Farmakokinetik Plasma 3,4- Methylenedioxymethamphetamine Setelah

Pemberian Oral Yang Dikontrol Untuk Dewasa Muda

REVIEW JURNAL

OLEH
PRADIKA HANDIWIANTA NPM A 173 036

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

BANDUNG
OKTOBER
2017
 Farmakokinetik Plasma 3,4- Methylenedioxymethamphetamine Setelah
Pemberian Oral Yang Dikontrol Untuk Dewasa Muda

Erin A. Kolbrich, BS *, Robert S. Goodwin, DO, PhD *, David A. Gorelick, MD, PhD , Robert J.
Hayes, PhD , Elliot A. Stein, PhD , dan Marilyn A. Huestis, PhD *

* Bagian Metabolisme Kimia dan Obat-obatan, Program Penelitian Intramural, Institut Nasional
Penyalahgunaan Narkoba, Institut Kesehatan Nasional, Baltimore, Maryland Kantor Direktur
Ilmiah, Program Penelitian Intramural, Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Institut
Kesehatan Nasional, Baltimore, Maryland Cabang Riset Neuroimaging, Program Penelitian
Intramural, Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba, Institut Kesehatan Nasional, Baltimore,
Maryland

Abstrak
Penelitian ini menguji farmakokinetik plasma 3,4-methylenedioxymethamphetamine
(MDMA) dan metabolit 4-hydroxy-3-methoxy methamphetamine (HMMA), 3,4
methylenedioxyamphetamine (MDA), dan 4-hidroksi-3-methoxyamphetamine (HMA) pada orang
dewasa muda hingga 143 jam setelah pemberian obat. Tujuh belas perempuan dan peserta laki-laki
(hitam, putih, dan Hispanik) menerima plasebo, rendah (1,0 mg / kg), dan tinggi (1,6 mg / kg)
dosis MDMA oral (sebanding dengan dosis rekreasi) secara double-blind, acak, seimbang , dengan
desain subjek sementara berada pada unit penelitian tertutup. Dosis dipisahkan 1 minggu atau
lebih. Dengan metode kromatografi gas dua dimensi / spektrometri massa yang telah divalidasi
sepenuhnya, secara bersamaan diukur MDMA, HMMA, MDA, dan HMA. Kurva kalibrasi adalah
MDA, 1 sampai 100 ng / mL; HMA, 2,5 sampai 100 ng / mL; dan MDMA dan HMMA, 2,5
sampai 400 ng / mL. Rata-rata standar deviasi konsentrasi plasma maksimum (Cmax) sebesar
162,9 39,8 dan 171,9 79,5 ng / mL diamati untuk MDMA dan HMMA, setelah MDMA dosis
rendah. Setelah dosis tinggi, rata-rata MDMA Cmax meningkat secara signifikan menjadi 291,8
76,5 ng / mL, sedangkan rata-rata HMMA Cmax tidak berubah pada 173,5 66,3 ng / mL.
variabilitas intersubyek tinggi di Cmax diamati. Rata-rata MDA Cmax adalah 8,4 2,1 (rendah)
dan 13,8 3,8 (tinggi) ng / mL. HMA Cmax adalah 3,5 0,4 dan 3,9 0,9 ng / mL setelah dosis
rendah dan tinggi, masing-masing.

AUC menunjukkan kecenderungan serupa pada Cmax, menunjukkan farmakokinetik

nonlinier. Waktu deteksi plasma terakhir umumnya HMA <MDA <MDMA <HMMA. Rata-rata
waktu paruh (t1/2) dari MDMA, MDA, dan HMMA adalah sekitar 7 sampai 8 jam, 10,5-12,5 jam,
dan 11,5 13,5 jam, masing-masing. HMA t1/2 menunjukkan variabilitas yang tinggi. Volume
distribusi MDMA rata-rata konstan untuk dosis rendah dan tinggi; pembersihan secara signifikan
lebih tinggi setelah dosis rendah. Penelitian ini menyajikan data farmakokinetik plasma MDMA
untuk pertama kalinya dari orang kulit hitam dan perempuan serta pengukuran konsentrasi HMMA
dan HMA setelah dosis MDMA rendah dan tinggi dan sampel plasma yang lebih sering dan
diperpanjang dibandingkan dengan penelitian sebelumnya.

Kata kunci: MDMA; plasma; farmakokinetik; ekstasi; metabolisme; nonlinier

PENGANTAR
3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA atau ekstasi) adalah obat
terlarang yang populer di kalangan remaja di klub dan juga di tempat yang lebih
intim. MDMA dikenal sebagai "obat cinta" untuk sifat entactogenic dari
peningkatan euforia , perasaan cinta, kemampuan menerima diri sendiri,
komunikasi, empati, dan pengertian. Selain itu, MDMA menggunakan sejumlah
efek simpati, termasuk peningkatan parameter kardiovaskular, pelebaran pupil,
mulut kering, dan kehilangan nafsu makan.
MDMA digunakan secara oral, walaupun ada laporan melalui suntikan
intravena tablet yang diserbukkan, insuflasi, dan penyerapan sublingual yang
tidak disengaja. Absorbsi MDMA cepat setelah pemberian secara oral. Gambar 1
menunjukkan dua jalur metabolik utama untuk MDMA pada manusia dan enzim
mikrosomik hati yang terkait. 4- Hydroxy-3-methoxymethamphetamine (HMMA)
adalah plasma utama dan metabolisme urin dan 3,4-dihydroxymethamphetamine
(HHMA) adalah metabolit utama tambahan yang dilaporkan. Dua metabolit,
HHMA dan 3,4-dihydroxyamphetamine (HHA), tidak tersedia secara komersial.
Oleh karena itu, tidak termasuk dalam analisis ini.
CYP2D6 adalah gen polimorfik yang mengandung sebanyak 50 alel.
Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, 1,4% dan 4,5% orang kulit hitam
dikelompokkan sebagai metabolit yang paling miskin dan sangat cepat.
Diperkirakan bahwa 5% sampai 10% populasi kulit putih sebagai metabolisme
yang buruk, dengan kurang dari 5% diklasifikasikan sebagai metabolisme yang
sangat cepat. COMT juga menunjukkan aktivitas polimorfik dengan variabel antar
kelompok etnis. Fungsi COMT tinggi, menengah, dan rendah dilaporkan pada
55%, 38%, dan 7% dari kulit hitam dan masing-masing 23%, 50%, dan 27%
putih. Tidak ada perbedaan gender yang diamati.
MDMA terutama mempengaruhi sistem serotonergik, bertindak sebagai
agonis monoaminergik tidak langsung. Namun, mekanisme dimana MDMA
menyebabkan toksisitas tidak sepenuhnya dipahami. MDMA dan metabolitnya
3,4 methylenedioxyamphetamine (MDA), HHMA, dan HMMA tidak beracun
terhadap sistem serotonergik saat disuntikkan langsung ke otak tikus pada
konsentrasi yang dicapai dengan pemberian sistemik.
Studi administrasi MDMA terkontrol tunggal telah mendokumentasikan
farmakokinetik MDMA dan MDA plasma setelah pemberian dua dosis MDMA
yang berbeda ke delapan partisipan laki-laki kulit putih yang sama. Juga dalam
penelitian ini, konsentrasi HMMA puncak pada puncak subjek diukur setelah
dosis 75 mg , sedangkan konsentrasi puncak subjek terpisah ditunjukkan setelah
dosis 125 mg. Dalam studi percontohan sebelumnya oleh kelompok yang sama,
konsentrasi plasma HMMA selama 24 jam ditampilkan untuk satu subjek pada
masing-masing tiga dosis MDMA (50, 100, dan 150 mg); Namun, data HMMA
berasal dari individu yang berbeda pada setiap dosis. Data ini, walaupun tidak
dikumpulkan dari peserta yang sama, disarankan farmakokinetik nonlinier pada
MDMA dan HMMA. Selain itu, farmakokinetik MDMA belum ditandai pada
wanita dan orang kulit hitam. Karakterisasi MDMA dan metabolit sebelumnya
dalam konsentrasi yang dievaluasi dalam plasma hanya sampai 24 jam postdose,
kecuali dua penelitian yang mengumpulkan plasma selama 48 jam. Karena
beberapa peserta masih positif saat ini, pengambilan sampel tambahan diperlukan
untuk menentukan jendela deteksi secara akurat dan paruh eliminasi terminal
(t1/2). Analisis farmakokinetik khusus telah memeriksa dosis MDMA berulang
kali dan membandingkan metabolit CYP2D6 yang buruk dan ekstensif.
Dalam subjek penelitian double-blind, acak, seimbang. Plasebo, 1,0, dan
1,6 mg / kg MDMA diberikan secara oral kepada 17 pengguna MDMA pria dan
wanita dewasa muda. Plasma dikumpulkan sampai 143 jam postdose dan
dianalisis secara bersamaan untuk MDMA, HMMA, MDA, dan 4-hydroxy-3-
methoxyamphetamine (HMA). Analisis farmakokinetik dan statistik dilakukan
untuk membandingkan parameter pada subyek yang sama setelah dosis rendah
dan tinggi, menentukan farmakokinetik MDMA pada wanita, dan ciri
farmakokinetik MDMA dalam populasi yang lebih besar dan untuk jangka waktu
lebih lama dari yang dinilai sebelumnya. Kami berhipotesis bahwa hubungan
konsentrasi dosis MDMA tidak bersifat nonlinear pada manusia dalam kisaran
dosis yang diberikan sendiri oleh pengguna MDMA dewasa muda, bahwa akan
ada perbedaan jenis kelamin yang signifikan dalam farmakokinetik MDMA, dan
MDMA dan HMMA akan terdeteksi lebih dari 48 jam setelah pemberian dosis.

BAHAN DAN METODE

Peserta Manusia
Peserta disediakan penjelasan persetujuan tertulis dan telah dibayar untuk
berpartisipasi dalam Institut Penelitian Pemberantasan Penyakit Narkoba Nasional
(NIDA / IRP) yang telah disetujui sebelumnya. Relawan laki-laki dan perempuan
berusia antara 18 sampai 40 tahun tanpa masalah medis yang signifikan secara
klinis direkrut secara mulut ke mulut, selebaran, iklan televisi, radio, dan surat
kabar. Subjek harus mengkonsumsi setidaknya lima tablet MDMA dalam masa
hidup mereka dan setidaknya satu dalam 90 hari terakhir. Sejarah konsumsi
MDMA didukung oleh amfetamin urin positif atau tes MDMA rambut dalam 90
hari terakhir. Pengujian rambut dimasukkan sebagai matriks alternatif untuk
memverifikasi penggunaan narkoba sebagai hasil dari waktu deteksi singkat (30
sampai 48 jam) MDMA dalam urin.35 Sebuah studi baru-baru ini menemukan
bahwa hanya 20% orang dengan MDMA atau MDA-rambut positif spesimen
memiliki spesimen urin yang sesuai untuk analit.36 Wanita harus menggunakan
metode pengendalian kelahiran yang dapat diandalkan atau menjauhkan diri dari
hubungan seksual selama penelitian berlangsung. Tes kehamilan serum dan urin
diberikan pada kunjungan penyaringan dan pada pagi hari masing-masing sesi
pemberian dosis.
Semua subjek potensial menerima evaluasi medis dan psikologis yang
komprehensif, termasuk riwayat penggunaan medis dan penggunaan obat dan
pemeriksaan fisik, tes laboratorium klinis, elektrokardiogram 12 timbal dengan
strip irama 3 menit, Symptom Checklist-90-Revised (SCL-90R), dan komputer.
Wawancara Klinis Terstruktur untuk Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan
Mental IV.37 Individu yang memenuhi kriteria berikut tidak termasuk: wanita
menyusui atau ibu hamil; kondisi medis saat ini atau riwayat penyakit neurologis;
sumbu saya diagnosis psikiatri selain penyalahgunaan atau ketergantungan pada
nikotin, ganja, atau MDMA; baru-baru ini (dalam 30 hari pemberian MDMA)
resep inhibitor CYP2D6 atau CYP3A4 atau induksi CYP3A4 (dengan
pertimbangan ulang 30 hari setelah orang tersebut berhenti menggunakan secara
sukarela); Tekanan darah sistolik (BP) lebih besar dari 135 mmHg, BP diastolik
lebih besar dari 85 mmHg, atau detak jantung lebih besar dari 100 denyut / menit
setelah 5 menit saat istirahat; total kolesterol lebih besar dari 250 mg / dL jika
lebih tua dari 30 tahun; hemoglobin kurang dari 12,5 g / 100 mL (jantan) atau
kurang dari 12 g / 100 mL (wanita); elektrokardiogram abnormal yang signifikan
secara klinis; dan kadar transaminase serum lebih besar dari tiga kali normal.

Desain Studi
Peserta memiliki dua pilihan untuk partisipasi belajar saat berada di unit
penelitian tertutup dari NIDA / IRP: sekali 23 hari berlanjut mencakup tiga sesi
pemberian dosis atau tiga masa tinggal terpisah minimal 1 minggu sekali yang
selesai dalam 1 tahun. Peserta tetap berada di unit selama 2 sampai 7 hari setelah
setiap dosis. Peserta diminta masuk ke unit rawat inap minimal 12 jam sebelum
pemberian dosis. Saat masuk, staf menyelesaikan penilaian keperawatan singkat.
Pelepasan peserta yang terpisah diperiksa pada setiap masa tinggal untuk
memastikan kelayakan studi lanjutan. Urine diperiksa untuk benzodiazepin,
kokain, amfetamin, ganja, opiat, phencyclidine (PCP), dan barbiturat dengan
panel Triage 7 Drug of Abuse (Biosite, Inc., San Diego, CA). Hasil negatif
diperlukan untuk semua kelas obat kecuali amfetamin dan ganja untuk sesi
pemberian dosis agar dilanjutkan. Keesokan paginya, peserta didorong untuk
makan sarapan ringan sebelum diberi dosis. Wanita diberikan tes kehamilan urin.
Setelah pengumpulan ukuran dasar, spesimen biologis, dan 12 timbal
elektrokardiogram, peserta menelan secara oral satu dari tiga dosis: 0 (plasebo),
1,0 mg / kg (rendah), atau 1,6 mg / kg (tinggi) MDMA (Lipomed, Arlesheim,
Swiss) saat duduk di ruangan yang sepi. Obat aktif disiapkan sebagai garam
hidroklorida; plasebo hanya mengandung laktosa. Untuk tujuan keamanan, ada
batas maksimum dosis absolut 150 mg MDMA. Dua partisipan yang beratnya
melebihi 93,75 kg, satu laki-laki dan satu wanita, mendapat dosis maksimum ini.
Sesi Dosis dipisahkan oleh minimal 1 minggu untuk memungkinkan penentuan
MDMA dan waktu deteksi metabolit dan t1/2. Setelah pemberian MDMA atau
plasebo, peserta tetap duduk dan dipantau oleh petugas medis selama 3 jam atau
sampai tekanan sistolik, BP diastolik, dan denyut jantung kembali mencapai 20%
tingkat predose (atau denyut jantung sampai <95 denyut / menit), Apapun yang
terjadi kemudian. Koleksi spesimenologis, pengukuran fisiologis, dan evaluasi
subjektif berlanjut selama 47 sampai 167 jam setelah pemberian dosis.

Pengumpulan darah
Seluruh darah dikumpulkan dalam hepar hepar Vacutainer (Becton,
Dickinson and Company, Franklin Lakes, NJ) pada -0,25, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0,
1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 3,0, 3,5 , 4.0, 4.5, 5.0, 7.0, 9.0, 11, 13, 15, 23,
29, 34, 39, 47, 71, 95, 119, dan 143 jam setelah setiap dosis. Predode melalui
spesimen 47 jam dikumpulkan dari semua peserta; jumlah pasti koleksi nantinya
bergantung pada lamanya tinggal di tempat tinggal. Spesimen disimpan di atas es
segera setelah pengumpulan, disentrifugasi, dan dipisahkan plasma dalam waktu 2
jam. Spesimen plasma dibekukan pada suhu -20 C sampai dianalisis.

Analisis Plasma
Spesimen plasma dianalisis secara simultan untuk MDMA, MDA,
HMMA, dan HMA sesuai dengan prosedur yang divalidasi sepenuhnya.38 Secara
singkat, solusi standar internal (MDMA-d5, MDA-d5, dan pholedrine)
ditambahkan ke 1 mL plasma peserta, kalibrator, atau solusi kontrol kualitas.
Hidrolisis asam dilakukan dengan penambahan 1 mL 0,5 M asam klorida dan
inkubasi pada suhu 100 C selama 40 menit. Setelah tabung didinginkan, pH
disesuaikan sampai 6 dengan buffer mate 0,1 mL 0,1 M (pH 6) dan 50 L 10 M
natrium hidroksida. Sampel dimuntahkan dan disentrifugasi sebelum ekstraksi
fasa padat dengan kolom Styre Screen (United Chemical Technologies, Bristol,
PA) yang dikondisikan. Kolom dicuci dengan H2O, asam asetat 0,1 M dan
metanol sebelum elusi MDMA dan metabolitnya dengan campuran etil asetat
segar: isopropanol: amonium hidroksida (90: 6: 4). Acidified methanol (15 L)
ditambahkan ke eluate sebelum penguapan. Ekstrak dilarutkan dengan 100 L 0.5
M trietilamina dalam heptana. Sepuluh mikroliter heptafluorobutyric acid
anhydride ditambahkan dan tabung diinkubasi pada suhu 60 C untuk
menurunkan HMMA dan HMA. Ekstraksi balik dilakukan dengan penambahan
buffer 200 L Tris ke tabung pendingin. Tabung dimuntahkan dan disentrifugasi
dengan lapisan atas organik dilepas dan dipipihkan ke dalam botol autosampler.
Tiga ekstrak turunan mikroliter dianalisis dengan kromatografi gas dua dimensi /
spektrometri massa dampak elektron (2D-GC / EI-MS) yang dioperasikan pada
mode pemantauan ion terpilih. Parameter 2D-GC / EI-MS disajikan secara rinci di
Kolbrich et al.38 Rentang dinamis linier untuk masing-masing analit adalah 1
sampai 100 ng / mL MDA, 2,5 sampai 100 ng / mL HMA, dan 2,5 sampai 400 ng
/ mL MDMA dan HMMA. Metode akurasi lebih besar dari 80%. Koefisien variasi
terbesar untuk batch intraassay adalah 8,4%, sedangkan koefisien variasi untuk
ketidaktepatan interassay adalah 6,7% atau kurang. Spesimen dengan konsentrasi
yang lebih besar dari batas atas kuantifikasi (LOQ) diencerkan dengan buffer
fosfat (pH 6.0) dan diekstraksi kembali.

Analisis Farmakokinetik dan Statistik

Model nonkompartmental (WinNonlin v 5.2; Pharsight Corp., Mountain
View, CA) digunakan untuk menghitung t1/2, area-under-the-curve dari 0 sampai
tak terhingga (AUC), volume distribusi yang jelas setelah pemberian oral (Vd /
F, di mana F adalah bioavailabilitas), dan pembersihan total tubuh dari plasma
(CL / F). Tiga atau lebih titik waktu dimasukkan ke dalam Perhitungan
t1/2.AUC dihitung dengan mengekstrapolasi AUC dari waktu pemberian dosis
sampai tak terhingga berdasarkan konsentrasi yang terakhir diamati dan konstanta
laju orde pertama (Z) yang terkait dengan bagian terminal (log-linear) kurva
(perkiraan dengan regresi linier waktu versus konsentrasi log):
 Analisis secara statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS v 14.0 for
Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL). Untuk perbandingan antar subjek, uji t
berpasangan digunakan untuk mengevaluasi variabel dengan distribusi data
Gaussian dan uji peringkat masuk Wilcoxon nonparametrik yang digunakan untuk
variabel dengan distribusi data non-Gaussian. Vm / F, CL / F, MDMA dan MDA
AUC, MDMA, MDA, dan konsentrasi anal hujan HMA (Cmax), waktu HMMA
untuk mencapai Cmax (Tmax), dan rasio metabolit yang melibatkan HMA
terdistribusi secara normal dan dievaluasi dengan uji t berpasangan. . HMMA
dosis tinggi ke MDMA AUC dan HMMA dosis rendah terhadap perbandingan
MDMA Cmax dan Tmax juga menunjukkan distribusi data Gaussian dan
dievaluasi dengan uji t berpasangan. Semua perbandingan withinsubject lainnya
memiliki setidaknya satu variabel dengan distribusi data non-Gaussian dan
dievaluasi dengan uji peringkat Wilcoxon signed. Untuk perbandingan antara
kelompok gender, uji t sampel independen dan uji Mann-Whitney U
nonparametrik digunakan untuk variabel yang relevan. Variabel berikut biasanya
didistribusikan dan dievaluasi dengan uji t sampel independen: MDMA dan MDA
dosis rendah dan dosis t1/2; HMMA dosis rendah t1/2; MDMA, MDA, dan
HMMA dosis tinggi AUC; ADA dosis rendah; HMMA dan MDMA dosis rendah
dan dosis tinggi; MDMAVd / F dan CL / F; dan semua perbandingan Cmax
kecuali HMMA dosis tinggi. Semua perbandingan gender lainnya menggunakan
uji U Mann-Whitney. Perbandingan statistik antara analit atau dosis selalu
dilakukan antara peserta yang cocok dengan semua titik data yang relevan.
Statistik deskriptif, misal, rata-rata, standar deviasi (SD) termasuk hasil dari
semua peserta. Perbandingan statistik dianggap berbeda secara signifikan jika P
<0,05 (dua ekor). Sebagai hasil dari ukuran sampel yang lebih kecil, standard
error (SEs) dilaporkan untuk data gender. Semua hasil lainnya dinyatakan sebagai
rata-rata SD, kecuali dinyatakan lain.

HASIL DAN DISKUSI

Peserta
Tujuh belas sukarelawan sehat memenuhi kriteria kelayakan: tujuh laki-
laki kulit hitam, enam perempuan kulit hitam, dua laki-laki kulit putih, satu
perempuan kulit putih, dan satu laki-laki Hispanik yang tidak dikenal. Umur rata-
rata SD dan berat badan adalah 21,5 2,5 tahun (kisaran, 18-27 tahun) dan 76,7
17,8 kg (kisaran, 43,2-105,7 kg). Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang
signifikan pada usia rata-rata SE (wanita 22,6 1,1 tahun, laki-laki 20,7 0,6
tahun, P = 0,13) atau berat badan (wanita 66,7 8,2 kg, laki-laki 75,3 4,5 kg, P
= 0,345). Peserta kulit hitam memiliki rata-rata SD usia 22,2 2,4 tahun dan
berat rata-rata 73,5 16,9 kg.
Empat peserta menyelesaikan studi dalam satu tinggal dengan 7 sampai 10
hari antara sesi pemberian obat. Tiga belas peserta dipecat setelah setiap sesi dan
kemudian disahkan kemudian untuk sesi berikutnya. Interval rata-rata SD
(jarak) antara debit unit dan penerimaan kembali adalah 17,0 18,2 (3 -89) hari.
Semua tiga sesi selesai dalam rata-rata 40,4 27,8 (14-113) hari. Jumlah median
jam untuk pengumpulan darah adalah 143 jam (rata-rata SD 120,5 39,3 jam;
kisaran, 47-146 jam).
Waktu Deteksi Pertama / Awal
MDMA terdeteksi pada 15 menit kurang dari 25% plasma peserta dan
pada semua peserta 30 menit setelah setiap dosis. Waktu deteksi HMMA pertama
serupa dengan MDMA. MDA terdeteksi pada 30 menit pada 34% peserta dan 45
menit pada 75%; dengan 1,25 jam, semua plasma partisipan adalah MDA-positif
setelah kedua dosis tersebut. HMA menunjukkan waktu deteksi variabel pertama
1 sampai 7 jam setelah rendah dan 2 sampai 9 jam setelah dosis tinggi. Sekitar
50% spesimen HMA-positif pada 3 jam.
Studi lain yang dipublikasikan tentang administrasi terkontrol 75 sampai
150 mg laporan MDMA oral pada waktu yang sama untuk onset deteksi obat.6,21
Sebagai contoh, pada dua subjek yang diberikan 1,5 mg / kg MDMA, MDMA
terdeteksi pada 15 dan 30 menit dan MDA pada 1,5 dan 2,25 jam setelah
pemberian dosis.39 Perbedaan waktu deteksi pertama antara penelitian dapat
menjadi hasil perbedaan titik waktu pengumpulan plasma, LOQ dicapai dengan
metode analisis individual, dan variasi dalam penyerapan oral antar individu.

Waktu Deteksi Terakhir / Akhir

Spesimen plasma dari semua peserta tetap MDMA positif pada 23 jam
dengan konsentrasi rata-rata 19,5 12,4 dan 44,1 12,9 ng / mL setelah masing-
masing 1,0 dan 1,6 mg / kg. Setelah dosis rendah, spesimen plasma dari lebih dari
50% peserta masih positif untuk MDMA pada 39 jam; dengan 47 jam, empat dari
17 (23,5%) plasma peserta mengandung 3,2 sampai 22,8 ng / mL MDMA. Dari
subyek yang tinggal di unit penelitian selama lebih dari 47 jam, plasma dari hanya
satu individu tetap positif pada 71 dan 95 jam pada konsentrasi masing-masing
10,4 dan 5,1 ng / mL MDMA. Dengan 119 jam, MDMA berada di bawah LOQ di
semua spesimen dosis rendah. Setelah dosis tinggi, spesimen plasma dari 82%
partisipan adalah MDMA-positif (3,2 sampai 15,7 ng / mL) pada 47 jam. Plasma
dari satu peserta dengan tinggal lebih lama dari 47 jam tetap MDMA-positif (2,7
ng / mL) pada 71 jam.
HMMA memiliki jendela deteksi terpanjang dari empat analit. Spesimen
plasma dari semua peserta kecuali satu positif untuk HMMA pada 47 jam setelah
dosis 1,0 mg / kg dengan konsentrasi rata-rata 4,8 1,4 ng / mL. Semua spesimen
plasma 47 jam positif untuk HMMA setelah dosis tinggi dengan konsentrasi rata-
rata 9,5 3,9 ng / mL. Peserta dengan koleksi plasma 71 jam, 14% dan 67%
positif untuk HMMA setelah dosis rendah dan tinggi, masing-masing, pada
konsentrasi berkisar antara 2,6 sampai 5,2 ng / mL. HMMA dapat dihitung dalam
satu plasma peserta (2,8 ng / mL) 95 jam setelah dosis tinggi, namun kurang dari
LOQ pada 119 jam.
Pada 23 jam, semua plasma peserta adalah MDA-positif pada konsentrasi
berkisar antara 1,6 sampai 12,0 ng / mL. Positif menurun lebih cepat setelah dosis
rendah; dengan 47 jam, 24% spesimen positif setelah rendah (1,2 sampai 2,3 ng /
mL) dan 82% setelah dosis tinggi (1,1 sampai 4,5 ng / mL). Satu spesimen plasma
tetap positif 71 jam setelah dosis rendah (1,4 ng / mL) dan satu dari peserta yang
berbeda setelah dosis tinggi (1,0 ng / mL).
 HMA tidak pernah melebihi LOQ dalam plasma tiga partisipan setelah
rendah dan satu setelah dosis tinggi. Pada 23 jam setelah dosis rendah dan tinggi,
79% dan 100% spesimen plasma masing-masing adalah HMA-positif. Dengan 47
jam, semua spesimen plasma negatif setelah dosis rendah, sedangkan plasma dari
dua peserta tetap positif pada 2,8 dan 3,5 ng / mL pada 47 jam setelah dosis
tinggi; Spesimen plasma partisipan keduanya negatif pada 71 jam.
Jendela deteksi untuk MDMA, HMMA, dan MDA lebih panjang dari yang
dilaporkan sebelumnya, mungkin karena studi ini memperluas koleksi plasma di
luar 48 jam. Data ini menunjukkan bahwa analit yang paling umum untuk
mendokumentasikan pemaparan MDMA dengan jendela deteksi terpanjang
adalah MDMA atau HMMA; Namun, deteksi HMMA memerlukan langkah
hidrolisis selama analisis plasma.
Peak Concentration, Waktu untuk Mencapai Konsentrasi Puncak, dan Area-
Under-the-Curve Dari Nol sampai Tak Terbatas
Rata-rata MDMA Cmax dicapai 2,4 jam postdose (Tabel 1; Gambar 2).
Variabilitas Intersubject di Cmax ditunjukkan pada Gambar 3. Rata-rata MDMA
Cmax secara signifikan lebih tinggi setelah dosis 1,6 mg / kg (n = 17, P <0,001);
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada Tmax yang diamati (n = 17, P = 0,78).
Rata-rata AUC secara signifikan lebih tinggi (n = 17, P <0,001) setelah dosis
MDMA tinggi. Meskipun dosis MDMA tinggi hanya 1,6 kali dosis rendah, dosis
tinggi AUC adalah 1,9 kali dosis rendah, yang menunjukkan nonlinier dalam
respon konsentrasi-dosis.
Rata-rata HMMA Cmax setelah dosis rendah dan tinggi hampir identik
(Tabel 1), walaupun respons dosis intersubject bervariasi (Gambar 3). Pada 11
dari 16 individu, HMma Cmax dosis rendah dan tinggi berada dalam 20%.
Untuk lima peserta lainnya, tiga memiliki konsentrasi plasma HMMA lebih tinggi
setelah dosis 1,6 mg / kg dan dua setelah dosis 1,0 mg / kg. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam rata-rata Tmax antara dosis (n = 16, P = 0,48) dengan
konsentrasi HMMA puncak terjadi sekitar 1,8 jam setelah pemberian obat.
Meskipun rata-rata Cmax tidak berbeda nyata (P = 0,96), rata-rata AUC
meningkat secara signifikan setelah dosis 1,6 mg / kg (n = 16, P = 0,001). Rata-
rata dosis tinggi AUC hanya 1,3 kali dosis rendah AUC.
Data plasma rata-rata dan individu HMMA dan MDMA disajikan pada
Gambar 2 dan 3. Setelah 1,0 mg / kg MDMA (n = 16), HMMA dan MDMA rata-
rata Cmax (P = 0,66) dan AUC (P = 0,50) tidak berbeda nyata , walaupun rata-
rata HMMA Tmax terjadi secara signifikan lebih awal (n = 16, P = 0,02). Setelah
dosis 1,6 mg / kg, MDMA berarti Cmax (P = 0,001) dan AUC (P <0,001) secara
signifikan lebih tinggi daripada HMMA, namun tidak ada perbedaan yang
signifikan pada Tmaks (n = 17, P = 0,08) .
Profil plasma menunjukkan variasi intersubject yang tinggi. Gambar 4
menampilkan waktu kursus konsentrasi plasma HMMA dan MDMA pada satu
laki-laki dan satu peserta perempuan; Subjek memiliki bobot yang sama, 80 dan
81 kg, masing-masing, dan karena itu, menerima dosis absolut hampir identik
sekitar 80 dan 128 mg MDMA setelah dosis rendah dan tinggi. Pada subjek pria
B, HMMA dosis rendah dan dosis tinggi dan MDMA dosis tinggi Cmaks
dikelompokkan sekitar 300 ng / mL; MDMA dosis rendah Cmax kurang dari
setengah nilai ini. Subjek wanita C menunjukkan profil yang sama sekali berbeda,
dengan tipe MDMA Cmaks 210 dan 466,3 ng / mL rendah, dan HMMA yang
rendah dan dosis rendah masing-masing 126,0 dan 148,6 ng / mL.
Rata-rata MDA Cmaks dicapai sekitar 7,5 jam setelah pemberian dosis
(Tabel 1). Cmax dan AUC secara signifikan lebih tinggi setelah dosis tinggi (n =
17, P <0,001 untuk kedua perbandingan), sedangkan tidak ada perbedaan
signifikan pada Tmaks yang diamati (n = 17, P = 0,25). Rata-rata HMA Cmax
setelah dosis tinggi secara signifikan lebih besar (n = 13; P = 0,02) dibandingkan
dengan dosis rendah (Tabel 1). Konsentrasi HMA plasma tertinggi 4,2 (rendah)
dan 6,1 (tinggi) ng / mL berasal dari individu yang sama. Tidak ada perbedaan
bermakna dalam rata-rata HMA Tmax (n = 13, P = 0,25) atau AUC (n = 9, P =
0,14) sebagai akibat variabilitas intra dan intersubject yang tinggi. Rasio AUCI
rata-rata untuk MDA / MDMA dan HMA / MDMA tetap konstan antara dosis
masing-masing 10% dan 17%.
Dosis MDMA absolut yang diberikan dalam penelitian ini adalah 43
sampai 106 mg (dosis 1,0 mg / kg) dan 69 sampai 150 mg (dosis 1,6 mg / kg),
yang serupa dengan dosis rekreasi umum.18, 40-42 Hasilnya MDMA dan MDA
Cmax (Tabel 1; Gambar 3) berada pada kisaran konsentrasi puncak yang
dilaporkan pada penelitian lain setelah pemberian oral MDMA 47,5 sampai 150
mg. 6,17,18,32,33,39,43-48 Konsentrasi metabolit hidroksilasi setelah pemberian
MDMA telah dievaluasi lebih jarang. Rata-rata HMMA Cmax setelah dosis
MDMA 50 mg (n = 2), 18 100 mg (n = 86; n = 745), dan 150 mg (n = 2) 18 telah
dipublikasikan. Satu
HMMA Cmax individual dilaporkan setelah dosis MDMA 75 mg dan satu
individu Cmaks yang berbeda tersedia setelah dosis 125 mg.21 HMMA Cmax
saat ini (Tabel 1; Gambar 3) setelah dosis 43 sampai 150 mg MDMA berada
dalam kisaran Cmax dicapai setelah dosis 50 sampai 150 mg pada penelitian
terdahulu. Satu-satunya data HMS plasma Cmax yang diterbitkan sebelumnya
berasal dari satu administrasi MDMA 100 mg sampai delapan subyek6; berarti
HMA Cmax adalah 7,5 4,0 ng / mL. HMA Cmax tertinggi dalam penelitian saat
ini adalah 6,1 ng / mL dengan nilai rata-rata kurang dari 4 ng / mL (Tabel 1).
Perbedaan dapat disebabkan oleh metode hidrolisis yang digunakan untuk
memecahkan ikatan glukuronida dan sulfat. Hidrolisis asam dipilih dalam studi
saat ini karena kecepatannya, biaya rendah, dan efisiensi yang dilaporkan atas
hidrolisis dasar dan enzimatik. 39,49 Penelitian sebelumnya menggunakan
hidrolisis enzimatik dengan menggunakan -glukuronidase dari Helix pomatia.19
Hanya satu peserta (N) yang memiliki konsentrasi MDMA dan MDA dan
AUC lebih tinggi setelah rendah daripada setelah dosis tinggi. Konsentrasi
HMMA menunjukkan kecenderungan yang sama dan merupakan HMMA Cmax
terendah setelah setiap dosis dengan konsentrasi 36,7 ng / mL atau kurang. Data
farmakokinetik yang tidak biasa ini sulit dijelaskan hanya dengan tingkat
metabolisme yang lambat.
 MDMA, HMMA, dan MDA Tmax dalam penelitian saat ini (Tabel 1)
konsisten dengan data yang dipublikasikan.6,17,18,32,33,39,44-48,50 HMA
Tmaks terjadi lebih lambat dari yang dilaporkan sebelumnya, 6 mungkin sebagai
Hasil pengumpulan plasma diperpanjang dalam penelitian ini. HMA Tmax
menunjukkan variabilitas yang besar (Tabel 1), kemungkinan akibat konsentrasi
HMA yang tersisa di dekat LOQ selama keseluruhan waktu plasma. Meskipun
rata-rata Tmax konsisten untuk setiap analit pada dosis, HMMA Tmax terjadi
secara signifikan lebih awal daripada MDMA Tmax setelah dosis rendah. Rata-
rata MDMA Tmax sama atau lebih awal dari HMMA Tmax di semua kecuali satu
studi yang diterbitkan sebelumnya.47 Alasan perbedaan antara penelitian tidak
jelas. Penyerapan tidak selaras setelah pemberian obat oral atau perbedaan dalam
titik waktu pengumpulan plasma mungkin berperan. Namun, bukti untuk
metabolisme MDMA pertama yang cepat berasal dari Tmax 1 sampai 1,2 jam
untuk HHMA, prekursor metabolik HMMA, seperti yang dilaporkan pada
penelitian sebelumnya.17,45.

Rasio Metabolit
Rasio HMMA / MDMA rata-rata lebih tinggi (P <0,001) setelah 1,0 mg /
kg dibandingkan dengan dosis 1,6 mg / kg. Setelah kedua dosis, rasio lebih besar
pada awal dan akhir waktu plasma (Gambar 5A) ketika konsentrasi HMMA lebih
tinggi dari konsentrasi MDMA. Ada variabilitas antar subjek yang tinggi dengan
rasio individu berkisar antara 0,06 sampai 22,9.
Rasio MDA / MDMA dosis rendah dan dosis tinggi meningkat secara
linear dan sama dari 0,75 sampai sekitar 23 jam, ketika rasio dosis rendah mulai
meningkat lebih cepat (Gambar 5B). Rasio terbesar adalah 0,47, 39 jam setelah
dosis rendah.
Rasio HMA / MDMA dan HMA / MDA rata-rata lebih besar setelah dosis
rendah (P = 0,04 dan P = 0,003; Gambar 5C dan E). Lereng rasio dosis rendah
mulai pendakian yang lebih kecil mulai sekitar 11 jam setelah pemberian dosis.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis untuk rasio HMA / HMMA (P =
0,10; Gambar 5D).

Half-Lives, Volume Distribusi, dan Total Body Clearance Obat Dari Plasma
Tidak ada perbedaan bermakna antara dosis MDMAVd / F (P = 0,78)
(Tabel 2). Clearance (CL / F) secara signifikan lebih cepat setelah dosis rendah (P
= 0,004) (Tabel 2). Rata-rata Vd / F serupa dengan nilai yang dilaporkan
sebelumnya setelah analisis plasma kiral dan achiral.20,23 Total tingkat clearance
secara signifikan lebih rendah setelah dosis tinggi (P = 0,004; Tabel 2), konsisten
dengan penelitian sebelumnya yang menyarankan adanya penurunan pada
MDMA. hepar, karena pembersihan ginjal konstan, sedangkan pembersihan total
dan nonrenal umumnya menurun saat dosis meningkat. Hasil Vd / F dan CL / F
konsisten dengan MDMA t1/2 bermakna bermakna (P = 0,009) yang diamati
setelah dosis tinggi (Tabel 3). MDA t1/2 juga secara signifikan lebih lama setelah
dosis tinggi (P = 0,01; Tabel 3). HMA t1/2 tidak berbeda secara signifikan antara
dosis (P = 0,89; Tabel 3).
 Hasil MDMA t1/2 rata-rata serupa dengan yang dilaporkan dalam
penelitian yang lebih kecil yang mengelola 75, 100, atau 125 mg
MDMA.6,17,18,21,23,33,45,47 Setengah nyawa akibat analisis plasma kiral dan
achiral setelah MDMA oral 40 dan 50 mg untuk sukarelawan pria18,20,50 lebih
pendek daripada peserta yang menerima dosis serupa dalam penelitian ini. Semua
tiga subjek yang menerima 40 sampai 50 mg MDMA adalah wanita dengan berat
kurang dari 50 kg. Perbedaan pada t1/2 dapat menjadi hasil perbedaan jenis
kelamin pada subjek (wanita memiliki tingkat clearance MDMA yang jauh lebih
lambat setelah dosis rendah dibandingkan dengan laki-laki dalam penelitian ini; P
= 0,001) terhadap perbedaan berat badan. Rata-rata kadar HMMA t1/2 setelah 1,0
mg / kg berada pada kisaran atas nilai yang diterbitkan sebelumnya, 6, 17,45,47
sedangkan MDA rata-rata t1/2 lebih pendek dari yang sebelumnya
diterbitkan.18,23,32,33 Waktu paling awal Poin yang termasuk dalam penelitian
ini untuk penentuan MDA t1/2 adalah 13 jam. Sebagian besar penelitian
sebelumnya menentukan MDA t1/2 dengan hanya koleksi plasma 10 dan 24 jam
setelah puncak, yang berpotensi menghasilkan estimasi MDA t1/2 yang tidak
akurat. Rata-rata HMA t1/2 (Tabel 3) secara substansial lebih besar dari pada nilai
37,4 jam yang dilaporkan setelah dosis MDMA 100 mg.

Jenis kelamin
Penelitian ini adalah yang pertama melaporkan MDMA dan konsentrasi
metabolit untuk wanita setelah pemberian MDMA terkontrol. Pola jender serupa
diamati pada AUC dan Cmaks: MDMA dan MDA Cmax lebih tinggi pada wanita
dibandingkan subyek pria; sebaliknya diamati untuk HMMA (Tabel 1). Tmaks
tidak secara signifikan berbeda menurut jenis kelamin untuk analisis apapun
(Tabel 1). Perbedaan gender pada MDMA dan MDA AUC ?? dan Cmax
signifikan setelah dosis rendah saja (MDMA: AUC ?? , P = 0,002; Cmax, P =
0,02; MDA: AUC ?? , P = 0,001; Cmaks, P = 0,05). Berarti MDMA AUC ??
setelah dosis tinggi menunjukkan kecenderungan ke arah signifikansi (P = 0,06).
Rata-rata HMMA AUC secara signifikan lebih besar pada spesimen plasma laki-
laki setelah kedua dosis 1,0 dan 1,6 mg / kg (rendah, P = 0,002, enam wanita, 10
laki-laki; tinggi, P = 0,03), sedangkan rata-rata Cmaks mencapai signifikan hanya
setelah dosis 1,0 mg / kg (P = 0,002, enam wanita, 10 laki-laki). Tidak ada
perbedaan jenis kelamin yang signifikan yang diamati untuk rata-rata HMA Cmax
dan AUC ?? . Secara umum, subjek wanita memiliki t1/2 lebih lama
dibandingkan subyek pria (Tabel 3). Secara signifikan lebih lama berarti t1/2
diamati pada wanita untuk MDMA setelah dosis tinggi (P = 0,02), HMMA setelah
dosis rendah (P = 0,002), dan MDA setelah kedua dosis (rendah, P = 0,05; tinggi,
P = 0,005 ). Tren menuju signifikansi diamati untuk MDMA dosis rendah (P =
0,08) dan HMMA dosis tinggi (P = 0,07) t1/2.
Di antara peserta yang tinggal di unit penelitian lebih dari 47 jam, hanya
plasma peserta wanita yang tetap MDMA positif lebih dari 2 hari setelah
postdose, walaupun dosis MDMA absolutnya cenderung lebih kecil karena bobot
tubuh lebih ringan. MDMA adalah obat lipofilik, sehingga waktu tinggal yang
lebih lama pada wanita dapat dikaitkan dengan massa jaringan adiposa mereka
yang lebih besar, walaupun Vd / F pada pria dan wanita serupa dengan nilai rata-
rata berkisar antara 5,2 sampai 5,8 L / kg untuk kedua jenis kelamin pada kedua
dosis tersebut. . Hasil clearance MDMA rata-rata konsisten dengan t1/2 yang
lebih lama pada wanita dengan tingkat rata-rata yang jauh lebih lambat (P =
0,001) setelah dosis rendah dan rata-rata rerata yang jauh lebih lambat (P = 0,08)
setelah dosis tinggi. Secara umum, proses ginjal, termasuk pembersihan obat yang
dimetabolisme oleh CYP2D6, lebih cepat pada laki-laki.51 Ini dapat membantu
menjelaskan konsentrasi HMMA yang lebih tinggi pada laki-laki, namun
menghasilkan MDA yang tidak dapat dijelaskan lebih tinggi pada wanita.
Perbedaan jenis kelamin yang bserved dalam farmakokinamika MDMA
tidak dikacaukan oleh berat badan karena dosis didasarkan pada miligram per
kilogram. Mereka harus ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampelnya
kecil.

Ras / Etnisitas
Pengaruh ras / etnik pada farmakokinamika MDMA belum dipelajari
dengan baik. Studi ini mencakup sejumlah besar subyek kulit hitam, kelompok
populasi yang penggunaan MDMA telah meningkat selama dekade yang lalu.52
Dengan demikian, evaluasi farmakokinetik MDMA pada kelompok ini memiliki
kepentingan kesehatan masyarakat. Perbandingan subkelompok rasial tidak dapat
dilakukan dalam penelitian ini karena ukuran sampel yang kecil. Namun, data
farmakokinetik plasma rata-rata setelah pemberian 75 dan 125 mg MDMA kepada
delapan pria Eropa tersedia untuk perbandingan.21 Berat rata-rata mereka adalah
74,4 kg, sama dengan berat rata-rata 76,0 kg dari tujuh laki - lakikulit hitam dalam
penelitian ini. Karena peserta kami diberi dosis berdasarkan berat badan, dosis
MDMA berkisar antara 58 sampai 106 mg (rata-rata SE: 76,3 5,6) setelah
dosis rendah dan 97 sampai 150 mg (rata-rata SE: 118,8 6,1) setelah dosis
tinggi. Rata-rata MDMA Cmax setelah dosis rendah dan tinggi masing-masing
meningkat 22% dan 21% pada orang kulit hitam daripada di Eropa; rata-rata
konsentrasi MDA masing-masing sebesar 9,3% dan 1,4%; rata-rata MDMA AUC
masing-masing sebesar 19% dan 8%. Rata-rata MDMA dan MDA Tmax pada
orang kulit hitam selalu berarti Tmax daripada orang Eropa. Rata-rata MDMA
t1/2 serupa pada dua kelompok ras; berarti MDAt1/2 lebih pendek pada orang
kulit hitam sebesar 35% setelah rendah dan 131% setelah dosis tinggi. Perbedaan
rasial ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena perbedaan metodologis antara
penelitian, termasuk pengambilan sampel yang lebih sering dan jauh dalam
penelitian saat ini dan metode analisis yang berbeda.

Farmakokinetik Nonlinier
Ini adalah studi pertama yang melaporkan konsentrasi MDMA, HMMA,
MDA, dan HMA setelah pemberian beberapa dosis MDMA ke individu yang
sama (yaitu, rancangan subjek dalam dengan dosis MDMA). Hasil mendukung
teori farmakokinetik MDMA nonlinier yang dipostulasikan oleh de la Torre et
al.18 Mereka mengamati peningkatan nonlinear pada konsentrasi MDMA dan
HMMA setelah pemberian MDMA 50, 100, dan 150 mg; Namun, dua subjek
yang berbeda menerima masing-masing dosis (yaitu rancangan antara subyek
dengan dosis MDMA) dan hanya satu data HMMA subjek yang dilaporkan.
Dalam studi selanjutnya, 75 dan 125 mg MDMA diberikan kepada delapan
subyek laki-laki.18,21 Meskipun beberapa parameter farmakokinetik MDMA dan
MDA dilaporkan, satu-satunya data HMMA yang tersedia adalah Cmax untuk
peserta tunggal (berbeda) setelah setiap dosis.
Dalam studi saat ini, rata-rata MDMA Cmax dan AUC meningkat sekitar
1,8- dan 1,9 kali lipat (versus yang diharapkan 1,6) antara dosis rendah dan tinggi.
Sepuluh dari 17 peserta memiliki AUC meningkat lebih dari dua kali lipat lebih
tinggi setelah dosis tinggi; Lima dari orang-orang ini menunjukkan peningkatan
lebih dari 2,5 kali lipat. Rata-rata HMMA Cmax tidak berubah, sedangkan rata-
rata AUC 1,3 kali lebih tinggi. Perubahan AUC in individu melebihi
peningkatan 1,4 kali lipat untuk satu peserta. Interindividual variasi dalam respon
dosis HMMA tampaknya tidak terkait dengan jumlah obat yang diberikan (lihat
Gambar 4). Perbandingan rata-rata HMMA / MDMA AUC adalah 1,0 setelah
dosis rendah dan 0,67 setelah tinggi. Perbandingan AUC yang berarti dari MDA
dan HMA sampai MDMA tetap konstan setelah kedua dosis, masing-masing pada
0,10 dan 0,17. Hal ini menunjukkan bahwa metabolit minor ini menunjukkan
peningkatan nonlinier yang sama dengan MDMA. Rasio HMA / HMMA AUCos
tidak konsisten antara dosis, yaitu 0,17 (rendah) dan 0,26 (tinggi). Karena HMMA
adalah prekursor langsung HMA, dan metabolisme terutama dimediasi oleh
CYP1A2, yang belum dikaitkan dengan variasi dalam metabolisme MDMA,
menarik bahwa rasio HMA / MDMA AUCos konstan, sedangkan rasio HMA /
HMMA AUCos tidak . Namun, data ini menunjukkan bahwa HMA terutama
terbentuk melalui jalur MDMA yang kecil, tidak utama,. Rasio metabolit juga
mendukung farmakokinetik nonlinear MDMA dengan rasio metabolit / MDMA
yang selalu jauh lebih rendah setelah dosis tinggi; Konsentrasi linier dalam
konsentrasi harus menghasilkan rasio yang serupa pada dosis. Meskipun rasio
waktu HMMA / MDMA, HMA / MDMA, dan rasio HMA / MDA pada awalnya
paralel antara dosis (Gambar 5), pada 15 sampai 24 jam postdose, kesenjangan
antara dosis melebar saat kemiringan dosis rendah menjadi lebih curam. Hal ini
dapat terjadi karena konsentrasi MDMA telah menurun ke tingkat di mana ada
sedikit penghambatan metabolisme.
Teori utama farmakokinetik nonlinier MDMA dan HMMA adalah
inaktivasi mekanisme CYP2D6 oleh MDMA.53 Data in vitro menunjukkan
bahwa kompleks metabolik yang terbentuk oleh cincin metilenitrilipenen
menghambat metilasi-O. Kelompok amina juga dapat dilaporkan membentuk
kompleks ini, walaupun rasio MDA / MDMA AUC rata-rata konstan antara
dosis, membuat situs ini tidak memungkinkan. Saturasi enzim atau interaksi
metabolit dengan enzim dalam jalur metabolik juga telah disarankan.

KESIMPULAN
Meskipun ekstasi dikaitkan dengan rendahnya jumlah kunjungan di ruang
gawat darurat dan kematian, 54,55 MDMA jarang menjadi satu-satunya obat yang
tertelan. Banyak pelaku narkoba juga menggunakan obat-obatan terlarang dan
terlarang lainnya, terutama ganja.56 Selain itu, kemurnian ekstasi "jalanan" sangat
buruk; Ini sering mengandung sedikit atau tidak MDMA.41,57,58 Pengganti
termasuk obat terlarang lainnya, kafein, efedrin, pseudoefedrin, salisilat,
dekstrometorfan, pati, dan laktosa. Kontaminan dari proses pembuatan juga
mungkin ada. Data farmakokinetik setelah pemberian obat terkontrol memberikan
kerangka ilmiah yang lebih ketat untuk menafsirkan konsentrasi MDMA plasma
yang dikumpulkan dalam kasus klinis dan forensik. Nonlinearitas yang diamati
dalam hubungan konsentrasi dosis MDMA dicatat dalam rentang dosis rekreasi
yang khas dan dapat menjadi faktor kontribusi pada toksisitas MDMA yang
diamati.
Penelitian ini menggunakan rancangan ilmiah yang ketat untuk melakukan
analisis farmakokinetik diperluas MDMA dan tiga metabolit, HMMA, MDA, dan
HMA, yang mencirikan Cmax, Tmax, AUC, jendela deteksi, t1/2, Vd / F, CL /
F, dan rasio metabolit hingga 143 jam setelah pemberian dosis. Dosis MDMA oral
rendah (1,0 mg / kg) dan tinggi (1,6 mg / kg) diberikan kepada 17 sukarelawan
dari kedua jenis kelamin, termasuk untuk pertama kalinya, peserta kulit hitam.
Kekuatan penelitian ini meliputi pengukuran konsentrasi HMMA dan HMA
setelah dosis MDMA rendah dan tinggi, pengambilan sampel plasma lebih sering
dan diperpanjang (hingga 143 jam setelah dosis versus 48 jam atau kurang pada
laporan sebelumnya), dan peserta yang tinggal di unit penelitian tertutup dengan
pemantauan 24 jam untuk mencegah pemberian sendiri MDMA atau obat lain.
Studi ini memberikan dukungan untuk teori farmakokinetik nonlinier MDMA
dalam kisaran dosis yang digunakan secara rekreatif dan memberikan informasi
awal mengenai perbedaan gender dalam eliminasi obat.