InduksiOvulasi

JoyceChaiMRCOG,FHKCOG,CertRCOG(ReprodMed),CertHKCOG(ReprodMed),FHKAM

PENDAHULUAN

Infertilitas,yangdidefinisikansebagaikegagalanuntukmemperolehkehamilansesudah12bulanatau
lebihberhubunganseksualsecarateraturtanpaproteksi(kontrasepsi),lazimdijumpaidimasyarakat.
Diperkirakan1dari7pasangansuamiistrimemilikimasalahini(infertilitas)1tetapitidaksemuanya
mencaripengobatan.

Ketikapasangansuamiistriyangmengalamimasalahinfertilitas,keduanyaharusmenjalani
evaluasisecaralengkapuntukdiidentifikasifaktorpenyebabyangmendasarinya.Gangguanovulasi
diketahuidapatmenyebabkaninfertilitaspadasekira15%pasangansuamiistridanmengakibatkan
infertilitaspadawanitasebesarhingga25%.2Wanitadengangangguanovulasiseringkalimengalami
gangguanmenstruasiyangjelas(oligomenore/amenore),danumumnyatidakmemerlukanpemeriksaan
diagnostikyangspesifikdalammenentukanadanyaanovulasi.Anovulasidapatdiakibatkanoleh
berbagaifaktorpenyebab(tabel1)dansecaragarisbesardiklasifikasikanmenurutkriteriayangdiadopsi
olehBadanKesehatanDunia(WHO)3sebagai:

(i) KelompokI:kegagalanpituitarihipotalamus(amenorehipotalamusatauhipogonadisme
hipogonadotropik);
(ii) KelompokII:gangguanpituitarihipotalamus(normogodanotropik;didominasiolehsindrom
polikistikovarium)
(iii) KelompokIII:kegagalanovarium(anovulasihipergonadotropik)

TerlepasdarikriteriagangguanKelompokIII,induksiovulasimerupakantindakanpalingutamauntuk
terapiinfertilitasyangdisebabkananovulasi.Penyakittiroid,hiperprolaktinemia,danpenyebablainnya
darikelebihanandrogen,jikaada,harusdisingkirkandandiatasiterlebihdahulusebelumdilakukan
terapi.Modifikasigayahidup,sepertioptimasiindeksmassatubuhdanberhentimerokokjuga
merupakanfaktorpentinguntukmencapaikeberhasilanterapi.Terapiawalterbaikuntukmengatasi
wanitadenganmasalahanovulasiyangmengalamiobesitasadalahoptimasiberatbadan.

Tujuaninduksiovulasiyaituuntukmemperolehovulasimonofolikulerdengandosis(obat
fertilitas)efektifterendah,dimanaobattersebutperludiberikanulangsetiapbulanhinggakehamilan
tercapaiatauhinggasekurangkurangnya6siklus,initergolonglebihsingkat.1Pasienwanitadengan
keluhanoligomenoretidakbolehdiberikanterapiinduksiovulasijikaiatidakinginhamil.

GANGGUANKELOMPOKIWHOKEGAGALANPITUITARIHIPOTALAMUS

Karakteristikkelompokgangguaninimeliputiamenoreprimeratausekunder,kadarfolliclestimulating
hormone(FSH),luteinizinghormone(LH),danestradiolyangrendah,sertatidakadanyagejala
perdarahansesudahdilakukanprogestogenchallengetest.

Penyebabnyaantaralainstres,penurunanberatbadan,olahraga,anoreksianervosa,sindrom
Kallmann,dandefisiensigonadotropinpituitari.Wanitadenganberatbadandibawahnormalhendaknya
tidakdianjurkanmenjalaniinduksiovulasikecualijikamasalahberatbadannyasudahteratasi.


Tabel1.PenyebabAnovulasi

Penyebab Hormon Contoh

Kelompok1hipogonadotropik FSH,LH,E2 Beratbadandibawahnormal,
misalnyakarenalatihanfisik
yangberat,anoreksianervosa
Tumorcranium,pascairadiasi
SindromSheehan
SindromKallmann,idiopatik
Kelompok2 FSH,atauLH, SindromPolikistikOvarium
normogonadotropik atauE2 (PCOS),idiopatik
Kelompok3hipergonadotropik FSHdanLH,E2 Insufisiensiovariumprematur,
sepertisindromTurner,pasca
bedah/kemoterapi/iradiasi,
sindromfragilX,idiopatik
Hiperprolaktinemia prolaktin Mikro/makroadenomapituitari
Induksiolehobat,seperit
metoklopramid,risperidon

TerapiGonadotropin

KarenarendahnyakadarFSHdanLHpadapasienwanitakelompokini,terapigonadotropindengan
aktivitasbaikFSJmaupunLHatauGnRHpulsatileperludiberikanuntukmenginduksiovulasi.Klomifen
sitratdenganaktivitasyangmenyerupaiantiestrogentidakefektifkarenaresponbalikaksis
hipotalamuspituitariovariummengalamidisfungsiberat.Produkgonadotropinuntukmanusiayang
diperolehdariekstrakurinatauteknologirekombinansemuanyamemilikiefektivitasdanefeksamping
yangserupa,4sertadiberikansecarainjeksi.FSHsendirimenstrimulasipertumbuhanfolikeltetapiperlu
diberikanbersamadenganLHuntukmenghasilkanproduksiestradiol,perkembanganfolikelyang
optimal,ovulasi,danluteinisasi.5,6Urinaryderivedhumanmenopausalgonadotrophins(hMG)
mengandungkombinasiFSHdanLHdenganrasio1:1yangdiperolehdariurinwanitapascamenopause.
PreparatrekombinanbiasanyamengandungaktivitasFSHatauLHwalaupunadapulapreparatyang
lebihbaruyangmengandungkeduaduanya.

SiklusTerapi

Siklusterapiuntukwanitadenganamenorehipotalamusdapatdimulaikapansaja,setelahdilakukan
pemeriksaanultrasonografi(USG)awaluntukmenyingkirkankemungkinanadanyakistaovariumyang
mungkinsusahdibedakandenganpertumbuhanfolikelbaru.Terapiumumnyadiawalidengandosis
rendah(misalnya75IU)perhariselamasekurangkurangnya5harisehinggamencapaiambangkadar
FSHserumyangdiperlukanuntukmenginduksipertumbuhanfolikel.7PemeriksaanUSGserialuntuk
memantaupertumbuhanfolikeladalahbagianintegraldariterapi.Mungkindiperlukanpenyesuaian
dosisgonadotropin,tergantungdariresponovarium,danbiasanyadigunakanrejimenstepupdosis
rendahdengantujuanuntukmeminimalkankemungkinanterjadinyaperkembanganmultifolikel.
Walaupunnormalnyadurasitotalterapiyangdiberikanyaitu7hingga12hari,tetapiadakalanya
mungkindiperlukandurasiterapiyanglebihlama.Faktorlainnyayangpentinguntukmenunjang
keberhasilaninduksiovulasiyaitupenetapanwaktupemberianhumanchorionicgonadotrophin(hCG)
untukmencapaimaturasifinaldanpelepasanoosit.BiasanyahCGdiberikanketikadiameterratarata
folikelsebesar1618mmkarenamaturasioositberkaitansecaralangsungdenganukuranfolikel.
PemberianhCGharusditundadansiklusterapiharusdihentikanjikaditemukanjumlahfolikelyang
berlebihan,halinidilakukanuntukmengurangirisikoterjadinyakehamilankembaryangterlalubanyak.
hCGdiberikandalamdosistunggal5000hingga10000IUsecarainjeksiintramuskuleratausubkutan.;8
rekombinanhCGdiberikanpadadosis250mcgsecarasubkutan,yangsetaradengankuranglebihhCG
6000hingga7000IU.9Ovulasidiharapkanakanterjadidalamwaktu24hingga48jamsesudahinjeksi
hCGdankoitusyangdilakukandalamperiodeinidapatmembantumemaksimalkanpeluangterjadinya
konsepsi.DukunganlutealdiberikandalambentukprogesteroneksogenatauhCGdosisrendahsetiap3
atau4hariselamafaselutealsiklus.10

Kehamilangandadansindromhiperstimulasiovarium(SHSO)adalahkomplikasiterseringdari
induksiovulasidengangonadotropin,tergantungdarirejimenapayangdigunakandankriteriauntuk
menghentikansiklus.Meskipundilakukanpemantauansecaraintensif,risikotidakdapatdihilangkan
secaratotal,tetapidapatdikurangisecarasignifikandenganmenggunakanprotokolstepupdosis
rendah.11

PemberianGnRHPulsatil

Pendekatanalternatifyangdapatdilakukanyaitupemberianpulsatilgonadotrophinreleasinghormone
(GnRH)untukmenstimulasikelenjarpituitariuntukmensekresiLHdanFSH(untukhipotalamustetapi
yangbukandisebabkanolehpituitari).GnRHdilepaskanolehhipotalamusdalamdenyutan(pulsasi)tiap
90menitselamafasefolikuler.GnRHeksogendapatdiberikandengancarapulsasimelaluisistem
pemberiankhususyangmencakupsuatusabukyangmenyanggasejenispompainfusberbobotringan.
PompainimengalirkanGnRHdalamvolumekeciltiap60hingga90menitmelaluijarumyangdipasang
secarasubkutanatauintravena.Responovariumyangterjadiserupadenganresponovariumterhadap
gonadotropinyangdialamioleh73%wanita,12tetapisisteminimemilikikekuranganseperti
reaksi/infeksipadatempatterpasangnyajarum,menimbulkanrasatidaknyamanpadapasienkarena
dipasangdalamjangkawaktulama,danbiayanyatinggi.

GANGGUANKELOMPOK2WHOANOVULASINORMOGONADOTROPIK

Sindrompolikistikovarium(PCOS)adalahsuatupenyakitheterogenikyangmenyerang5hingga10%
wanitausiasuburdanmerupakangangguanovulasikelompok2menurutWHOyangpalingsering
terjadi.1Padatahun2003,konsensusRotterdammenyepakatidefinisiuntukPCOS,yaituadasekurang
kurangnyaduadaritigakriteriadenganpengecualianpenyebablaindarigangguansiklusmenstruasi
ataukelebihanandrogen:(1)oligoovulasidan/atauanovulasi;(2)hiperandrogenisme(klinisdan/atau
biokimiawi);(3)polikistikovariumpadapemeriksaanultrasonografi.13Obesitasmerupakangambaran
klinisPCOSterbanyakdanpenurunanberatbadanseringkalimenjadilangkahpertamayangdilakukan
untukpenatalaksanaanpasienPCOSyanggemuk.Padawanitagemukyangmengalamianovulasidengan
PCOS,siklusovulasiseringkalidapatpulihkembalidenganmenurunkanberatbadandalamtarafsedang
(5hingga10%dariberatbadan).14Pilihanterapiuntukinduksiovulasimeliputipengobatanoraldengan
klomifensitratatauaromataseinhibitor,sertaterapilinikeduayangmeliputilaparoscopicovarian
drilling(LOD)danterapiinjeksigonadotropin.

KlomifenSitrat

Klomifensitratadalahsuatuantiestrogenyangberkompetensidenganestrogenendogenuntuk
mendudukireseptorestrogendan,denganmenyebabkanmisinterpretasisentraldarikadarestrogen
yangberadadalamsirkulasidarah,sehinggamenginduksipeningkatanyangberlangsungsementara
tetapisignifikanpadasekresiFSHpituitariyangkemudianakanmenginduksiperkembanganfolikel.
Dosisawalstandarsebesar50mgperhariselama5hariberturutturut,dimulaidariharike2hinggake
5siklusmenstruasi.Ovulasiterjadidalamwaktu5hingga10harisesudahpemberiandosisterakhir.
Klomifesitratdihubungkandenganangkakehamilangandasekitar10%15sehinggadiindikasikanuntuk
dilakukanpemantauanfolikelmelaluiultrasonografi,terutamaselamasikluspertamaterapi.1Ovulasi
dapatdikonfirmasimelaluipemeriksaankadarprogesteronserumpadapertengahanfaseluteal.Jika
ovulasitidakterjadipadadosis50mg,dosisdapatditingkatkansebesar50mgpadasiklusberikutnya
hinggadiperolehovulasi,dengandosisanjuranmaksimum150mgperhari.13Denganklomifensitrat,
angkaovulasisebesar73%,angkakehamilan36%,danangkakelahiranhidupsebesar29%perpasien
wanitadapattercapai.16Klomifenumumnyadapatditoleransidenganbaik,tetapidilaporkan
menimbulkanefeksampingsepertirasapanasdankemerahanpadakulitwajah,ketidakstabilansuasana
hati,perlunakanataurasatidaknyamanpadapayudara,danmual.Tidakadabuktiyangmendukung
penggunaanrutindukunganfaselutealpadaterapiklomifen.1

AgenSensitisasiInsulin

Metformin,yangtermasukgolonganbiguanid,berkhasiatmeningkatkankerjainsulindandianjurkan
penggunaannyauntukinduksiovulasipadawanitaPCOSdenganresistensiinsulinwalaupunsaatini
belummendapatpersetujuandariFDAuntukindikasiini.WalaupunbeberapawanitaPCOSakan
mengalamiovulasidenganpemberianmetforminsemata(1.500mg/hari),efektivitasnyanampaklebih
rendahdibandingkanklomifen.17,18Penggunaanklomifensitratplusmetformintampaknyamemiliki
perananpadapasienwanitayangdiketahuiresistenterhadapklomifensajaataumengalamiobesitas,
denganlebihtingginyaangkakehamilanklinis,tetapitidakpadaangkakelahiranhidup,jika
dibandingkandenganpenggunaanklomifensematapadasubkelompokini.19Efeksamping
gastrointestinalseringditermukandanmeliputimual,muntah,dandiare.Obatantidiabeteslainnya
yangdapatmemperbaikisensitivitasinsulin,sepertirosiglitazonedanpiaglitazone,jugatelahdipelajari
mengenaikhasiatnyawalaupunhanyasedikitdatayangtersedia.

Tamoksifen

Tamoksifen,yangtermasukgolonganmodulatorreseptorestrogenselektifnonsteroid(nonsteroidal
selectiveoestrogenreceptormodulatoratauSERM)denganstrukturmenyerupaiklomifensitrat,telah
digunakanuntukmenginduksiovulasisejakdilaporkanpenggunaannyauntukpertamakalipadatahun
1973.Dosisyangdianjurkanadalah20hingga40mgperhariselama5hari,dandiketahuimemiliki
efektivitasyangsebandingdenganklomifensitrat(oddsratio[OR]0,755,intervalkonfidensi[CI]95%
0,5131,111).20Namundemikian,penggunaantamoksifensebagaiagenpemicuovulasibelummendapat
persetujuan.

AromataseInhibitor

Letrozolmerupakanobatgolonganaromataseinhibitorgenerasiketigayangpalingbanyakdigunakan
untukinduksiovulasi.Obatinimemblokirkonversiandrogenmenjadiestrogen,mengurangiumpan
baliknegatifkeaksishipotalamuspituitari,danmenghasilkanpeningkatansekresiFSHpituitari.Dosis
yangdianjurkanadalah2,5hingga5mgperhariselama5hari,dimulaidari5haripertamamenstruasi,
denganresponovariumyangterpantauserupadenganyangdidapatpadaterapiklomifen.Studimeta
analisisbarubaruinimemperlihatkanbahwaletrozollebihungguldibandingkanklomifensitratuntuk
terapisubfertilitaswanitadenganPCOSyangbelumpernahmendapatterapiinduksiovulasisebelumnya
atauyangresistenterhadapklomifensitrat(angkakehamilanklinis26,2%versus20,2%;OR1,40,CI95%
1,181,65).21

Namundemikian,kualitasdarikenyataaninidibatasiolehadanyabiaspublikasidanpenemuan
penemuanyangadaharusdiinterpretasikandenganhatihati.Beberapadatatelahmenimbulkan
kekuatiranmengenaidugaanketerkaitanletrozoldenganpeningkatanrisikokelainankongenital
(malformasijantungdantulang),22walaupunstudistudiberikutnyabelummenghasilkanpenemuan
semacamitu.23Namundemikian,obattersebutsaatinibelummemperolehpersetujuanuntuk
mengobatiinfertilitas.

Gonadotropin

Wanitayangmengalamikegagalanuntukhamildenganatauresistenterhadapagenoralpenginduksi
ovulasihendaknyaditawariuntukmenjalaniterapigonadotropinsebagaiterapilinikedua.Tidakseperti
padawanitadenganamenorehipotalamik,wanitadenganPCOShanyamembutuhkanFSHuntuk
mencapaikeberhasilaninduksiovulasikarenakadarLHendogensudahadekuat,walaupunpenambahan
hormoneLHtampaknyatidakmembahayakan.Studimetaanalisismenyimpulkanbahwakeluaranterapi
yangdiperolehdenganpemberianhMGdandenganFSHsendiriadalahsama.5Siklusterapiserupa
denganyangdiperuntukkanbagiwanitadenganamenorehipotalamik,tetapipemberiangonadotropin
harusdiberikansecaralebihbijaksanakarenarisikosindromhiperstimulasiovarium(OHSS)dan
kehamilangandalebihbesarpadawanitadenganPCOS,terutamadisebabkankarenaterapi
gonadotropinumumnyamerangsangperkembangankohortfolikelyanglebihluaspadadwanitadengan
PCOS.Rejimendosisrendahkronik(37,5hingga75IU/hariselama7sampai14hari,danpeningkatan
dosisperminggunyasebaiknyasebesar50%daridosisawal)direkomendasikanuntukwanitadengan
PCOS.15DosishCGyanglebihrendah(misalnya5000IUversusdosisstandar10000IU)sebaiknya
digunakansebagaipemicuakhiruntukwanitayangditetapkanberisikomengalamisindrom
hiperstimulasiovarium(OHSS).

LaparoscopicOvarianDrilling

Laparoscopicovariandrilling(LOD)merupakanalternatifterapigonadotropinuntukmengatasiPCOS
anovulatorikyangresistendenganklomifen.Metodeyangpalingbanyakdilakukanyaitupenggunaan
jarumelektrokautermonopolaruntukmembuatempatbuahtusukandengankedalaman7hingga8mm
perovariumdengankekuatan40Wattselama5detikuntuktiaptusukan.24KeuntunganLOD
dibandingkandenganterapigonadotropinadalahbahwametodeinidapatmemperolehtanpaberisiko
menimbulkanOHSSataukehamilankembaryangbanyak,danpenilaianpelvissertatubafalopiidapat
dibuatdenganpengaturanyangsama.Tetapirisikopembedahan,sepertikemungkinanterjadi
perlengketan(adesi)dankerusakanpadaovariumharusdipertimbangkandanpada50%pasienwanita
yangditerapiLODselanjutnyaperludiberikanterapiajuvan.25AdatidaknyaresponterhadapLOD
tampaknyatergantungpadakarakteristikpasiensebelumterapi:wanitayangbertubuhlangsingatau
memilikikadarLHbasaltinggimemberikanresponklinisdanendokrinlebihbaikdibandingkandengan
wanitagemukdenganPCOS.26

GANGGUANKELOMPOK3WHOHIPOGONADISMEHIPERGONADOTROPIK

Wanitayangtermasukdalamkelompokgangguaninimengalamigejalaamenoredenganatautanpa
gejalaklimakterikdan,daninvestigasisecaratipikalmenunjukkanpeningkatankadarFSHdankadar
estradiolyangrendah,mengindikasikanadanyakegagalanovarium.Wanitadengankegagalanovarium
tidakdapatdianggapsebagaikandidatuntukinduksiovulasidansatusatunyapilihanyangpaling
realistisuntukmengatasimasalahfertilitasadalahteknikreproduksiterbantudenganmenggunakansel
telurdonor.Selainitu,merekamembutuhkanterapisulihhormonjangkapanjanguntukmencegahefek
merusakdarihipestrogenismeterhadaptulangtulang.

HIPERPROLAKTINEMIA

Anovulasihiperprolaktinemikdianggapsebagaikategori(kelompok)keempatdanspesifikdanterapi
yangtepatuntukmengatasikondisiiniadalahagonisdopamine(bromokriptin,karbegolin,dan
kuinagolid)yangmenghambatsekresiprolaktinolehselsellaktotrofkelenjarpituitari,menghasilkan
perbaikanfungsigonaddanmengecilkanprolaktinoma.Obatinidapatmemperbaikiovulasisebesar
kuranglebih90%padawanitadengananovulasiyangterkaithiperprolaktinemia.

KESIMPULAN

Anovulasidapatdiakibatkanolehberbagaifaktordandiagnosisanovulasidapatdiidentifikasimelalui
anamnesisdanpemeriksaanfisikyangsesuai,sertainvestigasiyangrelevan.Induksiovulasi
diindikasikanuntukwanitainfertilanovulatorikdenganamenorehipotalamikdanuntukwanitadengan
PCOS.Upayainimemberihasilyangmenjanjikan.Sebelumpemberianterapi,optimalisasiberatbadan
sangatpentinguntukdilakukanpadawanitadenganberatbadankurangdarinormal,kelebihan,atau
kegemukan.

DAFTARPUSTAKA

1.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.Fertility:AssessmentandTreatment

forPeoplewithFertilityProblems.London:NICE;2013.

2.MosherWD,PrattW.FecundityandinfertilityintheUnitedStates:incidenceandtrends.FertilSteril
1991;56:192193.

3.RowePJ,ComphaireFH,HargreaveTB,MellowsHJ.WHOManualfortheStandardizedInvestigation
andDiagnosisoftheInfertileCouple.Cambridge:CambridgeUniversityPress;1997.

4.NugentD,VandekerckhoveP,HughesE,ArnotM,LilfordR.Gonadotrophintherapyforovulation
inductioninsubfertilityassociatedwithpolycysticovarysyndrome.CochraneDatabaseSystRev
2000;(4):CD000410.

5.SchootDC,CoelinghBenninkHJ,MannaertsM,LambertsSW,BouchardP,FauserBC.Human
recombinantfolliclestimulatinghormoneinducesgrowthofpreovulatoryfollicleswithoutconcomitant
increaseinandrogenandestrogenbiosynthesisinawomanwithisolatedgonadotrophindeficiency.J
ClinEndocrinolMetab1992;74:14711473.

6.BurguesS,SpanishCollaborativeGrouponFemaleHypogonadotrophicHypogonadism.The
effectivenessandsafetyofrecombinanthumanLHtosupportfolliculardevelopmentinducedby
recombinanthumanFSHinWHOgroupIanovulation:evidencefromamulticenterstudyinSpain.Hum
Reprod2001;16:25252532.

7.BenRafaelZ,LevyT,SchoemakerJ.Pharmacokineticsoffolliclestimulatinghormone:clinical
significance.FertilSteril1995;63:689700.

8.HuirneJA,LambalkCB,vanLoenenAC,SchatsR,HompesPG,FauserBC,etal.Contemporary

pharmacologicalmanipulationinassistedreproduction.Drugs2004;64:297322.

9.ChangP,KenleyS,BurnsT,DentonG,CurrieK,DeVaneG,etal.Recombinanthumanchorionic
gonadotropin(rhCG)inassistedreproductivetechnology:resultsofaclinicaltrialcomparingtwodoses
ofrhCG(Ovidrel)tourinaryhCG(Profasi)forinductionoffinalfollicularmaturationininvitro
fertilizationembryotransfer.FertilSteril2001;76:6774.

10.PracticeCommitteeofAmericanSocietyforReproductiveMedicine.Useofexogenous

gonadotropinsinanovulatorywomen:atechnicalbulletin.FertilSteril2008;90:S712.

11.TheThessalonikiESHRE/ASRMSponsoredPCOSConsensusWorkshopGroup.Consensuson
infertilitytreatmentrelatedtopolycysticovarysyndrome.HumReprod2008;23:462477.

12.DubourdieuS,FreourT,DessolleL,BarriereP.Prospective,randomizedcomparisonbetween
pulsatileGnRHtherapyandcombinedgonadotropin(FSH+LH)treatmentforovulationinductionin
womenwithhypothalamicamenorrheaandunderlyingpolycysticovarysyndrome.EurJObstetGynecol
ReprodBiol2013;168:4648.
13.LegroRS,ArslanianSA,EhrmannDA,HoegerKM,MuradMH,PasqualiR,etal;EndocrineSociety.
Diagnosisandtreatmentofpolycysticovarysyndrome:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.J
ClinEndocrinolMetab2013;98:45654592.

14.ClarkAM,LedgerW,GalletlyC,TomlinsonL,BlaneyF,WangX,etal.Weightlossresultsinsignificant
improvementinpregnancyandovulationratesinanovulatoryobesewomen.HumReprod
1995;10:27052712.

15.WolfLJ.Ovulationinduction.ClinObstetGynaecol2000;43:902915.

16.HomburgR.Clomiphenecitrateendofanera?Aminireview.HumReprod2005;20:20432051.

17.LegroRS,BarnhartHX,SchlaffWD,CarrBR,DiamondMP,CarsonSA,etal.,CooperativeMulticenter
ReproductiveMedicineNetwork.Clomiphene,metformin,orbothforinfertilityinthepolycysticovary
syndrome.NEnglJMed2007;356:551566.

18.TangT,LordJM,NormanRJ,YasminE,BalenAH.Insulinsensitisingdrugs(metformin,rosiglitazone,
pioglitazone,Dchiroinositol)forwomenwithpolycysticovarysyndrome,oligoamenorrhoeaand
subfertility.CochraneDatabaseSystRev2012;(5):CD003053.

19.CreangaAA,BradleyHM,McCormickC,WitkopCT.Useofmetformininpolycysticovarysyndrome:
ametaanalysis.ObstetGynecol2008;111:959968.

20.SteinerAZ,TerplanM,PaulsonRJ.Comparisonoftamoxifenandclomiphenecitrateforovulation
induction:ametaanalysis.HumReprod2005;20:15111515.

21.FranikS,KremerJA,NelenWL,FarquharC,MarjoribanksJ.Aromataseinhibitorsforsubfertile
womenwithpolycysticovarysyndrome:summaryofaCochranereview.FertilSteril2015;103:353355.

22.BiljanMM,HemmingsR,BassardN.Theoutcomeof150babiesfollowingthetreatmentwith
letrozoleorletrozoleandgonadotropins.FertilSteril2005;84:O231,Abstract1033.

23.TulandiT,MartinJ,AlFadhliR,KabliN,FormanR,HitkariJ,etal.Congenitalmalformationsamong
911newbornsconceivedafterinfertilitytreatmentwithletrozoleorclomiphenecitrate.FertilSteril
2006;85:17611765.

24.AmerSAK,LiTC,CookeID.Aprospectivedosefindingstudyoftheamountofthermalenergy
requiredforlaparoscopicovariandiathermy.HumReprod2003;18:16931698.

25.BayramN,vanWelyM,KaaijkEM,BossuytPM,vanderVeenF.Usingaelectrocauterystrategyor
recombinantfolliclestimulatinghormonetoinduceovulationinpolycysticovarysyndrome:randomized
controlledtrial.BMJ2004;328:192.

26.BalenAH.Surgicalmanagementofpolycysticovarysyndrome:prosandcons.TheObstetrician&
Gynaecologist2000;2:1720.