnya hemoprotein penting pada manusia dan hewan tercantum di Tabel
31-1.
Profirin Alam Memiliki Rantai Samping Pengganti di Nukleus Profirin
Profirin yang terdapat di alam merupakan senyawa yang memiliki berbagai
rantai samping yang menggantikan 8 atom karbon di nukleus profirin seperti
diperlihatkan di gambar 31-1, sebagai salah atu cara mudah untuk
memperlihatkan subsitusi ini. Fischer mengusulkan suatu rumus ringkas
dengan menghilangkan jembatan metin dan masing-masing cincin pirol
diperlihatkan sebagai delapan subsituen yang diberi nomor lihat gambar 31-
12. Berbagai profirin disajikan di gambar 31-2, 31-3, dan 31-4.
Susunan subssituen asetat (A) dean propinat (P) di uroprofirin yang
diperlihatkan di gambar 31-2 bersifat asimetris 9 di cincin IV, subtituen A dan
P seharusnya terbalik). Profirin bertipe subsitusi asimetris ini dikalsifikasikan
sebagai profirin tipe III. Profirin yang susunan subsituennya yang benar-benar
simetris digolongkan sebagai profirin tipe I. Hanya tipe I dan III yang
ditemukan di alam dan tipe III jauh lebih banyak dijumpai gambar ( 31-3 )
merupakan profirin tipe III. Namun senyawa-senyawa ini kadang dianggap
termasuk seri IX karena berada di urutan kesembilan dalam suatu rangkaian
isomer yang dipostulasikan oleh Hans Fischer Pioner yang berkecimpung
dalam bidang kimia profirin.

HEME DISINTESIS DARI SUKSINIL KoA & GLISIN


Dalam sel hidup, heme sisintesis melalui suatu jalur yang telah banyak diteliti,
dua buah awal sintesi heme adalah suksinil-KoA yang berasal dari siklus
asam sitrat di mitokondria dan asam amino glisin. Pridoksal posfat juga
diperlukan dalam reaksi sintesis heme untuk mengangktifkan glisin. Produk
reaksi penggabungan antara suksinil-KoA dan glisin adalah asam a-amino B-
keroadipat, yang cepat di dekarboksilasi untuk membentuk asam
aminolevulinat (ALA) (gambar 31-5) .Rangkaian reaksi ini dikatalisi oleh ALA
sintase, yaitu enzim penentu kecepatan biosintesis profirin dalam hepar
mamalia. Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di sitosol, dua molekul ALA
disatukan oleh enzim ALA dehidratase untuk pembentukan dua molekul air
dan satu profobilinogen ( PBG ) ) Gambar 31-5) ALA dehidrase merupakan
suatu enzim yang mengandungseng dan peka.
Terhadap inhinis oleh timbal seperti yang dapat terjadi pada keracunan timbal
Pembentukan tetrapirol siklik-yi. Suatu profirin-terjadi melalui
kondensai empat molekul PBG (gambar 31-6) kempat molekul ini memadat
dari arah kepala ke ekor untuk membentuk sebuah tetrapirol linier , yaitu
hidroksimetilbilan (HMB). Reaksi ini dikatalisi oleh utoporfirinogen 1 sintase
yang juga disebut PBG diaminase atau HMB sintase. HMB mengalami
siklisasi secara spontan untuk membentuk uroporfirinogen 1 ( sisi kiri gambar
31-6 ) atau diubah menjadi uroporfirinogen III oleh kerja uroporfirinogen
sintase sisikanan gambar 31-6, pada kondisi normal uropofibrinogen yang
terbentuk hampir seluruhnya berada dalam bentuk isomer III tetapi pada

Profiria tertentu di bahas di bawah terjadi pembentukan isomer tipe 1


profirinogen dalam jumlah berlebihan.
Perhatikan bahwa kedua uroporfibrinogen ini memiliki cincin-cincin
pirrol yang yang dihubngkan oleh jembatan mitilien (--CH2--) yang tidak
membentuk suatu sistem cincin terkonjugasi. Oleh sebab itu senyawa-
senyawa ini tidak berwarna seperti semua porfirinogen namun porfirinogen
mudah mengalami auto-oksidasi menjadi porfirin berwarna, oksidasi ini
dikatalisi oleeh sinar dan oleh porfirin yang terbentuk
Uroporfibrinogen III diubah menjadi koproporfibrinogen III oleh
dekarboksilasi semua gugus asetat ( A ), yang mengubah asetat menjadi
subsituen metil (M). Reaksitersebut dikatalisi oleh uroporfibrinogen III yang
kemudian menjadi protoporpirin III. Perubahan ini terjadi dalam beberapa
tahap. Enzim mitokondria koproporfirinogen oksidase mengatalisis
dekarboksilasi mengatalisis dekarboksilasi dan oksidasi dua rantai sisi
propionat untuk membentuk protopolfirinogen enzim ini hanya mampu bekerja
pada koproforfirinogen tipe III yang dapat menjelaskan mengapa protoporfiri I
umumnya tidak ditemukan di alam okidasi protoporfirinogen menjadi
protoforfirin dikatalisi oleh enzim mitokondria yang lain, protoforfirinogen
oksidase di hati mamalia, perubahan koproforinogen menjadi protoporfirin
memerluka okigen dalam bentuk molekul.

Pembentukan Heme Memerlukan Penggabungan Besi dengan


Protoporfirin
Tahap terakhir ssintesi heme adalah penggabungan besi pero dengan protopr
pirin dalam suatu reaksi yang dikatalisi oleh perokelatase ( heme sintase),
yaitu enzim mitokondria yang lain ( gambar 31-4 )
Ringkasan tahap-tahap biosintesi turunan porfirin dari PBG disajikan di
gambar 31-8 , 3 enzim terakhir dijalur ini dan ALA sintase terletak di
mitokondria, sedangkanterhadap inhibisi oleh timbal, seperti yang terhjadi
pada keracunan timbal.
Pembentukan tertapirol siklik yi porpir terjadi melalui kondensasi 4 molekul
PBG ( gambar 31-6) keempat molekul ini memadat dari arah kepala ke ekor
untuk emmebentuk sebuah tetrapirol linier yaitu hidroksimetilbilal ( HMB).
reaksi ini dikatalisis oleh utoporfirinogen I sintase yang juga disebut PBG
diaminase atau HMB sinatse. HMB mengalami siklisasi secara spontan untuk
membentuk uroporfirinogen I ( sisi kiri gambar 31-6) atau diubah menjadi
uroporfirinogen III oleh kerja uporfirinogen III sintase ( sisi kanan gambar 31-
6). Pada kondisi normal uporfirinogen yang terbentuk hampir seluruhnya
berada dalam bentuk isomer 3, tetapi pada tabel 31-1 contoh beberpa
hemoprotein manusia dan hewan yang penting.
Enzim-enzim lain terletak di sitosol. Baik bentuk eritroid maupun noneritroid (
housekeeping) dari keempat enzim pertama ini dapat ditemukan. Biosintesi
heme terjadi di sebgaian besar sel mamalia kecuali eritrosir matang yang
tidak mengandung mitokndria. Namun, sekitar 85% sintesis heme terjadi di
sel prekursor eritroid di sumsum tulang dan sebagian besar sisinya di
hepatosis .
Porfirinogen yang dijelaskan di atas tidaklah berwarna dan
mengandung 6 atom hidrogen tambahan bila dibandingkan dengan porfirin
berwarna padanannya. Porfirin teredukasi inilah ( porfirinogen), dan bukan
porfirin padnannya tyang merupakan zat antara sekati dalam bioseintesis
protoporfirin dan hem.

ALA Sintase Adalah Enzim Regulatorik Kunci dalam Biosintesis Heme di


Hepar
ALA Sintase terdapat dalam bentuk simpatik ( ALAS 1) dan etiroid
(ALAS 2). Reaksi pennentu kecepatan dalam sintesis heme di hati adalah
reaksi yang dikatalisis oleh ALAS 1. Gambar 31-5 suatu enzim regulatorik.
Heme tampaknya bekerja sebagai regulator negatif pembentukan ALAS 1,
mungkin melalui suatu molekul aporepresor. Mekanisme represi-depresi ini
diperlihatkan melalui sebuah diagram di gambar 31-5. Laju pertukaran ALAS
1 di hati biasanya cepat ( dalam kurung waktu paruh sekitar 1 jam ), yaitu
gambaran umum suatu enzim yang mengatalisis reaksi penentu kecepatan.
Heme juga mempengaruhi translasi enzim dan pemindahannya dari sirosl ke
mitokondria.
Banyak obat yang jika diberikan kepada manusia dpat menyebabkan
peningkatan ALAS 1 secara mencolok sebagian besar obat ini di metabolisme
oleh suatu sistem di ahti yang menggunakan hemoprotein spesifik, yaitu
sitokrom P450, selama metabolisme obat tersebut berlangsung pemakaian
heme oleh sitokrom P450 sangat meningkat sehingga mengurangi
konsentrasi heme intarsel. Penurunan konsentrasi heme intarsel akan
empengaruhi depresi ALAS 1 yang akan dibarengi oleh.
Peningkatan laju sintesi heme untuk memenuhi kebutuhan sel.
Beberapa faktor mepengaruhi depresi ALAS 1 dalam hepar akibat
pemberin obat misalnya pemberian glukosa dapat mencegahnya pemberian
hemarin (hemeteroksidasi) pentingnya sebagian mekanisme-mekanisem
regulatorik dibahas lebih lanjut kemudian uraian dalam porfiria.
Regulasi bentuk eritroit alas ( ALAS2) berada dari regulasi yang terjadi
pada ALAS 1 contohnya, enzim ini tidak di Iundukasi oleh obat yang
mepengaruhi ALAS 1, dan enzim ini tidak mengalami regulasi umpan balik
oleh heme.

PROFIRIN BERWARNA & BERFLUORESENSI


Berbagai profirinogen tersebut tidak berwarna sedangkan semua profirin
berwarna. Dalam penelitian teentang profirin atau turunannya spektrum
absorpsi khas yang diperlihatkan masing-masing dalam regio spektrum sinar
nampak dan ultraviolet-sangat bermanfaat. Salah satu contohnya adalah
kurva absorbsi untuk suatu larutan profirin dalam 5% asam hidroklorida
(gambar 31-10) . perhatikan pita absorbsi yang sangat mencolokyang di dekat
400. Hal ini menggambarkan pembeda cincin profirin dan khas untuk semua
profirin tanpa emandang rantaai-rantai samping yang ada. Pita ini di sebut
pita soret berdasarkan nama penemunya seorang aahli fisika Prancis charles
soret.
Jika profirin dilarutkan dalam asam mineral kuat atau dalam pelarut
inorganik di sinari oleh sinar ultraviolet profirin trsebut akan memancarkan
fluoresensi merah yang kuat, fluoresesni ini sedemikian khasnya sehingga
sering digunakan untuk mendeteksi adanya sejumlah kecil profirin bebas.
Ikatan rangkap yang menyatukan cincin-cincin pirol di profirin merupakan
penyebab utama absrobsi dan fluoresesnsi khas senyawa golongan ini ikatan
rangkap ini tidak terdapat dalam profirinoen.
Hal yang menarik dalam penerapan sifar fotodinamik frofirin adalah
kemungkinan pemakaiannya dalam terapi kanker jenis tertentu suatu
prosedur yang disebut fototerapi kanker . tumor lebih sering membentuk
profirin dibandingkan jaringan normal jadi hematofrofirin atau senyawa terkait
dapat diberikan epada pasien yang mengidap tumor-tumor tertentu.
Kemudian tumor diberi laser argon yang akan menyebebkan eksitasi profirin
dan menimbulkan efeke sitotoksiik.

Spektofotometri Digunakan untuk Memeriksa Profirin & Prekursornya


Koproporfirin dan uroporfirin bermanfaat secara klinis karna pada profirin
koproporfirin dan uroporfirin di eksresikan dalam jumlah besar senyawa-
senyawa ini jika terdapat di urine atau feses dapat ddi pisahkan satu amaa
lain.
Melalui ekstraksi menggunakan campuran pelarut yang sesuai keduanya lalu
di identifikasi dan dapat dikeluarkan dengan metode spektrofotometri.
ALA dan PBG dalam urine juga dapat diukur dengan uji kolorimetri
yang sesuai.

PROFIRIA ADALAH PENYAKIT GENETIK METABOLISME HEME


Profiria adalah sekelompok penyakit yang disebebkan abnormalitas jalur
boiosintesis heme, penyakit ini dapat bersifat genetikatau disapat meskipun
tidak prevalen penyakit ini peting diingat dalam keadaan tertentu misalnya
sebgai diagnosis banding nyeri abdomen pada berbagai kelainann
neuropisikiatrik jika tidak pasien akan mendaatkan pengobatan yang tidak
tepat diperkirakan mengiap suatu profiria yang mungkin menjadi peenyebab
terkurungnya beliau dalam windsor castle secara periodik dan mungkin juga
pada pandangannya terhadapp kaum koloni Amerika. Fotosensitivitas lebih
sering bereaktivitas di malam hari dan bentuk tubuh yang aneh yang di idap
oleh sebagian peenderita profirin eritropoentik kongenital menimbulkan
anggapan bahwa para pasien ini mungkin merupakan suatu prototipe
werewolf ( manusia serigala). Belum ada bukti yang menguatkan anggapan
ini,

Biokimia Mendasari Kausa, Diagnosis, & Pengobatan porfiria


Dilaporkan ada 6 tipe porfiria yang terjadi akibat brkurangnya aktivitas enzim-
enzim 3-8 di Gambar 31-9 jadi pemeriksaan aktivitas satu enzim atau lebih
dengan menggunakan sumber yang tepat.
(mis. Sel darah merah ) penting dalam menegakkan diagnosis pasti dalam
aksus yang dicurigai profiria. Individu dengan penurunan aktivitas enzim 1 (
ALAS 2 ) mengalami anemia dan bukan pporfiria ( lihat tabel 31-2) ppasien
dengan aktivitas enzim 2 ( ALA hidratase ) yang rendah pernah dilaporkan
tetapi sangat jarang kelainan yang timbul disebut porfiria defisien ALA
dehidrase.
Secara umum porfiria diwariskan melaluai autosom dominan dengan
pengecualian porfiria eritropietik kongenital yang diiwaiskan ssecara resesif.
Kelainan pasti gen-gen yang merahkan sitesis ensim-ensim yang berferan
dalam bioseintesis heme dapat diketahui dalam beberapa kasus oleh karena
itu sebagian porfiria dapat di diagnosis sebelum kehamilan dengan
menggunakan placak gen yang sesuai .
Seperti kebanyakan kelainan bawaan lain. Gejala dan tanda orfiria
timbul akibat adanya defisiensi produk metabolik setelah blok enzimatik atau
akibat penimbunan metabolik sebelum blok enzimatik.
Jika kelainan enzim terjadi pada awal jalur reaksi sebelum
terbentuknya profirinogen ( misa. Enzim 3 di Gamabr 31-9, yang terkena pada
porfiria itermiten akut), ALA dan PBG akan menumpuk di jaringan dan cairan
tubuh ( Gambar 31-11). Secara klinis pasen mengeluh nyeri abdomen dan
gejala neuropsikiatrik. Kausa biokimia yang pasti dari gejala-gejala ini belum
diketahui tetapi mungkin berkaitan dengan kadar ALA atau PBG atau dengan
defisiensi Heme.
Di pihak lain, blok enzim yang terjadi belakangan dalam jalur reaksi
tersebut menyebabkan penimbunan berbagai porfirinogen. Produk-produk
oksidasi yaitu turunan porfirin padanannya menyebabkan potosesnitifitas
yakni suatu reaksi terhadap sinar tampak berpenjang gelombang sekitar
400nm, profirin jika terpajan dengan sinar berpanjang gelombang ini, diduga
akan tereaksitasi dan kemudian bereaksi dengan molekul oksifgen untuk
membentuk radikal oksigen. Radikal oksigen ini merusak lisososm dan
organel lain. Lisososm yang rusak akan mebebaskan enzim-enzim degredatif
dan menyebabkan kerusakan kulit dalam derajat yang bervariasi termasuk
pembentukan jaringan parut.
Gambar 13-9 zat antara enzim dan regulasi sintesis heme, nomor-nomor
enzim sesuai dengan nomor di kolom 1 tabel 31-2. Enzim 1,6,7 dan 8 terletak
di mitokondria yang lain di sitosol. Mutasi di gen-gen yang menjadi enzim 2-8
menyebabkan porfiria, namun hanya beberapa kasus defisiensi enzim 2 yang
pernah dilaporkan regulasi sintesis heeme di hati berada di ALA sintesis (
ALA 1 ) oleh mekanisme represi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan
aporepresor hipotetisnya. Garis putus-putus menunjukan regulasi negatif oleh
represi. Enzim 3 juga disebut porfobilinogen deaminase atau
hidroksimetiilbilan sintase.
Pada beberapa penaykit diatas kelainan biokimia tertentu dapat dideteksi
pada stadium laten . pemberian nomor enzim pada tabel ini sesuai dengan
nomor yang digunakan di gambar 31-9 .

Porfiria dapat dikalsifikasikan berdasarkan organ atau sel yang paling terkena
dampaknya. Organ tau sel ini biasanya adalah organ atau sel yang
menyintesis heme dengan sangat aktif. Sum-sum tulang cukup banyak
memebentuk meoglobin dan hepar juga aktif meyintesis hemprotein lain,
simokrom P450 oleh karena itu salah satu klasifikasi profilia membagi
penyakit ini menjadi eritropoeitik dan hepatik ( hati ) jenis porfiria yang
termasuk dalan kedua kelas ini dijelaskan di tabel 31-2 porfiria juga dapat
diklasifkasikan sebgai akut kuraneus berdasarkan gambaran klinisnya
mengapa jenis0-jenis porfiria trtentu lebihhmepengaruhi organ tertentu
dibanding yang lain? Kemungkinan karena kadar metabolir yang
menyebabkan kerusakan ( misal. ALA, PBG, profin spesifik atau ketiadaan
hem ) dapat sangat bervariasi di organ atau sel yang berbeda tergantung
pada perbedaan aktivitas enzim-enzim yang membentuk heme.
Seperti diuraikan di atas, ALAS 1 adalah enzim regulatorik kunci jalur
biosintesis heme di hati. Sejumlah besar obat (misal. Barbiturat, griselvuvin 0
memicu enzim, sebagian besar obat ini melakukannya dengan mengnduksi
simokrom P450 yyang menggunakan heme sehingga menderepresi (
menginduksi) ALAS 1. Pada pasien porfiria peningkatan aktivasi ALAS 1
menyebabkan peningkatan kadar sebagian prekursor heme ( sebelum
hambatan/bloksintesis) yang berpotensi merugikan. Jad konsumsi obat yang
dappat memicu sitokrom P450 ( yang disebut sebagai penginduksi mikrosom)
dapat memicu serangan porfiria.
Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat ditegakkan
berdasarkan gambaran klinis dan riwayat keluarga pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan labooratorium yang sesuai. Temua utama pada enam tipe
utama porfiria disajikan di Tabel 31-2.
Timbal berkadar tinggidapat mempengaruhi metabolisme heme
dengan berikatan pada gugus SH ensim misalnya forekelarase dan ALA
dehidrase. Hal ini mempengaruhi metablisme profirin. Kadar protoforfirin
meningkat di sel darah merah, dan kadar ALA dan koproforfirin di urine
meningkat.
Diharpkan bahwa dimasa mendatang porfiria dapat dditerapi di tingkat
gen. Sementara itu prinsif dasar terapi porfiria adalah simtomatik. Pasien
perlu menghindri obat-obat yang dapat mengindukasi sitokrom P450.
Mengonsumsi karbohidrat dalam jumlah besar ( glucose loadiing ) atau
pemberian hemarin ( suatu hidroksida heme) dapat menekan ALAS 1
sehingga produksi berbbagai prekursor heme yang merugikan dapat
dikurangi. Pasien yang memperlihatkan potososensitivitas mungkin
diuntungkan dengan pemerian B-karoten, senyawa ini tampaknya
mengurangi produksi radikal bebas sehingga fotosesitivitas berkurang. Tabir
surya yang menghambat sinar tampak juga bermanfaat bagi para pasien ini.

KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN


Dalam kondisi faa orang dewasa sehat setiap jam 1-2x 10 pangakt 8 eritrosit
dihancurkan oleh sebab itu dalam satu hari seorang dengan berat badan 70
kg mempertukarkan sekitar 6 gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin di
hancurkan globin akan diurai menjadi asam asam amino pembentuknya
yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki
kompartment besi 9 juga untuk di daur ulang ) bagian profirin yang bebas-
nbesi juga diuraikan terutama di sel retikuloendotel hati, limpa dan sumsum
tulang.
Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan
di fraksi mikrosom sel oleh suatu ssisteem enzim kompleks yang sdisebut
heme oksigenase. Pada saat heme yan bersal dari protein heme mencapai
sistem oksigenase besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk
feri, yang membentuk hemin. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang
dapat diinduksi oleh substrat seperti diperlihatkan di gambar 31-12, hemin
direeduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain
oksigen ditambahkan ke jembbatan a- merin antara oirol I dan pirol II porfirin.
Besi fero kembali di oksidasi menjadi bentuk fri dengan penmbahan oksigen
lai, besi feri dibebaskan dan karbonmonoksida dihasilkan serta terbentuk
bilverdin dari pemecahan cincin terrapirol dalam jumlah molar yang setara.
Paa unggas dan amfibi bilverdin IX yang berwarna hijau dikeskresikan
pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai bilverdin reduktase. Mereduksi
jembatan merin antara bpirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk
menghasilakn bilirubin, suatu pigmen kuning ( gambar 31-12)
Diperkirakan bahwa 1 g hemoglonin menghasilkan 35 mg bilirubin.
Pembentukan bilirubin harian ppada oorang dewasa adalah sekitar 250-350
mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh
dari eritropoiesis infetif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom
P450.
Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oleh sel
retikuloendoteldapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam
hematoma yang secara perlahan beruah menjadi pigmen kuning bilirubin.
Bilirubin yang dibentuk diijaringan perifer diangku ke hati oleh albumin
plasma. Metabolisme bilirubin selanjutnya berlangsung terutama di hati
metabolisme ini dpat dibagi menjjadi 3 proses : (1) penyerapan bilirubin
oeleh sel parenkhim hati. (2) konjugasi bilirubin dengan glukutonat di
retikulumendoplasma, dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empdu.
Masing-masing proses ini akan di bahas secara terpisah.
HATI MENYERAP BLIRUBIN
Bilirubuin hanya sedikit larut dalam air tetapi kelarutannya dalam plasma
meningkat oleh pembentukan ikatan nonkovalen dengan-albumin. Setiap
molekul albumin tampaknya memiliki satu tempat berafinitas- tinggi dan satu
tempat yang berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 mL. Plasma,
sekitar 25 mg bilirubin dapat terkat erat
Dengan albumin di tempat beranifitas tinggi bilirubin yang jumlahnya melebihi
angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terlepas dan berdifusi
kedalam jaringan. Sejumlah senyawa misalnya antibiotik dan obatb lain
bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas
tinggi di albumin. Jadi senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari
albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan.
Di hati, bilirubin dikelurkan dari albumin dan di serap pada permukaan
sinosoid hepatosit oleh suatu ssistem yyang diperntarai oleh ssuatu sistem
karier-perantara yang dapat jenuh. Sistem transfot terfasilitasi ini memiliki
kapasitas yang sangat besar, bahkan npada kondisi patologis sekalipun, siste
ini masih dapat membatasi laju metabolisme bilirubin.
Karena sistem transfor refasilitasi ini memungkinkan tercapainya
keseimbangan antara kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto
bilirubin bergantung pada pengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolik
bertikutnya.
Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein
sitosol tertentu yamg membantu senyawa ini tetap larut sebelum di
konjugasiligandin ( anggota famili glutation 5-transferase) dan protein Y
adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah
aliran balik bilirubin kedalam aliran darah.

Konjugasi Bilirubin dengan Asam Glukuronat Terjadi di Hati


Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel misalnya terikat pada lipid,
jika tidak dibuat larut-air. Heaptosit mengubah bilirubin menjadi bentuk polar
yang mudah di eksrsikan dalam empedu dengan menambahkan molekul
asam glukoronat kesenyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan dapat
menggunakan molekul polar selain asam glukoronat (misal. Sulfat) . banyak
horom steroid dan obat juga diubah menjadi derivat larut air melalui konjugasi
sebagai persiapan untuk eksresi.
Konjugasi bilirubin diikatalisis oleh suara glukoronat siltransferasi yang
sfesifik. Enzim ini terutama terletak di retikulum endoplasma menggunakan
UDP asma glukoronat sebagai donor glukoronasil, dan disebut sebagiai
bilirubin UGT. Bilirubin monologlukornida adalah zat antara dan kemdian
diubah menjadi dikglukoronida ( gambar 31-13 dan 31-14). Sebagian besar
bilirubin yang di eksresikan dalam empedu mamalia bberada dalam bentuk
bilirubin di glukoronida, namun, jika terdapat secara abnormal dalam plasma
maunisa ( misalnya,pada ikterus obstuktif ), konjuga bilirubin terutama
berubah monoglokoromida aktivitas bilirubin-UGT dapat diindukasi oleh
sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, mencakup penobarbital,
informasi tambahan tentang glukoronosilasi, disajikan di bawah di dalam
pembahasan tentang penyakit herediter, konjugasi bilirubin.

Bilirubin Disekrisakan ke Dalam Empedu


Sekresi bilirubin terkonjuagasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme
transfor aktif yang menentukn laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin
di hati,
Proetein yang berferan adalah MRP -2 yang juaga disebut multisfecie organic
anion manoporier ( MOAT). Protein ini terletak di membran plasma alanikulus
empedu dan menengai sejumlah anion organik. Protein ini merupak anggota
faili transforter ATP (ABC). Tranpor bilirubin terkonjugasi di hati kkedalam
empedu dapat ddiindikasi oleh obat-obat yang juag mampu mengindukasi
konjugasi bilirubin jadi, sistem konjugasi dan eksresi untuk bilirubin bertindak
seperti suatu unit fungsional terpadu.
Gambar 31-15 meringkaskan 3 proes utama yang berperan dalam
transfer bilirubin dari darah ke empedu. Tempat-tempat yang terkena dalam
sejumlah penyakit yang menyebabkan ikterus juga diperhatikah ( lihat bawah
).

Bilirubin Terkonjugasi Diredukasi Menjadi Urobilinogen oleh Bakteri


Usus
Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usuus besar,
glukuronida dikelurkan oleh enzim abkteri khusus ( N-glukuronidase ), dan
pigmen tersebut kemudian
Diredukasi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrafirol berwarna
yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sehingga kecil
urobilinogen di reabsorsi dan di eksresi ulang melalui hati sehingga
membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, jika
terutama terbentuk pigemn empedu dalam jumlah berlebihan atatu teradpat
penyakit hati yang mengganggu siklus intahepatik ini, urobilinogen juga dapat
di eksresikan ke urin.
Pada keadaan normal sebagaian besar urobilinogen yang tak
berwarna dan dibentuk ddi kolon oleh flora feses mengalami oksidasi disana
menjadi urobilin ( senyawa berwarna) dan di eksresikan di tinja. Bertambah
gelapnya tinja ketika terkena udara disebabkan oleh oskigasi urobilnogen
yang tesrsisa menjadi urobilin.