UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN JAKARTA

JOURNAL READING

PREHOSPITAL USE OF MAGNESIUM SULFATE AS

NEUROPROTECTION IN ACUTE STROKE

Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Saraf
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Diajukan Kepada :

Pembimbing : dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc

Disusun Oleh :

Firdha Aulia Nisa 13202211127

Kepaniteraan Klinik Departemen Saraf

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

 LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN

SARAF

Journal Reading dengan judul :

PREHOSPITAL USE OF MAGNESIUM SULFATE AS

NEUROPROTECTION IN ACUTE STROKE

Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Departemen Saraf
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun Oleh:

Firdha Aulia Nisa 13202211127

Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing:

Nama pembimbing Tanda Tangan Tanggal

dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc .......................... 2 April 2015
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat
dan karunia-Nya lah penulis dapat menyelesaikan journal reading yang berjudul Prehospital
use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke. Laporan ini dibuat untuk
memenuhi salah satu syarat Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Saraf.

Penyusunan laporan ini terselesaikan atas bantuan dari banyak pihak yang turut
membantu terselesaikannya laporan ini. Untuk itu, dalam kesempatan ini penulis ingin
menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan,
Sp.S, M.Sc selaku pembimbing dan seluruh teman-teman kepaniteraan klinik Bagian Ilmu
Saraf, atas kerjasamanya selama penyusunan laporan ini.
Semoga laporan ini dapat bermanfaat baik bagi penulis sendiri, pembaca maupun bagi
semua pihak-pihak yang berkepentingan.

Ambarawa, April 2015

Penulis
 PENGGUNAAN MAGNESIUM SULFAT PADA PRA-RUMAH SAKIT SEBAGAI
NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT STROKE AKUT

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Magnesium sulfat adalah pelindung saraf (neuroprotektif) dalam terapi preklinik

untuk penyakit stroke dan dapat memperlihatkan efektivitas dengan keamanan yang dapat
diterima ketika diberikan awal setelah onset terjadinya stroke. Inisiasi yang terlambat dari
agen neuroprotektif yang mengganggu tiga fase percobaan dari agen neuroprotektif.

METODE

Penelitian dilakukan dengan sampel acak yang menggunakan pasien yang didiagnosa
stroke untuk mendapatkan pengobatan magnesium sulfat secara intravena dan plasebo,
pemberian mulai dalam waktu dua jam setelah onset gejala. Loading dose dimulai oleh
peneliti sebelum pasien datang ke rumah sakit dan pemeliharaan infus dimulai saat pasien di
rumah sakit. Hasil utama adalah tingkat kecacatan pada 90 hari, yang diukur dengan nilai
pada skala modifikasi rankin (kisaran dari 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kecacatan yang lebih beasar)

HASIL

Diantara 1700 pasien (857 kelompok magnesium dan 843 kelompok plasebo), dengan rata-
rata usia 6913 tahun, 42.6% wanita, dan rata-rata skor pretreatment dari skala Los Angeles
keparahan stroke (kisaran 0 sampai 10 dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit
motor yang lebih besar) sebesar 3.71.3. diagnosis akhir adalah iskemia serebral pada 73.3%
pasien, perdarahan intrakanial 22.8% pasien dan kondisi mirip stroke 3.9%. interval median
waktu antara pasien terakhir yang diketahui bebas dari gejala stroke dan mulai dari infus studi
obat adalah 45 menit (kisaran interkuartil dari 35 sampai 62) dan 74.3% dari pasien yang
mendapatkan infus studi obat dalam satu jam setelah onset ggejala. Tidak ada perubahan
yang signifikan dalam distribusi kecacatan dalam 90 hari. Hasil secara umum pada skala
modifikasi Rankin antara pasien kelompok magnesium dengan kelompok plasebo (P= 0.28
dengan uji cochran-uji mantel-uji haenszel); skor rata-rata pada 90 hari tidak berbeda antara
kelompok magnesium dan kelompok plasebo (2.7 dalam setiap kelompok, P=1.00). tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan. Tercatat sehubungan dengan kematian (15.4%
pada kelompok magnesium dan 15.5% pada kelompok plasebo, P=0.95) atau semua memiliki
efek samping yang serius.

KESIMPULAN

Inisiasi pra-rumah sakit dengan terapi magnesium sulfat aman dan diperbolehkan pada awal
terapi dalam 2 jam setelah timbulnya gejala stroke, tetapi hasil untuk 90 hari tidak
meningkatkan kecacatan.
 Stroke adalah penyebab kedua utama pada kematian dan penyebab utama untuk
kecacatan pada orang tua didunia. Sayangnya, saat ini terapi yang tersedia untuk stroke
iskemik akut adalah yang berbasis reperfusi. Pengobatan dengan tissue plasminogen aktivator
(t-PA), merupakan satu-satunya pengobatan farmakologis yang disetujui oleh badan
pengawas untuk pengobatan stroke iskemik akut, yang dapat menyebabkan reperfusi awal
dalam waktu kurang dari setengah pasien yang diobati, dapat diberikan setelah neuroimaging
telah mengesampingkan intraserebral pendarahan, dan digunakan hanya 2% sampai 7%
pasien dengan stroke iskemik akut di Amerika Serikat. Alat untuk melakukan thrombectomy
meningkatkan hasil perawatan pasien, namun hal ini harus dikembangkan tidak hanya dengan
obat-obatan trombolitik, setelah cedera terakumulasi, terdapat hasil hanya 33-37% pasien
yang membaik setelah pemberian agen ini.

Pelindung saraf (neuroprotektif) adalah strategi pengobatan yang menjanjikan yang

berguna untuk reperfusi. Agen neuroprotektif mengganggu seluler, biokimia dan proses
metabolisme yang memediasi cedera jaringan otak selama atau setelah iskemik.neuroprotektif
obat yang aman dan berguna untuk pasien dengan stroke hemoragik, dan stroke iskemik,
prinsip agen neuroprotektif diberikan sebelum dilakukan pencitraan otak, termasuk di pra-
rumahsakit untuk menstabilkan jaringan otak yang terancam sampai untuk terapi terapetik
atau reperfusi spontan. Lebih dari 70 agen neuroprotektif telah diuji secara acak, uji klinis
terkontrol yang melibatkan pasien dengan stroke iskemik akut. Namun, faktor penting yaitu
waktu yang tertunda untuk pengobatan dapat menghambat semua uji coba.

Magnesium sulfat berguna untuk cerebroprotektif dengan cara vasodilatasi, efek

langsung ke saraf dan efek glioprotektif. Selain itu, magnesium dijual dengan harga murah
serta sebagai pengobatan standar untuk eklampsia dan preeklampsia. Percobaan penting
magnesium sulfat pada pasien stroke tidak memberikan manfaat jika diberikan dengan
median 7.4 jam setelah onset tetapi menyarankan khasiat potensial dalam subkelompok
pasien dalam 3 jam pertama setelah onset.
METODE

Desain studi dan pengawasan

The Field Administration of Stroke TherapyMagnesium (FAST-MAG)

menggunakan 3 percobaan yaitu multicenter, acak, double-blind, placebo-controlled.
Hipotesanya adalah inisiasi agen neuroprotektif magnesium sulfat oleh paramedis dilapangan
akan meningkatkan hasil fungsional jangka panjang pada pasien dengan stroke akut. Peneliti
menjamin akurasi dan kelengkapan data serta analisis data. Penelitian ini didanai oleh
National Institute of neurological disorders and stroke.

Seleksi Pasien

Pasien yang berumur 40-95 tahun merupakan kriterian inklusi yang dicurigai stroke dengan
ditentukan diagnosisnya menggunakan Los Angeles Prehospital Stroke Screen (LAPSS) dan
jika pemberian terapi inisial dapat diberikan dalam jangka waktu 2 jam setelah pasien
diketahui telah bebas dari gejala stroke. Detail dari kriteria inklusi dan ekslusi terdapat S2.
Penggunaan LAPSS yang telah dimodifikasi untuk menilai stroke untuk memastikan adanya
defisit motorik. Sebelum dilakukan pengobatan stroke dilakukan penilaan penggunaan Los
Angeles Motor Scale (LAMS) dengan pemberian skor 0-10 . Pemberian skor terbesar
diberikan pada pasien dengan kelemahan motorik terbesar. Informed consent telah dilakukan
kepada pasien apabila kompeten dalam memberikan persetujuan .

Pengacakan Sampel dan Perlakuan

Pasien diacak pada kelompok perbandingan 1:1 pada pemberian infus Magnesium
Sulfat dan Plasebo. Sistem pengacakan bertingkat disiapkan di setiap ambulance. Dalam
setiap ambulance disediakan satu paket pertolongan.

Magnesium Sulfat atau plasebo diberikan secara intravena selama 15 menit bolus
infus dan dilanjutkan 24 jam maintenance infus. Pada kelompok aktif , bolus diberikan 4 gr
MgSO4 pada 54 ml normal saline infus selama 15 menit. Infus lanjutan (maintenance)
mengandung 16 gr MgSO4 diencerkan dalam 240 ml NaCl 0,9%. Infus dibuat dengan
kecepatan 10 ml per jam dalam 24 jam. Paramedis di lapangan memulai dosis bolus pada
infus dengan alat yang mengatur jumlah yang diberikan. Perawat memulai infus lanjutan
pada bagian gawat darurat setelah menyelesaikan loading dose menggunakan infus pumps.
HASIL PENELITIAN

Hasil utama dibagi dalam derajat kecacatan yang dinilai berdasarkan Rankin Scale
yang dimodifikasi setelah 3 bulan pasca stroke. Skor tersebut dibuat skala antara 0-6. Nilai
tertinggi diindikasikan pada kecacatan yang lebih berat. Untuk memastikan kepercayaan skor
tersebut digunakan Rankin Focused Assessment. Untuk analisis primer, dilakukan penilaian
selama 90 hari berdasarkan tingkat aktivitas sehari-hari berdasarkan Barthel Index, derajat
defisit neurologis berdasarkan NIHS Scale dan keseluruhan dampak fungsional berdasarkan
skor GOS. Hasil skor keseluruhan tersebut digunakan untuk menilai Global Test Statistisc
berdasarkan adanya kecacatan, defisit neurologis, penyembuhan yang baik dan fungsi
kemandirian.

ANALISIS STATISTIK

Pada perhitungan jumlah sample, kami merencanakan pengobatan akan lebih baik
pada iskemik otak dan mempunya efek netral pada pasien dengan perdarahan intrakranial
atau kondisi mirip stroke. Kami merencanakan jumlah sampel antara 1298 1700 pasien.
Dari sampel tersebut dilaksanakan meta analiysis phase 2 dengan magnesium sufat.
Dilakukan distribusi data dengan kemungkinan kesalahan tipe I 0.05 dan kemungkinan
kesalahan tipe II 0.20. Hipotesis primer dianalisis dengan menggunakan Cochran-Mantel-
Haenzel Test dengan penyamaan kriteria stroke berdasarkan LAMS skor dan umur serta
kecacatan yang timbul sebelum timbulnya stroke. P value hipotesis satu arah dan nilai
lainnya menggunakan metode dua arah.

HASIL

Study patients

Antara bulan Januari 2005 dan desember 2012 total 1700 pasien, diantaranya 857
untuk kelompok magnesium sulfat dan 843 untuk kelompok plasebo. Karakteristik demografi
dan klini antar 2 kelompok sama seperti usia rata-rata 6913 tahun, dan 42.6% dari pasien
adalah perempuan. Diagnosa akhir dari pasien yang iskemia serebral sebesr 73.3% pasien,
perdarahan intrakranial sebesar 22.8% dan kondisi mirip stroke sebesar 3.9%. intervensi yang
dilakukan pada studi ini dilakukan secara cepat sebelum dimulainya keluhan gejala stroke.

Hasil utama
 Tidak ada perubahan yang signifikan dalam distribusi 90 hari di skala global Rankin
yang dimodifikasi antara pasien dalam kelompok magnesium dengan kelompok plasebo.

Hasil sekunder

Tidak ada manfaat dari terapi magnesium sulfat terlihat sehubungan dengan lima poin
sekunder selama 90 hari dengan skala sangat baik, minimal atau tidak ada cacat, defisit
neurologis, pemulihan yang baik dan kemandirian fungsional.

Subkelompok yang sudah ditentukan sesuai dengan jenis stroke (iskemik serevral
dengan perdarahan intrakranial), terapi bersamaan dengan waktu t-PA dari timbulnya gejala
stroke pengobatan ( 60 menit dengan 61 sampai 120 menit), usia (< 70 tahun dengan 71
tahun ), jenis kelamin, ras dan tingkat keparahan sebelum pengobatan stroke.homogenitas
efek terlihat pada distribusi skor Rankin yang dimodifikasi.

Keamanan

Keseluruhan dalam 90 hari, kematian sebesar 15.5%, laju transformasi perdarahan

dengan gejala iskemia serebral awal adalah 2.7%, dan laju transformasi hemoragik tidak ada
gejala sebesar 6.3%. diantara dua kelompok tersebut tidak ada perbedaan yang signifikan.

Efek samping antara kelompok magnesium dengan kelompok plasebo tidak ada
perbedaan yang signifikan. Keseluruhan dinilai, tekanan darah sistolok sedikit lebih rendah
(3 mmHg) pada kelompok magnesium

DISKUSI

FAST-MAG percobaan fase 3 tidak memastikan hipotesis primer yang menyatakan

pemberian Magnesium Sulfat pada pasien dengan kecurigaan stroke selma fase hiperakut
akan menurunkan kecacatan dalam 90 hari. Tidak terdapat perbedaan signifikan pada
kematian dan banyak efek serius yang terjadi grup magnesium dan grup plasebo. Studi
menunjukkan pasien memiliki waktu emas diawal 60 menit setelah onset stroke.

Terdapat banyak penjelasan terkait dengan perjalanan magnesium sulfat dalam tubuh.
Magnesium sulfat tidak melewati barier darah otak. Konsentrasi magnesium pada cairan
serebrospinal meningkat 4 jam setelah pemberian parenteral. Magnesium Sulfate tidak
terakumulasi dalam jaringan otak. I
 Kami menguji magnesium sulfat secara spesifik, kami melakukan pengujian FAST-
MAG. Kami mengidentikasikan pasien suspek stroke yang dilibatkan pada studi meliputi dua
tahap screening. Pertama, paramedis mengidentifikasikan pasien potensial menggunakan
versi modifikasi LAPSS yang menggunakan 8 jenis pertanyaan yang membutuhkan waktu 1-
2 menit untuk dilakukan. Selanjutnya pasien dinilai oleh dokter investigator yang
melaksanakan pemeriksaan yang direview dengan paramedis lewat konsultasi telepon.

Untuk memaksimalkan hak pasien, dilaksanakan informed consent secara tertulis

yang ditandatangani oleh pihak berwenang. Informed consent dilaksanakan dengan bantuan
dokter sebagai pelayan kesehatan dengan bantuan sambungan telepon. Pelaksanaan proses ini
dilaksanakan bersamaan dengan standar yg dilakukan paramedis dalam melakukan tindakan
untuk mencegah terjadinya penundaan pelayanan. Secara keseluruhan, 99 % pasien telah
dilaksanakan informed consent sebelum tiba di pelayanan gawat darurat.

Tambahan teknik penting yang kami gunakan dalam percobaan ini termasuk
pemberian terapi awal berdasarkan LAMS, ambulans dengan Single Next Kit yang tidak
diketahuin isinya (Acak Buta) menggunakan kontrol gravitasi menggunakan infus loading
tanpa menggunakan infus pumps ataupun penghitungan tetes infus dan menggunakan dosis
pemeliharaan cairan dengan menggunakan kit yang tersedia di ambulans dan dosis rumah
sakit. Pendekatan ini menggunakan metode FAST-MAG untuk mendapatkan metode baru
dalam percobaan desain terkini menggunakan terapi awal sebelum masuk ke rumah sakit
pada pasien stroke dan memulai terapi dengan cepat pada 60 menit pertama setelah onset
terjadinya stroke dan mengevaluasi penggunaan obat-obatan neuroprotektif yang diberikan
pada pasien.

Terdapat banyak keterbatasan pada studi ini. Pertama percobaan ini baru dapat
dilaksanakan setelah periode 8 tahun. Selain itu tidak terdapat perubahan radikal dalam
standar terapi pada stroke akut yang terjadi pada interval ini dan emberian terapi
konvensional yang dapat menyebabkan terjadinya perubahan pada periode waktu
penyembuhan. Kedua, sebagian pasien tidak dapat difollow up.

Data dari percobaan karakteristik pasien yang ditransport di ambulans selama dua
jam pertama pasca stroke mungkin akan menjadi desain baru di masa depan pada percobaan
dengan melakukan terapi prehospital pada pasien stroke. Sebagai contoh, rasio pasien dengan
stroke perdarahan dibanding dengan stroke iskemik akan dapat diharapkan pada percobaan
prehospital pada hiperakut stroke tidak dapat menggambarkan dengan baik kejadian
sebelumnya. Di Inggris, pasien dengan sindrom cerebrovasculer termasuk stroke iskemik 9 %
diantaranya juga mengalami intracerebral hemorrhages. Namun, akibat intracerebral
hemorrages dihubungkan hanya dengan nyeri kepala dan defisit neurogis dengan umur yang
lebih muda dari iskemik cerebral, pasien dengan intracerebral hemorrage mengalami
ketidakseimbangan dnegan jumlah pasien yang mengaktifkan sistem 911. Kesimpulan dari
penelitian ini, berdasarkan metode FAST MAG dapat ditarik kesimpulan, tidak terdapat
keuntungan dalam pemberian magnesium sulfat dalam tatalaksana prehospital berdasarkan
pasien dengan kecurigaan hiperakut stroke. Percobaan ini tidak berhasil dengan baik
memberikan terapi pada pasien dengan kecurigaan stroke lebih cepat daripada yg diharapkan.