O genoma humano e suas influncias nas deficincias - DNA repetitivo em tandem: sequencias curtas (em torno de 4
bases) que so encotradas vrias vezes.
auditivas
- Microssatlites: so muito utilizados para testes de
- Gene: no existe um conceito que seja aceito por toda a comunidade paternidade, pois tm uma variao muito grande de um
cientfica. A definio principal a que gene uma unidade de indviduo para outro, tornando essas sequencias bastante
informao gentica que codifica polipeptdeo ou RNA. S que o gene especficas.
possui uma parte que no codificada nenhuma estrutura. A parte inicial do
gene, uma regio chamada promotor, atua como local de ligao da RNA - No existe correspondncia entre o tamanho do cromossomo com a
polimerase para inicio da transcrio e, portanto, pode ou no ser quantidade de genes.
considerado parte do gene.
- Os cromossomos 21, 18 e 13 so os cromossomos autossmicos com
- Um mesmo gene pode ser capaz de sintetizar mais de um menor nmero de genes. No coincidncia que as trs sindromes mais
tipo de protena pelo mecanismo do splicing alternativo, que comuns relacionadas a uma trissomia cromossmica sejam exatamente
basicamente cliva partes do mRNA j transcrito, as que afetam esses trs cromossomos: sindrome de Down, sindrome de
recombinando-o, para formao de novas sequncias dessas Edwards e sindrome de Patau. Isso ocorre porque h a compatibilidade
molculas. com a vida somente nesses casos em que o nmero de genes menor.
- Famlias de gene: unidades de informao presentes vrias vezes no - Influncias dos genes nas deficincias auditivas:
genoma que codificam uma mesma estrutura.
- Mutaes de bases em genes que codificam os componentes bsicos
- Pseudogenes: genes que sofrem modificaes e perdem a para a captao e processamento do som.
funo, principalmente para atender demanda de
necessidades da acordo com cada fase da vida. Exemplo da - As deficincias auditivas so divididas em sindrmicas e no-
hemoglobina: a demanda de oxignio de um embrio sindrmicas. Nas deficincias sindrmicas, o indivduo tem uma sndrome
diferente da demanda de um indivduo adulto. Ento, a medida que foi causada por alterao em um cromossomo e um dos sinais dessa
que esse indivduo cresce, determinados genes so ativados, sndrome a mal formao do canal auditivo, por exemplo. Nas
enquanto que outros so inativados para otimizar as deficincias auditivas no-sindrmicas, o indivduo possui, isoladamente,
necessidades deste indivduo. uma deficincia auditiva. Esses casos so mais frequentes e existem
mais de 100 genes que tem alguma relao com deficincias auditivas.
- 1990 Projeto Genoma Humano: tinha o objetivo de mapear todos os Basicamente, esses genes codificam protenas essenciais no processo de
genes existentes no genoma e determinar toda a sequncia do DNA que captao do som e transduo dessa mensagem para o crebro.
compunha os cromossomos humanos. O projeto era pblico, tinha
durao de 15 anos e contava com a participao de vrios paises, cada - As deficincias mais comuns so autossmicas recessivas.
um sequenciando uma pequena parte de genoma.
DNA e estrutura molecular dos cromossomos
- Em 1998, ainda no havia sido concluida a sequenciao de nenhum
gene inteiro. Neste mesmo ano uma empresa privada ligada ao maior - A estrutura do DNA foi completamente descoberta por Watson e
fabricante de equipamentos sequenciadores de DNA anunciou para o Crick, atravs de um processo chamado de construo de
mundo que iam iniciar os trabalhos para a sequenciao do genoma, e modelo, na qual eles reuniram os resultados de experimentos
iriam fazer isso at o ano de 2001. Isso gerou uma preocupao muito
anteriores para formar o modelo de dupla-hlice.
grande, j que, se uma empresa privada sequenciasse o DNA, ela iria
patentear todas as informaes obtidas a partir dali. - Informaes que j existiam:
- Devido a essa presso, o projeto finalmente comeou a andar. Em
- Ele contm trs componentes qumicos: (1) fosfato, (2)
1999, foi anunciada a sequenciao do primeiro cromossomo, o
um acar chamado desoxirribose e (3) quatro bases
cromossomo 22, o menor existente.
nitrogenadas: adenina, guanina, citosina e timina.
- Em 2001, o rascunho do projeto genoma humano foi publicado tanto
pelo iniciativa pblica quanto pela privada. - Duas das bases, adenina e guanina, tem estrutura de
dois anis caractersticos de um tipo de substncia chamada de
- Em 2003 houve o trmino oficial do projeto. purina. As outras duas, citosina e timina, tem estrutura de um s
anel, chamada de pirimidina.
- 20 mil genes sequenciados, mas somente 1,5% do genoma
corresponde aos xons, que so, teoricamente, as regies codificantes de
- Nucleotdeo: componente bsico do DNA (um grupo
protenas.
fosfato + uma desoxirribose + uma das bases nitrogenadas).
- Dos outros 88,5%, 25% corresponde a ntrons e 75% a DNA intergnico.
O termo DNA lixo, muito utilizado a um tempo atrs para se referir a essa
- A quantidade de T sempre igual a de A, e a
parte do genoma no codificante, no entanto, j no pode mais ser quantidade de C sempre igual a de G. Contudo, no
utilizado. Foi comprovado que essas pores do DNA exercem papel necessariamente A + T = C + G.
muito importante na regulao dos genes.
- A quantidade de purinas (A e G) era igual a quantidade
- Mais de 50% do nosso genoma formado por material repetitivo: de pirimidinas (T e C).
- Telmero: uma unidade de repetio curta localizada na
extremidade dos cromossomos que tem funo protetiva contra as
enzimas que fazem a degradao do material gentico
(exonucleases); alm disso, os telmeros marcam a vida til da
clula, j que seu encurtamento, derivado de cada diviso, sinaliza
para a clula o momento certo da apoptose; ele tambm evita a
fuso das pontas com outras molculas de DNA;
- A replicao do DNA:
- Nveis de compactao cromossmica: - Topoisomerase II: tambm alivia a tenso das fitas, mas age
produzindo quebras nas duas cadeias do DNA de uma vez. Aps
- 1 nvel: enrolamento do DNA em grupos contendo 8 a quebra, ela prende as extremidades atravs de ligaes
protenas histonas, que so fixadas para no permitir o seu covalentes, passa a dupla cadeia atravs do corte e sela a quebra.
desenrolamento por uma protena histona H1. Cada grupo
chamado de nucleossomo e a estrutura resultante parecida com - DNA polimerase: presente tanto em clulas procariticas como
um colar de contas. em eucariticas, responsvel pela polimerizao das novas fitas
de DNA. Ela faz isso adicionando nucleotdeos extremidade 3
- 2 nvel: dobramento e aproximao dos OH da cadeia em crescimento.
nucleossomos, formando uma estrutura chamada de solenide.
Propriedades da enzima:
3 nvel: molcula de DNA altamente condensada.
- Todas as DNA polimerases requerem um molde, o
- Centrmero: local de unio das cromtides irms e local onde as primer, pois a enzima s consegue agir na presena de
fibras do fuso se ligam na hora da separao dessas cromtides.
extremidade 3' livre. O primer que sintetizado pela primase e tem
a caracterstica de ser sequencias compostas por RNA.
- Filamento contnuo e descontnuo: - DNA ligase: faz a juno das pontas 3 do DNA preenchedor do
espao onde havia o primer (que j foi retirado pela POL I) ponta
medida que a DNA POL III avana, a dupla hlice
5 do fragmento de Okazaki posterior.
continuamente desenrolada na frente da enzima para expor mais
os filamentos nicos de DNA que atuaro como moldes. - Importncia do telmero:
Entretanto, como a DNA polimerase sempre adiciona nucleotdeos
na ponta 3 crescente, apenas um dos dois filamentos de A replicao da molcula linear de DNA em um cromossomo
polaridade inversa (53) pode servir como molde para a eucaritico ocorre em ambas as direes a partir de vrias origens
replicao no sentido da forquilha de replicao. Para esse de replicao. Esse processo replica a maioria do DNA
filamento, a sntese pode ocorrer de modo contnuo no sentido da cromossmico, mas h um problema inerente em replicar as duas
forquilha; o novo filamento sintetizado nesse molde chamado de pontas das molculas lineares de DNA, as regies chamadas de
filamento contnuo. A sntese do outro filamento tambm ocorre telmeros. A sntese contnua do filamento contnuo pode ocorrer
nas pontas crescentes 3, mas essa sntese est no sentido at a ponta do molde. Entretanto, a sntese do filamento
errado, pois, para esse filamento, a sntese de direo 53 descontnuo requer primers frente do processo; logo, quando o
est distante da forquilha de replicao. Portanto, a sntese que se ltimo primer removido, resta uma ponta unifilamentar em uma
move afastando-se da forquilha de replicao no pode continuar molcula filha de DNA. Se o cromossomo-filho com essa molcula
por muito tempo. Ela deve ser em seguimentos curtos: a de DNA fosse replicado novamente, o filamento faltando
polimerase sintetiza um segmento e, ento, move-se para a ponta sequencias na ponta seria uma molcula bifilamentar encurtada
5 do segmento, onde a forquilha crescente exps um novo molde, aps a replicao. A cada ciclo subsequente de replicao, o
e comea novamente o processo. Esses trechos curtos de DNA telmero continuaria a se encurtar, at que informaes
recm-sintetizado so chamados de fragmentos de Okazaki. Cada codificantes essenciais fossem perdidas.
fragmento de Okazaki precisa de seu prprio primer. O novo
filamento formado chamado de filamento descontnuo.
Para isso no ocorrer, um componente do sistema, a enzima seriam confundidos com quebras bifilamentares pela clula e
telomerase, faz a adio de mltiplas cpias de uma sequencia tratados como tais. As quebras bifilamentares so muito
simples no-codificantes nas pontas 3 da molcula de DNA. A perigosas, pois podem resultar em instabilidade cromossmica
protena telomerase leva uma pequena molcula de RNA, parte da que pode levar a cncer e uma variedade de fentipos associados
qual atua como um molde para a polimerizao da unidade ao envelhecimento.
repetida telomrica. A RNA telomerase primeiro se helicoidiza ao
prolongamento 3 do DNA, que ento ampliado com o uso de - Embora a maioria das clulas germinativas tenham ampla
dois componentes da telomerase: o pequeno RNA (como molde) e telomerase, as clulas somticas produzem muito pouca ou
a protena ( como atividade de polimerase). Aps a adio de nenhuma telomerase. Por esse motivo, os cromossomos das
alguns nucleotdeos ao prolongamento 3, a RNA polimerase celulas somticas proliferativas ficam progressivamente mais
move-se ao longo do DNA de modo que a ponta 3 possa ser mais curtos a cada diviso celular, at que a clula para todas as
estendida por sua atividade de polimerase. A primase e a DNA divises e entre em fase de senescncia.
polimerase ento usam o prolongamento 3 como molde para
- H tambm uma relao da telomerase com o cncer: ao
preencher o final do outro filamento de DNA.
contrrio das celulas normais, a maioria das celulas cancerosas
tem atividade de telomerase. A habilidade em manter telmeros
funcionais pode ser um dos motivos pelos quais as celulas
cancerosas, mas no as normais, podem crescer em culturas de
celulas por dcadas, e so consideradas imortais.
- Propriedades do RNA:
- Tipos de RNA:
- Estrutura primria: sequencia linear de aminocidos. - Cdons de fim: alguns cdons no especificam nenhum
aminocido, Esses cdons so cdons de fim, ou de trmino
- Estrutura secundria: dobramento da protena em
UAG, UGA e UAA.
regies especficas ( hlice e folha pregueada).
- Traduo do cdon pelo tRNA: a estrutura do tRNA tem forma de
- Estrutura terciria: dobramento da estrutura
um trevo consistindo em quatro hastes de dupla hlice e trs alas
secundria.
unifilamentares. A ala do meio de cada tRNA chamada de ala
- Estrutura quaternria: composta de dois ou mais do anticdon porque leva a trinca de nucleotdeos complementar
polipeptdeos separados dobrados, tambm chamados de ao cdon, o anticdon. Como os cdons no mRNA so lidos no
subunidades. sentido 5 3, os anticdons so orientados e escritos no
sentido 3 5.
- As regras pelas quais a estrutura primria convertida em
estruturas de ordem superior so incompletamente Os aminocidos so ligados aos tRNA por enzimas chamadas de
compreendidas. Entretanto, pelo conhecimento da sequencia aminoacil-tRNA sintetases. Existem 20 dessas marcantes enzimas
primria da protena podem ser previstas as funes de regies na clula, uma para cada um dos 20 aminocidos. Um tRNA com
especficas. Essas sequencias associadas a determinadas aminocido ligado chamado de carregado. Cada aminocido tem
funes so chamadas de domnios. uma sintetase especfica que o liga apenas aos tRNA que
reconhecem os cdons para esse determinado aminocido. Para
- O cdigo gentico no superposto: catalisar essa reao, a sintetase tem dois stios de ligao: um
para o aminocido e outro para o tRNA cognato. Um aminocido
ligado a ponta 3 de seu tRNA.
- Eventos ps-traducionais:
- Em um momento qualquer da histria de uma clula, apenas Normalmente, o complexo de metabolismo da lactose
uma frao dos RNA e protenas codificadas em seu genoma no est operando. Isso acontece porque existe um gene
expressa. Em momentos diferentes, o perfil dos produtos gnicos regulador do Operon LAC que est codificando uma protena
expressos pode diferir marcantemente, tanto com relao s repressora que tem funo de bloquear a expresso desse
protenas que so expressas como em que nveis. Operon LAC Controle negativo.
Se existe lactose no meio, a lactose interage com a
protena repressora, que muda de conformao, e libera o Operon
para funcionar, iniciando a transcrio.
- Basal: garantem um nvel bsico de transcrio. Apesar do cromossomo Y ter um nmero menor de genes,
existem genes que esto presentes em ambos os cromossomos,
- Especial: modulam uma maior ou menor transcrio.
que permitem que eles pareiem na hora da meiose. Para no
haver uma produo maior de produtos transcricionais nas
mulheres, devido ao fato de o cromossomo X conter mais genes,
Enhancer ou acentuadores: h uma inativao aleatria de um dos cromossomos X nas
sequencias no DNA que atuam como clulas femininas em um dos estgios iniciais do desenvolvimento.
moduladores da transcrio e, em Esse mecanismo de inativao chamado de COMPENSAO
geral, se situam muito distantes da DE DOSE. A inativao aleatria, ou seja, em cada clula j
regio que ser transcrita. A posio formada, pode haver a inativao de um cromossomo X. Contudo,
dos enhancers pode ser tanto antes todas as celulas geradas a partir dessa clula vo ter o mesmo
quanto depois da regio a ser cromossomo X inativado. Com isso, uma parcela das celulas da
transcrita (considerando o fmea pode ter o X paterno inativado, enquanto que a parcela
deslocamento do RNA polimerase) e nessas restante tem o X materno inativado.
regies do DNA se ligam protenas regulatrias
(os fatores de transcrio especial) que Existe uma regio no cromossomo X, chamada de XIC (centro de
aumentam a eficincia da iniciao da inativao do cromossomo X), que contm o gene XIST. Esse
transcrio ou que ativam a regio promotora gene regulado por eventos tradicionais de regulao gnica,
para ligao com a RNA polimerase. como a metilao. O acrscimo de grupos metil ao DNA esconde
alguns stios com funes importantes e isso impede que
Sequencias silenciadoras: quando protenas tenham acesso a esse stio. Ento, um dos genes XIST
reconhecidas pelos fatores de transcrio ir passar por um processo de metilao e ir ser silenciado. O
especial, diminuem a transcrio dos genes. outro gene XIST ativo produz mRNAs que iro se associar ao
cromossomo responsvel pela sua produo, induzindo a sua
- Exemplos de sinais que regulam a expresso gnica: condensao, formando o corpsculo de Barr. O cromossomo que
teve o gene XIST inativado ser o cromossomo ativo.
- Alteraes ambientais (luz, calor).
Mecanismos de Herana
- Hormnio
- Herana Autossmica Dominante:
- Fatores de crescimento e diferenciao celular
- O fentipo expresso tanto em homozigotos quanto em
- Alteraes nutricionais
heterozigotos para um alelo mutante.
Outras formas de controle da expresso gnica:
- A caracterstica ocorre igualmente em homens e mulheres.
- Splicing alternativo: as diferentes formas de se montar
- Indivduos afetados so filhos de casais onde pelo menos um
o mRNA podem interferir em sntese de diferentes protenas.
dos conjunges afetado. Dessa forma, um casal normal no pode
- Estabilidade do mRNA: quanto mais rpido o mRNA ter filhos afetados (a no ser que haja mutao ou penetrncia
degradado, menos protenas sero formadas. Quanto mais tempo reduzida do gene).
ele fica, mais protenas sero formadas.
- A caracterstica ocorre em todas as geraes.
- o tamanho da cauda Poli (A): quanto maior a
- As unies que produzem crianas com doena autossmica
cauda Poli (A), maior o tempo de vida do
podem ser entre dois heterozigotos (D/d) para a mutao ou, mais
mRNA.
frequentemente, entre um heterozigoto para a mutao (D/d) e um
- sequencias na regio 3 UTR que so pontos homozigoto para um alelo normal (d/d). Nesse ultimo caso, o risco
de ligao protenas que controlam a dos descendentes serem afetados de 50%.
degradao de mRNA na clula protena
- Dominante pura: homozigotos e heterozigotos para um
ligada: mRNA pode ser degradado.
alelo mutante so igualmente afetados Distrbios muito raros
devido ao fato de o fentipo homozigoto ser, geralmente, fatal.
Ex da Doena de Huntington: o distrbio mais nos tecidos pertinentes que possuem o alelo mutante no
frequentemente invocado como dominante puro, porque cromossomo ativo versus inativo.
a doena geralmente semelhante em natureza e
gravidade de sintomas tanto em heterozigotos quanto - Nas raras situaes nas quais uma mulher portadora de um alelo
em homozigotos. Contudo, mesmo essa patologia recessivo ligado ao X manifesta a expresso fenotpica da doena,
parece apresentar um curso de durao mais acelerado ela denominada de heterozigoto manifesto.
desde o incio da doena at o bito em indivduos
- Herana recessiva ligada ao X:
homozigotos, se comparados aos heterozigotos.
- expressa no fentipo de todos os homens que receberam a
- Incompletamente dominante: mais comumente, os
mutao, mas somente nas mulheres que so homozigotas para a
distrbios dominantes so mais graves em homozigotos do que
mutao. Com isso, so bem mais frequentes em homens que
em heterozigotos.
mulheres.
Ex da Acondroplasia: se manifesta como um nanismo de
Ex da Hemofilia A: o sangue no consegue coagular
membros curtos e cabea grande. Os indivduos
normalmente devido a uma deficincia do fator VIII, uma protena
homozigotos so muito mais gravemente afetados do
da cascata de coagulao.
que os heterozigotos e comumente no sobrevivem ao
perodo ps-natal imediato. Ex do Daltonismo
- Codominantes: ocorre a expresso fenotpica de dois - Herana dominante ligada ao X:
alelos diferentes para um locus.
- regularmente expresso em heterozigotos.
Ex: tipo sanguneo AB.
- Pode ser distinguida da herana autossmica dominante pela
- Herana Autossmica recessiva: ausncia de transmisso homem a homem.
- O fentipo expresso somente em homozigotos ou em - Todas as filhas e nenhum dos filhos do homem so afetados.
heterozigotos compostos,
- Cada filho de uma mulher afetada tem 50% de chance de herdar
- Os genitores de indivduos afetados so portadores de pelo a caracterstica, independentemente do sexo.
menos um alelo mutante.
- As mulheres afetadas so cerca de duas vezes mais comuns que
- Os dois sexos so igualmente afetados. os homens afetados, devido ao fato de as mulheres poderem
receber o alelo mutado tanto da me quanto do pai, enquanto os
- Os indivduos afetados resultam, geralmente, de casamentos
homens s recebem da me.
consanguneos.
Ex do Raquitismo hipofosfatmico: a capacidade dos
- Os genitores heterozigotos so os mais comuns para esse tipo
tbulos renais de reabsorverem o fosfato filtrado est
de herana. 25% da prole afetada.
comprometida.
- Herana ligada ao X:
Ex da Sndrome de Rett: ocorre quase que
- Acredita-se que aproximadamente 1.100 genes estejam exclusivamente no sexo feminino, pois letal no sexo masculino.
localizados no cromossomo X. caracterizada pelo crescimento e desenvolvimento pr-natal e
neonatal normais, seguidos pelo rpido inicio dos sintomas
- Uma vez que os homens possuem somente um cromossomo X, neurolgicos e pela perda dos marcos do desenvolvimento.
enquanto as mulheres possuem dois, s existem dois tipos de
gentipos possveis em homens e trs possveis em mulheres com - Herana ligada ao Y:
respeito a um alelo em um locus ligado ao X. Um homem com um
- transmitida de pai para filho homem, somente.
alelo mutante em um locus ligado ao X hemizigoto para aquele
alelo, enquanto que mulheres podem ser homozigotas tanto para o Ex: hipertricose auricular.
alelo normal quanto para o alelo mutante, ou heterozigotas.
- Herana mitocondrial:
- Esses distrbios podem ser dominantes ou recessivos, e eles
so distinguidos com base no fentipo das mulheres. A dificuldade - provocada por mutaes do genoma mitocondrial e por
em classificar um distrbio ligado ao X como dominante ou manifestarem uma herana materna.
recessivo provm do fato de algumas mulheres que so
heterozigotas para o mesmo alelo mutante na mesma famlia - Uma pequena frao de RNA e protenas so sintetizados por
poderem ou no demonstrar a doena, dependendo do padro de informaes contidas no genoma mitocondrial.
inativao aleatria do cromossomo X e da proporo de celulas
- A maioria das clulas contm pelo menos 1000 molculas de
mtDNA, distribudos entre centenas de mitocndrias individuais.
- Na diviso celular, as mltiplas cpias do mtDNA em cada uma frequncia de expresso de um fentipo de menos de
das mitocndrias de uma clula se replicam e se distribuem 100%, diz que o gene exibe uma penetrncia reduzida.
aleatoriamente entre as mitocndrias recm-sintetizadas. As um conceito tudo-ou-nada.
mitocndrias, por sua vez, so distribudas aleatoriamente entre as
duas clulas filhas. Ex: deformidade da mo fendida.
- Quando surge uma mutao no mtDNA, inicialmente ela s est - Expressividade varivel
presente em uma das molculas de mtDNA em uma mitocndria.
Expressividade a gravidade da expresso do fentipo
Com as divises celulares, uma mtDNA mutante ir adquirir
entre os indivduos com o mesmo gentipo causador da
mltiplas cpias e, quando eles forem segregados, pode haver
doena. Quando a expressividade da doena difere em
celulas que iro conter propores muito grandes desse mtDNA
indivduos que possuem o mesmo gentipo, diz-se que o
mutado, levando a distrbios na produo de energia.
fentipo possui uma expressividade varivel. Na
- Heteroplasmia: clulas que contm uma mistura de mitocndrias Neurofibromatose, enquanto alguns podem s
mutantes e outras sem mutaes. apresentar manchas caf com leite leses cutneas
pigmentares, planas e irregulares, outros podem
- Homoplasmia: clulas que contm somente mitocndrias apresentar tumores benignos potencialmente letais.
mutadas.
- Genes modificadores
- Todos os filhos de mulheres que sejam homoplasmticas para
uma mutao no mtDNA herdaro a mutao. Genes que interagem com o gene causador da
doena, podendo levar a uma expresso mais
- A herana materna de uma mutao homoplasmtica do mtDNA branda ou severa da doena.
pode causar a neuropatia ptica hereditria de Leber (perda rpida
da viso como resultado da morte do nervo ptico). - Heterogeneidade allica
Se uma criana nasceu com uma doena gentica que Uma vez que qualquer alelo mutante em
no ocorreu anteriormente na famlia, possvel que a particular geralmente incomum na populao,
doena seja o produto de uma mutao nova. O gene a maioria das pessoas com distrbios
transmitido por um dos pais sofreu uma mudana na autossmicos recessivos raros so
sequencia de DNA, resultando em uma mutao a partir heterozigotos compostos, e no verdadeiros
de um alelo normal. O risco de recorrncia para a prole homozigotos.
subsequente destes pais no deve ser elevado acima
daquele da populao em geral. Entretanto, a prole da Ex da Fenilcetonria.
criana afetada pode ter um risco substancialmente
- Heterogeneidade de locus
elevado.
Quando o fentipo de uma nica doena
- Mosaicismo germinativo
causado por mutaes em diferentes loci nas
Durante o desenvolvimento embrionrio de um dos diferentes cromossomos ou famlias gnicas.
genitores, uma mutao ocorreu e afetou todas ou parte
Ex da Fenilcetonria. Nesse caso, genes que
da linhagem germinativa, porm atingiu poucas ou
codificam cofatores que iro atuar na via de
nenhuma das celulas somticas do embrio. Assim, os
metabolismo da fenilalanina esto mutados.
pais carregam a mutao na sua linhagem germinativa,
mas no expressam efetivamente a doena, porque a - Impriting genmico
mutao est ausente em outras celulas do organismo.
Como resultado, o genitor pode transmitir a mutao Assim como o um cromossomo X na mulher, existem
para varias proles. A suspeita de moisaicismo regies no genoma que tambm so silenciadas para
germinativo se d quando duas ou mais proles evitar a produo excessiva de produtos funcionais
apresentam uma doena autossmica dominante ou dentro das clulas, que levariam a um gasto
ligada ao X quando no h histrico familiar desta desnecessrio de energia. Contudo, a forma de
doena. silenciamento dependente da herana, e no aleatria.
Com isso, em todos os indivduos j existe uma
- Penetrncia reduzida determinao de que alguma regio especfica do
cromossomo que veio do pai ser silenciada. O mesmo
Penetrncia a probabilidade de que um gene venha,
ocorre nos cromossomos maternos.
de fato, a possuir uma expresso fenotpica. Quando a
Ex: Sndrome de Prader-Willi e Sndrome de Angelman. acompanhar uma distribuio normal, ou em formato convexo, na
No caso dessas duas sndromes, a deleo de uma populao.
regio no cromossomo 15 que veio do pai e que possui o
silenciamento de alguns genes e a expresso de outros - Ex da altura:
pode levar sndrome de Prader-Willi. De outra forma, a
1. Supondo, de modo no realista, que a estatura seja
deleo da mesma regio no cromossomo 15 materno,
determinada por um nico gene o com dois alelos A e a.
que possui silenciamento e expresso de genes de
O alelo A tende a formar pessoas altas e o alelo a tende
maneira oposta aos do cromossomo paterno podem
a formar pessoas de baixa estatura.
levar Sndrome de Angelman.
Trs gentipos possveis: AA, Aa, aa, que determinariam
trs fentipos: alto, intermedirio e baixo.
Herana multifatorial
- O risco de recorrncia ser mais alto se mais de um - Estudos de adoo: a prole nascida de pais portadores de uma
membro da famlia for afetado. Esse aumento no significa que o doena, mas adotada por pais sem a doena pode ser estudada
risco da famlia tenha mudado. Em vez disso, ele significa que para se descobrir se h desenvolvimento da doena nessa prole.
agora tempos mais informaes sobre o risco real da famlia, que
- Por exemplo, a esquizofrenia observada em 8 a 10%
agora se encontra em uma posio mais alta na distribuio de
das crianas adotadas cujo pai ou me natural tinha a doena,
risco do que uma famlia que tenha apenas uma criana afetada.
enquanto observada em apenas 1% das crianas adotadas de
- Se a expresso da doena no probando (indivduo pais no afetados.
afetado) for mais intensa, o risco de recorrncia ser mais alto.
- Descobertas de genes que contribuem para a doena
Isso porque como esse indivduo est na cauda extrema da
multifatorial:
distribuio de risco, os parentes desse individuo tero mais
chances de herdar genes causadores da doena. - Anlise convencional de ligao: as famlias com um tipo de
doena so selecionadas, assume-se um modo de herana
- O risco de recorrncia ser mais alto se o indivduo
monognico e a analise de ligao feita com um grupo maior de
afetado for do sexo menos frequentemente afetado.
marcadores polimrficos espalhados pelo genoma. Se nos
- O risco de recorrncia diminui, em geral, rapidamente indivduos afetados, for obtido um numero grande de alelos
em parentes de relao familiar mais remota. Isso porque muitos parecidos nessas regies de marcadores, assume-se que a regio
fatores genticos e ambientais devem combinar para produzir uma ao redor desse polimorfismo poderia conter um gene causador da
caracterstica. Todos os fatores de risco necessrios, doena.
provavelmente, no estaro presentes em membros da famlia
menos intimamente relacionados.