EL ADN, MATERIAL GENTICO

1. Cul es la estructura del ADN humano?

El ADN es un cido nucleico formado por

nucletidos. Las dos cadenas en doble
hlice, se alinean en forma antiparalela. Cada
nucletido formado por:
a. un azcar: desoxirribosa en este caso
(en el caso de ARN, una ribosa),
b. un grupo fosfato
c. una base nitrogenada: adenina
(A), guanina (G), citosina (C) y timina (T)

Estas forman puentes de hidrgeno entre ellas, respetando una estricta complementariedad: A
slo se aparea con T (y viceversa) mediante dos puentes de hidrgeno, y G slo con C
(y viceversa) mediante 3 puentes de hidrgeno. Los extremos de cada una de las hebras del ADN
son denominados 5-P (fosfato) y 3OH (hidroxilo) en la desoxirribosa.
2. Cules son las mutaciones que se producen en el ADN?
El ADN es la unin de varias molculas complejas que se encuentran en activa transformacin. Como
resultado de su actividad constante, puede provocarse espontneamente ciertas variaciones denominadas
mutaciones.
Las mutaciones realmente transcendentes para la descendencia son las que estn presentes u ocurren en
las clulas germinales (vulos y espermatozoides).
Las mutaciones que se producen entonces pueden dar lugar a pequeos cambios, grandes cambios
(causando enfermedad: mutaciones patgenas) o ser silentes.
A la mutacin que heredamos de nuestros padres se le llama mutacin heredada.
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
1. Molecular (gnicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitucin qumica de
los genes, es decir a la bases o letras del DNA.
2. Cromosmico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamao que un gen), por tanto
a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleccin), se
duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
3. Genmico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el nmero de juegos cromosmicos (poliploida)
o reducindolo a una sola serie (haploida o monoploida) o bien afecta al nmero de cromosomas
individualmente (por defecto o por exceso), como la trisoma 21 o Sndrome de Down.
En este monogrfico hablaremos del primer grupo, las mutaciones de nivel molecular.

Mutaciones moleculares o puntuales

Una mutacin puntual es un cambio en un solo nucletido o en un nmero reducido de nucletidos. Se podra
comparar con el hecho de cambiar una nica letra en una frase completa.
La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrn diferentes
efectos sobre la salud de las personas, dependiendo de dnde ocurran y si alteran o no la funcin esencial
de las protenas o de los procesos normales de lectura, transcripcin y traduccin de las protenas.
Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la nomenclatura en ingls de los tipos de
mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a confusin. Intentaremos colocar de forma
simultnea ambas denominaciones, para familiarizarnos con ambas.
Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:
1. Mutaciones silenciosas
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucletidos
se modifica, pero sigue codificando para el mismo aminocido. Esto es as porque el cdigo gentico tiene
cierto margen de seguridad y para cada aminocido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posicin de la protena se site una prolina. As,
si se produce por error este cambio, ser un cambio silente, porque el aminocido codificado por ambos
tripletes es el mismo, la prolina.

2. Polimosfirmos
En este tipo de mutaciones hay un cambio de una de las bases de ADN, de tal manera que el triplete de
nucletidos que es una parte se cambia, pero incluso si se necesita un cambio de aminocido, el aminocido
que entra en el lugar en cuestin resulta tener poco o ningn impacto en la funcin de la protena.
Los polimorfismos pueden incluso conducir a una reduccin de la funcin de la protena en cuestin, pero por
s sola no es suficiente para causar la enfermedad (de lo contrario no seran llamados polimorfismos pero
mutaciones patgenas). Ellos pueden, sin embargo, ser factores de riesgo cuando ms de una junta.
Un ejemplo paradigmtico en el mbito de los errores innatos del metabolismo, son polimorfismos del
gen MTHFR, cuando los dos ms comunes surgen al mismo tiempo en un solo individuo, darle la
susceptibilidad a ciertos cambios.

3. Missense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para
un aminocido diferente del que debera, es decir, en esa posicin de la protena habr un aminocido
incorrecto, lo que puede alterar ms o menos la funcin de la protena dependiendo de su localizacin e
importancia.

4. Nonsense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se
forma determina la seal de fin de la cadena de aminocidos. Esto es, se trunca la protena, no se contina
formando a partir de ah. Segn dnde quede truncada la protena ser capaz de preservar algo de funcin o
no.
Aplicndolo a los ECM, hay algunos frmacos que permiten que el ribosoma no se detenga, "salte" ese error
y siga leyendo a pesar de la seal de STOP, son el ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido ms
frecuente en fibrosis qustica y en distrofia muscular de Duchenne, pero tambin hay estudios en aciduria
metilmalnicatipo Mut, que de forma frecuente presenta una mutacin tipo non-sense.
En el segundo ejemplo, la protena tendr, probablemente una capacidad funcional mayor.

5. Insercin
En este tipo de mutacin se aade una o ms bases al DNA original. De esta forma se puede alterar el marco
de lectura (ver punto 8) para formar la protena o insertar aminocidos extra que son inadecuados.

6. Delecin
En este tipo de mutacin se pierden una o ms bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la cadena
proteica que debera formarse y su funcin. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8)
para formar la protena o eliminar aminocidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las
deleciones son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes contiguos.

7. Duplicacin
En este tipo de mutacin hay un fragmento de DNA que est copiado una o varias veces, lo que altera la
formacin de la cadena de aminocidos y la funcin de la protena. De esta forma se puede alterar el marco
de lectura (ver punto 8) para formar la protena o insertar aminocidos extra que son inadecuados.
8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)
Este tipo de mutacin se da cuando por insercin o prdida de pares de bases se cambia el marco de lectura.
Para la decodificacin, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminocido.
Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminocidos
errneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones, duplicaciones y deleciones
pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

9. Expansin por repeticin

Muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales.Se trata de repeticiones de tripletes o cuatripletes
de nucletidos, pequeas secuencias de DNA de 3 4 pares de bases que se repiten en serie.
Una mutacin por expansin es una mutacin en la que el nmero de repeticiones ha aumentado, lo que
puede hacer que la protena final no funcione correctamente.
Enfermedades paradigmticas en este tipo de mutaciones son el Sndrome de X Frgil o las Ataxias
Espinocerebelosas (SCA). En este ltimo caso se repite el triplete de nucletidos CAG de forma que determina
una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)

10. Otros tipos

Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan a la protena en s, si no a la cantidad de protena
que se produce y en qu circunstancias o localizaciones (tejidos y clulas) se produce. Se deben a
alteraciones en la expresin del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una funcin principal de regular la expresin de los genes, son zonas
controladoras o reguladoras que determinan qu zonas de DNA estn silentes o se estn expresando. Las
mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de ms de un gen ya que actan
como "directores de orquesta".
4. Cules son las causas ms frecuentes?
La mayora de las mutaciones que son la base de la evolucin se dan naturalmente que se dan a
nivel molecular como errores durante la replicacin o meiosis.
Factores externos:
Radiaciones ionizantes
Rayos X
Rayos G
Partculas alfa y beta
Radiaciones no ionizantes
Radiaciones ultravioleta (UV) Aumentan niveles de uniones de timina.
Fisiolgicos, como cambios enzimticos
Citogenticas
Genticos
3. Cules son las causas de la xerodermia pigmentosa?
La xerodermia pigmentosa es un trastorno recesivo autosmico, tiene que tener dos copias de un gen anormal
para que la enfermedad o el rasgo se manifieste. La luz ultravioleta, como la que se encuentra en la luz solar,
daa el material gentico (ADN) en las clulas de la piel, pero normalmente el cuerpo repara este dao. Sin
embargo, en personas que sufren dexerodermia pigmentosa, el cuerpo no repara este dao. Como resultado,
la piel se vuelve muy delgada y aparecen parches de variados colores (pigmentacin moteada). La afeccin
tambin causa vasos sanguneos aracnoideos en la piel (telangiectasia) y cncer de piel. ste ltimo con
frecuencia ocurre antes dque el nio tenga 5 aos.
4. Qu son los dmeros de timina?
Los dmeros de timina son pares de bases adyacentes en una misma cadena polinucleotdica entre las que
se han formado enlaces qumicos. Esta lesin, generalmente resultado del dao causado por la exposicin a
luz ultravioleta, inhibe la replicacin del ADN, a menos que sea reparado por el sistema enzimtico adecuado.
La formacin de dmeros de timina en la molcula de ADN es una lesin gentica que puede ser producto de
la accin de un clastgeno. El mayor suceso producido por la irradiacin del DNA debido a la luz UV es la
formacin de dmeros de timina, estos dmeros distorsionan y debilitan los puentes de hidrogeno y modifican
la estructura secundaria y terciaria de la molcula de DNA, lo cual interfiere en gran medida con su replicacin
y con su actividad de molde en la sntesis de RNA. Otra consecuencia importante de la radiacin con luz
UV surge cuando la dimerizacin ocurre entre timinas de diferentes cadenas de DNA, debido a que esta unin
ocasiona el cese total de la replicacin de DNA.