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Que es la microbiota intestinal ?

La microbiota intestinal es la comunidad de microorganismos vivos residentes en el tubo digestivo.

El tubo digestivo TD alberha un ecosistema bacteriano complejo cercano a los 100 trillones (
10*4) de microorganicos que forman la microbiota intestinal MI. Esta MI ha evolucionado junto
con el ser humano, adaptndose y conviviendo con el en una estrecha relacin simbitica: la
microbiota ejerce funciones nutricionales, metablicas y protectoras que la vuelven
indispensable para el husped mientas que este le entrega nutrientes y condiciones adecuadas
para su crecimiento.

Que es la obesidad

La obesidad se define como un aumento de la grasa corporal en proporcin a la altura del


paciente. El diagnstico se establece con la medicin del IMC (ndice de Masa Corporal:
peso en kilogramos dividido por altura en metros al cuadrado). Un IMC entre 25 y 29,9
kg/m2 determina el diagnstico de sobrepeso, mientras que un valor mayor o igual a 30
kg/mrf se considera como obesidad (1).

Tanto la prevalencia del sobrepeso como de la obesidad han aumentado considerablemente


los ltimos 10 aos tanto en nuestro pas como a nivel mundial

El peso corporal de una persona est determinado por una compleja interaccin entre el
componente gentico, ambiental, cultural, social y el gasto energtico, el cual est
altamente influenciado por el nivel de actividad fsica de cada individuo (3).

La obesidad ha pasado a ser un importante problema de salud pblica en nuestro pas (2),
por su alta prevalen-cia y estrecha relacin con el desarrollo de ciertas patologas tales
como diabetes tipo 2, hipertensin arterial, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares y
cncer, entre otras

MICROBIOTA Y METABOLISMO

La microbiota intestinal juega un rol importante en la mantencin de la funcin del intestino,


ya que estimula su desarrollo, mantiene el recambio epitelial, modula la respuesta
inmunolgica y participa el metabolismo de algunos medicamentos.

Desde el punto de vista nutricional, las bacterias del intestino juegan un rol crucial ya que
participan en la depuracin de toxinas provenientes de la dieta; sntesis de micronutrientes
como vitamina K, vitamina B12 y cido flico; fermentacin de sustancias indigeribles;
absorcin de electrolitos y minerales; y produccin de cidos grasos de cadena corta, los
que estimulan el crecimiento y desarrollo de los enterocitos y colonocitos (9).

Con respecto al metabolismo energtico, se plantea que la composicin de la flora intestinal


en un individuo puede determinar una mayor o menor eficacia en la extraccin de la energa
de la dieta as como una mayor o menor tendencia a depositar el exceso de energa como
tejido adiposo (11).

MICROBIOTA, OBESIDAD Y DIABETES


La asociacin entre composicin de la flora intestinal y el desarrollo de obesidad nace de
observaciones de estudios en ratones germ-free (cuyo intestino es estril) versus ratones
normales. En una serie de experimentos, Backhed et al (12). compararon distintos
parmetros entre estos dos grupos de ratones. Pudieron observar que los ratones normales
presentaron un 47% ms de tejido adiposo, que los ratones germ-free, ajustadas por
ingesta calrica. Posteriormente, realizaron un trasplante de deposiciones desde un ratn
normal hacia uno germ-free, observando un aumento de un 60% del tejido adiposo en el
ratn germ free, junto con esto el ratn desarroll resistencia a la insulina y aumento de
niveles de leptina y glucosa circulante.

Otros estudios entre ratones obesos deficientes de leptina (ob/ob) y ratones normo peso
(ob/+ y +/+) fueron concluyentes al observar una distinta composicin del la microbiota
intestinal. El ratn ob/ob present bacterias con mayor expresin gentica de enzimas que
participan en la extraccin de nutrientes, mayor fermentacin a nivel intestinal y
disminucin de las caloras residuales en las deposiciones. Tambin observaron que al
trasplantar deposiciones desde ratones ob/ob hacia ratones normo-peso, stos ltimos
desarrollaban obesidad en un plazo de dos semanas (13). Ms tarde, se evidenci cambios
en la composicin de la microbiota antes y despus del desarrollo de diabetes tipo 2 en una
poblacin de ratas (14).

En bsqueda de extrapolar estas observaciones a humanos, se han desarrollado distintos


estudios con pacientes. Si bien se ha demostrado que distintas patologas se asocian con
ciertos perfiles de composicin de microbiota, no se ha logrado establecer si estas variantes
intestinales juegan un rol de causalidad o corresponden ms bien a un efecto de los cambios
en la funcin intestinal explicados por la patologa de cada individuo (15).

Se ha podido establecer que los pacientes obesos difieren en la composicin de sus


bacterias intestinales a nivel de Clases. Ya que estos pacientes presentan una mayor
proporcin de bacterias gram-negativas, miembros del "phylo" Bacteroidetes y a menor
proporcin de Firmicutes (gram-positivos), es decir un aumento de la relacin
Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) (16). En concordancia con esto, se ha demostrado que los
pacientes diabticos tipo 2 presentan mayor proporcin F/B y sta proporcin es mayor a
medida que la enfermedad y el control glicmico se deteriora (17). El aumento de la
relacin F/B es importante al considerar que el principal componente de las membranas
celulares de las bacterias gram-negativos es el lipopolisacrido (LPS), conocido estimulador
de la inflamacin. Consecuentemente el aumento de LPS contribuye a la resistencia
insulnica y por ende, favorece al desarrollo de la diabetes (17). A continuacin detallaremos
los mecanismos involucrados en la relacin de la microbiota intestinal y el metabolismo
energtico.

1. Extraccin de la energa de la dieta

El efecto metablico de la microbiota en relacin con la extraccin de la energa se entiende


gracias al rol que juegan estas bacterias al transformar nutrientes complejos como fibra
diettica y mucina en azcares simples y cidos grasos de cadena corta. Sin el efecto de la
microbiota intestinal tanto la fibra diettica como la mucina seran eliminadas en las
deposiciones (18).

Estudios en ratones han demostrado que aquellos que carecen de microbiota intestinal
(ratones axnicos) requieren aproximadamente un 30% ms de alimento que los ratones
convencionales (colonizados con microbiota intestinal), para lograr crecimientos similares en
ambos grupos (12). El mismo efecto se ha constatado en humanos, en quienes el
metabolismo bacteriano contribuye a optimizar la extraccin calrica de los alimentos hasta
en un 10% (19).

Por otra parte, se ha observado que el proceso de colonizacin del intestino adems de
mejorar la extraccin energtica de los alimentos, aumenta la capacidad de almacenamiento
de esta energa en adipocitos, mediante la modificacin en la expresin de ciertos genes
que influyen en el metabolismo tanto de lpidos como de glcidos. Esto se ha estudiado
principalmente en ratones en los que se ha visto, por ejemplo, mayor expresin de
transportadores de monosacridos en ratones monocolonizados por Bacteroides
thetaiotaomicron, los cuales inducen la actividad de la fucosyl-transferasa por los
colonocitos con lo que aumenta la absorcin de monosacridos y cidos grasos de cadena
corta, los cuales son utilizados a nivel heptico para sintetizar lpidos de novo (20). En
animales con intestino libre de grmenes, la adquisicin de una microbiota intestinal
produce aumento de factores de transcripcin ChBREP y SREBP-1 as como aumento de las
enzimas acetil-CoA carboxilasa y sintasa de cidos grasos lo que favorece una mayor
sntesis de cidos grasos (12).

El efecto de aumentar el depsito de energa en forma de tejido adiposo se ha podido


estudiar en animales. Se ha demostrado que una dieta rica en azcar y grasa se asocia a
niveles menores de FIAF circulante (fasting-induced adipose factor), lo que produce menor
control de almacenamiento de grasa en adipocitos y menor liplisis (ya que al inhibir la
expresin intestinal de FIAF, se pierde el efecto inhibidor de la LPL producido por FIAF) (12).

En paralelo, a nivel molecular se ha observado, tambin en animales, que un intestino libre


de bacterias se asocia a una mayor expresin de genes del receptor activado por
proliferadores peroxisomales (PPAR &), el cual presenta conocida actividad catablica al
aumentar la oxidacin de cidos grasos a nivel mitocondrial; as como mayor activacin de
Adenosin-monofospato-protein-kinasa enzima activadora del metabolismo lipdico (9).

2. Inflamacin crnica

La microbiota intestinal regula en gran medida la inmunidad innata y adaptativa, e influye


en las respuestas locales y sistmicas; por tanto, tambin podra influir en la inflamacin
crnica asociada a la obesidad y resistencia insulnica. Los receptores de reconocimiento
celular de las clulas del sistema inmune innato, como los receptores Toll-like (TLR),
constituyen un punto de partida de la inmunidad, que se activa en respuesta a estmulos
microbianos o derivados de la dieta (protenas o lpidos) e informa a las clulas del sistema
inmune para que respondan adecuadamente a estos. Tras su activacin por un ligando, los
TLR interactan con diferentes protenas que activan la transcripcin de distintos factores
(tales como MAPKs y NF-kB), y la sntesis de diferentes citoquinas y mediadores
inmunolgicos de la inflamacin (21).

En este sentido, se ha demostrado que el lipopoli-sacrido (LPS) de la membrana celular de


las bacterias gram-negativas, como los cidos grasos saturados de la dieta, pueden actuar
como ligando del receptor toll-like 4 (TLR4) y receptor toll-like 2 (TRL2), los cuales tienen la
funcin de estimular la liberacin de citoquinas inflamatorias endgenas como el factor de
necrosis tumoral (TNF-a), interleuquina 6 (IL-6) y otras citoquinas proin-flamatorias
relacionadas con la induccin de resistencia a la insulina (22).

En los estudios de Cani et al (23), en modelos animales sometidos a una dieta rica en grasa
la endotoxemia metablica caracterizada por aumento de los niveles sricos de LPS puede
ser un factor inflamatorio causante del aumento de peso corporal, la resistencia insulnica y
la diabetes, De hecho, la administracin de LPS por va subcutnea en ratones, produce un
aumento de peso y desarrollo de resistencia insulnica. Con lo que es posible plantear que la
endotoxemia producida por altos niveles de LPS, en respuesta a niveles elevados de lpidos
en la dieta, podra contribuir al desarrollo de resistencia insulnica y diabetes (24).

3. Hormonas intestinales y efecto incretina

Una de las formas que tiene el intestino de comunicarse con el hipotlamo, adems del
sistema nervioso, es mediante la secrecin de hormonas que controlan el balance
energtico (25). Son muchos los neurotrans-misores y hormonas involucrados en este
proceso. Existe un grupo en especial llamadas incretinas que son producidas por clulas
enteroendocrinas distribuidas a lo largo del tubo digestivo, desde el estmago hasta el colon
distal. Aun cuando solo constituyen el 1% de las clulas intestinales, el intestino es
considerado como un rgano endocrino mayor (26).

Las incretinas (intestinal secretion of insulin) potencian la secrecin de insulina en respuesta


a la glicemia y son responsables de alrededor del 70% del nivel de insulina postprandial. Las
dos ms importantes son el pptido inhibitorio gstrico (GIP) y el pptido similar al
glucagn tipo 1 (GLP1) (27).

Se sabe que los productos de fermentacin producidos por prebiticos estimulan la


diferenciacin de las clulas enteroendocrinas en el epitelio a nivel colnico y la liberacin
de hormonas digestivas de tipo incretinas las cuales ayudan a regular los niveles de glicemia
(7).

POTENCIALES INTERVENCIONES

El mejor tratamiento no quirrgico para la obesidad corresponde a cambios de estilo de


vida, alimentacin saludable y ejercicio fsico, para lograr un ptimo funcionamiento
biolgico de las reservas energticas y prevenir un balance energtico positivo (3). En
funcin de la relacin establecida entre la obesidad, el metabolismo, la inmunidad y la
microbiota intestinal, el uso de estrategias dietticas destinadas a modular la composicin
de la microbiota se ha propuesto como medio para controlar los trastornos metablicos de
forma ms eficaz. La mayora de los estudios al respecto se basan en la administracin de
probiticos y prebiticos.

Un probitico es una preparacin o producto que contiene microorganismos definidos,


viables y en cantidades suficientes, que modulan la microflora en uno de los
compartimentos del husped y ejercen efectos beneficios sobre la salud. Estos
microorganismos no colonizan de forma permanente el intestino y tienen la capacidad de
mantenerse vivos a lo largo de todo el trayecto del tubo digestivo, es decir son resistentes a
la acidez gstrica, enzimas intestinales y sales biliares (28) . El uso de probiticos ha sido
ampliamente estudiado en cuadros de gastroenteritis aguda, enterocolitis necrotizante,
enfermedad inflamatoria intestinal, sndrome de intestino irritable, y constipacin entre
otras (28).

Recientemente, se ha demostrado que el consumo de probiticos se asocia a una mayor


concentracin de bacterias gram-positivas y a una disminucin de las gram-negativas en las
deposiciones, con la consiguiente disminucin de los niveles de LPS circulante, lo cual podra
disminuir el desarrollo de la endotoxemia, y por ende, el desarrollo de obesidad y
resistencia insulnica (29) . Un estudio en ratas demostr que la administracin de leche
fermentada con Lactobacillus gasseri SBT2055 durante 4 semanas, produjo una reduccin
en el tamao, as como un aumento del nmero de los adipositos del tejido adiposo
retroperitoneal y mesentrico, adems de reducir los niveles sricos de leptina (30). Otro
estudio en ratones demostr que la administracin de una preparacin con diversas cepas
de probiticos (Lactobacilus, Bifidobacterium y Streptocossus) mejor la esteatosis y
resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasa (31).

Los prebiticos, en cambio, corresponden a oligo-sacridos indigeribles en la parte alta del


tubo digestivo. La presencia de oligosacaridos estimula el crecimiento y la actividad
metablica de las bacterias beneficiosas, ya que los pueden usar como substratos y
fermentarlos. Los ms conocidos son la inulina y la oligofructosa, los cuales tambin ejercen
efectos beneficiosos sobre la ingesta y diversos parmetros metablicos (32,33), lo que se
explica, en parte, gracias a que el aumento de las bacterias gram-positivos se correlaciona
con una disminucin del LPS, y por ende, se normaliza el tono inflamatorio por reduccin de
la endotoxemia (34).

En modelos animales, los efectos beneficiosos de la oligofructosa se han vinculado a los


productos de su fermentacin, responsables de la generacin de cidos grasos de cadena
corta como el cido butrico. ste promueve la diferenciacin de clulas L en el colon
proximal y aumenta as la sntesis de GLP-1, lo que favorece la sensacin de saciedad (35).
Esto se estudi en ratas, las cuales presentaron niveles aumentados de GLP-1 as como un
efecto protector frente a la ganancia de peso al adicionarles oligofructosa en la dieta (36).
Tambin se ha descrito el efecto en otros pptidos gastrointestinales (como el PYY y la
grelina) (29).

Diversos estudios similares sugieren el rol de los probiticos y prebiticos en la regulacin


del crecimiento del tejido adiposo, inflamacin sistmica, saciedad frente a la alimentacin y
posiblemente, en obesidad, sin embargo faltan estudios que demuestren un efecto
teraputico real.