Molculas de histocompatibilidad

Tipo I CD8 Tipo II CD4

Pptido corto 9 aa Pptido largo 13-18 aa

Unidad mixta
CSIC/UAH
Loci DR, DP, DQ
Loci A, B, C Alfredo Prieto Martn
rea de Inmunologa, Universidad de Alcal
alfredo.prieto@uah.es
Apuntes on line en:
23/02/2009 http://www2.uah.es/problembasedlearning/ 1

Plan de las clases sobre molculas de

histocompatibilidad
Importancia, definicin
1. Estructura
Tipos, distribucin celular

2. Funcin
Biosntesis, transporte, presentacin, repertorio

3. Sistema principal de histocompatibilidad

Organizacin gentica, poligenia, coexpresin, polimorfismo

4. Implicaciones en autoinmunidad
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1
 1,2,3
Importancia
2
1. Son necesarias para presentacin antignica por APCs y el
reconocimiento antignico por linfocitos T.
2. Determinan la histocompatibilidad. Las molculas de
histocompatibilidad alognicas son las principales dianas
moleculares de las reacciones de rechazo de rganos
(aloinmunidad).
3. Son un mecanismo necesario para que se produzca
autoinmunidad.
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Restriccin del reconocimiento antignico

Un antgeno es reconocido por un TCR, pero solo es capaz de reconocerlo cuando es presentado por una4
23/02/2009
determinada molcula de histocompatibilidad

2
 1,
Definicin 2,
3
2

Las molculas de histocompatibilidad constituyen

un sistema de transporte de antgenos desde el
interior celular hasta la superficie celular donde
son presentados y reconocidos por los linfocitos T

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1. Tipos y estructura
Clase I Clase II

1,2,3

1,2 1,2
2

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3
 Cada clase de molculas de histocompatibilidad presenta
pptidos de un origen determinado que son reconocidos
por un tipo de clula T
1. Clulas T CD8 reconocen molculas de clase I que presentan
pptidos de origen citoslico.

2. Clulas T CD4 reconocen molculas de clase II que presentan

pptidos de origen vesicular.

3. Clulas T no convencionales o raras (NKT) Molculas de clase

I no clsicas que presentan pptido de origen vesicular
1. CD1 presentan glicolpidos
2. MHC1b presentan formil pptidos

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Antgenos de distintos patgenos son presentados en distintos tipos

de molculas de histocompatibilidad

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4
Hendidura de acoplamiento del pptido
Clase I Clase II

Pptido antignico Pptido antignico

23/02/2009 9 aminocidos 13-18 aminocidos 9

Acoplamiento de pptidos antignicos

Clase I Clase II

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5
El producto de cada alelo (I) slo presenta determinados pptidos
Implicacin: El repertorio de pptidos presentados por una clula depende de la
coleccin de molculas de histocompatibilidad que exprese.
Hipotetizar: Que conjunto de molculas conferir ventaja adaptativa?
Mecanismos genticos que puedan dar lugar a un conjunto variado?

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Residuos de anclaje 11

Residuos de anclaje en pptido interaccionan

Con la molcula de histocompatibilidad (II)
Qu podemos deducir si estos tres pptidos se unen a una molcula de clase II?

4
D ASPARTICO
E GLUTAMICO

9
Y TIROSINA
L LEUCINA
P PROLINA
T TREONINA
F FENILALANINA
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Residuos de anclaje

6
 Distribucin celular diferencial de clase I y II
Tejidos linfoides Clase I Clase II
Clulas T +++ -/+
Clulas B +++ +++
Macrfagos +++ ++
DC +++ +++
Clulas epiteliales del timo + +++
Otras clulas nucleadas
Neutrfilos +++ -
Hepatocitos + -
Clulas renales + -
Clulas no nucleadas
Eritrocitos - -
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Plan de las clases sobre molculas de

histocompatibilidad
Importancia, definicin
1. Estructura
Tipos, distribucin celular

2. Funcin
Biosntesis, transporte, presentacin, repertorio

3. Sistema principal de histocompatibilidad

Organizacin gentica, poligenia, coexpresin, polimorfismo

4. Implicaciones en autoinmunidad
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7
 23/02/2009 15

La dicotoma se rompe, hay otros tipos

de molculas de histocompatibilidad:
CD1 y HLAIb

Helice
Fondo lamina
plegada

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8
Distribucin de carga en las hendiduras de
presentacin antignica
CD1

Clase I

Rojo cido

Bsico Azul
Clase II

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Neutro verde

Molculas de histocompatibilidad no clsicas son

expresadas por Linfocitos T no convencionales
MHC de clase Ib que presentan pptidos de protenas N formiladas N-f-met a clulas
CD8, algunos han evolucionado para convertirse en FcR
Molculas de CD1 del grupo 1 presentan lipopolisacridos a clulas T, CD4, CD8 o
DN
poblaciones de linfocitos especializadas con especificidad por componentes de la pared
celular de las mycobacterias. Reconocen LAM y cidos mycolicos cola hidrofbica y parte
azucarada polar. Producen IFN
Macrfagos infectados apoptticos pueden transferir glicolpidos de mycobacteria a DC
Molculas de CD1 del grupo 2 CD1d presentan glicolpidos bacterianos a Clulas NKT
Reconocen N-glicoxil ceramidas de plasmodium y fosfatidil inositol tetramanosido
mycobacteriano
Estas clulas estn implicadas en la formacin de granulomas
Clulas T reconocen isopentenilpirofosfato y otros fosfoligandos
independientemente de molculas de presentacin conocidas, posiblemente
reconocen estas molculas directamente.
Contribuyen
23/02/2009 a formacin de granulomas en respuesta a Mycobacterium 18

9
 bacterias intracelulares

Inmunidad por linfocitos T convencionales

CD4 y CD8

CD1
grupo1

DN

Ricketsia Listeria
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Presentacin cruzada

Funcin:
Asociacin de pptidos y molculas de clase I y II

Va endgena
Va cruzada

Va exgena

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10
Procesamiento de pptidos e incorporacin a
molculas de clase I

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Procesamiento de pptidos e incorporacin a

molculas de clase II

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11
Organizacin gentica del MHC

(evolucin por duplicacin gnica)

Brazo corto cromosoma 6 3500 kb

Herencia
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autosmica ligada, haplotipo conjunto de alelos ligados
23

Por qu es importante el repertorio de molculas de

histocompatibilidad expresadas en una clula, un individuo
o una poblacin animal
1. Condiciona el conjunto de antgenos que pueden presentar.
2. La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos
patgenos depende de su diversidad en molculas de
histocompatibilidad.
3. La evolucin ha favorecido:
1. Que el conjunto de molculas sea diverso en cada individuo
2. Especies sean muy polimrficas para estas molculas
4. Lo que es una ventaja en la defensa a patgenos es un
inconveniente para la realizacin de trasplantes entre distintos
individuos (aloinmunidad).
5. Los linfocitos de un individuo solo han sido educados para
tolerar las molculas de histocompatibilidad que porta no las de
otros individuos
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12
Mecanismos de generacin de un repertorio diverso
de molculas de histocompatibilidad
1. Polimorfismo mltiples alternativas
allicas para cada gen. Somos
heterozigotos.
2. Poligenia tres genes para clase I tres
para clase II
3. Codominancia No se produce exclusin
allica. Una clula expresa
simultneamente molculas codificadas
por dos alelos del mismo loci.
4. Duplicaciones gnicas Los genes de clase
II DP y DR tienen respectivamente 2 y 3
regiones que codifican la cadena .
5. Molculas heterodimricas mixtas se
pueden formar por combinacin de
cadenas proteicas provenientes del
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haplotipo paterno y materno.

Nmero de tipos de molculas de

histocompatibilidad expresadas por clula
Clase I
Un heterocigoto puede expresar hasta seis molculas
distintas de clase I por clula
Clase II
Un heterocigoto puede expresar hasta 24
heterodmeros de clase II distintos entre si por clula.
Duplicacin de genes (loci adicionales) para cadenas
en algunos haplotipos puede aumentar el nmero

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13
 El polimorfismo se concentra en las bases que codifican
aminocidos situados en el surco de unin al pptido.

12 1

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Significa que estas variantes han sido seleccionadas por su capacidad de unir distintos ags

Polimorfismo fenotpico y gentico de las

molculas de histocompatibilidad

Clase I Clase II
HLA A HLA B HLAC HLA DR HLADQ HLADP

Serotipos 21 34 8 1 16 1 5 1 6

Alelos 95 151 207 2 239 20 35 12 80

Debajo de cada serotipo hay varios alelos
Genes clase I y DR son los ms variables, cadenas varian ms que
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14
Polimorfismo gentico

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15
 Utilidad del polimorfismo fenotpico de
las molculas de histocompatibilidad
Repertorio de molculas de histocompatibilidad determina
el repertorio de pptidos que se unen a ellas y son
presentados
Mecanismos de generacin de amplio repertorio de
molculas de histocompatibilidad
Polimorfismo individual
Polimorfismo poblacional
Coevolucin con patgenos
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No os dejis confundir por una nomenclatura

confusa
Antgeno presentado

Moleculas de histocompatibilidad (Mhc)

Antgenos HLA

Clase II Clase I

haplotipo

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Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) 32

16
 MHC y autoinmunidad
Patologas Factor gentico de riesgo.

Enfermedades autoinmunes rgano Haplotipo B8,DR3

especficas
Tiroiditis de Hasimoto DR5

Artritis reumatoide HLA- DR-4 (haplotipos Dw4 y Dw10)

Diabetes insulino dependiente tipo 1 DR3 y DR4 los heterozigotos DR3/4

tienen aun un mayor riesgo relativo.

Enfermedad celiaca El 92% de los individuos con

enfermedad celiaca expresan DQ2
Espondilitis anquilosante, artritis reactiva HLA B27 90% son HLAB27+

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Evaluacin de la asociacin
Comparacin (cociente Patologa RR

entre) frecuencia expresin Espondilitis anquilosante HLA-B27 87.4

del alelo de riesgo en Diabetes mellitus insulinodependiente DR3/4DQB* 25

poblacin de enfermos y en Psoriasis autoinmune 12
poblacin normal Esclerosis mltiple DRB1*1501 4.2

Calculo del riesgo relativo Miastenia grave DR3 2.5

(RR) que supone ser
portador de un determinado
alelo
2% en sanos
90% en enfermos
RR 45

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17
El gatillo molecular de la autoinmunidad
Complejos de molculas de
histocompatibilidad con pptidos propios
Auto antgenos son presentados por los
productos de unos alelos pero no por los de
otros
Cada enfermedad se asocia con uno o
varios alelos con capacidad para presentar
autoantgenos
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Pptidos autoantignicos
Colgeno tipo II en Artritis reumatoide
Decarboxilasa de cido glutmico en diabetes
autoinmune
Protena bsica de mielina (MBP) y glicoprotena
mielnica del oligodendrocito (MOG) en esclerosis
mltiple
Receptor de acetilcolina en miastenia gravis
Receptores de tirotropina en la enfermedad de
Graves
Desmogleina en el pnfigo vulgar
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18
Base estructural y funcional para la reactividad cruzada en
pacientes con esclerosis multiple
(Lang y cols Nature Immunology 2002)
La esclerosis mltiple esta asociada a alelos de los Locus DRB1
(15) y DRB5 (1)

El TCR de un paciente con MS que reconoce un pptido del virus

de Epstein Barr presentado por DRB5*0101

Tambin reconoce un pptido de MBP presentado por

DRB1*1501

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Locus de riesgo en esclerosis mltiple

Asociacin con cuatro locus
1 Fosfodiesterasa de nucletidos cclicos
(CNP) enzima que participa en la estructuracin
de la mielina y es reconocida por linfocitos T
autoreactivos de pacientes con esclerosis mltiple.
Circulo vicioso agresin interferencia con
reparacin
2 HLADRB1*1501
3HLADRB5*0101
23/02/2009 4 DQB1*06. 38

19
Factores ambientales

50% de los pacientes con ECM tienen infeccin

por herpesvirus 6
Retrovirus endgenos humanos asociados a
esclerosis mltiple (MSRV) que pertenecen a la
familia W (HERV-W) se han purificado de
cultivos celulares de paciente con esclerosis

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Retrovirus endgenos asociados a Esclerosis

Mltiple MSRV
(Firouzi R y cols. J Neurovirol 2003)
Provocan inflamacin aguda en tejidos nerviosos de quimeras
SCID con linfocitos humanos

La inyeccin de MSRV provoca

Produccin de TNF e IFN

Muerte por inflamacin y hemorragias cerebrales diseminadas

En presencia de linfocitos T los MSRV son

inmunopatognicos y provocan muerte por inflamacin del
tejido nervioso
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20
Las molculas de clase II son necesarias
para el desarrollo de EAE

Anticuerpo anti-clase II inhibe el desarrollo de EAE

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Posibles mecanismos de la asociacin

con autoinmunidad
Los productos de los alelos predisponentes podran
tener:
Capacidad para inducir seleccin positiva de clulas
autorreactivas
Menos capacidad para desarrollar tolerancia a ciertos
autoantgenos (proteccin dominante)
Ms capacidad de presentar pptidos autoantignicos a
clulas T autorreactivas
Mayor tendencia a reaccionar contra antgenos extraos
con reaccin cruzada con autoantgenos
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23/02/2009 43

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