Anda di halaman 1dari 15

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Pelarutan merupakan tahapan yang membatasi atau mengontrol laju absorpsi obat-
obat yang mempunyai kelarutan yang rendah, karena tahapan ini biasanya merupakan tahapan
yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada dalam pelepasan obat dari bentuk
sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik (Martin, Swarbrick dan Cammarata,
1990).
Karbamazepin merupakan senyawa trisiklik yang efektif dalam pengobatan depresi
bipolar. Pada mulanya obat ini dipasarkan untuk pengobatan neuralgia trigeminal, tetapi
kemudian terbukti bermanfaat untuk epilesi. (Katzung, 2002). Didalam sistem BCS
(Biopharmaceutical Classification System) dijelaskan bahwa karbamazepin termasuk dalam
kelas II, yaitu obat dengan kelarutan rendah serta permeabilitas tinggi (Chi-Yuan dan Benet,
2005), sehingga laju pelarutan menjadi tahap yang membatasi laju absorpsinya.
Salah satu cara peningkatan laju pelarutan zat aktif adalah dengan kokristalisasi.
Kokristal merupakan kompleks kristal yang terdiri dari dua atau lebih konstituen molekul yang
terikat bersama-sama dalam kisi kristal melalui interaksi nonkovalen terutama ikatan hidrogen
(Trask, Motherwell dan Jones, 2006). Pembentukan kokristal dapat memperbaiki kelarutan,
laju disolusi, bioavailabilitas dan stabilitas zat aktif. Metode yang sering digunakan untuk
membentuk kokristal adalah metode pelarutan dan metode grinding (Qiao, Li, Schlindwein,
Malek, Davies, dan Trappitt, 2011).
Metode pelarutan merupakan cara yang paling umum digunakan untuk memperoleh
kokristal. Metode ini dibagi menjadi beberapa macam metode, salah satunya adalah metode
penguapan pelarut dimana pelarut diuapkan untuk mencapai kondisi lewat jenuh sehingga
dihasilkan kokristal. Metode grinding merupakan metode pembentukan kokristal yang
menggunakan aspek mekanik. Salah satu contoh metode ini adalah solvent drop grinding
dimana ditambahkan sedikit pelarut untuk mempercepat proses pembentukan kokristal (Qiao,
Li, Schlindwein, Malek, Davies, dan Trappitt, 2011).
Pembentukan kokristal telah terbukti berhasil dalam meningkatkan kelarutan obat-
obat yang kelarutan dalam airnya rendah, diantaranya pembentukan kokristal antara
indometasin-sakarin (Basavoju, Bostrom dan Velaga, 2008) dan kokristal itrakonazol dengan

1
asam tartrat, asam suksinat, asam fumarat dan asam malat sebagai koformer menggunakan
metode penguapan pelarut (Remenar, et al., 2003).
Sebelumnya penelitian mengenai peningkatan laju pelarutan karbamazepin telah
dilakukan melalui pembentukan kokristal dengan menggunakan nikotinamid (Buanz,
Parkinson dan Gaisford, 2011) dan sakarin (Hickey, et al., 2007) sebagai koformer.
Pada penelitian ini digunakan asam tartrat untuk membentuk kokristal karbamazepin
menggunakan metode penguapan pelarut dan solvent drop grinding. Kokristal yang didapat
diharapkan memiliki kelarutan yang lebih baik. Uji laju pelarutan dilakukan terhadap
karbamazepin dan kokristal karbamazepin-asam tartrat dari kedua metode. Kokristal yang
didapat akan dikarakterisasi dengan FT-IR, X-ray powder diffractometry dan differential
scanning calorimetry.

1.2 Deskripsi Asam Tartrat


Asam tartrat merupakan kristal putih atau hampir putih, tidak berbau dan rasa sangat
asam (Rowe, Sheskey dan Owen, 2006). Asam tartrat memiliki empat donor dan enam akseptor
ikatan hidrogen sehingga dapat digunakan sebagai koformer dalam proses kokristalisasi.
Dalam penelitian sebelumnya, asam tartrat digunakan sebagai koformer dalam proses
kokristalisasi dengan piridin betain, dimana terjadi pembentukan ikatan hidrogen antara gugus
hidroksil yang berasal dari asam tartrat dengan gugus karboksilat yang berasal dari piridin
betain (Dega-Szafran, Dutkiewicz dan Kosturkiewicz, 2010). Selain itu, pernah dilakukan
pembentukan kokristal itrakonazol-asam tartrat dengan rasio molar (2:1) menggunakan metode
penguapan pelarut yang menghasilkan peningkatkan laju pelarutan itrakonazol (Remenar, et
al., 2003).

1.3 Monografi Asam Tartrat

Gambar 1.1 Struktur kimia asam tartrat (telah diolah kembali)

2
Nama kimia : (2R,3R)-2,3-Dihydroxybutanedioic acid.
Nama lain : L-()-2,3-Dihydroxybutanedioic acid; 2,3-dihydroxysuccinic acid; E334;
dtartaric acid; L-()-tartaric acid.
Berat Molekul : 150,09
Rumus Empiris : C4H6O6
Pemerian : Asam tartrat merupakan hablur tidak berwarna atau bening atau serbuk
hablur halus sampai granul, warna putih, tidak berbau, rasa asam, dan stabil
diudara.
Kelarutan : Kelarutan sangat mudah larut dalam air dan mudah larut dalam etanol.
Kegunaan : Dalam produksi makanan, asam tartrat termasuk dalam asidulan yaitu zat
yang berperan sebagai pengasam.

3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kokristal
2.1.1 Pengertian Kokristal
Kokristal dapat didefinisikan sebagai kompleks kristal yang terdiri dari dua atau lebih
konstituen molekul yang terikat bersama-sama dalam kisi kristal melalui interaksi nonkovalen
terutama ikatan hidrogen (Trask, Motherwell dan Jones, 2006).Pembentukan kokristal
melibatkan penggabungan zat aktif obat dengan molekul lain yang dapat diterima secara
farmasi dalam sebuah kisi kristal. Agar dapat membentuk kokristal, zat aktif yang digunakan
harus memiliki gugusan yang mampu berikatan secara nonkovalen dengan koformer.
Koformer atau disebut juga dengan agen kokristalisasi yang digunakan harus memiliki
sifat sebagai berikut, tidak toksik dan inert secara farmakologi, mudah larut dalam air, dapat
berikatan secara nonkovalen contohnya ikatan hidrogen dengan obat, dapat meningkatkan
kelarutan obat dalam air, kompatibel secara kimia dengan obat dan tidak membentuk ikatan
yang kompleks dengan obat. Koformer dapat berupa zat tambahan pada makanan, pengawet,
eksipien farmasi dan zat aktif lain (Yadav, Shete, Dabke, Kulkarni, dan Sakhare, 2009).
Beberapa contoh koformer yang sering digunakan dalam pembentukan kokristal yaitu sakarin,
turunan asam dikarboksilat (asam fumarat, asam suksinat, asam tartrat), dan amida
(nikotinamida).
Pembentukan kokristal dapat memperbaiki beberapa sifat yang dimiliki oleh suatu zat
seperti kelarutan, laju pelarutan, bioavailabilitas dan stabilitas fisik. Fase multi-kristal yang
dihasilkan akan mempertahankan aktivitas intrinsik zat aktif obat namun disisi lain memiliki
sifat fisikokimia yang berbeda (Mirza, Miroshnyk, Heinamaki dan Yliruusi, 2008). Ikatan
hidrogen yang merupakan interaksi nonkovalen adalah suatu kunci dalam pembentukan
kokristal (Sekhon, 2009).

2.1.2 Metode Pembentukan Kokristal


Beberapa metode yang umum digunakan dalam pembuatan kokristal adalah sebagai
berikut (Qiao, Li, Schlindwein, Malek, Davies, dan Trappitt, 2011).

4
2.1.3 Metode Grinding
Metode grinding dapat digunakan dalam pembentukan kokristal. Pada metode ini
menggunakan aspek mekanik untuk membentuk kokristal antara zat aktif dengan koformer.
a. Dry grinding
Metode ini dilakukan dengan menyampurkan kedua komponen penyusun kokristal yang
ekuivalen secara bersama-sama lalu menggerusnya secara manual menggunakan lumpang dan
alu atau secara mekanik dengan ball mill atau vibratory mill.
b. Solvent drop grinding
Metode ini mirip dengan metode dry grinding, perbedaanya adalah penambahan sejumlah
kecil pelarut dalam proses pencampurannya. Dengan penambahan sedikit pelarut dapat
meningkatkan laju pembentukan kokristal. Pelarut yang digunakan dalam metode ini harus
dapat melarutkan minimal salah satu komponen dalam kokristal.

2.2 Kelarutan
Kelarutan didefinisikan dalam besaran kuantitatif sebagai konsentrasi zat terlarut
dalam larutan jenuh pada suhu tertentu, dan secara kualitatif didefinisikan sebagai interaksi
spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler homogen. Kelarutan dapat
pula didefinisikan dengan jumlah obat per ml pelarut dimana akan larut 1 gram zat terlarut.
Kelarutan merupakan suatu sifat fisika-kimia yang penting dari suatu zat, terutama
kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus mempunyai kelarutan dalam air agar memberikan
efek terapi. Agar suatu obat masuk ke sistem sirkulasi dan menghasilkan suatu efek terapeutik,
pertama-tama obat harus berada dalam larutan. Senyawa-senyawa yang relatif tidak larut
seringkali menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu. Jika kelarutan obat
kurang dari yang diinginkan, pertimbangan harus diberikan untuk memperbaiki kelarutnya.
Metode untuk membantu kelarutan tergantung pada sifat kimia dari obat tersebut dan tipe
produk obat (Ansel, 1989).

2.3 Karakterisasi Kokristal


2.3.1 Analisis Gugus Fungsi
Analisis gugus fungsi dilakukukan menggunakan spektrofotometer Fourier
Transform Infra Red (FTIR). Pemilihan FTIR didasarkan atas kemampuan analisisnya yang
sangat cepat dan mempunyai kepekaan tinggi sehingga dapat memantau seluruh daerah
spektrum infra merah dari setiap puncak yang terelusi dengan kepekaan tinggi (Harmita, 2006).
Daerah inframerah dibagi menjadi 3 sub daerah, yaitu :
5
a. Sub daerah inframerah dekat ( = 780 nm 2,5 m; = 14290 4000 cm-1)
b. Sub daerah inframerah sedang ( = 2,5 m 15 m; = 4000 666 cm-1)
c. Sub daerah inframerah jauh ( = 15 m 50 m; = 666 200 cm-1)
Dari ketiga sub daerah tersebut, hanya sub daerah IR sedang yang lazim digunakan
untuk elusidasi struktur senyawa organik.
Dua molekul senyawa yang berbeda struktur kimianya akan berbeda pada spektrum
infra merahnya. Hal ini dapat dimengerti, karena macam ikatan yang berbeda, frekuensi
vibrasinya tidak sama, serta walaupun macam ikatan sama, tetapi mereka berada dalam dua
senyawa yang berbeda, frekuensi vibrasinya juga berbeda (karena kedua ikatan yang sama
tersebut berada dalam lingkungan yang berbeda). Sehingga dapat dikatakan bahwaspektrum
inframerah merupakan sidik jari dari suatu molekul. Dalam spektrum inframerah perlu
diperhatikan letaknya (frekuensinya), bentuk (melebar atau tajam), dan intensitas pita (kuat
atau lemah). (Harmita, 2006).
Adanya perubahan bentuk spektrum inframerah dapat dilihat dengan membandingkan
spektrum inframerah masing-masing dari zat aktif dan koformer dengan kokristal yang
terbentuk. Hal yang dapat menyebabkan perubahan spektrum inframerah adalah munculnya
ikatan hidrogen pada kokristal yang sebelumnya tidak ada pada spektrum serapan baik obat
dan koformer.Ikatan hidrogen pada gugus karbonil akan memperpanjang ikatan C=O.
Akibatnya kekuatan ikatan C=O berkurang, sehingga pita vibrasinya muncul pada frekuensi
yang lebih rendah (Harmita, 2006).

2.3.2 Uji Difraksi Sinar-X


Teknik difraksi sinar-X menjadi sangat penting dalam farmasi karena merupakan
metode yang paling mudah dan cepat untuk memperoleh informasi tentang struktur kristal.
Karena mayoritas senyawa obat dijumpai dalam bentuk kristal, maka pola serbuk senyawa ini
sering dipakai sebagai sidik jari untuk menentukan jenis strukturnya (Soewandhi, 2006).
Difraksi merupakan fenomena penghamburan. Saat sinar X bertemu dengan padatan
kristal, sinar berhamburan ke semua arah. Pada beberapa arah ini, sinar hambur berada dalam
fase dan menguatkan yang lainnya untuk membentuk sinar difraksi. Hukum Bragg menjelaskan
kondisi dimana hal ini mungkin terjadi. Diasumsikan bahwa sinar X monokromatik dan paralel,
dengan panjang gelombang , merupakan saat sampel kristal berada pada sudut .

6
2.3.3 Analisis Termal
Jika suatu bahan dipanaskan atau didinginkan, terdapat perbedaan pada struktur atau
komposisinya. Hal ini dihubungkan dengan penukaran panas. Differential Scanning
Calorimetry (DSC) merupakan alat yang digunakan untuk mengukur jumlah energi yang
diabsorbsi atau dibebaskan oleh sampel saat dipanaskan, didinginkan atau dipertahankan pada
suhu konstan. Energi ini dihubungkan dengan perbedaan dalam aliran panas antara sampel
dengan standar (Soewandhi, 2006). Metode ini menyangkut pemanasan sampel pada kondisi
yang diawasi dan mengamati perubahan fisik dan kimia yang terjadi. Dalam bidang farmasi,
DSC digunakan untuk mendapatkan identitas dan kestandaran, dapat juga digunakan untuk
mendapatkan kapasitas panas dan titik lebur (Martin, Swarbrick dan Cammarata, 1990).

7
BAB III
PEMBAHASAN

3.1 Pembuatan Kokristal Karbamazepin-Asam Tartrat


Pembuatan kokristal ini bertujuan untuk meningkatkan kelarutan karbamazepin dalam
air. Kokristal dibuat dengan perbandingan karbamazepin dan asam tartrat 1:1 dan 2:1. Hal ini
dilakukan untuk mendapatkan kombinasi yang menunjukkan laju pelarutan paling tinggi.
Karbamazepin dan asam tartrat dengan perbandingan 1:0 juga dibuat untuk melihat pengaruh
proses pembentukan kokristal terhadap laju pelarutan karbamazepin tanpa adanya asam tartrat
sebagai koformer.Pada penelitian ini digunakan dua metode pembentukan kokristal, yaitu
metode penguapan pelarut dan metode solvent drop grinding.
Pada metode penguapan pelarut, etanol digunakan sebagai pelarut. Etanol dipilih
karena pada metode ini harus dipilih pelarut dimana kedua komponen kokristal memiliki
kelarutan yang sama (Qiao, Li, Schlindwein, Malek, Davies, dan Trappitt, 2011). Selain itu,
pada penelitian sebelumnya etanol juga digunakan dalam pembentukan kokristal karbamazepin
dengan sakarin (Hickey, et al., 2007). Karbamazepin dan asam tartrat pada semua
perbandingan dilarutkan dalam 100 ml etanol pada suhu 70oC dengan bantuan stirrer pada
kecepatan 100 rpm selama satu jam. Kemudian suhu diturunkan 10C setiap 30 menit hingga
suhu mencapai 30C. Penurunan suhu ini dimaksudkan agar kondisi lewat jenuhtercapai
sehingga endapan berupa kokristal mulai terbentuk (Hickey, et al., 2007). Larutan kemudian
dikeringkan pada suhu kamar (27C 0,5C) hingga semua etanol menguap dan membentuk
endapan kokristal.
Pada metode solvent drop grinding, karbamazepin dan asam tartrat pada semua
perbandingan digerus selama 10 menit di dalam lumpang, kemudian diteteskan etanol
sebanyak 5 ml ke dalam campuran hingga semua sampel terbasahi. Lalu sampel dikeringkan
pada suhu kamar hingga semua etanol menguap dan membentuk kokristal. Kehilangan bobot
selama proses pembuatan dapat dilihat dibawah ini

8
Tabel 3.1 Data persentase kehilangan bobot pada pembentukan kokrista

Kehilangan bobot berkisar antara 8-12%. Hal ini dikarenakan pada saat larutan
dipindahkan ke dalam cawan penguap masih ada sampel yang menempel di alat-alat yang
digunakan.

3.2 Pembuatan Campuran Fisik Karbamazepin-Asam Tartrat


Pembuatan campuran fisik karbamazepin-asam tartrat bertujuan melihat pengaruh
adanya asam tartrat terhadap laju pelarutan karbamazepin. Campuran fisik dibuat dengan
menggerus karbamazepin dan asam tartrat hingga homogen.

3.3 Pembuatan Kurva Kalibrasi


Kurva serapan karbamazepin dalam medium aquademineralisata memberikan
panjang gelombang maksimum 286 nm.

Gambar 3.1 Spektrum serapan karbamazepin

9
Kurva kalibrasi dibuat pada konsentrasi 4, 6, 8, 10, 12, 14, dan 16 ppm. Koefisien
korelasi (r) yang diperoleh dari kurva kalibrasi tersebut adalah 0,99995195 dengan persamaan
garis y = -0,001525 + 0,05418393x. Data serapan karbamazepin pada berbagai konsentrasi
dapat dilihat pada gambar dibawah ini

Tabel 3.2 Data serapan karbamazepin dalam berbagai konsentrasi pada medium
aquademineralisata pada panjang gelombang 286 nm.

Gambar 3.2 Kurva kalibrasi karbamazepin dalam medium aquademineralisata pada panjang
gelombang 286 nm.

3.4 Penetapan Kadar Karbamazepin


Penetapan kadar karbamazepin dilakukan untuk mengetahui jumlah karbamazepin
yang terkandung dalam kokristal dari semua perbandingan. Masing-masing sampel dibuat
dalam konsentrasi 10 ppm lalu diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV-Vis
pada panjang gelombang 286 nm. Kadar karbamazepin terbesar adalah 92,24% yang terdapat
pada sampel yang dihasilkan dari metode solvent drop grinding dengan perbandingan 1:0,
sedangkan kadar terkecil adalah 51,93% yang terdapat pada sampel yang dihasilkan dari
metode penguapan pelarut dengan perbandingan 1:1. Hasil penetapan kadar ini akan dijadikan

10
tolak ukur untuk penimbangan pada uji laju pelarutan, agar jumlah karbamazepin yang
digunakan sama.

3.5 Karakterisasi Kokristal


3.5.1 Uji Morfologi Kristal
Secara makroskopik, kokristal yang diperoleh dari metode penguapan pelarut berupa
kristal berwarna putih agak kekuningan dan berbentuk seperti jarum, sedangkan pada metode
solvent drop grinding berupa serbuk berwarna putih. Kokristal yang diperoleh dari metode
solvent drop grinding lebih kecil dibandingkan dengan kokristal yang diperoleh dari metode
penguapan pelarut.
Pada pengamatan mikroskopik, kokristal yang dihasilkan dari metode penguapan
pelarut memiliki bentuk kristal prismatik, sedangkan kokristal yang dihasilkan dari metode
solvent drop grinding memiliki bentuk tidak beraturan. Perbedaan bentuk ini diperkirakan
terjadi karena pada metode solvent drop grinding terdapat proses penggerusan sehingga serbuk
yang dihasilkan lebih kecil. Selain itu, proses penurunan suhu secara bertahap yang terdapat
pada metode penguapan pelarut akan menghasilkan kristal besar (Soewandhi, 2006).

3.5.2 Analisis Gugus Fungsi


Uji spektroskopi inframerah dilakukan terhadap karbamazepin murni, asam tartrat,
kokristal perbandingan 1:1 dari metode penguapan pelarut dan metode solvent drop grinding
serta campuran fisik karbamazepin-asam tartrat dengan perbandingan 1:1.
Spektroskopi inframerah digunakan untuk mengetahui adanya interaksi antara obat
dengan koformer pada kokristal. Dengan spektroskopi inframerah ,adanya pembentukkan
kokristal dapat dideteksi, yaitu dengan terbentuknya ikatan hidrogen antara obat dan koformer.
Pada kokristal karbamazepin-asam tartrat, ikatan hidrogen terbentuk antara gugus karbonil
pada karbamazepin dengan gugus hidroksil pada asam tartrat atau antara gugus karbonil pada
asam tartrat dengan gugus amin pada karbamazepin.
Dari pengamatan terhadap spektrum inframerahnya, puncak-puncak utama
karbamazepin murni terlihat pada 3466,20 cm-1, 1604,83 cm-1 dan 1595,18 cm-1 untuk NH serta
1678,13 cm-1 untuk C=O amida. Spektrum inframerah asam tartrat menunjukkan puncak pada
bilangan gelombang 2771-3500 cm-1 untuk OH karboksilat dan 1770,71 cm-1 untuk C=O asam
karboksilat.
Pada spektum inframerah kokristal metode penguapan pelarut perbandingan 1:1 dan
metode solvent drop grinding perbandingan 1:1 terlihat pergeseran puncak gugus C=O amida
11
dari 1678,13 cm-1 menjadi 1670,41 cm-1 akibat adanya ikatan hidrogen antara OH asam tartrat
dengan C=O amida karbamazepin yang memperpanjang ikatan C=O. Akibatnya, kekuatan
ikatan C=O berkurang, sehingga pita vibrasinya akan muncul pada frekuensi yang lebih rendah.
Pergeseran puncak juga terlihat pada gugus C=O asam karboksilat. Puncak bergeser dari
1770,71 cm-1menjadi 1739,85 cm-1. Pergeseran puncak ini diduga karena terbentuknya ikatan
hidrogen antara C=O pada asam karboksilat dengan NH pada amida. Adanya ikatan hidrogen
ini menunjukkan kokristal karbamazepin - asam tartrat telah terbentuk .
Pada karbamazepin yang dihasilkan dari metode solvent drop grinding dengan
perbandingan 1:0, tidak terlihat perubahan spektrum serapan inframerah yang signifikan.
Puncak yang menunjukkan gugus C=O dan NH amida muncul pada bilangan gelombang yang
sama dengan karbamazepin murni.
Spektrum inframerah karbamazepin hasil rekristalisasi, metode penguapan pelarut
dengan perbandingan 1:0, memperlihatkan puncak NH amida pada bilangan gelombang sekitar
3000 cm-1 yang lebih lebar jika dibandingkan dengan karbamazepin murni. Diduga hal ini
terjadi karena terbentuknya karbamazepin dihidrat. Pada penelitian sebelumnya disebutkan
bahwa terbentuknya karbamazepin dihidrat dapat dilihat dari melebarnya puncak NH akibat
ikatan hidrogen dengan air (Otsuka, Ofusa dan Matsuda, 1999).
Pada spektrum inframerah campuran fisik karbamazepin-asam tartrat dengan
perbandingan 1:1, tidak terlihat perbedaan jika dibandingkan dengan karbamazepin murni. Hal
ini menunjukkan tidak terbentuk ikatan kimia antara karbamazepin dan asam tartrat.

3.5.3 Uji Difraksi Sinar-X


Karakterisasi kokristal dengan difraktometer sinar-X dilakukan untuk mengetahui
adanya perbedaan bentuk kristal pada dua metode yang digunakan dalam pembentukan
kokristal.
Difraktogram yang dihasilkanmenunjukkan peningkatan intensitas jika dibandingkan
dengan difraktogram karbamazepin murni. Peningkatan paling signifikan terlihat pada
difraktogram karbamazepin hasil rekristalisasi (metode penguapan pelarut perbandingan 1:0).
Peningkatan intensitas ini merupakan hasil dari peningkatan jumlah kisi kristal karbamazepin
yang telah mengalami proses kristalisasi.

3.5.4 Analisis Termal


Analisis termal digunakan untuk menentukan pembentukan kokristal dari informasi
yang didapatkan berupa sifat peleburan serta fenomena polimorfisme. Analisis termal yang
12
dilakukan pada rentang suhu 30C hingga 250C dengan laju pemanasan 10C/menit
menunjukkan terjadinya pergeseran puncak endotermik serta perubahan entalpi.
Termogram dari karbamazepin murni menunjukkan puncak endotermik pada suhu
175,80C dan 190,38C. Puncak endotermik pada suhu 175,80C merupakan titik lebur
karbamazepin bentuk III, sedangkan puncak endotermik pada suhu 190,38C merupakan titik
lebur karbamazepin bentuk I. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang menghasilkan
puncak endotermik pada suhu yang relatif sama, yaitu 175,5C untuk karbamazepin bentuk III
dan 191,7C untuk karbamazepin bentuk I.
Termogram kokristal karbamazepin-asam tartrat dari metode penguapan pelarut dan
metode solvent drop grinding menunjukkan penurunan titik lebur yang signifikan. Pada
kokristal metode penguapan pelarut, puncak terlihat pada suhu 156,40C. Sedangkan pada
kokristal metode solvent drop grinding puncak terlihat pada suhu 143,38C. Penurunan titik
lebur ini menunjukkan adanya interaksi antara karbamazepin dan asam tartrat sehingga
terbentuk kokristal. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang menyebutkan bahwa
titik lebur kokristal berada diantara atau lebih rendah dibandingkan titik lebur zat aktif dan
koformer.
Termogram DSC juga menunjukkan terjadinya peningkatan entalpi peleburan
kokristal jika dibandingkan dengan karbamazepin murni. Hal ini sesuai dengan hasil difraksi
sinar-X dimana jumlah kisi kristal pada kokristal meningkat jika dibandingkan dengan
karbamazepin murni, sehingga dibutuhkan lebih banyak energi untuk meleburkan kristal-
kristal yang ada.

3.5.5 Uji Laju Pelarutan


Uji laju pelarutan dilakukan terhadap karbamazepin murni, kokristal pada semua
metode dan perbandingan serta campuran fisik antara karbamazepin dan asam tartratdengan
perbandingan 1:1. Uji ini dilakukan selama 180 menit dengan pengadukan konstan pada
kecepatan 100 rpm. Pengujian ini dilakukan dengan alat disolusi berupa gelas beaker 100 ml
dengan bantuan membran selofan sebagai tempat kokristal. Alat modifikasi ini digunakan
karena mempertimbangkan kelarutan karbamazepin yang kecil didalam air, sehingga
diperlukan wadah yang kecil untuk dapat mendeteksi kadar obat yang terlarut. Selain itu,
penggunaan membran selofan bertujuan agar kokristal yang belum larut tidak terambil pada
saat sampling. Sampel diukur serapannya menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada
panjang gelombang 286 nm.

13
Hasil pengujian menunjukkan bahwa kokristal karbamazepin yang dihasilkan dari
metode penguapan pelarut dan metode solvent drop grinding dapat meningkatkan laju
pelarutan karbamazepin. Dalam kurun waktu 3 jam jumlah karbamazepin murni yang terlarut
sebesar 6,25%. Persentase karbamazepin terlarut pada kokristal metode penguapan pelarut
dengan perbandingan 1:1 menunjukkan peningkatan paling signifikan hingga 2,55 kali, dengan
persentase karbamazepin terlarut 15,93%, dibandingkan dengan karbamazepin murni. Pada
metode penguapan pelarut dengan perbandingan 2:1, peningkatan jumlah obat terlarut
mencapai 1,39 kali dengan persentase obat terlarut 8,67%.
Persentase karbamazepin terlarut dari kokristal metode solvent drop grinding dengan
perbandingan 1:1 dan 2:1 berturut-turut adalah 9,04% dan 8,50%. Peningkatan jumlah
karbamazepin terlarut dari kokristal metode solvent drop grinding dengan perbandingan 1:1
dan 2:1 berturut-turut mencapai 1,45 kali dan 1,36 kali dibandingkan karbamazepin murni.
Karbamazepin hasil rekristalisasi (metode penguapan pelarut dengan perbandingan
1:0) Menunjukkan penurunan jumlah karbamazepin terlarut. Dalam waktu 3 jam, persentase
obat terlarut hanya mencapai 2,19%, 0,35 kali jika dibandingkan dengan karbamazepin murni.
Pada karbamazepin hasil solvent drop grinding dengan perbandingan 1:0, jumlah obat terlarut
mencapai 6,93%.
Peningkatan laju pelarutan pada kokristal diperkirakan karena terbentuknya ikatan
hidrogen antara karbamazepin dan asam tartrat. Adanya ikatan hidrogen ini akan
mempermudah terjadinya kontak antara kokristal dengan air, sehingga kelarutannya dalam air
meningkat. Selain itu, efek solubilisasi dari asam tartrat yang mudah larut air juga berkontribusi
dalam peningkatan laju pelarutan karbamazepin.
Penurunan laju pelarutan pada metode penguapan pelarut perbandingan 1:0
diperkirakan terjadi karena peningkatan derajat kristalinitas. Selain itu, berdasarkan analisis
gugus fungsi, uji difraksi sinar-x dan analisis termal, proses rekristalisasi menghasilkan
karbamazepin dihidrat. Dalam penelitian sebelumnya disebutkan bahwa laju pelarutan
karbamazepin dihidrat lebih rendah jika dibandingkan dengan karbamazepin bentuk lain
(Kobayashi, Ito, Itai, dan Yamato, 2000). Peningkatan laju pelarutan pada campuran fisik
karbamazepin dan asam tartrat diperkirakan karena perubahan ukuran partikel menjadi lebih
kecil akibat adanya proses penggerusan.
Hasil dari semua karakterisasi yang dilakukan, meliputi uji morfologi, difraktogram
sinar-x, termogram DSC, spektrum inframerah dan laju pelarutan memperlihatkan terjadi
interaksi antara karbamazepin dan asam tartrat membentuk kokristal.

14
BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN

4.1 Kesimpulan
Kokristal karbamazepin dapat dibuat dengan menggunakan asam tartrat sebagai
koformer melalui metode penguapan pelarut dan solvent drop grinding. Kokristal
karbamazepin-asam tartrat menunjukkan perubahan bentuk maupun ukuran kristal
dibandingkan karbamazepin. Hasil uji termal memperlihatkan penurunan titik lebur dan pada
spektrum inframerah terlihat adanya interaksi berupa ikatan hidrogen yang mengindikasikan
telah terbentuk kokristal karbamazepin-asam tartrat.

4.2 Saran
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai pembentukkan kokristal
menggunakan metode kokristalisasi lainnya serta pemanfaatan kokristal dalam suatu sediaan.

15