TUGAS JURNAL

Glibenklamid untuk Pengobatan Stroke Iskemik dan Stroke

Hemoragik

Diajukan guna memenuhi tugas dan melengkapi syarat dalam menempuh

program pendidikan profesi dokter

Disusun oleh :

Muhammad Farras R.P.

22010116220293

Pembimbing :

Dr. dr. Dodik Tugasworo Pramukarso, Sp.S(K)

KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

RSUP DR. KARIADI SEMARANG

 Glibenklamid untuk Pengobatan Stroke Iskemik dan Stroke
Hemoragik

Nicholas caffes 1, David B. Kurland 1, Volodymyr Gerzanich 1 dan J. Marc Simard 1, 2,3, *

Abstrak: Stroke iskemik dan stroke hemoragik dihubungjan dengan disabilitas

fungsional dan kematian tinggi. Kecuali untuk aktivator plasminogen jaringan
rekombinan, terapi yang menargetkan patofisiologi yang mendasari iskemik dan
perdarahan Sistem Saraf Pusat (SSP) sangatlah kurang. Saluran Sur1-regulated
memainkan peran penting dalam kematian sel nekrotik dan edema serebral
termasuk iskemik, dan neuroinflamasi setelah kerusakan hemoragik. Endotel
penghambat, neuronal, astrositik dan saluran sulfonylurea receptor 1transient
receptor potential melastatin 4 (Sur1Trpm4) dan, dalam beberapa kasus, saluran
mikroglial KATP (Sur1-Kir6.2), dengan glibenklamid adalah pelindung dalam
berbagai konteks. Studi preklinik kuat telah menunjukkan glibenclamide dan agen
sulfonylurea lainnya mengurangi volume infark, edema dan konversi hemoragik,
dan meningkatkan keluaran dalam model tikus stroke iskemik. Studi retrospektif
menunjukkan bahwa pasien diabetes pada obat sulfonilurea pada presentasi stroke
lebih baik jika mereka terus menggunakan obat. Pemeriksaan laboratorium
tambahan telah melibatkan Sur1 dalam patofisiologi kerusakan SSP hemoragik.
Dalam model yang relevan secara klinis dari perdarahan subarachnoid, glibenkamid
mengurangi neuroinflammatory dan keluaran perilaku. Di sini, kami memberikan
gambaran tentang studi praklinis terapi glibenklamidd untuk iskemia dan
perdarahan SSP, membahas data yang tersedia dari penyelidikan klinis, dan
menyimpulkan dengan hasil praklinis yang menjanjikan, serta menyarankan
glibenklamid dapat menjadi pilihan terapi yang efektif untuk stroke iskemik dan
stroke hemoragik.

Kata kunci: stroke iskemik; perdarahan subarachnoid; Saluran Sur1-Trpm4;

saluran KATP; glibenklamid; edema serebral; kematian sel nekrotik
1. Pendahuluan

Setiap tahun, 5,5 juta orang meninggal karena stroke iskemik, dengan 10%
-12% menderita "infark ganas", edema serebral yang berkembang dengan cepat
yang mengganggu aliran masuk arteri, berpuncak pada kerusakan iskemik lebih
lanjut. Prognosis untuk pasien tersebut adalah buruk, dengan tingkat kematian
mencapai 60% -80%. Satu-satunya obat yang saat ini disetujui khusus untuk
digunakan dalam stroke iskemik akut adalah recombinant tissue plasminogen
activator (rtPA); Namun, karena berbagai alasan, rtPA digunakan pada <20%
korban stroke, bahkan di masyarakat dengan perawatan kesehatan paling maju.
Standar perawatan tambahan hanya fokus pada penanganan pembengkakan otak
setelah menunjukkan gejala. Penyelamatan hidup dengan decompressive
craniectomy, serta intervensi obat sebagian besar belum terbukti seperti manitol dan
saline hipertonis, adalah andalan pengobatan saat ini, dengan terapi baru yang
bertujuan untuk mencegah edema serebral sangatlah kurang.
Stroke hemoragik, untuk sementara yang prevalensinya lebih rendah
dibandingkan dengan stroke iskemik, adalah sebuah kerusakan yang sangat berat
yang menyebabkan 15% stroke setiap tahun di Amerika Serikat. Terapi saat ini
sangat suportif, terdiri dari pengendali tekanan darah, reversal diatesis perdarahan,
dan manajemen bedah atau endovaskular. Kerusakan SSP sering mengalami
eksasebarsi, sebagian karena tanggapan neuroinflammtory kuat untuk ekstravasasi
darah dan produk darah. Strategi baru untuk menargetkan dan mengurangi
neuroinflamasi setelah perdarahan intraserebral (ICH) memegang janji untuk
mengurangi beban penyakit ini. Aktivasi saluran regresi sulfonilurea reseptor 1
(Sur1) telah diidentifikasi sebagai mekanisme molekuler kunci dari edema serebral
setelah proses iskemik dan, yang mengejutkan, penghambatan Sur1 telah
menunjukkan efek antiinflamasi pelindung baru pada model pendarahan
subarachnoid pra-klinis. Target penghambatan saluran Sur1-diatur oleh
glibenklamid sulfonilurea (juga dikenal sebagai glyburide, AS mengadopsi nama)
mungkin menawarkan pilihan pengobatan baru yang efektif untuk kedua bentuk
stroke iskemik dan stroke hemoragik.
 Glibenklamide adalah anggota obat dari kelas sulfonylurea, yang manfaat
terapeutiknya sebagai agen hipoglikemik oral, kembali ke 1960-an. Obat
sulfonylurea bekerja melalui penghambatan Sur1. Pasien dengan diabetes mellitus
tipe II (DM II) mendapatkan manfaat dari glibenclamide melalui penghambatan
saluran KATP (Sur1-Kir6.2) dalam sel pulau pankreas, yang menyebabkan
peningkatan pelepasan insulin. Dengan sejarah panjang keamanan dan kemanjuran
dalam mengobati DM II, glibenklamid telah memberikan fondasi yang lebih baru
untuk monoterapi dan terapi kombinasi diabetes, telah dikembangkan.
Selama dekade terakhir, glibenklamide telah menerima perhatian yang
diperbarui karena efek protektif pleiotropic pada kerusakan SSP akut. Di SSP,
glibenklamid terutama menghambat saluran yang baru-baru ini dikarakterisasi,
yaitu sulfonylurea receptor 1transient receptor potential melastatin 4 (Sur1
Trpm4) dan, dalam beberapa kasus, saluran microglial Sur1Kir6.2 (KATP).
Beberapa studi praklinis telah menemukan glibenklamide menjadi pengobatan yang
efektif dalam model tikus stroke iskemik, dan studi retrospektif menunjukkan
bahwa berada dan selama dalam pengobatan sulfonilurea yang diikuti dengan
proses iskemik SSP secara signifikan meningkatkan keluaran. Keberhasilan ujicoba
praklinis telah menetapkan panggung untuk uji klinis untuk meneliti efek protektif
glibenklamid yang diikuti oleh stroke iskemik.
Pemeriksaan laboratorium tambahan telah melibatkan Sur1 dalam
patofisiologi proses hemoragik SSP, terutama dalam perkembangan edema
vasogenik dan neuroinflamasi. Dalam model yang relevan secara klinis dari
perdarahan subarachnoid, glibenklamid memperbaiki beberapa keluaran jangka
pendek yang merugikan dan, yang lebih penting, meningkatkan fungsi kognitif
jangka panjang.
Publikasi terakhir telah meninjau peran saluran Sur1, Trpm4 dan KATP
[dalam cedera SSP. Namun, tujuan kita dalam ulasan ini adalah untuk menyoroti
penggunaan potensi glibenklamid dalam mengobati iskmik SSP dan untuk
menyajikan bukti praklinis mendukung potensi terapi glibenclamide di lesi
hemoragik SSP. Kami menyediakan gambaran dari studi praklinis terapi
glibenklamid untuk iskemia SSP, membahas data yang tersedia dari penyelidikan
klinis, dan menyimpulkan dengan hasil praklinis menjanjikan yang menyarankan
glibenclamide dapat menjadi pilihan terapi yang efektif untuk stroke iskemik dan
stroke hemoragik.

2. Mekanisme Patologi Sulfonylurea Reseptor 1 (Sur1)

Sur1 dikodekan oleh gen Abcc8 dan bertindak sebagai subunit pengaturan untuk
dua saluran ion yang berbeda:
(i) Saluran ATP-sensitif K +, Kir6.2, yang, bersama-sama dengan Sur1,
membentuk saluran KATP; dan
(ii) ATP- dan kalsium-sensitif saluran kation non-selektif, transient receptor
potential melastatin 4 (Trpm4), yang bersama-sama dengan Sur1,
membentuk saluran Sur1-Trpm4.
Saluran KATP dan Sur1-Trpm4, sementara diatur oleh Sur1, memiliki efek
fungsional yang berlawanan. Pembukaan saluran KATP membuat hiperpolarisasi
sel sedangkan pembukaan saluran Sur1-Trpm4 mendepolarisasi sel. Sel
depolarisasi atau hiperpolarisasi memiliki konsekuensi fisiologis yang penting.
Sur1-Trpm4-termediasi depolarisasi adalah penting untuk mengurangi masuknya
kalsium patologis melalui saluran tegangan-independen, tetapi jika tidak dicek, ion
mengalir melalui saluran ini menyebabkan edema sitotoksik dan kematian nekrosis
sel. KATP memediasi hiperpolarisasi adalah penting untuk mengurangi masuknya
kalsium melalui saluran tegangan-dependen, tetapi bila berlebihan, knalpot ATP
mengkonsumsi tindakan kompensasi dalam neuron dan menumpulkan respon
seluler terhadap rangsangan eksternal dalam mikroglia.
Saluran Sur1-Trpm4 dalam neuron, astrosit, oligodendrosit, dan sel endotel
mikrovaskuler yang diregulasi setelah iskemia fokal dan perdarahan, mungkin
untuk melindungi terhadap kenaikan berlebihan kalsium intraseluler dan memicu
selanjutnya kaskade kematian sel yang bergantung pada kalsium. Namun, deplesi
ekstrim ATP, seperti yang terjadi pada iskemia dan perdarahan, dapat
mengakibatkan aktivasi saluran persisten yang mengarah ke influks patologis dari
Na +, Cl -, dan air, menyediakan mekanisme molekuler utama dari edema sitotoksik
dan nekrosis (onkotik) kematian sel di SSP.
Sementara keterlibatan patologis saluran Sur1-Trpm4 telah dibuktikan pada
cedera SSP iskemik dan hemoragik, bukti terbaru juga mendukung peran potensial
dari saluran KATP otak dalam mempromosikan cedera neuroglial. Dalam iskemia,
penipisan ATP menghasilkan pelepasan potasium KATP yang berlebihan, yang
dapat meningkatkan gaya penggerak elektrokimia dan masuknya kalsium, pengatur
utama kaskade kematian sel. Mikroglial KATP dimediasi efflux kalium juga dapat
mengakibatkan gangguan poten dalam potensial membran dan mengganggu
tanggapan microglial yang menguntungkan bagi lingkungan neurokimia sekitarnya.
Memang, bukti terbaru hubungan iskemia diinduksi aktivasi saluran KATP untuk
pengembangan fenotip mikroglial neurotoksik.
Dari catatan, saluran Sur1-regulated ini secara transrikpsional diupregulasi
secara progresif selama beberapa jam setelah timbulnya iskemia atau perdarahan.
Secara kritis, karena jam berlalu antara cedera SSP dan upregulasi dari Sur1,
terbentuk waktu jendela terapi yang menguntungkan untuk menargetkan dan
mencegah Sur1-termediasi dari kerusakan SSP.

3. Uptake glibenklamid di Perdarahan dan Iskemia Sistem Saraf Pusat (SSP)

Saluran Sur1-Trpm4 diblok oleh sulfonilurea generasi pertama dan generasi

kedua. Biasanya, glibenclamide tidak menumpuk di otak. Namun, penetrasi ke otak
meningkat setelah proses iskemik dan hemoragik. Iskemia otak menghasilkan
asidosis laktat fokal dan lingkungan pH yang relatif rendah. Glibenklamid adalah
asam lemah dan, dengan demikian, kelarutan lemak dan kemampuan untuk
menembus sawar darah-otak (BBB) ditingkatkan pada pH rendah. Dalam konteks
perdarahan SSP, BBB yang disfungsional meningkatkan penyerapan pasif
glibenklamid ke dalam jaringan lokal untuk fokus cedera. Dengan gangguan BBB
lokal, ekstravasasi plasma menyebabkan edema vasogenik, yang membawa
glibenklamid, obat yang sangat terikat protein, ke dalam ruang ekstravaskuler.
Akibatnya, dosis obat yang relatif rendah dapat digunakan untuk mendapatkan efek
terapeutik yang baik pada stroke iskemik dan hemoragik.

4. Stroke iskemik

4.1. Penargetan Sur1 di SSP Iskemik - Model Hewan

Iskemia fokal SSP dikaitkan dengan disfungsi mikrovaskuler yang

progresif. Disfungsi ini awalnya bermanifestasi sebagai edema ionik, yang dapat
diikuti oleh edema vasogenik dan transformasi hemoragik, tergantung pada
tingkat keparahan cedera awal. Cedera sekunder lebih lanjut dapat terjadi melalui
kompresi jaringan di sekitarnya, yang akhirnya menyebabkan kematian. Sementara,
molekul kunci yang terlibat dalam disfungsi mikrovaskuler ini mengalami
upregulasi dari saluran Sur1-regulated dan kerusakan berikutnya dimediasi oleh
saluran ini. Studi praklinis dari beberapa laboratorium independen menunjukkan
bahwa penghambatan Sur1 oleh glibenckamidd mengurangi manifestasi sekunder
yang merugikan dan meningkatkan hasil yang menguntungkan dalam model tikus
iskemia serebral fokal.

4.2. Penghambatan Glibenclamide dari Sur1 di Stroke Non-Lethal

Dalam beberapa model yang berbeda dari moderat-keparahan stroke

iskemik, terapi sulfonilurea menguntungkan memodulasi cedera SSP,
neurogenesis, dan fungsi neurologis jangka panjang. Dalam stroke model non-letal,
glibenklamid atau gliclazide mengurangi volume lesi dan kerusakan kortikal dan
meningkatkan skor neurologis fungsional. Pengobatan glibenklamide setelah
iskemia fokal juga meningkatkan label BrdU dan Neun di dalam dan sekitar daerah
infark, menunjukkan peningkatan neurogenesis kortikal. Efek jangka panjang dari
pengobatan glibenklamid setelah iskemia non-letal juga telah diperiksa. Ortega dkk
menemukan perbaikan yang signifikan dalam sensorimotor dan fungsi kognitif
yang berlangsung hingga 1 bulan setelah terapi glibenklamid untuk proses iskemik
SSP. Dalam penelitian ini oleh Ortega dkk serta dalam sebuah tinjauan terbaru,
glibenklamid didalilkan untuk mengerahkan efek perlindungan jangka panjang
berikut iskemia melalui penghambatan saluran KATP mikroglial, sehingga
mendorong fenotipe neuroprotektif ditandai dengan peningkatan kapasitas
fagositosis mikroglia.

4.3 Inhibisi Glibenklamid Sur1 pada Stroke Letal

Glibenklamid juga merupakan agen terapetik poten pada iskemik otak yang
merupakan komplikasi dari edema otak masif. Pada kasus dengan infark yang
masif, glibenklamid secara signifikan dapat menurunkan pembentukan edema,
pembengkakan hemisfer, dan mortalitas. Apabila dibandingkan dengan
kraniektomi dekompresif (Decompressive Craniectomy), yang sering dilakukan
pada pasien dengan stroke parah disertai komplikasi edema masif, glibenklamid
dapat mengurangi edema otak dan meningkatkan perbaikan status neurologis. Baik
kraniektomi dekompresif maupun glibenklamid dapat menurunkan mortalitas,
namun fungsi neurologis selama beberapa minggu berikutnya hanya mengalami
perbaikan dengan glibenklamid, hal ini menunjukkan bahwa mencegah timbulnya
pembengkakan otak lebih dianjurkan daripada melakukan dekompresi pada otak
yang sudah mengalami pembengkakan.

4.4 Glibenklamid vs Recombinant Tissue Plasminogen Activator (rtPA)

Baru-baru ini, satu-satunya obat yang diakui sebagai terapi stroke iskemik akut
adalah recombinant tissue plasminogen activator (rtPA). Namun, beberapa resiko,
seperti konversi perdarahan, dapat timbul ketika pemakaian rtPA. Pada subyek
penelitian tikus yang mengalami iskemik, glibenklamid, ketika dikombinasi dengan
rtPA, dapat mengurangi timbulnya perdarahan dan edema simtomatis. Sementara
terapi hanya dengan glibenklamid atau rtPA saja dapat meningkatkan perbaikan
status neurologis, skor perbaikan terbaik dapat diamati pada tikus yang mendapat
terapi rtPA dan glibenklamid.
4.5 Penelitian Klinis Retrospektif

Pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang mendapat terapi obat golongan
sulfonilurea generasi kedua dibandingkan dengan pasien dengan diabetes yang
mendapat terapi non farmakologi pola makan dan olahraga setelah terjadinya stroke
iskemik akut untuk menentukan apakah terapi sulfonilurea dapat mengurangi
kerusakan neurologis yang ditimbulkan oleh iskemik sistem saraf pusat. Dua
laporan membandingkan pasien diabetes yang menggunakan terapi sulfonilurea
sebelum onset stroke dengan pasien yang tidak mendapat terapi sulfonilurea,
peneliti melaporkan bahwa tidak terdapat efek samping pada tingkat keparahan
stroke, mortalitas, atau keluaran fungsional jangka panjang pada penggunaan terapi
sulfonilurea sebelum muncul onset stroke. Selain itu, peneliti mengamati bahwa
beberapa pasien yang melanjutkan terapi sulfonilurea menunjukkan perbaikan
ringan status neurologis. Penelitian follow-up secara retrospektif membandingkan
pasien diabetes yang tidak mendapat terapi sulfonilurea dengan pasien diabetes
yang selama beberapa hari setelah kejadian stroke iskemik akut, memiliki hubungan
yang erat antara penggunaan sulfonilurea dengan peningkatan kelangsungan hidup,
perbaikan fungsi kemandirian, penurunan skala skor stroke NIH, dan penurunan
pembentukan perdarahan. Secara keseluruhan, penelitian retrospektif pada pasien
diabetes dengan stroke menunjukkan bahwa apabila pasien mendapat terapi
sulfonilurea ketika onset stroke, penggunaan obat tersebut harus tetap dilanjutkan
kecuali jika terdapat kontraindikasi.

4.6 Penelitian Klinis Prospektif

Bukti preklinis yang mendukung kemampuan glibenklamid dalam

memperbaiki manifestasi sekunder yang merugikan dan meningkatkan perbaikan
status neurologis pada subyek penelitian tikus dengan stroke iskemik, bersamaan
dengan peneltian retrospektif yang telah diulas diatas, merupakan inspirasi untuk
dilakukannya penelitian klinis prospektif. Penelitian tersebut mengevaluasi efek
terapi RP-1127, suatu formulasi intravena dari glibenklamid.
 Baru-baru ini, telah dilakukan penelitian fase Iia yang mengevaluasi
keuntungan potensial dari RP-1127 pada 10 pasien dengan stroke iskemik sirkulasi
anterior yang parah dengan resiko tinggi timbul edema otak masif. Jika dibandingan
dengan pasien yang tidak mendapat terapi, glibenklamid dapat menurunkan
insidensi edema masif, dan hanya 2 dari 10 pasien yang membutuhkan terapi
standard seperti osmoterapi, intubasi, atau kraniektomi dekompresif. Hematoma
parenkim yang secara klinis signifikan mengalami penurunan dari 30% menjadi
0%. Dibandingkan dengan pasien yang mendapat terapi berupa kraniektomi
dekompresif, proporsi pasien dengan skor modified Rankin Scale (mRS) yang
dilakukan selama 30 hari 4 mengalami peningkatan pada pasien dengan terapi
RP-1127. Saat ini sedang dilakukan penelitian untuk membuktikan keamanan dan
efektivitas RP-1127 IV pada stroke iskemik sirkulasi anterior yang parah.

5. Sur1 pada Stroke Hemoragik

5.1 Perdarahan Subarakhnoid

Perdarahan subarakhnoid terhitung sebagai 10% dari seluruh masalah yang

timbul pada pasien stroke di masyarakat dan memiliki angka mortalitas 30-hari
mendekati 50%. Pasien yang selamat dapat mengalami lesi sekunder dan disabilitas
kognisi jangka panjang akibat berbagai kaskade meliputi stress oksidatif ,
neuroinflamasi, dan vasospasme. Selama ini, vasospasme dianggap sebagai
penyebab utama lesi sekunder. Namun, penelitian terbaru menyatakan bahwa
meredakan gejala vasokonstriksi ternyata tidak berhubungan dengan perbaikan
klinis. Inflamasi yang terjadi setelah timbulnya perdarahan subarakhnoid juga dapat
menimbulkan lesi otak sekunder, dan dapat menjadi penyebab vasospasme.
Inflamasi akan menyebabkan apoptosis dan mengganggu fungsi sawar darah otak
sehingga mengakibatkan peningkatan permeabilitas dan timbul edema vasogenik.
Area 5-flanking dari Abcc8 promoter merupakan gen yang mengkode Sur1,
memiliki 2 daerah lokasi berikatan dengan faktor nuklear kB (NF-kB), menandakan
bahwa Sur1 dapat berpengaruh dalam respon inflamasi setelah timbul perdarahan
subarakhnoid.
5.2 Menargetkan Sur1 pada Perdarahan Subarakhnoid

Pada konteks proinflamasi dari perdarahan subarakhnoid yang terjadi akibat

pungsi unilateral arteri karotis interna, hibridisasi in situ menunjukkan ekspresi
yang kuat dari mRNA Abcc8 dan pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan
ekspresi berlebihan Sur1 pada neuron dan pembuluh darah kecil yang berkaitan
dengan perdarahan subarakhnoid, dimana persinyalan TNF dan NF-kB sangat
maksimal. Penelitian in vitro menunjukkan hubungan antara inflamasi dan Sur1,
bahwa upregulasi Sur1 disebabkan oleh aktivasi NF-kB yang diperantarai oleh
TNF. Penelitian lain mengatakan bahwa Sur1-Trpm4 terlibat dalam patofisiologi
perdarahan subarakhnoid. Pada otak manusia dan tikus setelah timbul perdarahan
subarakhnoid, subunit Sur1 dan Trpm4, namun bukan subunit Sur1 dan Kir6.2,
dapat terdeteksi pada area korteks yang sejajar dengan area perdarahan.

Efek inhibisi Sur1 dengan glibenklamid setelah timbulnya perdarahan

subarakhnoid juga telah diperiksa. Glibenklamid dapat mengurangi edema
vasogenik, inflamasi, dan aktivasi caspase-3 setelah timbul perdarahan
subarakhnoid. Perdarahan subarakhnoid menyebabkan peningkatan yang bermakna
dari permeabilitas sawar darah otak dan mengganggu ekspresi dan lokalisasi normal
protein tight junction. Glibenklamid secara signifikan dapat mengurangi perubahan
pada permeabilitas sawar darah otak akibat perdarahan subarakhnoid, seperti yang
telah ditunjukkan oleh penurunan abnormalitas tight junction dan penurunan
pembentukan edema. Perdarahan subarakhnoid juga mengakibatkan akumulasi
substansi yang diedarkan melalui darah pada parenkim otak sehingga menyebabkan
aktivasi mikroglia dan astrosit serta amplifikasi respon inflamasi. Pada tikus yang
mendapat terapi glibenklamid setelah mengalami perdarahan subarakhnoid,
inflamasi lokal dan astrositosis reaktif secara signifikan mengalami penurunan.
Penurunan inflamasi tersebut memiliki efek yang signifikan pada kematian sel.
Inflamasi sering mengakibatkan aktivasi jalur sinyal yang akan menginduksi
apoptosis, contohnya melalui aktivasi caspase-3 yang diinduksi oleh TNF. Pada
hewan yang mendapat glibenklamid, aktivasi caspase-3 dan apoptosis yang terjadi
secara signifikan mengalami penurunan pada sel endotel dan parenkim.
 Walaupun pemahaman kami mengenai efek patologis dari inflamasi dan
vasospasme dalam konteks perdarahan subarakhnoid telah mengalami
perkembangan, terdapat kekurangan dalam hal terapi untuk memperbaiki gangguan
kognisi yang muncul setelah adanya perdarahan subarakhnoid. Pada tikus, sirkuit
neuronal termasuk korteks entorhinalis memiliki peran penting dalam hal spatial
learning, dan perdarahan yang timbul di lokasi tersebut sering memiliki klinis yang
menyerupai perdarahan subarakhnoid derajat tinggi yang seringkali menyebabkan
pasien memiliki gangguan kognisi jangka panjang. Setelah perdarahan
subarakhnoid pada korteks entorhinal, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa
neuroinflamasi, demyelinisasi, dan apoptosis juga dapat menyebabkan penurunan
kemampuan spatial learning. Terapi dengan glibenklamid dapat menurunkan
apoptosis neuron hipokampus, melindungi substansia alba pada perforant pathway
dan, yang terpenting, secara signifikan dapat memperbaiki gangguan spatial
learning jangka panjang.

6. Kesimpulan

Efek protektif glibenklamid telah dibuktikan pada subyek penelitian tikus yang
mendapat perlakuan iskemik dan perdarahan sistem saraf pusat. Bukti
menunjukkan peran penting kanal Sur1-Trpm4 pada edema sitotoksik, kematian sel
nekrotik, disfungsi mikrovaskuler, pembentukan edema ionik dan vasogenik, serta
perdarahan dan neuroinflamasi sekunder. Bukti tambahan menunjukkan adanya
peran penting kanal KATP (Sur1-Kir6.2) pada reaktivitas mikroglia. Glibenklamid
telah terbukti bermanfaat dalam mengurangi tingkat kerusakan sistem saraf pusat
dan meningkatkan perbaikan klinis pada hewan percobaan tikus dengan stroke
iskemik dan stroke perdarahan. Penelitian retrospektif, dan juga penelitian prospktif
fase IIa, menunjukkan hasil yang menjanjikan pada intervensi terapi dengan
glibenklamid pada pasien dengan stroke iskemik. Penelitian-penelitian tersebut
mempermudah pemahaman kami tentang peran Sur1 pada stroke iskemik dan
hemoragik. Glibenklamid menunjukkan hasil yang sangat menjanjikan untuk terapi
masa depan dari stroke iskemik dan hemoragik, menyediakan lebih banyak pilihan
bagi penyakit dengan terapi saat ini yang sangat terbatas.