Cathy, una madre de 40 aos de edad de tres aos, llega a su oficina para su examen

fsico anual. Ha comprado una exploracin genmica comercial (vea el Glosario), que
considera medir el riesgo clnicamente significativo de que se desarrollen
enfermedades comunes y ha completado su historia familiar en lnea usando My
Family Health Portrait (www.familyhistory.hhs.gov) , una herramienta desarrollada
para este propsito por el Surgeon General de los Estados Unidos.
Su exploracin genmica sugiere un riesgo ligeramente elevado de cncer de mama,
pero usted reconoce correctamente que esta informacin es de valor no probado en la
atencin clnica de rutina. Al importar el expediente de historia familiar de Cathy, el
sistema de registro de salud electrnico de su oficina le alerta del hecho de que Cathy
es de ascendencia juda asquenaz y tiene varios familiares con cncer de mama, lo que
la coloca en un alto riesgo para el sndrome hereditario de cncer de mama y ovario.
El sistema le pide que discuta el riesgo de cncer de mama y de ovario de Cathy
durante la visita. Teniendo en cuenta tanto su historia familiar y ascendencia, usted se
refiere Cathy a un profesional de la salud con formacin avanzada en gentica para la
consulta.
En los prximos meses, Cathy elige que se le realice el anlisis de ADN de las
mutaciones en BRCA1 y BRCA2, los genes asociados con el sndrome hereditario de
mama y cncer de ovario, y que se someta a un examen mamogrfico. Aunque los
resultados de sus pruebas genticas son negativos, su mamografa revela una
anormalidad sospechosa. Se realiza una biopsia y se detecta cncer de mama. La
ciruga tiene xito. El examen patolgico del tejido del tumor extirpado revela que es
positivo para la protena receptora de estrgenos y negativo para el receptor del factor
de crecimiento epidrmico humano tipo 2 (HER2); las glndulas linfticas estn libres
de clulas cancerosas. El perfil de expresin gentica del tumor indica un riesgo
relativamente alto de cncer recurrente, y Cathy elige recibir quimioterapia adyuvante
seguida de tratamiento con tamoxifeno. Cinco aos ms tarde, el cncer no ha vuelto a
ocurrir.
Se han logrado avances notables en la comprensin de la contribucin del genoma
humano a la salud ya la enfermedad desde el primer estudio genmico
1,2
La vieta sobre Cathy ilustra las fortalezas y limitaciones de estos avances. La
finalizacin del Proyecto del Genoma Humano en 20033,4 fue un importante motor
del actual perodo de descubrimiento biomdico, y el ritmo sigue acelerndose. Este
proyecto estimul el desarrollo de innovaciones con beneficios extraordinarios.
Inicialmente, los descubrimientos clnicamente tiles derivados del Proyecto del
Genoma Humano produjeron mejoras en la "medicina gentica", es decir, el uso de
conocimientos sobre genes individuales para mejorar el diagnstico y el tratamiento
de trastornos de un solo gen. Sin embargo, nuestra mayor comprensin de las
interacciones entre el genoma entero y los factores no genmicos que resultan en la
salud y la enfermedad est allanando el camino para una era de "medicina genmica",
en la que nuevos enfoques diagnsticos y teraputicos a las condiciones
multifactoriales comunes estn surgiendo.

Como resultado de los descubrimientos genmicos, un nmero cada vez mayor de

pautas clnicas ahora sugieren la incorporacin de pruebas genmicas o teraputicas
en el cuidado de rutina. En algunos casos, la rapidez de la traslacin ha suscitado un
debate sobre el nivel de evidencia del beneficio clnico necesario para introducir
tecnologas mdicas nuevas y potencialmente costosas. Aunque el efecto del
descubrimiento genmico en el da a da, la prctica diaria de la medicina no ha sido
bien cuantificada, probablemente sigue siendo pequea en la atencin primaria y en
contextos no acadmicos en comparacin con, por ejemplo, la prctica oncolgica en
un centro mdico acadmico. Independientemente de donde se practique la medicina,
la genmica est cambiando inexorablemente nuestra comprensin de la biologa de
casi todas las condiciones mdicas. Cmo puede un clnico comprender el diagnstico
y el tratamiento del cncer de mama, y mucho menos explicarlo a un paciente como
Cathy, sin una comprensin rudimentaria de la medicina genmica?
Aqu, sentando las bases para el resto de esta serie, revisamos los principales avances
conceptuales y tecnolgicos en genmica que han ocurrido desde que apareci la
primera serie en 2002. Se recomienda a los lectores que deseen revisar los principios
bsicos de la gentica y la ge- nmica revisar ese primer primario.1 En este artculo se
presenta un glosario de trminos clave que se actualizar a lo largo de la serie de la
Genmica.

La cuestin de cmo se definen y regulan los genes es engaosamente simple. Sin

embargo, la respuesta se ha vuelto cada vez ms compleja y sigue siendo un trabajo en
progreso. Obtener una comprensin integral de la estructura y la regulacin genticas
es sustancialmente ms que un ejercicio acadmico; ofrece vas para desarrollar
mejores enfoques diagnsticos, pronsticos, preventivos y teraputicos tanto para
enfermedades raras como comunes.
El gen se defini tradicionalmente como una unidad de herencia. Una vez que se haba
identificado el ADN como base de la herencia y se haba establecido el dogma central
de la biologa molecular (ADN ARN protena), el gen se defini como un
segmento de ADN que codifica una protena7. descubrimiento de nuevas clases de
ARN, la definicin tradicional de un gen ha requerido re-examen. El emergente cuadro
de la regulacin gnica representa capas interdependientes y bandas de control que
consisten en interacciones de ADN con protenas reguladoras y
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RNA molculas que son similares a las interacciones que se producen en la circuitera
del ordenador. Este desarrollo ha llevado al surgimiento de sofisticados enfoques de
"biologa de sistemas" para entender la regulacin.8
La rigurosa comparacin de las secuencias completas del genoma de los organismos de
las bacterias con el chimpanc ha contribuido en gran medida a nuestra comprensin
de la estructura gentica humana y la regulacin. La Tabla 1 proporciona una lista
abreviada de organismos cuyos genomas han sido completamente secuenciados.9-18
La "genmica comparativa" se basa en el hecho de que las secuencias de ADN que son
crticas para la funcin gnica se conservan tpicamente entre especies. Dichas
comparaciones entre especies han demostrado que aunque el genoma humano
contiene aproximadamente 20.000 genes codificantes de protenas9,19 (un nmero
relativamente pequeo - tanto vacas20 como plantas de mostaza21 tienen ms),
hacemos un uso proteico de ellas. La inspeccin cercana revela que algunos genes
humanos estn anidados dentro de otros genes, que los genes pueden ocurrir en las
cadenas delantera e inversa de la misma secuencia de ADN, y que un solo gen puede
codificar mltiples protenas o molculas de ARN. Por otra parte, una gran diversidad
de secuencias reguladoras en el ADN puede localizarse en cualquier parte del gen que
afectan a una gran distancia de ese gen.22 Las interacciones entre protenas y ADN y
ARN-ADN y las modificaciones qumicas del ADN que no afectan al pri La secuencia
maria tambin afecta la expresin gnica. Cada vez ms, se reconoce que la estructura
tridimensional del ADN desempea un papel importante en la regulacin de la
expresin gnica.23 La regulacin de la transcripcin del ADN al ARN es slo la primera
capa de control de la expresin gnica en los seres humanos - splicing alternativo ( el
procesamiento por el cual los ribosomas leen las molculas de ARN mensajero (ARNm)
para crear protenas) tambin estn estrechamente reguladas (Fig. 1).
Una de las historias ms notables que se despliegan en la biologa desde 2002 es el
papel diverso y ubicuo de las pequeas molculas de ARN en la regulacin gentica.24
La evidencia sugiere que esta clase de molculas contribuye a la patognesis de la
enfermedad, particularmente en cncer25 y enfermedades causadas por la
desregulacin de el sistema inmunolgico.26 Las pruebas basadas en patrones de
expresin de microARNs (miRNAs) en tumores pueden aumentar las tcnicas
patolgicas tradicionales para determinar el tipo celular que da lugar a tumores27; Los
miARN son molculas de ARN no codificantes endgenas, usualmente de 22
nucletidos de longitud, que inhiben la traduccin de sus ARNs diana. Similar en

Dada la diversidad de la especie humana, no hay una secuencia "normal" del genoma
humano. Todos somos mutantes. Las localizaciones especficas en el genoma humano
donde las diferencias entre individuos individuales se encuentran se denominan
generalmente variaciones, y el trmino "normal" o "tipo salvaje" se usa a menudo para
referirse a la variante ms comn en un lugar en un grupo de poblacin dado. En su
forma ms simple, la variacin tiene dos tipos de ortografa diferentes, denominados
"alelos". Si la frecuencia del alelo menor es mayor que 1%, estas variantes se llaman
polimorfismos. La palabra mutacin se reserva generalmente para cambios en el
ADN que se cree o se sabe que ser patolgica (por ejemplo, los taciones mu- en el gen
que causa la fibrosis qustica - la fibrosis qustica de la conductancia transmembrana
ulator REG, o CFTR) o para los cambios que son recientes (por ejemplo, un cambio de
base de ADN en un cncer que no est presente en el ADN de la lnea germinal del
paciente). La secuencia genmica completa (genotipo) de una persona, actuando de
acuerdo con las influencias ambientales, crea la individualidad (fenotipo). Una
coleccin de alelos dispuestos linealmente a lo largo de la molcula de ADN de una
persona se conoce como haplotipo. Los seres humanos son muy similares en el nivel
de secuencia de ADN; el 99,6% de los pares de bases son idnticos de persona a
persona29. Dado el tamao del genoma (aproximadamente 6 billones de pb en cada
clula nucleada no germinal), existe una latitud considerable para la variacin gentica
individual, ya que la diferencia entre dos personas es de unos 24 millones de pb.
Mutaciones deletreas que ocurren en el ADN de las clulas de la lnea germinal se
convierten en mutaciones omnipresentes en el cuerpo en desarrollo porque estn
presentes en cada clula. Estas mutaciones pueden dar lugar a los patrones
mendelianos clsicos de la herencia. Las nuevas mutaciones en las clulas somticas
no se transmiten de generacin en generacin y son crticas para el desarrollo del
cncer. Las alteraciones en el ADN mitocondrial, que son heredables a travs del linaje
materno, dan lugar a una variedad de condiciones poco comunes que normalmente
afectan al metabolismo energtico. La agregacin familiar de la enfermedad observada
en condiciones complejas como la diabetes y la coro-
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(trastornos en los cuales el fenotipo est determinado tanto por los genes como por el
medio ambiente) puede ser el resultado de las contribuciones de las variaciones
genticas comunes y raras.
Los acontecimientos que contribuyen a la variacin genmica se dividen en tres
categoras: cambios de un solo par de bases (o mutaciones puntuales) que alteran la
secuencia de nucletidos de ADN "normal" (por ejemplo, sustitucin de adenina por
guanina); inserciones y deleciones de nucletidos del ADN; y reordenamientos
estructurales que reorganizan la secuencia de ADN, cambiando as el orden de los
nucletidos (Figura 2).
Aunque estas categoras amplias para describir la variacin no han cambiado en los
ltimos aos, nuestra comprensin del contenido de las categoras ha cambiado.
Considere los cambios sencillos de pares de bases simples en la secuencia de ADN. El
Proyecto HapMap, completado en 200530, proporcion un mapa genmico de
variaciones comunes de un solo par de bases (tambin conocidas como polimorfismos
de un solo nucletido, o SNPs) en personas de una variedad de grupos de poblacin.
Este proyecto ha demostrado que los SNP son muy comunes en todo el genoma
humano, a menudo se correlacionan con sus SNP vecinos, y se producen, en promedio,
aproximadamente cada 800 pb. El Proyecto HapMap tambin ha proporcionado una
poderosa herramienta (el denominado estudio de asociacin genmica) que facilita la
identificacin de asociaciones genticas con condiciones complejas.
En los ltimos 5 aos, los estudios de asociacin a nivel gentico han permitido medir
las asociaciones entre SNPs mapeados y la presencia de condiciones complejas
comunes en grandes cohortes de pacientes, revolucionando as el estudio de muchos
rasgos y enfermedades.31 2003, se saba que una mera mano de variantes genticas
estaba asociada con condiciones complejas comunes; el nmero de asociaciones bien
validadas est ahora en la

y la lista crece cada semana.32 Contrariointamente, la mayora de los SNPs que se han
encontrado asociados con condiciones complejas comunes hasta la fecha estn fuera
de la secuencia de ADN (exones) de genes que codifica la protena. De hecho, algunos
SNPs, como los del cromosoma 8q24, que estn asociados con un mayor riesgo de
cncer de prstata, se producen a grandes distancias de pares de bases de cualquier
secuencia conocida de codificacin de protenas.33 Tenemos mucho que aprender
acerca de la funcin de ADN entre genes conocidos.
La mayora de los SNP asociados con enfermedades comunes explican una pequea
proporcin de la contribucin observada de la herencia al riesgo de enfermedad - en
muchos casos menos del 5 al 10% - sustancialmente
limitando el uso de estos marcadores para predecir el riesgo. Por lo tanto, no
sorprende que todava no existan guas basadas en evidencia que recomienden el uso
de marcadores SNP para evaluar el riesgo de enfermedades comunes en la atencin
clnica.34 Se estn invirtiendo recursos considerables para descubrir estas fuentes
desconocidas de riesgo hereditario.35 Los modelos mejorados de anlisis de riesgos
que incorporen factores genmicos y no fenomnicos surgirn cuando se pueda medir
un mayor porcentaje de riesgo hereditario.
Un importante rendimiento de la asociacin del genoma
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estudios es la informacin sobre el papel de protenas especficas y vas biolgicas en
la patognesis; estas protenas y vas son objetivos candidatos para el desarrollo de
mtodos preventivos y teraputicos para el manejo de enfermedades. Los ejemplos
incluyen el sistema del factor del complemento en la degeneracin macular
relacionada con la edad y el camino de la autofagia en la enfermedad inflamatoria
intestinal.
Las inserciones y deleciones son comunes y varan en tamao de uno a miles de pares
de bases; como los SNP, pueden ser benignos (no tienen efecto sobre el fenotipo) o
pueden conferir un riesgo de enfermedad. Una clase