Artigo

Estratgias de Triagem Virtual no Planejamento de Frmacos

Rodrigues, R. P.; Mantoani, S. P.; de Almeida, J. R.; Pinsetta, F. R.;
Semighini, E. P.; da Silva, V. B.;* da Silva, C. H. P.
Rev. Virtual Quim., 2012, 4 (6), 739-776. Data de publicao na Web: 24 de dezembro de 2012
http://www.uff.br/rvq

Virtual Screening Strategies in Drug Design

Abstract: The development of virtual screening techniques represents a major advance in the
current drug design era. Through several strategies, virtual screening is able to facilitate the
selection of molecules with the desired chemical features to modulate the biological activity of
the most attractive molecular targets currently available. From the simplest techniques, as the
similarity search or molecular docking, to more complex strategies, including statistical
methods and machine learning, the main goal of virtual screening is to improve the searching
for molecules with the desired features required for becoming drug candidates, thus
accelerating the continuous process of drug design. The aim of this review is to discuss the
main virtual screening strategies and how they relate to the drug design process.
Keywords: Virtual screening; drug design; molecular modeling.

Resumo
O desenvolvimento de tcnicas de triagem virtual representa um dos maiores avanos na atual
era de planejamento de frmacos. A triagem virtual, atravs de inmeras estratgias distintas,
capaz de direcionar a seleo de molculas com as caractersticas qumicas desejadas para
modular a atividade biolgica dos mais diversos e atrativos alvos moleculares conhecidos na
atualidade. Desde as tcnicas mais simples, como a bus a po si ila idade ou do age
molecular, at as estratgias mais complexas, que envolvem mtodos estatsticos e de
aprendizagem de mquinas, o objetivo principal da triagem virtual aprimorar o processo de
busca de novos candidatos a frmacos e acelerar o processo contnuo do seu planejamento. O
objetivo desta reviso discutir as principais tcnicas de triagem virtual e como elas se
relacionam com o desenvolvimento de novos frmacos.
Palavras-chave: Triagem virtual; planejamento de frmacos; modelagem molecular.

* Pontifcia Universidade Catlica de Gois, Departamento de Biomedicina, Rua 232, n 128,

Setor Universitrio, CEP: 74605-140, Goinia, GO, Brasil.
viniciusbarreto11@yahoo.com.br
DOI: 10.5935/1984-6835.20120055

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 Volume 4, Nmero 6 Novembro-Dezembro 2012

Revista Virtual de Qumica

ISSN 1984-6835

Estratgias de Triagem Virtual no Planejamento de Frmacos

Ricardo P. Rodrigues,a Susimaire P. Mantoani,a Jonathan R. de Almeida,a
Flvio Roberto Pinsetta,a Evandro P. Semighini,a Vinicius B. da Silva,b,*
Carlos Henrique T. P. da Silvaa
a
Universidade de So Paulo, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Av. do
Caf, s/n, Monte Alegre, CEP: 14040-903, Ribeiro Preto, SP, Brasil.
b
Pontifcia Universidade Catlica de Gois, Departamento de Biomedicina, Rua 232, n 128,
Setor Universitrio, CEP: 74605-140, Goinia, GO, Brasil.
* viniciusbarreto11@yahoo.com.br

Recebido em 21 de julho de 2012. Aceito para publicao em 12 de dezembro de 2012

1. Introduo
2. Bibliotecas Virtuais
3. Triagem Virtual Baseada na Estrutura do Alvo Molecular
3.1. Algoritmos de busca
3.2. Funes de escore
3.3. Conformao do alvo molecular
4. Triagem Virtual Baseada em Ligantes
4.1. Triagem virtual por padro farmacofrico
4.2. Triagem por similaridade
4.3. Descritores e novas tendncias
4.4. Aprendizagem de mquinas
5. Concluses

1. Introduo diversos processos fisiopatolgicos que

Nas ltimas dcadas, um grande nmero
de tecnologias emergentes tm sido
aplicadas em projetos de pesquisa e
desenvolvimento de frmacos. Neste
contexto, destacam-se a genmica e a
protemica, que oferecem informaes
relevantes de novos e atrativos alvos
moleculares e sua relao com os mais
afligem a humanidade.1-3 A maior parte
dessas tecnologias fornece comunidade
cientfica grande diversidade de dados e
informaes que podem ser traduzidas em
conhecimento qumico e biolgico. Com esse
propsito, as tcnicas computacionais
aplicadas ao estudo de sistemas biolgicos
mostram-se eficazes no manejo de dados e
mapeamento da estrutura 3D de alvos
moleculares e ligantes, guiando a

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identificao e otimizao de novos
candidatos a frmacos.4-6
Um novo conceito nos projetos de
planejamento de frmacos conhecido como
d ugga ilit e ada ais do ue a
possibilidade de modular um alvo biolgico
lanando mo de molculas orgnicas, com o
objetivo de obter efeitos teraputicos. Os
alvos mais atrativos so os que possuem
representatividade na gnese ou progresso
de um processo patolgico. Com as
informaes obtidas at o momento atravs
da codificao do genoma humano, o grande
desafio entender as funes de tais alvos
moleculares durante os eventos que induzem
a progresso das doenas e descobrir
substncias capazes de modular tais eventos
e restabelecer a sade do indivduo. De
acordo com Cheng e colaboradores, cerca de
60% dos projetos de descoberta de novos
frmacos baseados em molculas pequenas
falham no processo de transposio da etapa
inicial (de promissor ligante) at a etapa final
(de candidato a frmaco), pois o alvo
biolgico em questo no participa
diretamente na patologia e, por conseguinte,
sua modulao apenas no garantir a
eficcia do tratamento farmacolgico8.
Desde a concepo do alvo biolgico at a
descoberta de um novo frmaco, o que pode
levar uma dcada ou mais,9 inmeras
abordagens computacionais de
bioinformtica e quimioinformtica podem
ser aplicadas nos diferentes estgios do
processo de desenvolvimento. Nos estgios
iniciais, o foco principal concentra-se em
identificar possveis ligantes para um alvo
biolgico, enquanto que nos estgios finais a
ideia trabalhar apenas com ligantes que
tenham propriedades fsico-qumicas,
farmacodinmicas e farmacocinticas ideais
para se tornarem frmacos e adentrar o
mercado farmacutico.10-12
O grande nmero de alvos moleculares
atrativos explorados atualmente no
planejamento de frmacos requer o emprego
de mtodos rpidos e relativamente precisos
capazes de identificar prottipos, tambm
conhecidos como compostos de partida. Uma
das principais tcnicas utilizadas atualmente
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na busca e descoberta de compostos de
partida a triagem virtual.6,13-15
As tcnicas de triagem virtual, atravs da
utilizao de mtodos computacionais,
ta o he idos pelo te o i sili o ,
auxiliam na seleo de compostos orgnicos
promissores como ligantes de alvos
teraputicos de interesse, sejam eles
agonistas ou antagonistas de receptores, ou
ainda inibidores enzimticos. Normalmente,
a estrutura qumica de possveis ligantes
advm de bases de dados que contm
milhares de compostos com propriedades
fsico-qumicas semelhantes s exibidas por
frmacos reconhecidos na prtica clnica,
alm de grande diversidade qumica e,
portanto, preenchendo os requisitos bsicos
para garantir ampla gama de possveis
interaes intermoleculares com os mais
diversos alvos moleculares.16 Dessa forma, os
o postos ide tifi ados i sili o omo
promissores, tanto do ponto de vista
farmacofrico como do ponto de vista de
suas propriedades fsico-qumicas, podem ser
sintetizados, ou mesmo adquiridos de
empresas especializadas e, posteriormente,
investigados por ensaios biolgicos.
As estratgias de triagem virtual
compreendem, basicamente, duas
abordagens principais: a triagem baseada na
estrutura do alvo molecular e a triagem
baseada em ligantes. As tcnicas baseadas na
estrutura do alvo molecular consideram a
estrutura tridimensional (3D) do alvo
teraputico, utilizando como estratgia
principal os clculos de docagem para
seleo de ligantes potenciais, com
caractersticas qumicas, eletrnicas e
estruturais que favorecem interaes com o
stio ligante do alvo molecular. O
planejamento de substncias bioativas com
base na estrutura do alvo molecular uma
das estratgias mais robustas de
identificao de novos ligantes, capaz de
contribuir em todo o processo, desde a
anlise da estrutura 3D do alvo teraputico
at a otimizao das interaes moleculares
e propriedades farmacocinticas de
17-19
compostos candidatos a ensaios clnicos.
A disponibilidade de informaes
741
 Rodrigues, R. P. et al.

estruturais acerca do alvo teraputico de Tcnicas como Qumica Combinatria

interesse auxilia na descoberta
planejamento de compostos com
complementaridade estrica, eletrosttica e
hidrofbica ao seu stio ligante.9 O sucesso
deste tipo de abordagem exige que duas
questes sejam previamente resolvidas:
inicialmente, deve-se eleger um alvo
biolgico de relevncia comprovada na
gnese ou progresso de uma doena. Em
segundo lugar, deve-se desenvolver agentes
teraputicos que modulem a atividade do
alvo de maneira apropriada e que
apresentem nveis txicos tolerveis ao
paciente.20
J as estratgias baseadas em ligantes
utilizam molculas orgnicas com atividade
biolgica conhecida, funcionando como
moldes para a triagem em bases de dados de
novas entidades qumicas com algum nvel de
similaridade, compartilhando com estes
moldes a mesma atividade biolgica. Dessa
forma, compostos so selecionados de
acordo com os mais variados mtodos de
similaridade molecular e farmacofrica,
direcionados por relaes entre propriedades
estruturais e atividade biolgica.21-23
e (QC) e ensaios biolgicos automatizados em
la ga es ala high-throughput s ee i g -
HTS), tm aumentado consideravelmente o
nmero de compostos avaliados quanto
sua atividade. O uso de informaes
estruturais obtidas por triagem virtual pode
reduzir drasticamente esse nmero,
tornando o processo mais dinmico e
otimizado, uma vez que prioriza as molculas
mais interessantes dentre as milhares
disponveis no incio do projeto.20
Dessa forma, o objetivo principal de uma
triagem virtual o de identificar os
compostos de uma biblioteca que tenham
maior probabilidade de se ligar a um alvo
biolgico. Com os avanos tecnolgicos, a
cada dia fica mais palpvel a realizao e
aplicao prtica dos conceitos de triagem
virtual, em particular na otimizao de
compostos em espaos qumicos que sejam
acessveis sinteticamente e que,
concomitantemente, estejam de acordo com
os padres farmacofricos exigidos para o
espao qumico de frmacos e substncias
bioativas em Qumica Medicinal (Figura 1).24-
26

Figura 1. Esquema representando as otimizaes nas triagens para a pesquisa

farmacutica, onde o Espao Qumico representa o imenso universo de possveis molculas. O
espao bioativo representa todas as molculas com caractersticas farmacofricas que
favoream sua interao com algum alvo biolgico. J o espao de frmacos representa
apenas uma pequena poro na interseo do espao acessvel Qumica Medicinal com o
espao bioativo. O espao de frmacos engloba o seleto grupo de substncias bioativas que
so seguras e eficientes no tratamento de processos patolgicos. Adaptado de Drewry &
Macarron (2010).27

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2. Bibliotecas Virtuais
Para a execuo do procedimento de
triagem virtual, a utilizao de uma biblioteca
virtual de compostos qumicos uma etapa
crucial que deve fornecer compostos com o
maior grau possvel de diversidade molecular,
sejam eles j conhecidos e consagrados por
suas atividades biolgicas e teraputicas,
sejam compostos j sintetizados e disponveis
para ensaios biolgicos, molculas
hipotticas (desenhadas em computador
antes da sntese) ou at produtos de origem
natural. A qualidade da base de dados
utilizada de vital importncia, pois a fonte
de onde sero selecionados os compostos
promissores para futuros ensaios
biolgicos.28
Conceitos como diversidade
representatividade so utilizados para
assegurar uma boa amostragem da biblioteca
virtual. A diversidade um fator que almeja
garantir que as molculas selecionadas sejam
diferentes entre si e possam cobrir o maior
espao qumico possvel de substncias
bioativas (Figura 1), maximizando, assim, a
probabilidade de encontrar um conjunto
diverso de molculas promissoras durante
uma simulao de triagem virtual. J a
representatividade almeja garantir que as
amostras da biblioteca tenham uma
distribuio equivalente nas diversas direes
do espao qumico, assegurando, assim, que
no existam muitas amostras moleculares
cobrindo um espao qumico restrito e
poucas cobrindo o espao qumico
remanescente,28 fato que pode conferir
baixo grau de confiabilidade ao experimento
por tendenciar as simulaes.
Uma biblioteca virtual composta
tipicamente por uma base de dados de
compostos disponveis para aquisio
comercial, como o caso da base de dados
ZINC,16 que j supera 20 milhes de
compostos. Como as bases de dados so
desenvolvidas para auxiliar a triagem de
molculas com aplicao teraputica, muito
importante que as propriedades moleculares
sejam consideradas. A aplicao de filtros
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qumicos uma estratgia usual na reduo
inicial da biblioteca, com o intuito de priorizar
compostos que apresentem propriedades
fsico-qumicas e funcionalidades qumicas
consistentes com o que se espera para
frmacos em geral, ou at para os interesses
particulares de uma srie de compostos
bioativos.29-31
Nos ltimos anos, grande nfase tem sido
direcionada caracterizao de propriedades
d ug-like , i lui do a Reg a dos Cinco, de
Lipinski,32 com o intuito de minimizar o risco
de seleo de molculas com a atividade
biolgica desejada, mas que so inadequadas
do ponto de vista de propriedades muito
importantes em farmacoterapia, tais como:
biodisponibilidade, permeabilidade,
absoro, metabolismo, excreo e
toxicidade. A escolha de uma biblioteca
e virtual de compostos com propriedades
o siste tes o o o eito d ug-like pode
reduzir o tempo do ciclo de desenvolvimento
e minimizar a inviabilidade de aplicao
teraputica de molculas bioativas por
inadequao de propriedades
farmacocinticas e/ou toxicidade
acentuada,33,34 propriedades estas que
representam o principal gargalo no insucesso
de candidatos a frmacos.35-37
3. Triagem Virtual Baseada na
Estrutura do Alvo Molecular
A estratgia de triagem virtual baseada na
estrutura do alvo-molecular est associada
busca de ligantes atravs de mtodos
computacionais que consideram a estrutura
3D de um alvo teraputico.38 O objetivo
central o de predizer compostos de uma
base de dados capazes de interagir com o
stio ligante do alvo-molecular e ordenar
estas molculas de acordo com a sua
afinidade pelo stio receptor, com o intuito de
identificar ligantes promissores com
potencial atividade farmacolgica. Os
clculos de docagem representam a
abordagem central utilizada na triagem
baseada em estrutura.39-41
743
 Rodrigues, R. P. et al.

As tcnicas de docagem, desenvolvidas para algoritmos desenvolvidos para programas de

predizer a melhor orientao e conformao
de uma molcula ligante no seu stio
receptor, so empregadas h algum tempo
no processo de planejamento de frmacos. A
ideia geral obter um conjunto de
conformaes do complexo ligante-receptor
e classific-las em ordem de prioridade com
base em suas estabilidades energticas.10,42
A capacidade de predio dos modos de
ligao e afinidade de compostos que
interagem com o stio ligante de uma
protena um dos maiores desafios do
desenvolvimento de frmacos baseado em
estrutura. Consequentemente, o nmero de
docagem amplo. A capacidade de
reproduzir a orientao experimental de
ligantes em relao aos modos de ligao
observados em complexos com estrutura j
resolvida a caracterstica mais importante
do clculo de docagem. A reproduo de um
modo de ligao experimental normalmente
considerada bem-sucedida quando o desvio
dio uad ti o Root Mea ua e
De iatio , RMD al ulado se e o t a
abaixo de 2,0 (Figura 2) entre a orientao
cristalogrfica (experimental) e a orientao
obtida durante o clculo.43

Figura 2. Reproduo do modo de ligao experimental (orientao cristalogrfica) da

estaurosporina no stio ligante da CDK2 atravs do clculo de docagem, com RMSD de 0,91 .
Simulao realizada com programa GOLD 3.1.1.43 Figura gerada com o programa PyMOL.44

V ios p og a as de do age ue caractersticas qumicas e estruturais

usam diferentes filosofias metodolgicas
esto disponveis. Alguns dos programas mais
utilizados na atualidade incluem: FlexX,45
DOCK,46 GOLD43, GLIDE47,48 e AutoDock.49
DOCK e AutoDock tm a vantagem adicional
de serem gratuitos para instituies
acadmicas. A tcnica de docagem popular
justamente pelo seu potencial de
identificao de compostos com
distintas de ligantes usuais e conhecidos para
um alvo molecular especfico,50
principalmente quando a base de dados
utilizada garante elevado grau de diversidade
e representatividade molecular, permitindo,
assim, explorar ao mximo o grau de
variabilidade qumica requerido para
interao de possveis ligantes em um alvo-

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molecular atravs da complementaridade
com o stio receptor.
Os protocolos de docagem so formados,
de maneira geral, por dois componentes: o
algoritmo de busca e a funo de escore. O
algoritmo utilizado na busca sistemtica de
orientaes e conformaes do ligante no
stio receptor e a funo de escore aplicada
aos possveis modos de ligao propostos
pelo algoritmo, com o propsito de classific-
los por afinidade de acordo com suas
interaes com os resduos de aminocidos
do stio receptor.42,51
3.1. Algoritmos de busca
Os algoritmos de busca, genericamente,
so um conjunto de regras e parmetros
aplicados com o objetivo de explorar a
flexibilidade da estrutura dos ligantes em
simulaes de docagem. Para o xito da
triagem virtual, imprescindvel o uso de
algoritmos eficientes que no apenas
encaixem cada molcula do ligante
realisticamente no stio receptor, mas que
tambm obtenham conformaes
energeticamente viveis do mesmo. Para
cada molcula, os algoritmos de busca
tendem a criar vrias orientaes diferentes,
com distintos modos de ligao no stio
receptor.25,52 Embora cada uma dessas
tentativas parea ser aleatria e (Tabela 1), sendo que a maioria dos
independente, um grande nmero de
algoritmos adota uma heurstica baseada na
qumica ou geometria dos tomos
envolvidos, como os algoritmos dos
programas FlexX53 e DOCK. Em outros casos,
podem adotar uma tcnica de otimizao
padro, como a estratgia de algoritmo
gentico implementada nos programas
Autodock54-56 e GOLD.43
Nas estratgias pioneiras de docagem, os
algoritmos empregados mantinham o ligante
e a protena em sua conformao inicial
durante todo o processo, considerando-os
como entidades no flexveis no espao
o fo a io al do age de o po gido ,
reduzindo assim a demanda computacional
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que seria empregada em uma busca flexvel
do complexo ligante-protena.51,57
O maior problema desta abordagem que
a flexibilidade do ligante no considerada.
Na maioria das vezes, molculas pequenas
possuem grande variao conformacional,
com diversos estados de baixa energia. At
mesmo nas que tm poucas ligaes
rotacionveis podem ocorrer diferenas
significativas entre a conformao
experimental e as conformaes sugeridas
pelo mtodo de docagem.53,57,58 Na tentativa
de suprir esta deficincia, os algoritmos
tornaram-se mais elaborados, permitindo
uma busca mais completa no espao qumico,
com processamento de clculo adequado a
cada situao, incluindo a considerao de
propriedades fsico-qumicas e da
flexibilidade do ligante. Essas melhorias
visaram, principalmente, considerar aspectos
do ajuste induzido do complexo ligante-
receptor e descartar conformaes
energeticamente desfavorveis do ligante,57
o que por um lado contribui para o aumento
do gasto computacional necessrio para a
realizao do procedimento, mas incrementa
substancialmente a preciso do mtodo e a
qualidade do resultado final.
Os algoritmos de busca, quanto anlise
da flexibilidade do ligante, podem ser
agrupados em trs categorias: sistemticos,
randmicos ou baseados em simulao
programas tende a mesclar algumas destas
abordagens.19,29,59
Os algoritmos randmicos operam
realizando mudanas aleatrias, geralmente
alterando graus de liberdade (ligaes
rotacionveis) de uma molcula, explorando,
assim, diversas conformaes possveis.
Nesta categoria destacam-se as simulaes
de Monte Carlo, tal como no programa MOE-
Dock,60 e os algoritmos genticos,
representados, principalmente, pelos
60
programas AutoDock e GOLD [Tabela
1].5,19,60
Na estratgia de Monte Carlo, mudanas
aleatrias so aplicadas aos movimentos
translacionais, rotacionais e torcionais da
745
 Rodrigues, R. P. et al.

molcula. Aps cada movimento, o complexo baixa, a configurao aceita; se for mais
minimizado e a energia da nova estrutura alta, a configurao aceita, com certa
calculada. A aceitao de um novo modo de limitao, que depende da magnitude desse
ligao baseada em sua energia: se for mais aumento.19

Tabela 1. Principais algoritmos utilizados nas estratgias de docagem

Algoritmos de Busca Estratgia Programa de Docagem
AutoDock
Algoritmo Gentico GOLD
DARWIN
MOE-Dock
Randmicos ICM
MC DOCK
Monte Carlo DOCK VISION
AFFINITY
QXP
GLIDE
DOCK
FlexX
Glide
Incremental
Surflex-Dock
Sistemticos Hammerhead
HOOK
Base de dados de confrmeros Flexibase/FLOG
No-estocstico FRED
Dinmica molecular DynaDock
Simulao
Minimizao de energia DOCK

Os algoritmos genticos, tambm modificaes na posio do ligante no sitio

conhecidos como evolucionrios, como o ativo do alvo molecular.43
prprio nome sugere, so programados para
Os algoritmos genticos so
usar o mesmo princpio da evoluo
representados por uma srie binria que
biolgica.25,52 Geralmente, diz-se que os
apresenta uma estrutura de codificao
algoritmos genticos pertencem classe dos
semelhante ao DNA.52 Esta semelhana
algoritmos no determinsticos, isto , o tipo
estratgica, pois permite simular operaes
de clculo usado prev uma tomada de
genticas, como mutaes e recombinaes
deciso a partir de sua heurstica, fornecendo
(Figura 3A). A conformao de uma molcula
solues satisfatrias para a otimizao
deve ser representada de modo a permitir
combinatria a um custo acessvel, com o
que um processo evolucionrio de mutao e
propsito de encontrar solues, que por
seleo ocorra. De forma prtica, todas as
exemplo, no caso da docagem, buscariam
informaes de ngulos de toro de ligaes
predizer a conformao mais estvel.51,62 O
de uma molcula so armazenados como
programa GOLD, por exemplo, utiliza uma
uma sequncia numrica, que ir
variao desse algoritmo, com modificaes
o espo de ao o osso o . De t o
de diedros dos ligantes, geometria de anis e
deste o osso o , ada ge e

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Rodrigues, R. P. et al.

corresponde a um ngulo de toro (Figura 3B).25

Figura 3. A) Exemplo de mutaes e recombinao em sequencias binrias de 8 bits de

extenso. Os bits em vermelho destacam as mutaes, que geram os indivduos III e IV. O
indivduo V formado atravs da recombinao entre III e IV. B) Cada valor numrico que
representa um indivduo, possui subgrupos de nmeros responsveis por armazenar
informaes relativas a ngulos de rotaes das partes da molcula. Adaptado de Patrick
(2009).25

Os algoritmos sistemticos exploram os dos novos fragmentos adicionados ser

graus de liberdade das molculas, explorado.19,64 Um exemplo do emprego de
normalmente, atravs de sua construo algoritmos incrementais pode ser observado
incremental no stio receptor. Os algoritmos com o programa FlexX (Tabela1).45
incrementais, como o prprio nome sugere,
Outra estratgia de busca sistemtica a
utilizam-se do mtodo de construo
utilizao de bibliotecas pr-concebidas de
incremental atravs da fragmentao inicial
confrmeros. Um exemplo de algoritmo
da molcula. A simulao se inicia com o
baseado na anlise das conformaes o
posicionamento de um fragmento do ligante,
Flexibase/FLOG, desenvolvido por Miller e
denominado ncora, no stio ativo do alvo
Kearsley.57 O Flexibase65 armazena uma
molecular. Ento, os fragmentos
pequena srie de diferentes conformaes
remanescentes dos ligantes so adicionados
para cada molcula de uma determinada
sucessivamente, at atingir a reconstruo
base de dados. Ento, aproximadamente 25
total da molcula com seu posicionamento
conformaes de cada molcula so
em relao estrutura do receptor. Assim,
selecionadas adotando como critrio o desvio
um algoritmo de construo incremental
mdio quadrtico entre elas. Por fim, cada
possui trs fases: a seleo do fragmento
conformao da molcula submetida ao
ncora, o seu posicionamento no stio e a
procedimento de docagem utilizando o
fase da construo incremental.57,63
algoritmo FLOG, o qual considerar cada
A heurstica dos algoritmos incrementais conformao como esttica durante a
considera o fato de que a maioria das simulao. 57,66-69
molculas possui pelo menos um fragmento
Outro programa bastante empregado nas
rgido capaz de interagir com o stio receptor,
estratgias de docagem o FRED, que utiliza-
como por exemplo, um anel aromtico. Esses
se de multiconfrmeros provenientes de uma
fragmentos so dispostos em vrias posies
biblioteca, alm de um arquivo com
favorveis do stio ativo. Em sequncia,
i fo aes do e epto i put . Co o
solues de docagem so criadas, baseadas
resultado final, cria um arquivo final
nas posies iniciais destes fragmentos,
contendo as molculas com maior
seguido pelo processo de construo
probabilidade de se ligarem ao receptor
incremental, onde o espao conformacional
output . Pa a isso, e a i a

Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776| 747


exaustivamente as possveis conformaes
do ligante dentro do stio ativo, filtrando por
meio de complementaridades de forma e dos
grupos farmacofricos antes da classificao.
Esta busca exaustiva baseia-se em rotaes e
translaes rgidas de cada confrmero,
evitando os problemas comuns associados s
rotaes flexveis.70,71 Como resultado final,
FRED retorna uma nica molcula "docada"
para cada uma das molculas iniciais,
adotando em seu algoritmo os conceitos
sistemtico e no-estocstico,70,72 isto ,
realiza a construo incremental no stio
receptor, porm adota como padro o uso de
estruturas com conformaes inalteradas
(fixas).
J o programa Surflex-Dock, um dos
mdulos do pacote computacional SYBYL, da
empresa Tripos,73 adota uma estratgia de
docagem que combina uma funo de escore
emprica (semelhante a do Hammerhead)74
com mtodos de similaridade
morfolgica,75,76 gerando conformaes
aleatrias de fragmentos do ligante. Alm
disso, tambm implementa uma nova forma,
mais rpida e precisa de reunir estes
fragmentos.76,77 O mtodo como estes
fragmentos so agrupados remete
abordagem utilizada nos algoritmos
78
genticos, entretanto, sua essncia
determinstica, pois o algoritmo ir seguir um
padro j estabelecido, sem a tomada de
decises que ocorreria caso utilizasse a
estratgia dos algoritmos genticos.76.
Nos algoritmos de simulao, a estratgia
mais empregada a dinmica molecular.
Para uma anlise mais apurada, que obtenha
detalhes em nvel atmico das interaes
protena-ligante, foram desenvolvidos
mecanismos de dinmica molecular que
permitem uma melhor explorao da energia
livre do sistema, como o aumento da
temperatura da simulao. Inclusive, a
princpio, todos os graus de liberdade do
receptor tambm podem ser explorados.19
Um exemplo de aplicao dessa estratgia
o programa DynaDock.79
Poucos so os mtodos que utilizam
simulaes de dinmica molecular no estudo
748
Rodrigues, R. P. et al.
de docagem protena-ligante. Isto ocorre
porque a demanda computacional
altssima, e apesar de garantir a flexibilidade
total do sistema o grande fator limitante o
tempo gasto para execuo das simulaes.80
De forma geral, o elevado nmero de
molculas de uma base de dados exige que
os clculos de triagem virtual sejam rpidos e
suficientemente precisos para processar o
grande nmero de estruturas envolvidas em
um tempo razovel. Entretanto, ao aumentar
a velocidade na qual um algoritmo opera,
invariavelmente necessrio diminuir a
preciso do clculo.25,52,81 Como resultado,
essa uma rea de intensa pesquisa,
alimentada pela atual necessidade de
desenvolvimento de algoritmos mais
completos e otimizados.
3.2. Funes de escore
As funes de escore so utilizadas com o
intuito de estimar a afinidade de uma dada
posio (orientao) do ligante no stio
receptor.82 As posies do ligante em relao
ao stio receptor so obtidas em etapas
anteriores, atravs dos algoritmos de busca,
como explicitado acima. Embora os mtodos
de docagem sejam teis no desenvolvimento
de prottipos na busca por novos frmacos,
um dos grandes problemas ainda a serem
resolvidos, ou melhorados, a predio das
energias de ligao.38
Nos clculos de docagem, as funes de
escore desempenham duas tarefas principais
durante as etapas de triagem virtual.
Primeiramente, so usadas para diferenciar e
avaliar as diversas conformaes e
orientaes que um mesmo ligante pode
adotar no stio receptor. Em seguida, aps a
realizao de simulaes com diversos
ligantes contidos em bases de dados, a
funo de escore aplicada para estimar a
afinidade de ligao dos diversos complexos
ligante-receptor estudados e, dessa forma,
classific-los de acordo com sua
43,83
afinidade, facilitando assim a
diferenciao entre ligantes promissores e
molculas no-ligantes.
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
As principais funes de escore
implementadas nos mais diversos programas
disponveis podem ser classificadas,
genericamente, em empricas, em baseadas
em campos de fora de mecnica molecular e
e aseadas e o he i e to k o ledge-
ased . As fu es e p i as so ali adas
em relao a um conjunto de dados de
afinidade de complexos ligante-receptor
obtidos experimentalmente. Nas funes
baseadas em mecnica molecular, a
afinidade de ligao estimada de acordo
com o somatrio das energias de interao
de van der Waals e eletrosttica entre os
tomos do ligante e do stio receptor. As
fu es de es o e do tipo k o ledge-
ased so de i adas de a lises de
preferncias estatsticas das distncias de
interao entre os diferentes tomos
baseadas no conhecimento de complexos
ligante-protena com estrutura resolvida.38,84
Geralmente, contatos atmicos que ocorrem
com frequncia maior do que a mdia so
energeticamente favorveis. As funes
k o ledge- ased so so as de ias
contribuies desses contatos para as
combinaes de tomos da protena e do
ligante.83
Os mtodos de docagem utilizam as
funes de escore, basicamente, de duas
maneiras. A primeira abordagem lana mo
da funo de escore completa para ordenar
uma conformao do ligante em relao ao
receptor. Ento, o sistema modificado pelo
algoritmo de busca, e a nova conformao
obtida classificada pela mesma funo de
escore. O mtodo alternativo utiliza a funo
de escore em dois estgios. Nessa
abordagem, uma funo reduzida aplicada
ao sistema com o objetivo de direcionar o
algoritmo de busca para regies do stio
receptor em que o escore de interao
mais alto e, ento, uma funo de escore
mais refinada ranqueia as conformaes
obtidas nas diferentes posies. A funo de
escore reduzida, normalmente, considera
apenas poucos tipos de interao, como por
exemplo, ligaes de hidrognio, omitindo
outros termos importantes que sero
avaliados pela funo de escore refinada.42
Portanto, dependendo das condies como o
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
tamanho da base de compostos a ser
analisada ou a potncia dos computadores
disponveis pode-se optar por uma ou outra
metodologia, sendo que a funo de escore
completa mais robusta, porm demanda
mais tempo.
3.3. Conformao do alvo molecular
A conformao do alvo molecular proteico
um fator importante na obteno de
resultados confiveis em clculos de
docagem, pois a maior parte dos mtodos
trabalha com amostras conformacionais
estticas do alvo molecular. O nvel de
exatido afetado sobremaneira pela
qualidade das estruturas proteicas.
Considerando as conformaes holo
(conformao do receptor complexado ao
ligante), apo (conformao do receptor livre
do ligante) e outras obtidas por modelagem
molecular para um mesmo receptor proteico,
normalmente, os melhores resultados so
obtidos com a conformao holo, seguidos
pela apo e, posteriormente, estruturas
modeladas. Isso se deve ao fato de a
conformao holo ser influenciada pela
presena de um ligante atravs de um ajuste
induzido, diferentemente de uma
conformao proteica sem a presena de
qualquer ligante (apo) que possa interferir
em sua conformao. Apesar dessa regra
geral, algumas excees podem ocorrer. Em
alguns casos, a conformao holo s permite
bons resultados de simulao com molculas
da base de dados estruturalmente
semelhantes ao ligante presente na estrutura
resolvida do complexo ligante-receptor,
perdendo qualidade em simulaes com
molculas com caractersticas estruturais
distintas e um padro diferente de
ligao.10,23,85
A conformao apo pode ser inadequada
para a acomodao do ligante, pois stios
ativos que apresentam mudanas
conformacionais podem ter resduos em
posies que no traduziriam um estado
adequado para interagir corretamente com o
ligante estudado e, dessa forma, dificultar a
749

obteno de resultados confiveis em
procedimentos de docagem. As estruturas
modeladas, por sua vez, dependendo de sua
qualidade podem apresentar resduos ou
suas cadeias laterais em locais imprprios,
fato que tambm dificulta a exatido do
procedimento.10
devido a estes fatores que a preparao
do receptor proteico antes da realizao das
simulaes de docagem to importante.
Uma das alternativas considerar a
flexibilidade da estrutura do receptor e
permitir mudanas conformacionais durante
a simulao, pois os alvos-moleculares em
sistemas biolgicos esto em contnuo
movimento.86 Apesar das estruturas
resolvidas por difrao de raios-X serem
comumente empregadas no planejamento de
substncia bioativas, vale ressaltar que a
maioria das informaes estruturais acerca
de protenas depositadas no PDB limitada
conformao mais estvel quando
cristalizada em condies artificiais. Em
condies fisiolgicas um inibidor interage
com conformaes variadas da protena e
com maior afinidade quando comparado com
a conformao sugerida por cristalografia de
raios-X, por exemplo.87
A no considerao de flexibilidade em
um clculo de docagem pode acarretar em
pouca exatido nas predies de modos de
ligao, reduo na eficincia de seleo de
molculas ativas durante a triagem virtual e
baixa correlao entre escore e afinidade de
ligao. Quando a flexibilidade do receptor
incorporada s simulaes, os riscos
associados obteno de conformaes
inadequadas da protena para o sistema
estudado so minimizados.10 Alguns dos
programas mais recentes de docagem
permitem a flexibilidade da estrutura do
receptor, pelo menos parcial, ficando restrita
s cadeias laterais do stio ligante atravs da
aplicao de uma biblioteca de rotmeros.
Embora a flexibilizao das cadeias
laterais nos clculos de docagem requeira
maior gasto computacional, ela permite
movimentos localizados da protena
resultando em um melhor encaixe do ligante
750
Rodrigues, R. P. et al.
ao seu stio receptor.88 Normalmente, apenas
algumas cadeias laterais dos resduos do stio
ligante, selecionadas pelo usurio dos
programas de acordo com o seu
conhecimento do sistema estudado, so
flexveis durante a simulao. No entanto,
estas abordagens ainda so incipientes e
desconsideram maiores rearranjos
conformacionais na protena, como
movimentos no esqueleto peptdico, por
exemplo.89
Uma das alternativas consiste em mesclar
vrias conformaes da estrutura do alvo
molecular em uma nica conformao mdia,
para considerar conformaes de resduos
que poderiam se mostrar essenciais na
formao do complexo ligante-receptor. Uma
estrutura mdia final pode ser gerada atravs
da mdia das coordenadas atmicas das
vrias conformaes envolvidas, fato que
pode levar obteno de conformaes
artificiais, que podem ser muito distintas das
conformaes biolgicas, sobretudo em
relao regio que compe o stio de
ligao do alvo molecular.90 Um protocolo
mais robusto consistiria em simular o encaixe
do ligante em seu respectivo stio de ligao
atravs de docagem automatizada utilizando
mltiplas conformaes do receptor, e no
somente uma mdia, processo tambm
o he ido o o e se le do ki g , o ual
requer um gasto computacional maior
quando comparado triagem com apenas
uma conformao. As mltiplas
conformaes mimetizam o equilbrio
conformacional que caracteriza o estado
natural de um alvo molecular proteico,
fornecendo, assim, um modelo que considera
um maior grau de liberdade estrutural. Em
relao ao procedimento de mltiplas
o fo aes e se le do ki g , o
conjunto de conformaes da protena
empregado no clculo pode advir de
conformaes obtidas experimentalmente,
como por exemplo, de um conjunto de
complexos do mesmo alvo molecular com
ligantes distintos depositados no PDB, ou
mesmo atravs de modelos gerados por
mtodos computacionais.89,91
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
4. Triagem Virtual Baseada em
Ligantes
A triagem virtual baseada em ligantes
uma estratgia que utiliza compostos com
atividade biolgica j conhecida como fonte
de informao inicial, sem levar em conta a
estrutura de um alvo molecular. Esta
abordagem visa a identificao de molculas
com certa semelhana estrutural e que
possam compartilhar tambm atividade
biolgica.92 O raciocnio central se baseia no
princpio de que as molculas que
compartilham algumas semelhanas
estruturais entre si podem apresentar
tambm atividade biolgica semelhante. Em
geral, os mtodos utilizam um conjunto de
ligantes ativos j conhecidos como referncia
para extrair compostos estruturalmente
semelhantes a partir das bibliotecas virtuais
de compostos. A triagem virtual baseada em
ligantes uma estratgia muito til,
principalmente, quando nenhuma ou pouca
informao advinda da estrutura 3D do alvo
molecular estudado conhecida.93 Nessa
abordagem, a busca de novos ligantes fica
restrita explorao do espao qumico molculas de maior pontuao podem ser
oferecida pelos compostos ativos conhecidos.
Atravs da sobreposio dos compostos
ativos, por exemplo, possvel criar um
esboo das principais caractersticas
compartilhadas entre as molculas no espao
tridimensional, como possveis grupos
capazes de realizar ligaes de hidrognio,
bem como grupos hidrofbicos, com carga
positiva ou negativa.94-96
Inicialmente, a triagem virtual baseada em
ligantes foi desenvolvida a partir de
descritores 2D ou caractersticas moleculares
espe fi as fi ge p i ts de i adas da
estrutura de compostos ativos de referncia
e comparados com os correspondentes
descritores das molculas das bases de
dados, lanando mo de uma medida de
similaridade, como por exemplo o famoso
coeficiente de Tanimoto. Este mtodo ,
geralmente, muito rpido e fornece como
resultado uma lista de compostos
classificados de acordo com a sua
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
similaridade ao quimiotipo da(s) molcula(s)
de referncia. Posteriormente, buscando
aumentar a diversidade estrutural dos
o postos p ottipos hits fo e idos,
foram desenvolvidos diferentes mtodos
baseados em descritores 3D mais
elaborados.97
Dentre os mtodos baseados na
geometria 3D, alguns so dependentes do
alinhamento de conformaes moleculares.
Talvez o mtodo mais amplamente
empregado exigindo representaes 3D,
aquele que explora o conceito de
similaridade aos grupos da molcula
essenciais atividade ( farmacforo ).93,98,99
O sucesso das tcnicas de triagem virtual
baseada em ligantes depende, portanto,
fortemente da natureza das relaes
estrutura-atividade. Estas fornecem um
conjunto de restries e parmetros que
podem ser de grande valia na busca de novas
estruturas qumicas com, ao menos, nveis de
atividades biolgicas similares aos das
molculas bioativas j conhecidas.100 Estes
mtodos fornecem enriquecimentos
significativos sobre a seleo aleatria de
molculas em bases de dados. Assim, as
priorizadas em testes experimentais,
reduzindo a relao custo/benefcio nos
programas de desenvolvimento de
farmcos.98
O crescimento cada vez maior das bases
de dados de pequenas molculas bioativas, o
desenvolvimento de novos algoritmos,
melhorias em componentes de
o putado es ha d a es , p og a as
soft a es e todos de t iage t sido
cada vez mais aplicados no cotidiano da
identificao de compostos ativos,
permitindo o contnuo aprimoramento desta
estratgia e ampliando o campo da triagem
virtual na interface qumico-
farmacutica.91,101
751

4.1. Triagem virtual por padro
farmacofrico
Uma abordagem pertencente ao grupo de
tcnicas de triagem virtual baseada em
ligantes a busca atravs da determinao
do padro farmacofrico. A modelagem do
farmacforo uma abordagem amplamente
empregada para um conjunto de ligantes
ativos conhecidos, cujos grupos funcionais
responsveis por interaes especficas
frmaco-receptor so analisados atravs de
alinhamentos no espao tridimensional.102,103
O conceito de farmacforo foi primeiramente
introduzido por Paul Ehrlich, em 1909, como
"uma estrutura molecular (phros) que
carrega as caractersticas essenciais,
responsveis pela ao biolgica de um
frmaco (pharmacon's)". O farmacforo
inclui todas as principais caractersticas
envolvidas na interao do ligante com o stio
receptor. Atravs desse conhecimento alguns
grupos qumicos podem ser incorporados a
determinados ligantes a fim de elevar a
especificidade, visando otimizar sua atividade
biolgica.104 Na prtica, o farmacforo
engloba caractersticas qumicas especficas,
tais como potencialidade para realizao de
ligaes de hidrognio, interaes
eletrostticas e hidrofbicas, entre outras.105
Dessa forma, um modelo farmacofrico
sugerido para uma classe de ligantes pode
ser utilizado como molde na busca e seleo
de novos prottipos que satisfaam os
principais requisitos moleculares
responsveis pela atividade biolgica em
determinado alvo molecular.
Os elementos farmacofricos chaves em
uma busca podem ser: um grupo especfico
de tomos, uma regio molecular volumosa,
grupamentos doadores e aceptores de
ligao de hidrognio, grupamentos com
cargas, hidrofbicos e/ou anis aromticos,
associados a restries geomtricas incluindo
distncias e ngulos de ligao. Assim, um
grupo farmacofrico aceptor de ligao de
hidrognio, por exemplo, permite a busca de
diversos padres estruturais, como molculas
contendo grupo hidroxila, carbonila ou um
752
Rodrigues, R. P. et al.
grupo ster, todos passveis de realizarem
interaes por ligao de hidrognio.102 Esses
elementos se tornam mais representativos
quando as principais interaes de um grupo
de ligantes com o seu alvo molecular so
bem estabelecidas. Dessa forma, a busca
pode ser direcionada para potenciais ligantes
que apresentem similaridades farmacofricas
relevantes a um conjunto de compostos
bioativos, e no apenas para similaridades
comuns, ao acaso, de grupamentos
funcionais que mesmo sendo comuns ao
grupo de ligantes no so importantes na
interao com o receptor biolgico. Ainda
assim, essa abordagem apresenta limitaes,
j que nem sempre se dispe de estruturas
cristalogrficas dos compostos ativos
conhecidos complexados com seu alvo
biolgico, e mesmo quando h, a
conformao cristalogrfica do ligante
geralmente varia em relao a sua real
conformao bioativa, j que aquela no
obtida sob condies fisiolgicas.87,89
Outra limitao encontrada quando se
trabalha com modelos farmacofricos est
associada incerteza em relao a
configurao espacial dos grupos
farmacofricos. Configuraes especficas
demais levam a seleo de compostos com
diversidade estrutural muito pobre, e por
outro lado, configuraes mais gerais levam
a um modelo farmacofrico que gera um
grande nmero de resultados falso-
positivos.89
Um modelo farmacofrico 3D no
transfervel para outro modelo 3D obtido
para um conjunto diferente de ligantes, ou
seja, um mesmo alvo biolgico pode possuir
diferentes molculas bioativas que
apresentam diferentes conformaes e
orientaes em seu stio ativo. Assim, o
padro farmacofrico ir depender do grupo
de molculas selecionadas para sua
derivao.106 Para criar um modelo
farmacofrico terico, geralmente, o espao
conformacional de cada ligante explorado e
enumerado em vrios confrmeros. Uma vez
gerado, cada confrmero ser tratado como
um corpo rgido durante o mapeamento do
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
farmacforo. Nem sempre necessrio que
as coordenadas de uma caracterstica
molecular para uma molcula no espao 3D
se encaixe perfeitamente com o farmacforo
correspondente comum a todo o conjunto de
ligantes estudado, pois, normalmente, existe
uma margem de tolerncia definida pelo
usurio, a qual forma uma zona de alcance
em torno de cada caracterstica do
farmacforo. Esta zona de alcance
influenciada pela incerteza provocada pela
flexibilidade e adaptabilidade do sistema
protena-ligante. Um raio da zona de alcance
maior indica uma maior incerteza associada
ao grupo funcional correspondente.104
Chen e colaboradores107 compararam
mtodos de triagem virtual baseados em
docagem e farmacforo atravs da anlise de
16 conjuntos de buscas (8 alvos moleculares,
cada um testado com duas bases de dados).
A estratgia baseada em farmacforo
mostrou um maior fator de enriquecimento
quando comparada estratgia de docagem,
inclusive com nveis superiores de
recuperao de molculas bioativas.
Os inibidores da enzima HMG-CoA
Figura 4. (A) Modelo farmacofrico gerado para inibidores da HMG-CoA redutase com o
programa Pharmagist,99 entre eles a rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina e atorvastatina.
(B) Interaes dos grupamentos farmacofricos presentes na estrutura da rosuvastatina com
os resduos da HMG-CoA redutase. Figura gerada com o programa PyMOL44
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
redutase, por exemplo, utilizados na terapia
da hiperlipoproteinemia, apresentam um
farmacforo definido, o qual pode ser
analisado aps a sobreposio dos modos de
complexao dos ligantes presentes nos
complexos com a enzima depositados no
PDB, ou mesmo das conformaes de baixa
energia geradas por um programa capaz de
derivar um padro farmacofrico. Assim, os
inibidores da HMG-CoA redutase apresentam
em comum um ncleo central e outro
perifrico, compostos por anis aromticos,
alm de uma cadeia aliftica hidroxicida
com quatro grupamentos aceptores e/ou
doadores de ligao de hidrognio e um
grupo ionizvel aninico. O anel central
aromtico tambm apresenta substituintes
de natureza hidrofbica (Figura 4A). A anlise
visual dos complexos inibidores-HMG-CoA
redutase108 revela que todos estes
grupamentos desempenham algum papel na
interao com o stio ligante da enzima
(Figura 4B), embora outros grupamentos no
compartilhados entre a srie de inibidores
tambm sejam importantes para cada
inibidor, o que confere a diferena de
potncia observada entre os mesmos.
753

O conjunto de caractersticas qumicas
definido acima (Figura 4) e compartilhado
pela srie de inibidores seria o requerimento
mnimo esperado para a obteno de
compostos com atividade inibitria relevante
frente HMG-CoA redutase. Dessa forma, o
padro farmacofrico abstrado para estes
inibidores confere informao importante na
busca de novos inibidores que mantenham as
mesmas caractersticas qumicas no espao
3D, uma vez que tal modelo poderia ser
utilizado como molde na seleo de novas
molculas em uma triagem virtual. Vale
ressaltar que a natureza de cada componente
do grupo farmacofrico mais importante
que o prprio grupo qumico presente na
srie original de compostos, uma vez que
grupamentos qumicos distintos, entretanto
com caractersticas qumicas semelhantes,
podem desempenhar a mesma funo na
manuteno de interaes com o alvo
molecular. Um exemplo prtico pode ser
evidenciado pelos grupamentos hidroxila e
carbonila, ambos capazes de atuar como
aceptores de ligao de hidrognio.25
Outra abordagem de triagem virtual
baseada em farmacforo consiste em utilizar
um banco de dados de farmacforos
derivados de inibidores de alvos moleculares
de interesse farmacutico, como o
PharmTargetDB, e assim, realizar uma
triagem reversa, ou seja, uma molcula em
questo analisada frente a diversos alvos.
PharmTargetDB pertence ao servidor online
gratuito PhamMapper110 e contm mais de
7000 modelos farmacofricos, sendo que
cada modelo foi gerado a partir de um nico
inibidor, a partir de sua conformao obtida
de bancos de dados que contm complexos
protena-ligante, como o TargetBank,
Bi di gDB e D ugBa k. A e p esso e e sa
para triagem virtual se aplica quando ao
invs de buscar molculas para um alvo
molecular especfico, como qualquer triagem
convencional, o mtodo de triagem reversa
busca possveis alvos moleculares para uma
molcula de interesse. Nesse caso, uma lista
de compatibilidades entre as estruturas que
melhor se encaixam em cada modelo
farmacofrico da base de dados pode ser
754
Rodrigues, R. P. et al.
obtida e utilizada para relacionar cada
composto filtrado com uma ao especfica
em determinado alvo molecular. Assim como
na triagem convencional, este mtodo de
triagem reversa tambm apresenta
limitaes relacionadas com as disparidades
entre as conformaes das estruturas dos
inibidores complexados existentes, usadas
para gerar o modelo farmacofrico, e a sua
real conformao bioativa.86,89 As aplicaes
deste mtodo permitem a caracterizao de
possveis propriedades farmacolgicas
inerentes a novos compostos j sintetizados e
tambm a sugesto de um possvel espectro
de atividade farmacolgica para frmacos
consagrados e compostos bioativos j
conhecidos. A aplicao dessa estratgia
permite tambm a triagem computacional de
potenciais stios de ao capazes de associar
os compostos filtrados a efeitos txicos e
curso metablico, atravs do alinhamento
desses compostos a um modelo
farmacofrico especfico para ligantes de
protenas da famlia do citocromo P450, por
exemplo, se alinhando a um novo paradigma
estabelecido nas etapas iniciais do processo
de desenvolvimento de frmacos, a
preocupao com propriedades
farmacocinticas adequadas e nveis
tolerveis de toxicidade.19,109,110
4.2. Triagem por similaridade
Outra estratgia comumente aplicada
durante o processo de triagem virtual
baseada em ligantes consiste na busca por
similaridade. O princpio da propriedade de
similaridade preconiza que molculas
estruturalmente similares possuem alta
probabilidade de compartilharem tambm
propriedades fsico-qumicas e atividades
biolgicas semelhantes.111 Entretanto, a
similaridade e dissimilaridade entre
estruturas qumicas no so assim
objetivamente definidas. Existem vrias
relaes entre a estrutura e a atividade que
demonstram que compostos similares podem
ter atividades biolgicas diferentes 112.
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
Kubinyi, H. (2002)112, em seu trabalho
sobre a similaridade qumica e atividades
biolgicas afirma que simples mudanas
bioisostricas de tomos e grupos em alguns
compostos biologicamente ativos podem
resultar em efeitos inesperados, alguns
desses efeitos incluem at novos modos de
ao. O que deve ser levado em considerao
sobre a similaridade e a diversidade de
molculas a sua dependncia em relao
estrutura alvo tridimensional, assim como as
propriedades do stio de ligao do alvo
biolgico, ou seja, sua complexao ao
receptor biolgico.
As busca por similaridade consiste em
uma das estratgias de triagem mais simples
e com menor gasto computacional. Na
aplicao desta estratgia, como em
qualquer busca baseada em ligantes, o ponto
de partida corresponde seleo de uma ou
mais molculas com atividade biolgica
conhecida (denominadas estruturas-alvo ou
de referncia). Atravs da triagem em bases
de dados de molculas virtuais possvel
filtrar molculas que so estruturalmente
mais similares s de referncia. A lista de
molculas resultante da triagem indica as
molculas mais provveis de exibir
propriedades similares s da(s) estrutura(s)
de referncia, tornando-as candidatas para
Tabela 2. Expresso de alguns coeficientes de similaridade
Coeficiente
1. Coeficiente de combinao simples
2. Tanimoto, Jaccard
3. Dice, Sorensen, Czekanowski, Hodgkin-Richards
4. Cosine, Ochiai, Carbo
5. Russell/Rao
6. Rogers/Tanimoto
7. Baroni-Urbani/Buser
8. Kulczynski-2
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
testes biolgicos. Assim, se o princpio de
similaridade aplicvel, um conjunto de
molculas que ainda no foi testado para
atividade biolgica, mas que possui
similaridade estrutural a uma ou mais
molculas de referncia, apresenta, portanto,
alta probabilidade de fornecer substncias
tambm bioativas.113
Do ponto de vista prtico, para efetuar a
comparao entre duas molculas
necessrio empregar um padro de medida,
tambm conhecido como coeficiente de
similaridade, o qual quantificar o grau de
semelhana entre as entidades qumicas
avaliadas. Existem inmeros coeficientes de
medida (Tabela 2), sendo que o mais
empregado em triagens virtuais o
coeficiente de Tanimoto. Nos coeficientes de
si ila idade, o te o a ep ese ta o
nmero de caractersticas presentes em uma
molcula A e ausente em uma molcula B, o
te o ep ese ta o e o de
caractersticas presentes em B, mas ausentes
e A, o te o ep ese ta o e o de
caractersticas comuns s molculas A e B.
Outro termo aparece nas frmulas de
edidas de si ila idade ue o te o d ,
este termo representa o nmero de
caractersticas que est ausente em ambas as
molculas.114
Expresso
755

Para as medidas de similaridade,
considerando-se duas molculas A e B, para
ada u a delas u a se u ia de its
o st uda. Cada it i di a a p ese a ou
ausncia de uma caracterstica estrutural
espe fi a fi ge p i t da ol ula. A
caracterstica estrutural especfica de uma
estrutura qumica identifica uma molcula
Figura 5. Na representao binria, o n 1 representa uma caracterstica presente, e o n 0
u a a a te sti a ause te, seja as est utu as A ou B. O e o de its e A i di a as
a a te sti as p ese tes e A e o e o de its e B as a a te sti as p ese tes e B. Os
its e C i di a as a a te sticas comuns s estruturas A e B
O coeficiente de Tanimoto, por exemplo,
fornece valores de comparao na faixa de 0
(zero) a 1. O valor de 0 (zero) significa que
no h similaridade entre as molculas
comparadas, j o valor de 1 denota 100% de
similaridade, ou seja, como as caractersticas
moleculares mapeadas representam uma
marca nica, o valor mximo de 1 garante a
comparao de uma molcula a ela mesma
ou a seu enantimero (Figura 6). Atravs do
coeficiente de Tanimoto, calcula-se a razo
do nmero de caractersticas comuns entre
as molculas, pelo nmero total de
caractersticas presentes em ambas,
subtrado pelo nmero de caractersticas
comuns (Tabela 2). Um aspecto importante
dessa medida a sua nfase sobre a
presena de caractersticas comuns.115
O resultado de uma busca por
similaridade basicamente uma lista de
molculas ranqueadas de acordo com o
coeficiente de medida empregado, seguindo
uma ordem de similaridade em relao (s)
molcula(s) de referncia. Para o coeficiente
de Tanimoto, quanto mais prximo seu ndice
756
Rodrigues, R. P. et al.
particular atravs de suas caractersticas
especiais, da mesma maneira como uma
impresso digital identifica um indivduo.111
Assim, atravs de representaes de
conjuntos binrios its , duas ol ulas
podem ser comparadas de acordo com seu
grau de similaridade (Figura 5).
do valor de 1, mais similar a molcula
avaliada (Figura 6). Normalmente, os valores
de similaridade acima de 0,7 so mais
representativos, como por exemplo, entre a
molcula referncia A e os compostos C e D
(Figura 6), os quais so derivados da molcula
referncia e apresentam, basicamente,
diferenas entre heterotomos e
substituintes. ndices pouco abaixo de 0,7,
normalmente, selecionam molculas que
podem apresentar no somente diferenas
em relao aos substituintes, mas tambm
em relao s mudanas no ncleo de
heterociclos em relao molcula
referncia A, como por exemplo, o composto
E (Figura 6). J ndices muito baixos,
normalmente, indicam molculas muito
distintas da molcula referncia e com
poucas caractersticas em comum, como por
exemplo, o composto F (Figura 6).
Dada a importncia atual das tcnicas de
triagem por similaridade no planejamento de
frmacos, h muito interesse no uso e
desenvolvimento de medidas de similaridade
baseadas em caractersticas bidimensionais
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Rodrigues, R. P. et al.
est utu ais i as fi ge p i ts 2D , as
quais focam na presena ou ausncias de
fragmentos moleculares nas molculas
avaliadas. Entretanto, vale ressaltar que
existem outros tipos de representao
estrutural sugeridos para o clculo de
Figura 6. Comparao da similaridade molecular entre a molcula-alvo e outras estruturas
atravs do ndice de Tanimoto (ST)
Embora a triagem por similaridade
baseada nestas caractersticas nicas
fi ge p i t 2D seja apli ada com sucesso
na busca por compostos bioativos em
grandes bases de dados, nem sempre
possvel selecionar um mtodo adequado.
Duan e colaboradores116, aplicaram 8
mtodos distintos destas caractersticas
nicas bidimensionais em 5 alvos
moleculares diferentes empregando um
conjunto de dados devidamente validado
cujo desempenho frente a diversas classes de
molculas foi avaliado. Cada uma destas
caractersticas dotada de propriedades
mpares, que distinguem o seu desempenho.
Algumas destas, dizem respeito presena
de fragmentos lineares e fechamento do
anel, fragmentos lineares e ramificados,
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similaridade intermolecular, entre eles est a
representao por propriedades fsico-
qumicas, grficos qumicos, ndices
topolgicos, padro farmacofrico 3D, dentre
outros.113
fragmentos que crescem radialmente a partir
de cada tomo, pares de tomos
diferenciados por tipo e a distncia que os
separa, trio de tomos diferenciados por tipo
e as trs distncias que os separam ou quatro
tomos ligados consecutivamente
diferenciados pelo tipo. Com estes estudos,
foi possvel compreender que a maioria das
caractersticas bidimensionais estruturais
nicas, possui taxas similares de recuperao
de molculas bioativas em bases de dados.
Esta questo levou considerao do uso
de mtodos de fuso de dados para combinar
os resultados das pesquisas nos bancos de
dados que utilizam diferentes coeficientes de
similaridade.117 Este mtodo de fuso de
dados est sendo cada vez mais utilizado
757

para melhorar o desempenho de sistemas
para triagem virtual em pesquisas
farmacuticas. Existem trs tipos de fuso de
dados, sendo que o primeiro utiliza a mesma
molcula de referncia e mesma
representao molecular fi ge p i t
usando diferentes coeficientes de
similaridade. O segundo utiliza a mesma
molcula de referncia e o mesmo
coeficiente de similaridade, mas diferentes
representaes moleculares. O terceiro tipo
de fuso, e p ega os es os fi ge p i ts
e mesmo coeficiente de similaridade, porm
variadas molculas de referncia. Este ltimo
chamado de fuso de grupos. A fuso de
grupos a combinao de uma lista de
similaridade feita a partir de vrios
compostos de referncia pertencendo
mesma classe de atividades.
No geral, diferentes medidas de
similaridade produzem ranqueamentos
diferentes, portanto, os melhores resultados
so obtidos utilizando os mtodos de fuso
de dados para combinar os ranqueamentos
resultantes de diferentes coeficientes.118 As
triagens por similaridade atravs da
combinao de vrias molculas de de dados de compostos e pela
referncia, normalmente, apresentam
resultados superiores busca convencional, a
qual utiliza apenas uma nica estrutura
bioativa como referncia.119-121
A seleo de molculas baseada na
similaridade por forma molecular e tambm
na similaridade por distribuio eletrosttica
desempenha um importante papel no
reconhecimento molecular do stio receptor
e contribui de maneira considervel para a
seleo de ligantes com afinidade pelo alvo
molecular.121 Muitas representaes
moleculares e medidas de similaridade esto
disponveis para auxiliar no desenvolvimento
de frmacos e a qualidade da srie de
compostos resultantes altamente
dependente da forma tridimensional e da
distribuio eletrosttica da molcula
(eletroforma)122.
Em um estudo para a seleo de
molculas baseado na similaridade de forma
e na similaridade eletrosttica, Tresadern e
758
Rodrigues, R. P. et al.
colaboradores123 fizeram uma comparao de
mtodos de triagem virtual baseado no
ligante e suas aplicaes para o receptor do
fator 1 de liberao da corticotrofina (do
ingls Corticotrofin Releasing Factor 1
Receptor, CRF1)120. Empregando em seus
estudos, programas que adotam o uso de
fingerprints 3D como o programa ROCS (do
ingls, Rapid Overlay of Chemical Structures)
que usa o coeficiente de Tanimoto para
calcular similaridade por forma,124 e outro
grupo, com o programa OpenEye Combo-
Score e o programa EON que usam o
coeficiente de Tanimoto para clculo de
similaridade eletrosttica.125, obtiveram um
bom desempenho em identificar os ligantes
ativos, e os mtodos 3D se destacaram por
ter obtido um melhor desempenho frente
aos mtodos 2D.
A similaridade molecular um dos temas
mais discutidos em qumica medicinal, pois
existem muitas medidas de similaridade que
esto disponveis para auxiliar o pesquisador
na descoberta de novos frmacos atravs da
aplicao de tcnicas de triagem virtual,
assim como na criao de um novo conjunto
disponibilidade de diversos coeficientes de
medida de similaridade descritos na
literatura.
A qualidade da base de dados ou dos
compostos selecionados est diretamente
ligada e dependente da representao
molecular e da medida de similaridade que
ser selecionada para o estudo. Existe uma
variedade de maneiras de se medir a
semelhana entre as molculas e diferentes
tipos de coeficientes de similaridade. Nos
ltimos anos houve um rpido
desenvolvimento de muitas abordagens
computacionais no desenvolvimento de
medidas de similaridade.
Entretanto, no h um consenso sobre
qual mtodo seja o melhor, pois ainda se faz
necessrio a validao de tais procedimentos
e o uso de sistemas de filtragem para
remover as molculas com caractersticas
indesejveis. Sendo assim, uma abordagem
racional na escolha dos coeficientes a serem
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
utilizados para um estudo de similaridade ou
de triagem virtual baseada em similaridade
deve basear-se em tcnicas de fuso de
dados, onde h uma combinao dos
resultados das pesquisas nos bancos de
dados que utilizam diferentes coeficientes de
similaridade, alm de ser levado em
considerao um estudo sobre a cavidade de
ligao do alvo biolgico na qual o ligante
ter que se ajustar, pois existe uma relao
de dependncia entre a similaridade e a
macromolcula biolgica onde os compostos
anlogos se ligaro.
4.3. Descritores e novas tendncias
Tabela 3. Classificao dos descritores de acordo com a representao molecular114
Representao Molecular
0D
1D
2D
Descritores topolgicos
3D
Descritores geomtricos
3D
Propriedades da superfcie
3D
Propriedades da grade
4D
A rea de atuao de descritores
moleculares em grande parte
interdisciplinar. Para o uso destas tcnicas
necessrio o conhecimento de abordagens
estatsticas, de quimiometria (uma rea que
se refere a problemas de quantificao
envolvidos com regresso multivariada) e dos
princpios de QSAR (relao quantitativa
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Um descritor molecular uma
representao matemtica de uma molcula,
resultante de um procedimento lgico no
qual a informao estrutural codificada e
convertida em uma representao simblica.
O contedo da informao de um descritor
molecular depende da representao
molecular do composto (Tabela 3) e do
algoritmo que empregado para o clculo do
descritor.114 Estratgias que empregam
descritores constituem as novas tendncias
no processo de triagem virtual de substncias
bioativas, incluindo as tcnicas que envolvem
a aprendizagem de mquina (Machine
Learning).126-128
Descritores
Peso molecular, nmero de tomos,
nmero de ligaes, soma de propriedades
atmicas.
Nmero de fragmentos.
ndice de Zagreb, ndice de Wiener,
descritores BCUT, vetor de autocorrelao
2D.
Descritor 3D-MoRSE, descritores WHIM,
descritores GETAWAY, vetores de
autocorrelao 3D.
Potencial eletrosttico, potencial de
hidrofobicidade, potencial de ligao de
hidrognio.
Anlise comparativa dos campos
moleculares (CoMFA).
Coordenadas 3D e amostragem de
conformaes, valores da energia de
interao, descritores GRIND.
entre estrutura e atividade biolgica, do
i gl s ua titati e st u utu e-activity
elatio ship , e de QPR elao
quantitativa entre estrutura e propriedade,
ta do i gl s ua titati e st u tu e-
p ope t elatio ship . Os todos
estatsticos, como por exemplo, a anlise de
regresso multilinear e redes neurais
759
 Rodrigues, R. P. et al.

artificiais, so mtodos utilizados na refletem apenas a composio em carter

construo de modelos. Esses modelos bidimensional da molcula (Tabela 3).129
relacionam os descritores com a propriedade
Se os descritores moleculares so
ou a atividade biolgica dos compostos de
derivados de representaes moleculares 3D,
interesse e podem ser aplicados em triagem
esses perfis podem ser obtidos
virtual indicando a potencial atividade das
experimentalmente ou, quando no
estruturas de uma base de dados. Para isso,
disponveis, calculados por mtodos
desejvel que o conjunto de estruturas a
computacionais. Assim, cresce a importncia
partir do qual o modelo QSAR e/ou QSPR
do conhecimento das conformaes bioativas
obtido (conjunto de treinamento) apresente
das molculas do conjunto de treinamento.
uma diversidade estrutural representativa.12
As geometrias calculadas por mtodos
Um dos principais desafios desenvolver computacionais para as molculas das
compostos com as propriedades qumicas, bibliotecas virtuais so submetidas a uma
fsicas e biolgicas desejadas. Uma grande anlise conformacional a fim de restringir o
variedade dessas propriedades totalmente estudo s conformaes mais viveis, ou seja,
dependente da estrutura tridimensional da de baixa energia. Assim, os descritores
molcula, portanto os estudos de calculados devem refletir parmetros
QSAR/QSPR esto ganhando cada vez mais inerentes conformao das molculas
destaque. Abordagens que envolvem a relacionados estrutura tridimensional.114
modelagem e a predio da atividade
A anlise comparativa dos campos
biolgica, assim como a triagem virtual e
ole ula es CoMFA, do i gl s Co pa ati e
e pe i e tos de do age ou do ki g
Mole ula Field A al sis , u dos todos
(predio da interao receptor/ligante e
de clculo de QSAR-3D, desenvolvido por
complexos em sistemas biolgicos)
Cramer e colaboradores,130 descreve a
necessitam da informao da estrutura
relao entre as caractersticas moleculares
tridimensional das molculas. Entretanto, as
estricas e eletrostticas 3D de uma srie de
propriedades qumicas, fsicas e biolgicas de
ligantes com afinidades de ligao
um composto orgnico, normalmente, no
conhecidas, com o mesmo mecanismo de
podem ser preditas simplesmente de
ao, na mesma cavidade de ligao de um
maneira direta atravs do conhecimento de
receptor. Esta anlise realizada por meio de
sua estrutura molecular, sendo necessrio o
um algoritmo de sobreposio flexvel, que
estabelecimento de abordagens indiretas de
realiza a sobreposio de ligantes com o
QSAR e QSPR. Tais estratgias so indutivas,
objetivo de predizer afinidades de ligao
no sentido de que um modelo gerado
para novos compostos que sejam similares ao
atravs do conhecimento das propriedades
grupo de molculas de referncia.
ou atividades biolgicas de uma srie de
compostos qumicos. Em geral, os estudos de Em uma grade retangula g id as
QSPR/QSAR comeam a partir de um medidas de energias de ligao so efetuadas
conjunto de molculas bioativas e os com tomos de prova colocados
descritores calculados devem, no mnimo, consecutivamente em cada ponto da grade.
extrair informaes sobre a topologia Assim, as afinidades de ligao experimentais
molecular de cada composto.114 so correlacionadas com a contribuio dos
campos moleculares medidos na grade
A grande variedade de descritores
usando um algoritmo de aprendizagem
topolgicos (2D) existentes so aplicados
estatstica (anlise dos mnimos quadrados
frequentemente em modelagem fsica,
parciais - PL, do i gl s Pa tial Least
qumica ou de propriedades biolgicas de
ua es , p oduzi do u a e uao de
compostos orgnicos. Estes descritores no
regresso.131
dependem de orientao ou conformao,
mas sim de caractersticas moleculares que Uma abordagem alternativa ao CoMFA

760 Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|

Rodrigues, R. P. et al.
so os mtodos de anlise comparativa de
ndices de similaridade molecular (CoMSIA,
do i gl s Co pa ati e Mole ula i ila it
I di es A al sis ue faze o l ulo dos
campos de propriedades expressos em
ndices de similaridade molecular. Os campos
de diferentes propriedades fsico-qumicas no
CoMSIA usam ndices de similaridade que
dependem da distncia e no ocorrem
singularidades nas posies atmicas. No
CoMFA, so necessrios valores limiares nos
campos e os mapas de contribuio dos
campos gerados, muitas vezes, no so
ligados de forma contgua, isso faz com que a
sua interpretao torne-se difcil. Os mapas
obtidos nos mtodos de CoMSIA so
superiores e fceis de serem interpretados e
sua principal caracterstica destacar as
regies dentro da rea ocupada pelos
ligantes que necessitam de uma determinada
propriedade fsico-qumica que ser
importante para a atividade biolgica, ao
invs de designar regies separadas das
molculas no qual presumia-se que
ocorreriam as interaes, como ocorre nos
mtodos de CoMFA. 132
Em um trabalho desenvolvido por
Thondorf, I. e colaboradores (2011), foi
realizado um estudo de QSAR-3D em
substratos sintticos e naturais do
transportador de aminocidos acoplados a
prtons (hPAT1). A anlise comparativa de
ndices de similaridade molecular (CoMSIA)
foi aplicada para verificar cuidadosamente os
requisitos da estrutura para a ligao com os
substratos e tambm para derivar um
modelo de previso que pudesse ser utilizado
para a concepo de novos pr-frmacos. Os
estudos de QSAR-3D empregados neste
trabalho foram utilizados como uma
ferramenta para elucidar o mecanismo de
ao do frmaco a nvel molecular uma vez
que a estrutura tridimensional est
relacionada com a afinidade ao receptor. Os
dados de 50 substratos de hPAT1 foram
usados para os estudos de CoMSIA na
derivao de um modelo matemtico de
relao estrutura-atividade e para identificar
quais as caractersticas estruturais que
determinam a ligao desses substratos
protena. A conformao biologicamente
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
ativa dos compostos foi alinhada de maneira
a representar um modo de ligao
semelhante. Em anlises de QSAR-3D o
alinhamento das molculas uma etapa
muito importante, este alinhamento feito
pela sobreposio de caractersticas
estruturais comuns usando o confrmero de
menor energia de cada estrutura ou a
conformao bioativa encontrada na
estrutura cristalogrfica resolvida por raios-X
quando esta estiver disponvel 133. Os
modelos de CoMSIA foram gerados usando
cinco descritores (estrico, eletrosttico,
hidrofbico, doador e aceptor de ligao de
hidrognio) como variveis independentes e
os valores de pKi como variveis dependentes
realizando diferentes combinaes.
Subsequentemente foi realizada a anlise de
regresso dos mnimos quadrados parciais
PL, do i gl s Pa tial Least ua e . Assi ,
os parmetros estatsticos do CoMSIA
juntamente com a contribuio dos
descritores variveis foram resumidos em
cinco modelos que foram classificados como
sendo os melhores, caracterizados por
significativas propriedades correlativas e
preditas. A triagem virtual foi realizada em
uma base de dados de aproximadamente
650.000 molculas utilizando um modelo de
farmacforo derivado dos mapas de
contorno do CoMSIA permitindo, assim, a
identificao de possveis substratos de
hPAT1. As afinidades dos compostos foram
preditas e 11 compostos foram identificados
como possveis substratos de alta afinidade.
Dos 11 compostos, dois compostos
selecionados inibiram fortemente a protena.
O modelo de QSAR-3D empregado neste
trabalho para racionalizar e entender as
afinidades de ligao dos substratos de
hPAT1 fornece uma introspeco das
interaes entre os substratos e o seu alvo
biolgico (hPAT1) permitindo, assim, a
predio da afinidade desses novos
compostos 133.
Desenvolvido por Hopfinger,134,135 o QSAR-
4D um mtodo de modelagem molecular
que muito til na construo de modelos
farmacofricos quantitativos 3D para um
conjunto de ligantes, quando a geometria do
receptor correspondente no conhecida.
761

No QSAR-4D, uma grade utilizada ao redor
das estruturas dos ligantes para determinar
as regies no espao tridimensional que so
responsveis por possveis interaes, mas a
priori nenhuma prova ou energia de
interao utilizada. Em vez disso, este
mtodo incorpora flexibilidade molecular e
alinhamentos mltiplos, permitindo, assim, a
identificao da conformao que
potencializa a atividade biolgica prevista.
Os mtodos de QSAR multidimensional, os
quais incluem os mtodos de QSAR-4D, 5D,
6D e 7D so essencialmente extenses dos
mtodos de QSAR-3D. Estes mtodos
incorporam caractersticas fsicas ou
propriedades adicionais necessrias para
contornar dificuldades provenientes dos
mtodos de QSAR-3D.136
Atravs do QSAR multidimensional a
atividade dos compostos pode ser
relacionada ao descritor molecular em
amostras de representaes moleculares
tridimensionais baseadas em dados
atomsticos modelados in silico e/ou medidos
por um mtodo experimental (como por
exemplo, em anlises de raios-X).
Recentemente, tem sido demonstrado que o
QSAR-5D e o 6D podem ser usados para
representaes mltiplas do receptor, bem
como de seus estados de solvatao. No
mtodo de QSAR-5D, Vedani e
137 138
colaboradores e Lill e colaboradores
introduziram uma representao mltipla da
hiptese de ajuste induzido, onde a
adaptao do stio de ligao do receptor
topologia individual do ligante era
considerada como uma quinta dimenso.
Estas dimenses de que trata o QSAR
multidimensional referem-se ao tipo de
informao codificada pelo descritor, que
usada como uma varivel independente.
Vedani e Lill propuseram a seguinte
classificao: mtodo de QSAR-1D, no qual as
propriedades globais dos ligantes (exemplo,
pKa, logP) so correlacionadas com a
afinidade dos compostos; mtodo de QSAR-
2D, o ual usa fi ge p i ts est uturais do
ligante, por exemplo, conectividade qumica,
negligenciando a informao estrutural
762
Rodrigues, R. P. et al.
tridimensional; QSAR-3D, a representao
tridimensional da estrutura investigada
para provar os descritores moleculares;
QSAR-4D, devem considerar
orientaes/conformaes de ligantes
mltiplos; QSAR-5D, consideram
adicionalmente representaes mltiplas do
efeito de ajuste induzido do receptor/ligante;
QSAR-6D, considera adicionalmente, modelos
mltiplos de solvatao. Formalmente, pode-
se adicionar a essa classificao o modelo de
QSAR-0D, em que um nico parmetro
correlacionado com a afinidade dos
compostos. Dessa forma, a dimenso de
QSAR (Tabela 4) refere-se representao
esttica do ligante em QSAR-3D,
representaes mltiplas do ligante em
QSAR-4D, modelo de receptor ou pseudo
receptor virtual baseado no ligante em QSAR-
5D, cenrios de mltipla solvatao em
QSAR-6D e dados do receptor real ou
interao ligante-receptor no QSAR-7D. O
protocolo de QSAR-7D deve tambm incluir
modelos virtuais de receptor baseado no
alvo, obtidos por modelagem de protenas
homlogas.
Deve-se observar que quanto mais
complexo o descritor molecular considerado,
maior tambm a dimenso do QSAR,
portanto, esta dimenso um nmero
artificial que no pode ser relacionado
diretamente topologia molecular. Em vez
disso, este sistema tem como objetivo
classificar uma variedade de mtodos que
so includos em QSAR.139
4.4. Aprendizagem de mquinas
A Ap e dizage de ui as Ma hi e
Lea i g App oa h u a o da
inteligncia artificial que estuda o
desenvolvimento de algoritmos capazes de
classificar objetos a partir de um dado
conjunto de treinamento. Em
quimioinformtica, os objetos normalmente
so molculas e as classes so propriedades
inerentes a estas. Um exemplo o uso de
aprendizagem de mquinas para discriminar
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.
uma srie de molculas em ativas ou inativas
em relao a um determinado alvo
molecular. Estas tcnicas podem prever
padres numricos a partir de um conjunto
Tabela 4. Classificao geral do QSAR multidimensional
Dimenso de QSAR
0D
1D
2D
3D
4D
5D
6D
7D
Para a obteno de bons resultados
utilizando a tcnica de aprendizagem de
mquinas de suma importncia a escolha
de um conjunto de treinamento adequado,
que represente de maneira consistente as
propriedades a serem classificadas. O
conjunto de treinamento, constitudo por
um grupo finito de exemplos distribudos
dentro de um sistema com a finalidade de se
encontrar uma classificao padro desejada
(propriedade em estudo). Este de conjunto
treinamento aplicado ao algoritmo de
aprendizagem escolhido, a fim de treinar este
algoritmo para que seja capaz de classificar
novos dados dentro deste sistema. Uma vez
treinado o algoritmo, um conjunto teste
(conjunto de exemplos no includo no
conjunto treinamento) utilizado para
validar o mtodo. 140
Atualmente, h grande interesse na
aplicao dessas ferramentas e tcnicas para
obteno de respostas em modelos
biolgicos e farmacolgicos140,141 incluindo
modelos de QSAR e QSPR,5,141-145 bem como
simulaes de docagem e triagem
virtual.121,146-148
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
de treinamento, como por exemplo, valores
de atividade inibitria (IC50), que fornece a
estrutura dos compostos ativos e seus
respectivos valores de IC50.140
Representao molecular usada para
clculos de descritor molecular
Parmetro de nmero nico geralmente
referindo-se a propriedade global.
Uma combinao multivariada de
propriedades globais.
Padres estruturais relativos s
representaes moleculares 2D.
nico estado de representao 3D de
ligantes.
Mltiplas representaes 3D de ligantes.
QSAR-3D + cenrios de ajuste induzido.
QSAR-5D + cenrios de mltipla solvatao.
Receptor real ou dados do modelo do
receptor baseado no alvo.
Em triagem virtual, a aprendizagem de
mquinas tem sido empregada com
resultados semelhantes ou, em alguns casos,
at mesmo melhores do que os mtodos
convencionais utilizados, com um custo
computacional reduzido.149 Os algoritmos de
aprendizagem de mquinas aplicados em
triagem virtual so concentrados no
aprendizado supervisionado, onde um
conjunto de treinamento fornecido para o
aprendizado do sistema e os objetos devem
ser classificados como pertencentes a este
conjunto.
Dentre os algoritmos de aprendizagem de
mquinas, os mais empregados em triagem
virtual so: as redes neurais artificiais (ANN,
do i gl s a tifi ial eu al et o k ,
mquinas de vetores suporte (SVM, do ingls
suppo t e to a hi e e o k-simo
vizinho mais prximo (k-NN, do i gl s k-
nearest eigh o s .
Tcnicas de aprendizagem de maquinas
tm sido cada vez mais aplicadas em triagem
virtual baseada em ligantes, devido
expanso das bibliotecas qumicas, do
surgimento de novos descritores moleculares
763

e das tcnicas de busca por similaridade.
Alm disso, com a maior facilidade de
obteno de dados de atividade em ensaios
biolgicos, os mesmos vm sendo
incorporados em modelos que so usados
para auxiliar no planejamento de novos
canditados a farmacos, o que facilita a
identificao de caractersticas moleculares
que so relevantes para a propriedade
biolgica, direcionando, assim, a sntese de
compostos promissores.149
4.4.1. Redes neurais
Uma rede neural artificial (ANN, do ingls
a tifi al eu al et o k u odelo
matemtico inspirado nas redes neurais
biolgicas. As ANN so unidades que
processam informaes de uma forma
motivada pela funcionalidade do sistema
nervoso biolgico. Assim, como o crebro
consiste de neurnios que esto ligados uns
aos outros, uma ANN abrange neurnios
artificiais interconectados. Um neurnio
artificial construdo em analogia aos
neurnios biolgicos. Os neurnios
trabalham em conjunto para resolver um
determinado problema. Assim, como em
humanos, as ANN aprendem com os
exemplos (dados de entrada). O processo de
aprendizagem de uma ANN chamado
treinamento. No crebro humano, as
sinapses (conexes entre os neurnios), so
adaptadas durante um processo de
aprendizagem. Um processo correspondente
executado quando uma ANN treinada,
onde os pesos de suas conexes so
ajustados com o intuito de reproduzir os
exemplos disponibilizados como dados de
entrada. Depois do aprendizado, elementos a
serem preditos so adicionados com o intuito
de estimar sua possvel atividade biolgica.114
As redes neurais artificiais tm diversas
aplicaes no processo de planejamento de
substncias bioativas, podendo ser
empregadas, inclusive, para a determinao
da relao quantitativa entre estrutura
molecular e atividade biolgica (QSAR) de
764
Rodrigues, R. P. et al.
candidatos a frmacos.126
As ANN j foram utilizadas com relativo
sucesso na predio de inibidores de HIV-
protease,150 combinando um algoritmo
gentico para a seleo de variveis usadas
para estimar a afinidade de derivados de
arilpiperazinas ao receptor 5-HT1A,
apresentando uma taxa de erro percentual
baixa, cerca de 0,065.151 Sucesso tambm
pde ser observado na predio da
permeabilidade barreira hematoenceflica
e ligao soroalbumina, onde os valores
preditos apresentaram um coeficiente de
determinao (R2) na ordem de 0,9 frente a
126 frmacos comerciais.152 Alm disso,
ANNs j foram empregadas na predio de
inibidores da Furina, capazes de evitar a
maturao das toxinas produzidas pelo
Bacillus anthracis,153 e, tambm, aplicadas na
gerao de um modelo de QSAR de predio
de toxicidade de pirril-aril-sulfonas, utilizadas
como inibidores no nucleosdicos de
transcriptase reversa no tratamento da AIDS,
com uma taxa de erro de 0,066 frente s
concentraes citotxicas obtidas e as
calculadas.154
Os mapas auto-organizveis (do ingls,
elf-O ga izi g Maps - SOM) constituem
um tipo de ANN que transforma um espao
multidimensional em bidimensional,
classificando os dados devido a sua
similaridade, j que os mesmos so
agrupados de acordo com as suas
caractersticas. Este mtodo foi usado com
sucesso por Fernandes e colaboradores155
para classificar lactonas sesquiterpnicas
quanto sua atividade contra carcinoma
nasofarngeo, assim como predizer a
toxicidade destes compostos, atingindo um
ndice de 89% de poder preditivo.
Os SOM tambm j foram testados frente
a bibliotecas de inibidores de ciclo-oxigenase
2 (COX-2), acetilcolinesterase,
fosfodiesterase IV (PDE4), trombina 2105 e
inibidores de ativao de u-plasminognio
(uPA) 199, e apresentaram sucesso de
aproximadamente 70% frente aos compostos
com atividade conhecida.156 Alm disso,
observa-se o emprego desse mtodo na
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Rodrigues, R. P. et al.
identificao de inibidores de glicoprotena-P,
elucidando quinazolinonas, benzotiazis e
propafenonas com atividade experimental na
faixa de concentrao de M.157
4.4.2. "Support vector machine"
O VM uppo t Ve to Ma hi e 158
um algoritmo baseado na teoria de
aprendizado estatstico supervisionado que
consiste em uma tcnica computacional de
aprendizado para problemas de
159
reconhecimento de padres. Ela utiliza a
deduo de dados a partir do conjunto de
treinamento, e tem a habilidade de classificar
os objetos de um determinado espao
altamente dimensional em duas classes
distintas, traando um hiperplano, de acordo
com suas caractersticas, de tal forma que a
separao entre os exemplos seja
mxima.160,161
SVM foi originalmente desenvolvido para
classificao binria, a qual busca a
construo de um hiperplano como
superfcie de deciso. Dentro desta tcnica
Figura 7. Representao geral do processo SVM para determinao do hiperplano timo.
Adaptado de Gonalves (2010)161
Se Xi (i=1, 2, ..., M) um conjunto de
treinamento em um problema, os quais esto
presente em dois grupos linearmente
separveis ( e ), a cada objeto fica
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podemos encontrar dois tipos de conjunto de
informaes: os que apresentam um padro
linearmente separvel e os que apresentam
um padro no-linearmente separvel. No
segundo tipo, busca-se uma funo de
mapeamento apropriada para tornar o
conjunto mapeado linearmente separvel.162
O termo vetor definido como o conjunto
de caractersticas que descrevem um caso, ou
seja, uma linha de valores de predio.
Assim, o objetivo da modelagem SVM
encontrar o hiperplano timo que separa
grupos de vetores de tal forma que os casos
com uma categoria de alvo varivel esto em
um lado do plano e os casos com a outra
categoria esto no outro lado do plano
(Figura 7). Existem infinitas retas capazes de
separar os dois conjuntos de treinamento. As
retas mostradas em verde (Figura 7)
representam os possveis hiperplanos, sendo
que a reta mais espessa a que mais bem
representa o melhor posicionamento para
separao dos grupos, sendo esta chamada
de hiperplano timo. As retas paralelas a este
hiperplano so as que definem as margens e
os vetores de suporte.
associado um rotulo: yi=1 se Xi , yi=-1 se
Xi . Nesse caso a funo de deciso
linear (hiperplano timo) adquire a forma:
D(x) = w . xi + b,
765

onde w um vetor m-dimensional (pesos)
e b o termo independente (bias), para i=1,
2, ..., M.163
Dentro da linguagem de SVM, podemos
definir a margem como a menor distncia
entre os exemplos do conjunto de
treinamento e o hiperplano utilizado para
separao destes grupos.164 A margem
determina o quanto dois grupos podem ser
Figura 8. Identificao da margem e dos vetores suporte sobre a linha pontilhada. Adaptado de
Lima (2002)165
Uma vez determinados os vetores
suporte, estes se tornam valores de
referncia, que sozinhos determinam o
hiperplano timo, sendo que os demais
vetores se tornam irrelevantes, podendo ser
removidos do conjunto de treinamento sem
afetar os resultados.162 Em problemas reais,
os padres linearmente separveis so
dificilmente encontrados, sendo a maioria
deles complexos e no-lineares. Para
estender a SVM linear a resoluo de
766
Rodrigues, R. P. et al.
separados,162 e os vetores que determinam
estas margens so denominados de vetores
suporte (Figura 8). Assim, temos que as
funes que definem as margens so:
margem 1: D(x) = w . xi + b = 1
margem 2: D(x) = w . xi + b = -1
problemas no-lineares foram introduzidas
funes reais, que mapeiam o conjunto de
treinamento em um espao linearmente
separvel, o espao de caractersticas. Um
conjunto de dados dito ser no-linearmente
separvel caso no seja possvel separar os
dados com um hiperplano definido por uma
funo do tipo f(x) = w . x + b . A figura 9
mostra um conjunto linearmente e outro
no-linearmente separvel.
Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776|
Rodrigues, R. P. et al.

Figura 9. Exemplos de padres linearmente e no-linearmente separveis, respectivamente.

Adaptado de Zien e colaboradores166

O teorema de Cover afirma que um dimensionalidade, por meio da funo de

problema no-linear tem maior Ke el , ai do e to e u p o le a de
probabilidade de ser linearmente separvel classificao linear (Figura 10), podendo fazer
em um espao de mais alta uso do hiperplano timo que agora definido
162
dimensionalidade. A partir disso, a SVM por f(x) = (w . x ) . + b.165
no-linear realiza uma mudana de

Figura 10. Representao esquemtica da mudana de um padro no - linearmente

separvel para um linearmente separvel atravs da aplicao da funo Kernel (). Adaptado
de Zien e colaboradores166

Devido a sua eficincia em trabalhar com antagonistas de dopamina, onde dois

dados de alta dimensionalidade, SVM
relatada na literatura como uma tcnica
altamente robusta, muitas vezes comparada
s Redes Neurais.167,168 SVM j foi usado para
a predio de inibidores de HIV-protease,150
com melhores resultados que os obtido com
as ANNs ("artificial neural network"). Han e
colaboradores127 realizaram um estudo com o
intuito de verificar a aplicao da SVM em
triagem virtual com inibidores de HIV
protease, diidrofolato redutase (DHFR) e
conjuntos de treinamento foram fornecidos
ao SVM: um com compostos ativos e outro
com compostos inativos, sendo que esses
compostos inativos tinham estruturas
semelhantes aos ativos. Os resultados
obtidos pelo SVM quando comparados a
outros mtodos de triagem baseados em
ligantes mostrou um ndice de eficincia
semelhante. A etapa determinante para o
bom resultado da SVM, sem dvida alguma,
a seleo do conjunto de treinamento, pois

Rev. Virtual Quim. |Vol 4| |No. 6| |739-776| 767


este pode afetar sobremaneira o resultado
final.
Sucesso tambm pde ser observado na
predio de inibidores seletivos para a
enzima conversora do fator de necrose
tumoral (TACE),169 apresentando alta
eficincia, cerca de 99% de preciso para
determinar os compostos inibidores e 98%
para determinar compostos no-inibidores,
desde que os descritores fossem bem
selecionados. Alm disso, observa-se
tambm o emprego do SVM de forma
combinada ao k-NN na classificao de
inibidores e no inibidores de CYP1A2 (uma
isoforma do citocromo P450), alcanando
nveis de preciso de 73% a 76% sobre o
conjunto de teste.170
Liew e colaboradores171 propuseram criar
um modelo de SVM para realizao de
triagem virtual de inibidores de Lck
(Lymphocyte-specific protein tyrosine
kinase). Para tal, foram utilizados 66.032
compostos de 8.423 famlias qumicas,
reunidas a partir de estudos publicados na
literatura e das bases de dados de estruturas
e atividades biolgicas do PUBCHEM e do
MDDR. Inibidores desta enzima tm potencial
emprego no tratamento de doenas auto-
imunes e rejeies a transplantes. Um total
de 100 descritores moleculares foi listado
nessa investigao, sendo 13 referentes a
propriedades moleculares simples, 13
descritores de carga, 34 de conectividades
moleculares e descritores de forma e 40
ndices de estado eletrotopolgico. O modelo
de SVM se mostrou capaz de identificar
novos inibidores de Lck de uma grande
biblioteca de compostos qumicos. Esta
biblioteca de inibidores possua um ndice de
0,52% de falsos positivos e foi desenvolvido a
partir de um grande conjunto de inibidores e
no inibidores de Lck. O uso do SVM, que no
depende apenas das associaes de famlias
qumicas, permitiu distinguir no-inibidores
que so estruturalmente similares aos
inibidores j conhecidos. Muitos outros
trabalhos vm sendo desenvolvidos
utilizando a tcnica de SVM em triagem
virtual.149,172-179 Em tais estudos vm se
768
Rodrigues, R. P. et al.
comprovando a alta eficincia desta tcnica e
a sua grande vantagem em relao ao seu
poder preditivo quando comparada aos
mtodos mais clssicos de triagem virtual.
4.4.3. "k-Nearest Neighbors (k-NN)"
O algoritmo k-NN um mtodo para
classificao de objetos baseado em
exemplos, tambm chamado de
"aprendizado preguioso", onde a funo s
aproximada localmente e toda a
computao protelada at a classificao.
Ele est dentre os mais simples de todos os
algoritmos que envolvem aprendizagem de
mquinas: um objeto classificado por uma
maioria de votos dos seus vizinhos, com o
objeto sendo designado classe mais comum
entre seus k mais prximos vizinhos (k um
valor positivo, geralmente variando de 1 a
10).140 Se k = 1, ento o objeto designado
classe de seu nico vizinho mais prximo, se
k = 2, o objeto designado classe de seus
dois vizinhos mais prximos e assim por
diante. Os vizinhos so obtidos de um
conjunto de objetos para os quais a
classificao correta conhecida. Isto pode
ser considerado o conjunto de treinamento
do algoritmo, embora no seja necessria
nenhuma etapa explcita de treinamento.180-
182
A ideia desse algoritmo a de que a classe
a qual um determinado composto pertence
pode ser definida pela classe qual
pertencem os vizinhos mais prximos
(compostos mais similares, por exemplo),
considerando similaridades ponderadas entre
o composto e seus vizinhos mais prximos.128
Com o aumento do uso do k-NN, algumas
mudanas foram realizadas com o intuito de
aprimorar este mtodo, sendo que a mais
comum delas a de considerar a distncia
entre a molcula em estudo e os seus
vizinhos, tendo maior peso as atividades dos
vizinhos mais prximos.140 Para isso foi
necessria a aplicao de uma funo de
ponderao (normalmente uma funo
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Rodrigues, R. P. et al.
"kernel"). Jensen e colaboradores183
utilizaram uma funo de ponderao a diferentes mtodos de clculo de
gaussiana da distncia de Tanimoto entre as
molculas para prever a atividade de 1,000
inibidores do citocromo P450 2D6 e 3A4.
Cedeo e Agrafiotis184 empregaram uma
funo kernel do inverso da distncia (com
um aditivo de correo para evitar
singularidades) em um estudo QSAR.
O maior refinamento realizado para este
mtodo a considerao do peso da
contribuio de cada descritor para o clculo
da distncia. Miller e colaboradores185
descreveram uma variao na classificao k-
NN, mtrica flexvel modificada do vizinho
ais p i o do i gl s, odified fle i le
et i ea est eigh o - MFMNN), onde os
pesos dos descritores so determinados pelo
quanto o descritor de cada um dos vizinhos
est distante do objeto em estudo, sendo
que os descritores dos vizinhos mais
prximos apresentam maior peso.
Shen e colaboradores186 demonstraram a
eficcia desse algoritmo em vrios conjuntos
de dados, incluindo seu uso para identificar
nove potenciais anticonvulsivantes de uma
biblioteca virtual contendo mais de 250 mil
molculas, das quais sete foram confirmadas
como bioativas. O mesmo grupo tambm usa
o k-NN como o algoritmo de aprendizagem
de seus mtodos COLIBRI187 e ENTess188 os
quais incluem descritores que representam o
receptor e, tambm, o ligante.
O k-NN tem sido amplamente empregado
nos ltimos anos em vrios grupos de
pesquisa com diferentes finalidades, como
por exemplo: Du-Cuny e colaboradores181
verificaram a influncia de modificaes
qumicas sobre a permeabilidade celular de
possveis inibidores de AKT (protena cinase
B); Peterson e colaboradores182 em estudos
de QSAR e triagem virtual, encontraram
inibidores de geranil transferase tipo I,
testados com sucesso posteriormente in vitro
sendo que sete deles com potncia na escala
milimolar; Vasanthanathan e primeira vista, promissor e a cada dia novas
colaboradores170 empregaram o k-NN de
forma combinada ao SVM na classificao de
inibidores e no inibidores de CYP1A2,
conseguindo de 73% a 76% de preciso;
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Wang e colaboradores189 combinaram o k-NN
descritores em estudos de QSAR, para
determinao de afinidade e seletividade de
agonistas e antagonistas de receptores
5HT1E e 5HT1F, a partir de uma triagem em
uma biblioteca virtual de 65 mil compostos,
obtendo uma correlao entre pKi terico e
experimental de at 92%; Hsieh e
colaboradores128 utilizaram o algoritmo na
lassifi ao de liga tes e o liga tes de -
lactamases do tipo AmpC, com eficincia de
90%, encontrando 5 compostos com
atividade inibitria na escala milimolar.
Existem, ainda, diversos outros exemplos do
emprego do algoritmo k-NN com sucesso no
planejamento de substncias
bioativas.150,169,180,190
5. Concluses
As tcnicas de triagem virtual
representaram um grande avano no
processo de planejamento de frmacos, uma
vez que tornou mais dinmico o processo de
busca por substncias bioativas de interesse
farmacutico. As tcnicas existentes
atualmente tm se mostrado muito teis, e a
cada dia, o nmero de publicaes relatando
o sucesso na busca por substncias bioativas
utilizando a triagem virtual vm aumentando.
Entretanto, a cada dia tambm cresce o
nmero de molculas sintetizadas e de novos
alvos biolgicos atrativos descobertos, o que
acarreta a necessidade de um processo de
triagem de molculas bioativas mais
eficiente, seja ele virtual ou no. Neste
contexto, torna-se necessrio o
desenvolvimento de novas estratgias que
consigam traduzir cada vez mais os dados
qumicos de substncias de interesse em
informaes capazes de nortear os cientistas
na busca de novos candidatos a frmacos. O
desenvolvimento das tcnicas de triagem ,
estratgias so descritas na literatura,
sobretudo desenvolvimentos em relao aos
mtodos que envolvem aprendizagem de
mquinas e anlise de descritores, que
769

trouxeram novas perspectivas para a
abordagem da triagem virtual,
principalmente por aperfeioar os estudos de
relao estrutura-atividade e introduzir
mtodos de anlise capazes de detectar
semelhanas entre compostos qumicos que
vo alm da simples organizao estrutural
dos tomos no espao tridimensional. Existe
grande expectativa de que o contnuo
aprimoramento destes processos ajudar a
reduzir custos e o tempo necessrios para o
desenvolvimento de novos frmacos,
sobretudo para doenas que ainda no tm
medicamentos efetivos para seu tratamento,
como por exemplo, a doena de Alzheimer, a
doena de Chagas e vrios tipos de cncer.
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