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el 08-11-2016

LABORATORIO DE HORMONAS:
ASPECTOS PRCTICOS
HORMONAL LABORATORY: PRACTICAL ASPECTS

DR. REN E. DAZ T. (1), (2), (3), DR. JESS VLIZ L. (2), (3), DR. NELSON WOHLLK G. (2), (3)

(1) Unidad de Endocrinologa, Departamento de Medicina Interna, Clnica Las Condes.


(2) Endocrinologa, Hospital del Salvador.
(3) Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Divisin Oriente.

Email: rdiazt@clc.cl

RESUMEN main hormonal determinations oriented to non-specialist


Las tcnicas de laboratorio de anlisis hormonales han expe- physicians considering practical aspects that may be useful
rimentado grandes progresos en las ltimas dcadas, actual- in their clinical practice.
mente se pueden realizar determinaciones hormonales
con gran precisin y automatizacin, sin embargo, existen Key words: Hormones; diagnostic techniques, endocrine.
muchos elementos que es necesario tener en consideracin
al momento de interpretar un examen hormonal. El elegir el
examen adecuado para la condicin que estamos estudiando, INTRODUCCIN
el conocer sus limitaciones y potenciales falsos positivos y nega- El laboratorio clnico en endocrinologa tiene un rol crucial, ya
tivos es parte del conocimiento que es fundamental tener como que proporciona elementos objetivos que permiten apoyar la
clnicos. En este artculo se pretende entregar una breve revi- apreciacin clnica. Prcticamente todos los diagnsticos en
sin de las principales determinaciones hormonales, orientado la especialidad son establecidos a partir de un cuadro clnico
a aspectos que puedan ser de utilidad al mdico no especialista sugerente y elementos bioqumicos compatibles, por lo tanto,
en su prctica clnica. el conocimiento de las fortalezas y debilidades de las distintas
tcnicas de laboratorio permitirn interpretar los resultados de
Palabras clave: Hormonas, tcnicas de diagnstico endocrino- forma certera y as poder establecer diagnsticos y conductas
lgico. adecuadas con nuestros pacientes.

Las tcnicas de laboratorio hormonal han experimentado un


SUMMARY gran progreso en las ltimas dcadas, lo cual ha permitido
Hormonal assays have achieved great progress in recent un desarrollo sostenido de la endocrinologa y abre un gran
decades, currently hormonal tests can be performed with espacio para desarrollar nuevas tcnicas, as como perfec-
high accuracy and automation, but there are many issues cionar las mediciones hormonales existentes.
that must be taken into account when we interpretate a
hormone test. Choosing the right test for the condition Hasta el ao 1960, los mtodos analticos disponibles eran
that we are studying, knowing its limitations and potential fundamentalmente de tipo colorimtrico y slo permitan
false positive and negative is part of the knowledge that as medir concentracin de sustancias en los diferentes lquidos
clinicians we face. In this article, we give a brief review of the orgnicos del orden de gramos, miligramos y en el mejor de

Artculo recibido: 08-10-2015


776 Artculo aprobado para publicacin: 16-11-2015
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los casos, microgramos (106 g). Despus se desarrollaron las mellitus descompensada, drogas como corticoides, propil-
tcnicas de inmunoanlisis, en las que destaca el radioin- tiuracilo, amiodarona, contrastes yodados, propranolol, etc.),
munoanlisis (RIA) descrito por Berson y Yallow en 1960 que lo que debe ser considerado al interpretar los resultados del
permiti contar con tcnicas para medir en forma rpida, laboratorio. La hormona metablicamente activa es la T3 y ello
sencilla y confiable concentraciones de sustancias significa- explica por qu debe producirse la desyodacin de T4 a nivel
tivamente menores: nanogramos (109), picogramos (1012) y tisular, as T4 es ms bien una prohormona (1, 2).
fentogramos (1015). Con el correr del tiempo, esta metdica
que no es sino una tcnica de desplazamiento isotpico, se Medicin de TSH. Los primeros ensayos RIA permitan medir
ha ido modificando y as han surgido: la tcnica denominada concentraciones de TSH desde 1 U/mL, por lo cual eran
inmunorradiomtrica (IRMA), en la cual la sustancia marcada muy tiles para diferenciar un paciente hipotiroideo de un
isotpicamente es el anticuerpo, el ensayo inmunoenzim- eutiroideo, pero no para el estudio del hipertiroidismo. Con
tico (ELISA) donde se utiliza enzimas en vez de istopos como la incorporacin de tcnicas de segunda (IRMA) y tercera
elementos marcadores y el ensayo por quimioluminiscencia, generacin (quimioluminiscencia), se ha logrado bajar los
en el que se mide la emisin de ondas luminosas generadas lmites de deteccin hasta 0,001 U/mL, por esta razn se
en la reaccin. Todas ellas se basan en el principio de despla- los denomina mtodos ultrasensibles. De tal forma es posible
zamiento siguiendo las leyes de accin de masa y han demos- distinguir tambin el hipertiroidismo del eutiroidismo con
trado ser capaces de determinar concentraciones de sustancias precisin. En condiciones normales, los valores de TSH varan
cada vez menores, con alto grado de reproducibilidad y con la de 0,5 a 4 U/mL; cifras menores de 0,1 son sugerentes de
incorporacin de programas computacionales, ha sido posible hipertiroidismo y sobre 4,0 se hace el diagnstico de hipoti-
su automatizacin. Esto permite el procesamiento de un gran roidismo clnico (con T4L baja) o subclnico (con T4L normal).
nmero de muestras en un tiempo muy breve, no obstante los Es importante considerar que el valor normal de TSH aumenta
mtodos inicialmente enunciados son necesarios para algunas con la edad, en mayores de 80 aos el percentil 97 es de 7,5
determinaciones hormonales. U/mL, esto es especialmente relevante para el diagnstico
de hipotiroidismo subclnico en el adulto mayor (3-5).
Tambin se utiliza la cromatografa lquida de alta resolucin
(HPLC), que es el mtodo de eleccin para medicin de cateco- Dada la alta precisin que tienen las tcnicas actuales para
laminas y hormonas esteroidales, sin embargo, est disponible medir TSH, es el examen de eleccin para tamizaje pobla-
solo en algunos centros y posee un elevado costo. cional. Hay que considerar que la medicin de TSH no es til en
pacientes con patologa hipofisaria y debe ser interpretada con
En este artculo se revisarn algunos aspectos prcticos del precaucin en pacientes de Unidad de Cuidados Intensivos, en
laboratorio endocrinolgico, principalmente orientado a las tratamiento con corticoides en dosis altas o con dopamina, los
patologas ms frecuentes: estudio tiroideo, hipofisario, supra- cuales frenan la secrecin de TSH (6).
rrenal y del metabolismo calcio-fsforo.
Medicin de T4 total y T4 libre (T4L). Actualmente se
miden por quimioluminiscencia y sus valores normales varan
EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-TIROIDEO entre 4,5 y 12,5 g/dL y 0,8 a 1,7 ng/dL, respectivamente;
Para una correcta evaluacin de la funcin tiroidea es nece- estas cifras pueden diferir entre los distintos laboratorios, por
sario recordar que esta glndula es parte del eje hipot- lo que es necesario conocer los valores normales para cada
lamo-hipfisis-tiroides. La biosntesis y secrecin de las centro.
hormonas tiroideas se mantienen dentro de mrgenes
estrechos debido a que los mecanismos que la regulan son En general la medicin de T4 total no es un buen examen
muy sensibles a pequeos cambios en las concentraciones de funcionalidad tiroidea, ya que tiene muchas variaciones
de estas hormonas. Cualquier circunstancia que altere este en el paciente ambulatorio. Especialmente en aquellos indi-
equilibrio, necesariamente provocar un trastorno de toda la viduos que usan medicamentos que alteran los niveles de
unidad funcional. TBG (thyroxine binding globulin), como es el caso del uso de
anticonceptivos orales, terapia hormonal de reemplazo oral
La clula folicular tiroidea es capaz de sintetizar T3 (triyodoti- para la post menopausia, tamoxifeno, todas las cuales elevan la
ronina) y T4 (tetrayodotironina), siendo este proceso regulado TBG y darn valores falsamente elevados de T4 total, pudiendo
por TSH. A nivel perifrico, la T4 es transformada en T3 por conducir al diagnstico errneo de un hipertiroidismo. La
enzimas denominadas desyodasas; el proceso de desyoda- medicin de TSH y T4L, las cuales no son afectadas por los
cin perifrica puede ser alterado en condiciones fisiolgicas estrgenos, orientarn en forma ms precisa a la condicin del
(feto y ayuno) o patolgicas (enfermedades graves, diabetes paciente (3-5).

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En la evaluacin de la funcionalidad tiroidea en la emba- total, est sometida a cambios por mltiples factores ajenos
razada es importante tener presente una serie de cambios a la patologa tiroidea. Fisiolgicamente est muy disminuida
fisiolgicos que alteran la interpretacin de los niveles de en el recin nacido, en el adulto mayor, por efecto de drogas
TSH, T4, T3 y T4L. La TBG aumenta un 50% lo cual eleva las (amiodarona, medios de contraste yodados) y en cualquier
hormonas totales, especialmente en la segunda mitad del condicin clnica grave como el ayuno prolongado, diabetes
embarazo. Por otra parte la T4L disminuye en la segunda mellitus descompensada, infarto agudo del miocardio, sepsis
mitad del embarazo, por lo que se recomienda su uso solo de cualquier origen y cirrosis heptica. Si a estos antecedentes
en la primera mitad y T4 total en la segunda mitad. Los agregamos que la sensibilidad y especificidad de T3 para el
rangos de referencia de T4 total de la mujer no embarazada diagnstico de hipotiroidismo no es mayor del 50%, es fcil
se multiplican por 1,5 para ajustar a valores de embarazada comprender por qu slo debe solicitarse su medicin en
(7). situaciones en que se plantea el diagnstico de un hiperti-
roidismo subclnico (TSH subnormal con T4L normal) o clnico
Mltiples medicamentos influyen tanto en las determina- y para el seguimiento del paciente hipertiroideo tratado con
ciones hormonales como en la fisiologa tiroidea, hecho drogas antitiroideas. Tambin podra ser til para diferenciar
que debe ser conocido a fin de no generar una interpreta- un hipertiroidismo gestacional transitorio (T3 estar baja para
cin errnea de los resultados; entre ellos estn la fenitona, los valores esperados durante el embarazo) de un hipertiroi-
cido saliclico, amiodarona, medios de contraste yodados, dismo por enfermedad de Basedow-Graves (6, 8). (Tabla 1)
glucocorticoides, etc. Todas estas consideraciones han hecho
que no se recurra en primera instancia a la medicin de T4 Exploracin inmunolgica. Las alteraciones del sistema
total cuando se desea conocer el estado funcional tiroideo. inmune constituyen un factor etiopatognico frecuente en las
En cuanto a la determinacin de la T4 libre, ya se ha mencio- afecciones tiroideas. Debido a los progresos en los mtodos
nado que es mucho ms til que la T4 total y su principal de estudio inmunolgico es posible detectar los anticuerpos
utilidad est en la valoracin funcional tiroidea en sujetos antimicrosomales (actualmente denominado antiperoxidasa),
con alteracin de las protenas plasmticas (primera mitad antitiroglobulina y antirreceptor de TSH, los cuales tienen
del embarazo, uso de anticonceptivos orales) y en individuos importancia clnica y pueden ser detectados por mtodos de
con patologa hipofisaria (6). quimioluminiscencia, ELISA, RIA, anlisis de radiorreceptores o
midiendo la generacin de cAMP en cultivo tisular.
Medicin de T3. La medicin se hace generalmente por RIA
o IRMA y actualmente la utilidad clnica de medir T3 es limi- Los autoanticuerpos antiperoxidasa (AcTPO) y los antitiroglo-
tada, lo que no deja de ser un contrasentido si tomamos en bulina (AcTg) son considerados marcadores de enfermedad
cuenta que desde el punto de vista fisiolgico es la principal autoinmune del tiroides. El AcTPO es ms sensible y espec-
hormona tiroidea metablicamente activa. Al igual que la T4 fico en el diagnstico de las tiroiditis autoinmunes (tiroiditis

TABLA 1. CONSEJOS PRCTICOS PARA EL USO CLNICO DE LAS PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS

1. Para tamizaje (screening) se recomienda solicitar TSH y ocasionalmente T4L.

2. Para el diagnstico de un hipotiroidismo solicitar TSH y T4L.

3. Para el diagnstico de un hipertiroidismo solicitar TSH, T4L y T3 total.

4. Un paciente con hipotiroidismo primario en tratamiento con L-tiroxina se controla con TSH y T4L y en hipotiroidismo
central solo con T4L (en ambos casos el da del examen no se debe tomar el medicamento).

5. En el seguimiento de un paciente hipertiroideo en tratamiento con drogas antitiroideas solicitar TSH, T4L y T3 total.

6. Para el diagnstico de hipotiroidismo considerar que los adultos mayores poseen fisiolgicamente concentraciones
de TSH ms altas que la poblacin joven.

7. En embarazadas los valores normales de TSH son <2.5 U/mL en el primer trimestre y < 3.0 U/mL en segundo y tercer
trimestre.

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silente, postparto y tiroiditis crnica de Hashimoto). La prin- Los glucocorticoides se producen en la zona fascicular de la
cipal utilidad de los AcTg radica en el seguimiento del paciente corteza suprarrenal y su hormona principal es el cortisol. En
con cncer diferenciado del tiroides, ya que su presencia inva- este captulo slo se analizar el estudio funcional pertinente a
lida el resultado de la tiroglobulina srica, que es una impor- la produccin de glucocorticoides endgenos.
tante herramienta para el seguimiento del cncer diferenciado
de tiroides (3, 5). En condiciones normales, existe un fina regulacin de la
produccin de cortisol, comandada por la hormona hipo-
Los autoanticuerpos antirreceptor de TSH (TRAb) consti- fisaria adrenocorticotropina (ACTH) sobre la corteza supra-
tuyen una familia de anticuerpos que tienen la propiedad de rrenal. Al aumentar el cortisol se inhibe la produccin de
ligarse al receptor de TSH, desplazando al TSH endgeno. De CRH (corticotropin-releasing hormone) y ACTH; al disminuir el
acuerdo con su efecto, pueden ser estimulantes o frenadores cortisol, el fenmeno es inverso. Existe un ritmo circadiano
de la actividad tiroidea. En la enfermedad de Basedow-Graves del eje, observndose mayores niveles circulantes de cortisol y
predominan los efectos estimulantes. Si se determinan por ACTH en la maana y una cada de ambos por la tarde y en las
mtodos que miden la inhibicin de la unin, se los deno- primeras horas de la noche.
mina TBII (thyrotropin binding inhibiting immunoglobulins) y los
resultados se informan como ndice de inhibicin o tambin Hipercortisolismo
medirse por ELISA de tercera generacin que tiene mucho ms Los niveles de cortisol pueden verse aumentados en ciertas
sensibilidad y que se expresa en U/L (3) condiciones como el estrs, enfermedades agudas, ciruga mayor,
hipoglicemia, sndrome febril entre otros. Las condiciones pato-
La deteccin de TRAb es til para la caracterizacin de un lgicas que producen hipercortisolismo o sndrome de Cushing,
paciente hipertiroideo, pues est presente en un 90 % de pueden originarse a nivel hipofisario (hiperproduccin de ACTH,
los pacientes con Basedow-Graves y ausente en los hiperti- tambin llamado enfermedad de Cushing), a nivel suprarrenal
roidismos de otro origen. Su determinacin es necesaria en (produccin autnoma de cortisol) o por tejidos que producen
embarazadas hipertiroideas o con el antecedente de haber ACTH o sustancias ACTH-smiles (secrecin ectpica de ACTH). En
tenido un hipertiroidismo tratado con radioyodo, la cual debe todas ellas existe una falla en la regulacin normal del eje.
realizarse alrededor de la semana 24-26 del embarazo, que es
cuando estos anticuerpos atraviesan la barrera placentaria y su Frente a la sospecha clnica de hipercortisolismo, los objetivos
presencia podra predecir el desarrollo de hipertiroidismo fetal del estudio son confirmar la hiperproduccin de cortisol e
y neonatal. Su deteccin podra ser til tambin en el segui- intentar establecer la causa u origen de ste. Previo a cual-
miento de pacientes hipertiroideos tratados con drogas anti- quier estudio, hay que preguntar por el uso de corticoides,
tiroideas, ya que niveles bajos de TRAb podran ser un factor ya sea oral, inhalado, rectal, tpico o inyectable, con el fin de
predictor de remisin de la enfermedad. Otra utilidad es en descartar un hipercortisolismo exgeno. El examen para iniciar
el diagnstico diferencial del hipertiroidismo que se presenta el estudio deber ser altamente sensible y de bajo costo.
en el puerperio, pues su presencia orientara al diagnstico Muchas veces ser necesario recurrir a ms de un examen
de la enfermedad de Basedow-Graves en vez de una tiroiditis o a otros ms especficos. A continuacin se revisarn los
postparto (7, 8). exmenes ms utilizados (9).

Determinacin de cortisol libre urinario de 24 horas (CLU)


EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-ADRENAL Comprende la medicin del cortisol libre, no unido a la protena
Las alteraciones del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal y en transportadora llamada Cortisol Binding Globulin (CBG) y por lo
especial el exceso de glucocorticoides endgenos, son patolo- tanto, no se afecta su determinacin con el uso de los estr-
gas que se han hecho cada vez ms frecuentes, considerando genos orales. El examen consiste en medir la concentracin de
que el hipercortisolismo puede simular muchos de los cambios cortisol en una muestra de orina de 24 horas. Los dos factores
fenotpicos productos de la vida moderna, tales como depre- ms importantes para obtener un resultado vlido son la reco-
sin, diabetes mal controlada, alcoholismo activo, sndrome de leccin de una muestra completa de 24 horas (medicin conco-
ovario poliqustico y obesidad mrbida, todos ellos clasificados mitante de creatininuria) y una tcnica de laboratorio confiable.
dentro de lo que se denomina pseudo-Cushing. Si a lo ante- Respecto a los valores esperados de CLU, normalmente no
rior agregamos el uso de nuevas tcnicas de imgenes en las superan los 100 g/da, sin embargo, hay que considerar que
cuales se pueden pesquisar tumores hipofisarios y suprarre- puede existir ciclicidad en la secrecin de cortisol en ciertos
nales en forma incidental es necesario saber cmo estudiar a pacientes. Niveles >3-4 veces del valor mximo confirman el
un paciente para confirmar o descartar el exceso de glucocor- hipercortisolismo. Se necesitarn dos valores alterados de CLU
ticoides endgenos. para hacer el diagnstico de hipercortisolismo (9-11).

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Prueba de frenacin con dosis bajas de dexametasona dosis nica (Test de Tyrrel), pero se utilizan infrecuentemente y
(Test de Nugent) en caso de diagnstico complejo.
La dexametasona es un esteroide sinttico de gran potencia
que no es detectado por las tcnicas que miden el cortisol plas- Una vez confirmado el hipercortisolismo se debe establecer
mtico. Cuando existe una produccin patolgica de cortisol, su origen segn los niveles de ACTH. La ACTH se encontrar
se pierden los mecanismos finos de control de la secrecin y elevada en origen hipofisario o ectpico y por el contrario muy
la dexametasona en dosis bajas no es capaz de inhibir el eje baja o suprimida cuando es de origen suprarrenal. Es impor-
hipotlamo-hipfisis suprarrenal. El examen es sencillo y tante sealar que se debe seguir un protocolo riguroso con
consiste en administrar 1 mg de dexametasona por va oral respecto a la toma de muestra y su conservacin en fro, ya que
a las 23 horas y medir el nivel de cortisol plasmtico a las una mala manipulacin de sta puede dar valores falsamente
8 AM del da siguiente. En un paciente con un eje normal, bajos. El resto del estudio de un paciente con hipercortiso-
se espera un descenso de los niveles de cortisol matinal lismo demostrado debe ser realizado por un endocrinlogo y
<1,8 g/dL. Hay que considerar que existen drogas que se escapa de los objetivos de esta revisin.
aumentan el clearance heptico de dexametasona (carba-
mazepina, fenitona, fenobarbital o rifampicina) pudiendo Hipocortisolismo
dar valores falsos positivos. Otras drogas que interfieren, son La falla en la produccin de cortisol puede estar determinada
los estrgenos orales, los cuales incrementan la CBG, dando por una alteracin de la glndula suprarrenal (insuficiencia
valores falsamente elevados de cortisol, por lo que es reco- suprarrenal primaria) o alteracin en la secrecin de ACTH
mendable suspender los estrgenos orales por un perodo de 6 producto de una lesin hipofisaria (secundaria) o hipotal-
semanas. Este examen es considerado de eleccin para evaluar mica (terciaria). La principal causa de insuficiencia suprarrenal
hipercortisolismo en el contexto de un incidentaloma supra- primaria es actualmente la autoinmune (80% de los casos),
rrenal. Se debe tener precaucin con las unidades de medida otras causas son infecciones (tuberculosis, VIH), metstasis,
utilizadas, habitualmente el cortisol plasmtico se informa hiperplasia suprarrenal congnita, hemorragias, frmacos
en ug/dL, pero si es informado en nmol/L se debe convertir a inhibidores de la sntesis de cortisol como el ketoconazol. Las
ug/dL multiplicando por 0.036 (9, 10). causas secundarias y terciarias se deben a tumores del rea
hipotlamo - hipfisis, post ciruga o radioterapia hipofisaria,
Cortisol salival nocturno apopleja hipofisaria, que cuando se produce en el posparto
Es considerado por muchos el mejor examen para definir si se denomina sndrome de Sheehan, craneofaringioma y
existe hipercortisolismo. El cortisol salival est en equilibrio con enfermedades infiltrativas (12, 13). Es importante mencionar
el cortisol plasmtico y el nadir de cortisol nocturno se pierde que la ACTH, adems de estimular las suprarrenales, tiene un
en pacientes con sndrome de Cushing dando como resultado efecto trfico, por lo que niveles de ACTH suprimidos crni-
niveles de cortisol salival nocturno sobre lo normal. Recolectar camente, llevan a la atrofia reversible de las suprarrenales
saliva es sencillo, no invasivo, no requiere hospitalizacin y es (fenmeno observado frecuentemente en pacientes que
especialmente til cuando se sospecha sndrome de Cushing son tratados con corticoides en dosis elevadas y por tiempo
cclico o intermitente. Tampoco es influenciado por el uso de prolongado).
estrgenos orales. Los valores de corte usados para su inter-
pretacin varan segn los distintos ensayos comerciales. Se Frente a un paciente en que clnicamente se sospecha hipo-
acepta que dos mediciones en dos noches consecutivas con cortisolismo (astenia, anorexia, baja de peso, hipotensin e
valores por sobre el punto de corte del ensayo tiene muy buena hiperpigmentacin en insuficiencia suprarrenal primaria), el
especificidad y sensibilidad (92-100%) para confirmar hipercor- diagnstico depende de la demostracin de niveles inapropia-
tisolismo; los falsos positivos pueden estar dados por contami- damente bajos de cortisol.
nacin con sangre, alteracin del sueo y fumadores (9, 10).
Cortisol plasmtico matinal 8 AM
En general se recomiendan que dos exmenes de primera Valores <3 g/dL son altamente sugerentes de insuficiencia
lnea estn alterados para hacer el diagnstico de Sndrome suprarrenal y valores >18 g/dL descartan un hipocortisolismo.
de Cushing, idealmente el cortisol salival nocturno y el post En general siempre es recomendable confirmar el diagnstico
dexametasona 1 mg (9). con el test de estimulacin con ACTH, siempre y cuando las
condiciones clnicas del paciente lo permitan (12, 14).
Otros exmenes disponible para el estudio de hipercortiso-
lismo son el cortisol plasmtico nocturno, ritmo de cortisol, Otros test como el cortisol salival matinal, el ritmo de cortisol
test de frenacin con dosis altas de dexametasona fraccionada y el cortisol libre urinario de 24 horas, no han sido validados
durante 48 horas (Test de Liddle) u 8 mg de dexametasona en como tests para el diagnstico de hipocortisolismo.

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Test de estimulacin con ACTH EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-GONADAL


Se realiza con ACTH sinttica, permite evaluar la respuesta de La evaluacin del eje gonadal principalmente se refiere al estudio
las glndulas suprarrenales a ACTH exgena en pacientes con del paciente con hipogonadismo, masculino o femenino.
sospecha de hipocortisolismo. Habitualmente se realiza con una
dosis estndar de ACTH (250 g de ACTH sinttica), se requiere Hipogonadismo masculino
medir cortisol matinal 8 AM, en ayunas y 30 o 60 minutos El hipogonadismo masculino puede deberse a un desorden
despus de la administracin de ACTH iv. Un valor estimulado de testicular primario, en el cual habrn niveles de testosterona
cortisol >18 g/dL descarta el diagnstico de hipocortisolismo bajos, asociado a gonadotrofinas elevadas (LH y FSH) y esper-
(12, 14). El test de dosis alta es til en la insuficiencia primaria matognesis disminuida (hipogonadismo primario) o a un
y en la secundaria, siempre y cuando el dao hipofisario lleve desorden a nivel hipofisario o hipotalmico (hipogonadismo
ms de tres meses (tiempo requerido para que las glndulas secundario y terciario respectivamente) en el cual tendremos
suprarrenales se atrofien y dejen de responder en forma aguda gonadotrofinas bajas o inapropiadamente normales para
a la inyeccin de ACTH). En general, la diferenciacin entre niveles disminuidos de testosterona.
insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria puede hacerse
con una buena anamnesis y un cuidadoso examen fsico. La Al evaluar los niveles de testosterona es necesario recordar que
medicin de ACTH plasmtico es el mejor examen disponible su secrecin sigue un ritmo circadiano, siempre debe medirse
en este momento para establecer el origen de la insuficiencia en la maana, un valor bajo de testosterona debe ser siempre
suprarrenal. Los pacientes con una falla suprarrenal primaria confirmado por una segunda muestra. El gold standard para
presentan altos niveles de ACTH (>100 pg/mL), por el contrario la determinacin de testosterona total es la espectometra de
los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria masa, existiendo una buena correlacin con los inmunoen-
no presentan niveles elevados de ACTH ni compromiso del eje sayos, lo que no ocurre con la determinacin de testosterona
mineralocorticoideo y se acompaa en general de dficit de libre (15, 16).
otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo) (13). (Tabla 2)
En general valores de testosterona <250 ng/dL se consideran
TABLA 2. CONSEJOS PRCTICOS PARA EL categricos de hipogonadismo y valores >350-400 ng/dL lo
DIAGNSTICO DE HIPO E HIPERCORTISOLISMO descartan; en situaciones intermedias se recomienda la medi-
cin concomitante de SHBG (sex hormone binding globulin) para
1. Antes de cualquier estudio de hiper o calcular la testosterona libre, ya que es mucho ms confiable
hipocortisolismo descartar uso de corticoides calcularla que medirla directamente con las tcnicas dispo-
exgenos. nibles. Existen calculadoras especiales para hacer el clculo
o se puede hacer en internet (www.issam.ch). La testosterona
2. Los exmenes de eleccin frente a la sospecha de libre (no unida a SHBG o albmina) corresponde al 0.5-3%
exceso de cortisol son: cortisol post dexametasona de la testosterona circulante (valor normal >6.4 ng/dL) y se
1 mg nocturno, cortisol libre urinario 24 horas y eleva cuando existen algunas condiciones que disminuyen la
cortisol salival nocturno concentracin de SHBG (obesidad, hipotiroidismo, sndrome
nefrtico) as como disminuye en condiciones que aumentan la
3. El examen que mejor discrimina el origen del SHBG (VIH, cirrosis heptica, hipertiroidismo, uso de anticon-
sndrome de Cushing es la determinacin de ACTH vulsivantes). Siempre se debe poner atencin a las unidades de
plasmtica. medida en que se informa la testosterona, si se necesita hacer
la conversin de nmol/L a ng/mL se debe multiplicar por 0.28
4. En usuarias de anticonceptivos orales el examen de (15, 16).
eleccin es el cortisol salival nocturno.
Hipogonadismo femenino
5. El examen de eleccin frente a sospecha de dficit El hipogonadismo femenino se manifiesta por alteraciones
de cortisol es el test de estimulacin con ACTH del ciclo menstrual y deficiencia de estrgenos. Su origen
sinttica. puede estar en el ovario o a nivel hipofisario o hipotalmico.
El estudio hormonal mostrar niveles bajos de estradiol (bajo
6. En el estudio de un incidentaloma suprarrenal, el los rangos normales de la fase folicular del test utilizado) y
examen de eleccin para descartar hipercortisolismo niveles de gonadotrofinas (FSH y LH) elevados en el caso de
es el test de frenacin con dexametasona 1mg falla ovrica y bajos o inapropiadamente normales en el caso
nocturno (test de Nugent). de desrdenes hipotalmicos o hipofisarios, en esta ltima
situacin siempre se deben evaluar los otros ejes hipofisarios

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y descartar hiperprolactinemia (17). Ante la gran mayora de EJE SOMATOTROPO


injurias hipofisarias uno de los primeros ejes en afectarse es Dficit de hormona de crecimiento (GH). El dficit de GH
el eje gonadal, por lo que en mujeres postmenopusicas un puede ser aislado o presentarse junto a insuficiencia de otros
valor de FSH elevado puede ser utilizado como marcador de ejes hipofisarios, siendo esto ltimo lo ms frecuente ya que
indemnidad hipofisaria. frente a injurias hipofisarias las clulas somatotropas y gona-
dotropas son las ms lbiles.
Otra hormona que es de utilidad en el hipogonadismo
femenino es la determinacin de la Hormona Antimlleriana El dficit de GH es particularmente importante en la edad
(AMH), la que es secretada por clulas de la granulosa en peditrica debido al rol crucial que cumple la GH en el creci-
folculos preantrales y antrales pequeos. La determinacin miento lineal y en la edad adulta su dficit se ha relacionado
de AMH evala la reserva ovrica permitiendo identificar la con alteraciones metablicas y a nivel de densidad mineral
transicin del estado de ovulacin normal a la falla ovrica, sea.
siendo de utilidad para toma de decisiones en pacientes
con infertilidad y sometidas a terapias con quimioterpicos La GH se secreta en forma variable durante el da por lo que su
que pueden provocar dao gonadal. Se puede obtener una medicin en condiciones basales no es de utilidad cuando se
muestra en cualquier momento del ciclo menstrual (18). sospecha deficiencia.
(Tabla 3).
El tamizaje ante la sospecha se realiza con IGF-1 (Factor de
TABLA 3. CONSEJOS PRCTICOS PARA LA EVALUACIN crecimiento sintetizado a nivel heptico y dependiente de GH),
DEL EJE GONADAL que debe ser interpretada de acuerdo a los valores normales
para edad y sexo, siendo necesario en la mayora de los casos
1. Los niveles de gonadotrofinas (FSH y LH) son cruciales realizar un test de estimulacin para confirmar el diagnstico.
para evaluar el nivel del defecto en el estudio de Al momento de interpretar los valores de IGF-1 se debe consi-
hipogonadismo masculino o femenino. derar el estado nutricional y el estado de la funcin heptica,
ya que el deterioro de sta pueden resultar en niveles falsa-
2. En la interpretacin de los valores de testosterona mente bajos (19, 20).

poner especial atencin a las unidades de medida


En el adulto los niveles de IGF-1 por s solos no son de
en que se informa el examen (de nmol/L a ng/mL
utilidad para realizar el diagnstico de dficit de GH, a no
multiplicar por 0.28.)
ser que se encuentre en el contexto de un hipopituitarismo,
por lo que es necesario realizar test de estimulacin, el gold
3. Siempre ante un valor anormal de testosterona total, standard es el test de Tolerancia a la insulina (se fundamenta
confirmar con una segunda muestra. en la provocacin de hipoglicemia para inducir la secrecin
de GH), otras alternativas son el test de GHRH-arginina y el
4. Ante valores intermedios de testosterona total o test de glucagn, ninguno de los cuales se encuentra dispo-
patologas que alteren los niveles de SHBG, medir nible en Chile (19, 20).
concomitantemente testosterona total y SHBG y
calcular la testosterona libre (no se recomienda Exceso de GH o acromegalia
medirla directamente). Corresponde al exceso de GH en edad adulta cuya etiologa
en la gran mayora de los casos es la presencia de un tumor
hipofisario productor de GH. Ante la sospecha clnica se debe
5. Ante el diagnstico de hipogonadismo central
medir IGF-1 e interpretar el resultado segn los valores
siempre evaluar los otros ejes hipofisarios,
normales para edad y sexo. Si la medicin de IGF-1 resulta
incluyendo la medicin de prolactina y estudiar con
elevada se debe realizar un test de frenacin de GH con
imgenes de silla turca. glucosa oral, midiendo GH y glicemia basal y 30, 60, 90 y 120
minutos posterior a la administracin de 75 grs de glucosa
6. En la mujer postmenopasica un valor elevado oral. El nadir de GH debe ser menor a 1 ng/mL en cualquiera
de FSH puede ser utilizado como marcador de de los puntos para descartar acromegalia.
indemnidad hipofisiaria.
Es importante al momento de evaluar los valores de IGF-1
7. La AMH es un buen indicador de reserva ovrica. considerar que la desnutricin, uso de estrgenos orales,
diabetes mellitus descompensada e insuficiencia heptica

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pueden dar valores falsamente bajos (21, 22), (Tabla 4). Otra causa de discordancia entre la clnica y el laboratorio es la
presencia de macroprolactina. Dentro de las isoformas circu-
TABLA 4. CONSEJOS PRCTICOS PARA EL
DIAGNSTICO DE DFICIT Y EXCESO DE GH lantes de prolactina existen la monomrica (la ms frecuente),
dimrica y la macroprolactina, que es bsicamente el complejo
formado por prolactina e IgG, que tiene baja actividad biol-
1. El estudio inicial se realiza con IGF-1, siempre
gica y que corresponde al 5% de todas las formas de prolactina
teniendo en cuenta el valor normal para edad y sexo.
circulante, sin embargo en pacientes con hiperprolactinemia
puede ser la forma circulante predominante. Para determinar
2. El uso de anticonceptivos orales, insuficiencia
su presencia es necesario medir la recuperacin de prolactina
heptica, diabetes mellitus descompensada y
despus de la precipitacin con polietilenglicol, lo cual nos
desnutricin pueden dar valores de IGF-1 falsamente
evita realizar estudios innecesarios en pacientes con macro-
bajos.
prolactinemia (27, 28) (Tabla 5).

3. En caso de dficit de ms de 3 ejes hipofisiarios un


nivel de IGF-1 bajo es suficiente para establecer el TABLA 5. CONSEJOS PRCTICOS PARA EL
DIAGNSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA
diagnstico de dficit de hormona del crecimiento,
en todos los otros casos se debe realizar test de
1. Ante la presencia de prolactina elevada siempre
estimulacin.
descartar embarazo, hipotiroidismo, medicamentos,
insuficiencia renal y heptica y causas fisiolgicas de
4. Ante sospecha de acromegalia y niveles de IGF-1
hiperprolactinemia
elevados se debe proceder a realizar test de
frenacin de GH con glucosa (TTGO).
2. Ante la presencia de hiperprolactinemia y ausencia
de sntomas y signos caractersticos sospechar la
presencia de macroprolactinemia y solicitar su
EJE LACTOTROPO determinacin a travs de la precipitacin con
El exceso de secrecin de prolactina es una causa impor- polietilenglicol.
tante de galactorrea, irregularidad menstrual e infertilidad en
mujeres y de hipogonadismo en hombres. 3. Ante la presencia de macroadenomas hipofisiarios
solicitar prolactina diluida 1:100
Su secrecin se encuentra tnicamente inhibida, existiendo
muchas condiciones fisiolgicas que pueden aumentar la
concentracin de prolactina, como el embarazo, drogas anti- ESTUDIO SUPRARRENAL
psicticas, enfermedades renales y hepticas, as como otros Mineralocorticoides
trastornos endocrinolgicos (hipotiroidismo, acromegalia), los Frente a la necesidad de estudiar un cuadro de hipertensin
cuales hay que considerar al momento de evaluar un paciente arterial secundaria a alguna causa endocrina, es necesario
con hiperprolactinemia (23-25). descartar el hiperaldosteronismo primario que consiste en
la produccin autnoma de aldosterona independiente de la
Una vez descartadas las causas anteriores, el estudio debe diri- estimulacin de angiotensina II (29).
girse a la bsqueda de tumores hipofisarios, tanto productores
de prolactina (micro o macroprolactinomas) como tumores Las guas de la Endocrine Society recomiendan hacer screening
hipofisarios no funcionantes que por compresin a nivel del en:
tallo hipofisario pueden producir elevacin de sus niveles (rara 1) Hipertensos moderado o severos o con hipertensin resis-
vez mayor de 150-200 ng/mL) (24). tente.
2) Hipertensos con hipocalemia espontnea o inducida por
Uno de los elementos a tener en consideracin cuando se evala diurticos.
un paciente con sospecha de hiperprolactinemia es el efecto 3) Hipertensin asociada al hallazgo de incidentaloma supra-
hook, este se produce ante niveles muy elevados de prolactina rrenal.
que saturan los anticuerpos del inmunoensayo, informando 4) Hipertensin en el contexto de historia familiar de hiperten-
niveles falsamente bajos pudiendo provocar confusin entre el sin o accidente cerebro vascular (30).
diagnstico de adenomas no funcionante y prolactinoma; para
evitar esto se debe solicitar la prolactina diluida 1:100, princi- El diagnstico de hiperaldosteronismo primario se har al
palmente en presencia de macroadenomas (25, 26). demostrar un exceso relativo de aldosterona y confirmando

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su produccin anormal usando test de supresin. La relacin origen tumoral adrenal, niveles levemente elevados pueden
aldosterona/actividad renina plasmtica es el examen de verse en hiperandrogenismo funcional ovrico e hiperplasia
eleccin para iniciar el estudio. La produccin de aldosterona suprarrenal congnita. Por el contrario niveles disminuidos
en exceso y en forma autnoma del eje reninaangiotensina de DHEAS pueden ser de utilidad en el diagnstico de insufi-
asociado a una actividad renina plasmtica baja o frenada es ciencia suprarrenal primaria (34).
lo caracterstico.
17OH progesterona (17OHP)
Se recomienda la medicin de aldosterona y actividad renina La produccin de cortisol en la zona fasciculata de la corteza
plasmtica en ayunas, entre 8 y 10 AM, luego de 30 minutos suprarrenal esta mediado por 5 enzimas, cuando existe defi-
de reposo. Se considera una relacin aldosterona/actividad ciencia de algunas de estas enzimas se desarrolla una disminu-
renina plasmtica sospechosa cuando es mayor de 25 (con cin en la sntesis de cortisol que induce un aumento crnico
aldosterona mayor a 15 ng/dL.) Cuando la actividad renina de ACTH y sobreestimulacin de la corteza generando hiper-
plasmtica est suprimida se recomienda usar un valor de plasia. Cada defecto enzimtico produce distintos perfiles
0,3 ng/mL/h. para realizar el clculo. hormonales y clnicos.

Es prioritario corregir los niveles de potasio ya que la hipo- La deficiencia de 21 hidroxilasa y 11 beta hidroxilasa se mani-
calemia reduce la secrecin de aldosterona, mantener una fiestan con exceso de andrgenos asociado a dficit de cortisol
dieta libre en sodio y evitar frmacos que alteren la medi- (35).
cin de aldosterona y de renina plasmtica. Se recomienda la
suspensin al menos seis semanas antes de frmacos antihi- El dficit de 21 hidroxilasa (21-OH) es la causa ms frecuente
pertensivos como los antagonistas del receptor de minera- de hiperplasia suprarrenal y representa entre el 90 y el 95% de
locorticoides (espironolactona, epleronona) e inhibidores de los casos, se produce por mutaciones inactivantes en el gen de
renina; los inhibidores de enzima convertidora, antagonistas 21 hidroxilasa (CYP21A2). Este dficit determina un aumento
receptor de angiotensina y diurticos no ahorradores de variable de 17OHP (36).
potasio pueden determinar niveles de actividad renina plas-
mtica falsamente elevadas, estos ltimos no necesariamente La 17OHP se debe determinar durante la fase folicular donde
deben ser suspendidos ya que si a pesar de estar usando estos su valor normal es <2 ng/mL. Valores sobre 10 ng/dL son diag-
frmacos la actividad renina plasmtica es baja es altamente nsticos de hiperplasia suprarrenal. Cuando tenemos valores
sospechoso de un hiperaldosteronismo primario. En cambio es intermedios se debe realizar un test de estimulacin con ACTH,
posible usar otros antihipertensivos como verapamilo, hidrala- valores sobre 10 ng/mL a los 60 min confirman el diagnstico.
zina, prazosina y doxazosina (31, 32). Luego se puede realizar el test gentico para determinar la
lesin molecular especfica.
Cuando la relacin aldosterona/actividad renina plasmtica es
mayor a 25 se pueden realizar exmenes confirmatorios como Catecolaminas
test de sobrecarga salina, test de fludrocortisona o prueba de El diagnstico de feocromocitomas y paragangliomas es de
captopril (30, 33). suma importancia en la evaluacin de un paciente con hiper-
tensin secundaria as como en el estudio de incidentalomas
Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) suprarrenales. Son tumores muy poco frecuentes en la prctica
Al evaluar la produccin de andrgenos, debemos conocer que clnica pero pueden asociarse a complicaciones cardiovascu-
el ovario adems de testosterona secreta otros andrgenos lares potencialmente letales.
como dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, y la
glndula suprarrenal secreta testosterona junto a androstene- Feocromocitoma es un tumor que se origina en las clulas
diona, DHEAS y DHEA. cromafines de la mdula suprarrenal y que habitualmente
produce una o ms catecolaminas (epinefrina, norepinefrina,
En la mujer la DHEAS es el andrgeno ms abundante en la dopamina), los paragangliomas son tumores derivados de
circulacin, presenta una declinacin fisiolgica con la edad clulas cromafines extradrenales y de los ganglios simp-
y se origina exclusivamente en las suprarrenales y es por esta ticos paravertebrales de trax, abdomen y pelvis. Los para-
razn que es til como marcador de hiperandrogenismo de gangliomas de cabeza y cuello generalmente no producen
causa adrenal. En general los tumores suprarrenales se asocian cantidad significativa de catecolaminas.
a aumento de DHEAS.
El tamizaje de feocromocitoma est indicado frente al hallazgo de
Si el nivel de DHEAS es >700 g/dL debe sospecharse el un incidentaloma suprarrenal, pacientes con predisposicin here-

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ditaria y aquellos con sospecha clnica: paroxismos de cefalea, tercera generacin no los reconocen, pero no estn amplia-
sudoracin, taquicardia, palidez, nuseas e hipertensin. mente disponibles (41).

El estudio bioqumico incluye el anlisis de metanefrinas que La vitamina D activa (1,25OH vitamina D) aumenta el calcio
son metabolitos de catecolaminas. El examen de eleccin es plasmtico estimulando la absorcin intestinal de calcio,
la medicin de metanefrinas urinarias fraccionadas (sensi- en rin aumenta reabsorcin de calcio y fosfato en tbulo
bilidad de 97%) o metanefrinas plasmticas libres con una proximal y en paratiroides inhibe sntesis y secrecin de
sensibilidad de 99% (an no disponibles en Chile) que poseen PTH. En hueso activa al osteoblasto y el depsito de matriz
un mejor rendimiento que la medicin de catecolaminas sea.
plasmticas, urinarias o cido vanililmandlico (37).
La 1,25OH vitamina D tiene una vida media muy corta y es
Pese a la alta sensibilidad diagnstica de metanefrinas urina- difcil su determinacin para uso clnico, pero en cambio
rias fraccionadas los falsos positivos se describen entre un 19 la 25OH vitamina D es una pro hormona, no es activa, pero
a 21%. Incrementos de 3 veces sobre el valor normal es muy dado a que tiene una vida media larga es posible medirla y
improbable que sea un falso positivo (38). sirve como marcador de suficiencia de niveles de vitamina D.
Se considera deficiencia de vitamina D <20 ng/mL y normal
Las condiciones de la toma de muestra es importante para >30ng/mL (42), (Tabla 6).
evitar falsos positivos o negativos en la evaluacin de meta-
nefrinas (siempre medir creatininuria de 24 h). Evitar el uso
TABLA 6. CONSEJOS PRCTICOS PARA EL
de frmacos simptico mimticos como efedrina, anfetamina, DIAGNSTICO DE TRASTORNOS DEL CALCIO
nicotina. Evitar frmacos como labetalol, acetaminofeno,
metildopa, antidepresivos tricclicos, inhibidores de la MAO,
1. Ante la presencia de hipercalcemia confirmada
teofilinas, hidralazina y minoxidil. Evitar consumo de caf,
siempre evaluar niveles de PTH.
alcohol, bebidas cola, chocolates, tomates, palta, queso,
nueces (39).
2. El hiperparatiroidismo primario y tumores malignos
son las principales causas de hipercalcemia.

METABOLISMO CALCIO - FSFORO


3. Ante hipercalcemia con niveles de PTH elevados
El calcio es esencial para la formacin de hueso y funcin
o inadecuadamente elevados se debe sospechar
neuromuscular. La mitad del calcio plasmtico se encuentra
hiperparatiroidismo primario.
ionizado y el resto unido a complejos principalmente albu-
mina. Los cambios en albmina plasmtica pueden modificar
4. En caso de hipocalcemia siempre evaluar niveles de
concentraciones de calcio total pero no el calcio inico. Es por
vitamina D.
esto que en condiciones de hipoalbuminemia se recomienda
ajustar calcemia segn la albmina:
5. En hipocalcemia siempre descartar la presencia
de frmacos, uso de corticoides, bifosfonatos,
Calcemia corregida (mg/dL): calcemia mg/dL + 0,8 x (4- alb-
denosumab, diurticos, medios de contraste, entre
mina g/dL)
otros.

Medir calcio inico resulta til en pacientes en dilisis, emba-


Ref. 40, 43.
razadas, con transfusiones mltiples o sometidas a circulacin
extracorprea (40).
* Los autores declaran no tener conictos
El metabolismo del calcio se encuentra regulado por la de inters, en relacin a este artculo.
hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D.

La medicin de PTH an es compleja, debido a que aparte de


su forma activa (PTH 184) existen muchos otros fragmentos
circulantes, especialmente en pacientes con falla renal
crnica. Los ensayos ms ampliamente disponibles corres-
ponden a los de 2 generacin (PTH intacta) y reconocen
en forma variable estos fragmentos de PTH. Los ensayos de

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