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PROVA DE GENTICA - DNA satlite: repeties longas encontradas no centrmero.

O genoma humano e suas influncias nas deficincias - DNA repetitivo em tandem: sequencias curtas (em torno de 4
bases) que so encotradas vrias vezes.
auditivas
- Microssatlites: so muito utilizados para testes de
- Gene: no existe um conceito que seja aceito por toda a comunidade paternidade, pois tm uma variao muito grande de um
cientfica. A definio principal a que gene uma unidade de indviduo para outro, tornando essas sequencias bastante
informao gentica que codifica polipeptdeo ou RNA. S que o gene especficas.
possui uma parte que no codificada nenhuma estrutura. A parte inicial do
gene, uma regio chamada promotor, atua como local de ligao da RNA - No existe correspondncia entre o tamanho do cromossomo com a
polimerase para inicio da transcrio e, portanto, pode ou no ser quantidade de genes.
considerado parte do gene.
- Os cromossomos 21, 18 e 13 so os cromossomos autossmicos com
- Um mesmo gene pode ser capaz de sintetizar mais de um menor nmero de genes. No coincidncia que as trs sindromes mais
tipo de protena pelo mecanismo do splicing alternativo, que comuns relacionadas a uma trissomia cromossmica sejam exatamente
basicamente cliva partes do mRNA j transcrito, as que afetam esses trs cromossomos: sindrome de Down, sindrome de
recombinando-o, para formao de novas sequncias dessas Edwards e sindrome de Patau. Isso ocorre porque h a compatibilidade
molculas. com a vida somente nesses casos em que o nmero de genes menor.

- Famlias de gene: unidades de informao presentes vrias vezes no - Influncias dos genes nas deficincias auditivas:
genoma que codificam uma mesma estrutura.
- Mutaes de bases em genes que codificam os componentes bsicos
- Pseudogenes: genes que sofrem modificaes e perdem a para a captao e processamento do som.
funo, principalmente para atender demanda de
necessidades da acordo com cada fase da vida. Exemplo da - As deficincias auditivas so divididas em sindrmicas e no-
hemoglobina: a demanda de oxignio de um embrio sindrmicas. Nas deficincias sindrmicas, o indivduo tem uma sndrome
diferente da demanda de um indivduo adulto. Ento, a medida que foi causada por alterao em um cromossomo e um dos sinais dessa
que esse indivduo cresce, determinados genes so ativados, sndrome a mal formao do canal auditivo, por exemplo. Nas
enquanto que outros so inativados para otimizar as deficincias auditivas no-sindrmicas, o indivduo possui, isoladamente,
necessidades deste indivduo. uma deficincia auditiva. Esses casos so mais frequentes e existem
mais de 100 genes que tem alguma relao com deficincias auditivas.
- 1990 Projeto Genoma Humano: tinha o objetivo de mapear todos os Basicamente, esses genes codificam protenas essenciais no processo de
genes existentes no genoma e determinar toda a sequncia do DNA que captao do som e transduo dessa mensagem para o crebro.
compunha os cromossomos humanos. O projeto era pblico, tinha
durao de 15 anos e contava com a participao de vrios paises, cada - As deficincias mais comuns so autossmicas recessivas.
um sequenciando uma pequena parte de genoma.
DNA e estrutura molecular dos cromossomos
- Em 1998, ainda no havia sido concluida a sequenciao de nenhum
gene inteiro. Neste mesmo ano uma empresa privada ligada ao maior - A estrutura do DNA foi completamente descoberta por Watson e
fabricante de equipamentos sequenciadores de DNA anunciou para o Crick, atravs de um processo chamado de construo de
mundo que iam iniciar os trabalhos para a sequenciao do genoma, e modelo, na qual eles reuniram os resultados de experimentos
iriam fazer isso at o ano de 2001. Isso gerou uma preocupao muito
anteriores para formar o modelo de dupla-hlice.
grande, j que, se uma empresa privada sequenciasse o DNA, ela iria
patentear todas as informaes obtidas a partir dali. - Informaes que j existiam:
- Devido a essa presso, o projeto finalmente comeou a andar. Em
- Ele contm trs componentes qumicos: (1) fosfato, (2)
1999, foi anunciada a sequenciao do primeiro cromossomo, o
um acar chamado desoxirribose e (3) quatro bases
cromossomo 22, o menor existente.
nitrogenadas: adenina, guanina, citosina e timina.
- Em 2001, o rascunho do projeto genoma humano foi publicado tanto
pelo iniciativa pblica quanto pela privada. - Duas das bases, adenina e guanina, tem estrutura de
dois anis caractersticos de um tipo de substncia chamada de
- Em 2003 houve o trmino oficial do projeto. purina. As outras duas, citosina e timina, tem estrutura de um s
anel, chamada de pirimidina.
- 20 mil genes sequenciados, mas somente 1,5% do genoma
corresponde aos xons, que so, teoricamente, as regies codificantes de
- Nucleotdeo: componente bsico do DNA (um grupo
protenas.
fosfato + uma desoxirribose + uma das bases nitrogenadas).
- Dos outros 88,5%, 25% corresponde a ntrons e 75% a DNA intergnico.
O termo DNA lixo, muito utilizado a um tempo atrs para se referir a essa
- A quantidade de T sempre igual a de A, e a
parte do genoma no codificante, no entanto, j no pode mais ser quantidade de C sempre igual a de G. Contudo, no
utilizado. Foi comprovado que essas pores do DNA exercem papel necessariamente A + T = C + G.
muito importante na regulao dos genes.
- A quantidade de purinas (A e G) era igual a quantidade
- Mais de 50% do nosso genoma formado por material repetitivo: de pirimidinas (T e C).
- Telmero: uma unidade de repetio curta localizada na
extremidade dos cromossomos que tem funo protetiva contra as
enzimas que fazem a degradao do material gentico
(exonucleases); alm disso, os telmeros marcam a vida til da
clula, j que seu encurtamento, derivado de cada diviso, sinaliza
para a clula o momento certo da apoptose; ele tambm evita a
fuso das pontas com outras molculas de DNA;

- A replicao do DNA:

- Semiconservativa: uma molcula de DNA parental separada


por enzimas especficas e cada filamento serve de molde para a
sntese de outro filamento que ser complementar ao primeiro e
idntico ao filamento no molde.
- A dupla hlice: a estrutura tridimensional decifrada por Watson e
Crick composta de duas cadeias lado a lado, antiparalelas (uma - Replicao do material gentico de um procarioto: praticamente
sendo de 5 3 e a outra de 3 5) de nucleotdeos torcidos na idntico ao de um eucarioto.
forma de dupla hlice. Os dois filamentos de nucleotdeos so
mantidos juntos por pontes de hidrognio entre as bases de cada OBS: A bactria possui apenas um cromossomo circular.
filamento. O arcabouo de cada
filamento formado de unidades - Existe um ponto nico de incio de replicao, chamada
alternadas de fosfato e de origem de replicao, onde a enzima helicase age quebrando
desoxirribose que so conectadas as ligaes de hidrognio entre as bases nitrogenadas. A partir
por ligaes fosfodister (conecta dessa regio, a replicao bidirecional, formando duas forquilhas
o tomo de carbono 5 de uma de replicao.
desoxirribose que contm o
- A protena SSB (protenas de ligao ao DNA unifilamentar) no
grupo fosfato ao tomo de
permite que as fitas de DNA que j foram separadas se unam
carbono 3 da desoxirribose
novamente ou formem grampos, antes da chegada da protena
adjacente que contm o grupo
que far a adio dos nucleotdeos (polimerase III).
OH). A timina se liga a adenina
por duas pontes de hidrognio,
enquanto que a citosina se liga
guanina por meio de trs pontes
de hidrognio.

- A estrutura em dupla hlice do DNA permite que esta molcula


seja bastante estvel. Em contrapartida, a molcula de RNA, que
composta por fita nica, tem degradao bem mais rpida.

- Estrutura cromossmica em eucariontes: a organizao do DNA


- Topoisomerase I: Produz quebras numa cadeia do DNA e
em cromossomos na hora da replicao permite que a molcula
permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. Depois
de DNA, que gigantesca, seja dividida de maneira mais rpida.
ela faz a restaurao da ligao fosfodister, ligando novamente
- Os humanos contm 22 pares de cromossomos autossmicos e as partes que foram separadas. Com isso, ela alivia a tenso
um par de cromossomos sexuais. gerada entre as fitas de DNA, gerada pela helicase.

- Nveis de compactao cromossmica: - Topoisomerase II: tambm alivia a tenso das fitas, mas age
produzindo quebras nas duas cadeias do DNA de uma vez. Aps
- 1 nvel: enrolamento do DNA em grupos contendo 8 a quebra, ela prende as extremidades atravs de ligaes
protenas histonas, que so fixadas para no permitir o seu covalentes, passa a dupla cadeia atravs do corte e sela a quebra.
desenrolamento por uma protena histona H1. Cada grupo
chamado de nucleossomo e a estrutura resultante parecida com - DNA polimerase: presente tanto em clulas procariticas como
um colar de contas. em eucariticas, responsvel pela polimerizao das novas fitas
de DNA. Ela faz isso adicionando nucleotdeos extremidade 3
- 2 nvel: dobramento e aproximao dos OH da cadeia em crescimento.
nucleossomos, formando uma estrutura chamada de solenide.
Propriedades da enzima:
3 nvel: molcula de DNA altamente condensada.
- Todas as DNA polimerases requerem um molde, o
- Centrmero: local de unio das cromtides irms e local onde as primer, pois a enzima s consegue agir na presena de
fibras do fuso se ligam na hora da separao dessas cromtides.
extremidade 3' livre. O primer que sintetizado pela primase e tem
a caracterstica de ser sequencias compostas por RNA.

- Pareamento complementar das fitas AT e GC.

- A polimerizao dever acontecer no sentido 5'- 3'.

H trs tipos de enzimas catalticas de DNA polimerase, sendo


que todas elas fazem a sntese de DNA. Contudo, elas possuem
diferenas na eficincia e velocidade de sntese, sendo que a POL
I e POL II participam mais do processo de reparo, enquanto que a
POL III responsvel pela maior parte da sntese.

- DNA polimerase I: tem funo corretora (de reparo do


DNA), portanto pode ser exonuclesica 53. Ela tambm faz a
retirada dos primers (iniciadores) e completa a regio com DNA.

- DNA polimerase II: uma polimerase alternativa de


reparo, mas que tambm pode replicar DNA quando o filamento
molde danificado.

- DNA polimerase III: principal sintetizadora do DNA.

- Filamento contnuo e descontnuo: - DNA ligase: faz a juno das pontas 3 do DNA preenchedor do
espao onde havia o primer (que j foi retirado pela POL I) ponta
medida que a DNA POL III avana, a dupla hlice
5 do fragmento de Okazaki posterior.
continuamente desenrolada na frente da enzima para expor mais
os filamentos nicos de DNA que atuaro como moldes. - Importncia do telmero:
Entretanto, como a DNA polimerase sempre adiciona nucleotdeos
na ponta 3 crescente, apenas um dos dois filamentos de A replicao da molcula linear de DNA em um cromossomo
polaridade inversa (53) pode servir como molde para a eucaritico ocorre em ambas as direes a partir de vrias origens
replicao no sentido da forquilha de replicao. Para esse de replicao. Esse processo replica a maioria do DNA
filamento, a sntese pode ocorrer de modo contnuo no sentido da cromossmico, mas h um problema inerente em replicar as duas
forquilha; o novo filamento sintetizado nesse molde chamado de pontas das molculas lineares de DNA, as regies chamadas de
filamento contnuo. A sntese do outro filamento tambm ocorre telmeros. A sntese contnua do filamento contnuo pode ocorrer
nas pontas crescentes 3, mas essa sntese est no sentido at a ponta do molde. Entretanto, a sntese do filamento
errado, pois, para esse filamento, a sntese de direo 53 descontnuo requer primers frente do processo; logo, quando o
est distante da forquilha de replicao. Portanto, a sntese que se ltimo primer removido, resta uma ponta unifilamentar em uma
move afastando-se da forquilha de replicao no pode continuar molcula filha de DNA. Se o cromossomo-filho com essa molcula
por muito tempo. Ela deve ser em seguimentos curtos: a de DNA fosse replicado novamente, o filamento faltando
polimerase sintetiza um segmento e, ento, move-se para a ponta sequencias na ponta seria uma molcula bifilamentar encurtada
5 do segmento, onde a forquilha crescente exps um novo molde, aps a replicao. A cada ciclo subsequente de replicao, o
e comea novamente o processo. Esses trechos curtos de DNA telmero continuaria a se encurtar, at que informaes
recm-sintetizado so chamados de fragmentos de Okazaki. Cada codificantes essenciais fossem perdidas.
fragmento de Okazaki precisa de seu prprio primer. O novo
filamento formado chamado de filamento descontnuo.
Para isso no ocorrer, um componente do sistema, a enzima seriam confundidos com quebras bifilamentares pela clula e
telomerase, faz a adio de mltiplas cpias de uma sequencia tratados como tais. As quebras bifilamentares so muito
simples no-codificantes nas pontas 3 da molcula de DNA. A perigosas, pois podem resultar em instabilidade cromossmica
protena telomerase leva uma pequena molcula de RNA, parte da que pode levar a cncer e uma variedade de fentipos associados
qual atua como um molde para a polimerizao da unidade ao envelhecimento.
repetida telomrica. A RNA telomerase primeiro se helicoidiza ao
prolongamento 3 do DNA, que ento ampliado com o uso de - Embora a maioria das clulas germinativas tenham ampla
dois componentes da telomerase: o pequeno RNA (como molde) e telomerase, as clulas somticas produzem muito pouca ou
a protena ( como atividade de polimerase). Aps a adio de nenhuma telomerase. Por esse motivo, os cromossomos das
alguns nucleotdeos ao prolongamento 3, a RNA polimerase celulas somticas proliferativas ficam progressivamente mais
move-se ao longo do DNA de modo que a ponta 3 possa ser mais curtos a cada diviso celular, at que a clula para todas as
estendida por sua atividade de polimerase. A primase e a DNA divises e entre em fase de senescncia.
polimerase ento usam o prolongamento 3 como molde para
- H tambm uma relao da telomerase com o cncer: ao
preencher o final do outro filamento de DNA.
contrrio das celulas normais, a maioria das celulas cancerosas
tem atividade de telomerase. A habilidade em manter telmeros
funcionais pode ser um dos motivos pelos quais as celulas
cancerosas, mas no as normais, podem crescer em culturas de
celulas por dcadas, e so consideradas imortais.

Transcrio e processamento do RNA

- Propriedades do RNA:

- geralmente uma cadeia de nucleotdeos


unifilamentares. A consequncia disso que um filamento de RNA
pode se dobrar de tal modo que algumas de suas prprias bases
podem fazer par com a outra pareamento intramolecular.

- Tem o acar ribose em seus nucleotdeos, que difere


da desoxirribose do DNA por apresentar um tomo de oxignio a
mais. A presena do grupo OH no tomo de carbono 2 facilita a
ao do RNA em muitos processos celulares importantes.

- Tambm possui uma ponta 5 e outra 3.

- Possui as bases nitrogenadas Adenina, Citosina,


Guanina e Uracila, no lugar da Timina no DNA.

OBS: alm da adenina, a uracila pode parear com a guanina.


Contudo, isso no acontece na transcrio, mas somente durante
o dobramento do RNA. As interaes entre U e G so mais fracas
que as entre U e A.

- Tipos de RNA:

Pode ser agrupado em duas classes gerais. A classe que serve de


intermedirio para a passagem de informaes do DNA para a
sntese de protenas chamada de RNA mensageiro (mRNA). A
outra classe chamada de RNA funcional porque o prprio RNA
o produto funcional final. Dois tipos de RNA funcional so
encontrados tanto em procariotos quanto em eucariotos:

- Alm de impedir a eroso do material gentico aps cada rodada


de replicao, os telmeros preservam a integridade
cromossmica por associao a revestimentos protetores. Esses
revestimentos sequestram o prolongamento unifilamentar 3. Sem
esse revestimento, os filamentos bifilamentares dos cromossomos
- RNA transportador (tRNA): so os adaptadores do Estgios da transcrio:
cdon de 3 nucleotdeos no mRNA ao aminocido
correspondente, que levado pelo tRNA ao ribossomo no - Como o DNA de um cromossomo uma unidade contnua, a
processo de traduo. maquinaria transcricional deve ser dirigida para o comeo de um
gene para comear a transcrever no local certo, continuar
- RNA ribossmico (rRNA): so os principais transcrevendo ao longo do gene e, finalmente, parar de
componentes dos ribossomos. transcrever na outra ponta. Esses trs estgios distintos da
transcrio so chamados de iniciao, alongamento e trmino.
Um outro tipo de RNA funcional especfico de eucariontes:
Em procariotos:
- Pequenos RNA nucleares (snRNA): fazem parte do
sistema de processamento do RNA transcrito, denominado de - Iniciao: A RNA polimerase geralmente se liga a uma
spliceossomo, que remove ntrons dos mRNA eucariticos. sequencia especfica de DNA chamada de promotor, situada perto
do inicio da regio transcrita. A primeira base transcrita est
Uma grande frao do genoma eucaritico transcrito em um sempre no mesmo local, chamada de stio iniciador. O promotor
grupo diverso de RNA funcionais que participam na regulao da chamado de antecedente ao sitio de iniciao porque est situado
expresso gnica em muitos nveis. frente do stio de iniciao.
- MicroRNA (miRNA): tem um amplo papel na regulao Nas celulas procariticas, as sequencias de promotor no so
da quantidade de protenas produzidas por muitos genes. iguais em todos os genes. Contudo, existe uma sequencia de
nucleotdeos, chamada de sequencia de consenso, que est de
- Transcrio: A primeira etapa na transferncia da informao do
acordo com a maioria das sequencias.
gene para a protena produzir um filamento de RNA cuja
sequencia de bases complementar sequencia de bases de um A parte codificante de protenas do gene geralmente comea com
segmento do DNA, as vezes seguido da modificao desse RNA uma sequencia ATG, mas o stio de iniciao, onde comea a
para prepar-lo para seus papis celulares especficos. transcrio, geralmente est bem antecedente a essa sequencia.
A parte intercalar chamada de regio no-traduzida 5 (5 UTR).
Viso Geral:

- Os dois filamentos da dupla hlice de DNA separam-se


localmente, e um dos filamentos separado atua como um molde
para a sntese de RNA. No cromossomo em geral, ambos os
filamentos de RNA so utilizados como molde; mas, em qualquer
gene, apenas um filamento usado e, nesse gene, sempre o
mesmo filamento.
- Alongamento: medida que a RNA polimerase se
- Os ribonucleotdeos que foram quimicamente sintetizados em move ao longo do DNA, desenrola o DNA frente dela e reenrola
outra parte da clula formam pares estveis com suas bases o DNA que j foi transcrito. Desse modo, ela mantm uma regio
complementares no molde. A enzima responsvel por fazer esse unifilamentar de DNA, chamada de bolha de transcrio, dentro da
pareamento a RNA polimerase. qual o filamento-molde exposto. Na bolha, a polimerase monitora
a ligao de um ribonucleosdeo trifosfato livre para a base
- Durante a sntese, o crescimento do RNA sempre no sentido exposta seguinte no molde de DNA e, se houver uma
de 5 para 3. Esse fato significa que o filamento completo de DNA complementaridade, adiciona-o cadeia. A medida que a cadeia
deve ser orientado de 3 para 5. de RNA aumenta em sua ponta 3, a ponta 5 unifilamentar
liberada da polimerase.
- A medida que a molcula de RNA polimerase se move ao longo
do gene, ela desenrola a dupla de DNA a sua frente e reenrola o - Trmino: A transcrio de um gene individual continua
DNA que j foi transcrito. Vrias RNA polimerases, cada uma alm do segmento codificante de protena do gene, criando uma
sintetizando uma molcula de RNA, movem-se ao longo do gene. regio 3 no-traduzida (3 UTR) na ponta do transcrito. O
alongamento continua at que a RNA polimerase reconhea
sequencias especiais de nucleotdeos que atuam como um sinal
para trmino da cadeia. O encontro com os nucleotdeos de sinal
- A sequencia de nucleotdeos no RNA deve ser a mesma que no
inicia a liberao do RNA nascente e a enzima do molde. Os dois
filamento no-molde do DNA, exceo de que os T so
mecanismos principais de trmino em procariotos so chamados
substitudos por U. Por esse motivo, o filamento no-molde do
de dependentes de R e independentes de R.
DNA chamado de filamento codificante.
- Dependentes de R: o trmino requer a ajuda de uma
protena chamada de fator de R. Essa protena reconhece os
sinais de termino para a RNA polimerase.

- Independentes de R: o termino direto.


Em eucariotos: antes da ligao da enzima. Os GTFS e o cerne da RNA
polimerase II constituem o complexo de pr-iniciao (PIC). A
- mais complicada que em eucariotos por trs motivos: sequncia inicial do promotor geralmente uma sequencia
de nucleotdeos TATA, chamada de TATA boxe. Nesse local,
I. Os genomas eucariticos maiores tm muito mais genes
ligado o primeiro fator geral de transcrio.
a serem reconhecidos e transcritos. Alm disso, h
muito mais DNA no-codificante nos eucariontes. Para Aps a transcrio ter sido iniciada, a RNA polimerase II
lidar com a situao, o trabalho da transcrio divido dissocia-se da maioria dos GTF para alongar o transcrito
entre trs polimerases diferentes. primrio de RNA. Alguns dos GTF permanecem no promotor
para atrair o prximo cerne de RNA polimerase. Desse modo,
- A RNA POL I transcreve genes de rRNA.
vrias enzimas RNA polimerase II podem sintetizar
- A RNA POL II transcreve todos os simultaneamente os transcritos de um nico gene.
genes codificantes de protenas, para os quais o
- Alongamento: ocorre dentro da bolha de transcrio
transcrito final o mRNA, e transcreve alguns snRNA.
essencialmente como nos procariotos. Entretanto, o RNA
- A RNA POL III transcreve os pequenos RNA nascente tem destinos muito diferentes. Nos eucariotos,
funcionais, tais como os genes para tRNA e alguns antes do inicio da traduo, ocorre o processamento do RNA.
snRNA. Esse processamento inclui (1) adio do revestimento (cap)
na ponta 5, (2) recomposio para eliminar os ntrons e (3) a
adio de uma cauda 3 dos nucleotdeos adenina
(poliadenilao). O processamento do RNA feito
concomitantemente com a sntese do mesmo, assim que o
RNA nascente emerge de uma RNA polimerase II.

- Revestimento (cap): consiste em uma 7-metilguanosina


ligada ao transcrito por trs grupos fosfato. Tem duas
funes: proteger o RNA da degradao e ser necessria
para a traduo do mRNA.

- Cauda Poli (A): tem funes de facilitar o transporte


para o citoplasma e estabilizar o RNAm.
Os eucariontes requerem a montagem de muitas - O processo de remoo dos ntrons e unio dos xons
protenas em um promotor antes que a RNA polimerase chamado de recomposio alternativa (splicing alternativo). Por
II possa comear a sintetizar RNA. Algumas dessas esse processo, diferentes mRNA e, subsequentemente, diferentes
protenas, chamadas de fatores gerais de transcrio protenas so produzidas pelos mesmo transcrito primrio,
(GTF), ligam-se antes que a RNA polimerase II se ligue, recompondo diferentes combinaes de xons.
enquanto outros se ligam depois.
- O mecanismo de recomposio dos xons:
II. Presena de um ncleo em eucariontes. Nos
procariontes, a informao no RNA quase O processo de retirada dos ntrons deve ocorrer de modo bastante
imediatamente traduzida em uma cadeia de exato, pois a retirada ou o permanecimento de algum nucleotdeo
aminocidos. Nos eucariontes, a transcrio e a no mRNA pode comprometer toda a sua funo. Nas junes
traduo so especialmente separadas, a transcrio xons-ntrons dos pr-mRNA existem nucleotdeos especficos
ocorre no ncleo e a traduo no citoplasma. que so encontrados em quase todos os genes e entre as
Antes do RNA deixar o ncleo, ele deve ser modificado espcies. Cada ntron cortado em cada ponta, e essas pontas de
de vrios modos. Essas modificaes so coletivamente ntron geralmente tem GU na ponta 5 e AG na ponta 3. O
chamadas de processamento do RNA. Para distinguir o complexo que faz o reconhecimento e retirada dos ntrons
RNA antes e depois do processamento, o RNA recm- chamado de Spliceossomo e possui 5 tipos de snRNA + 50 tipos
sintetizado chamado de transcrito primrio ou pr- de protenas. Ele faz isso atravs de duas etapas:
mRNA, e o termo mRNA designado para o transcrito
totalmente processado, pronto para ser exportado do - A primeira etapa consiste na ligao de uma ponta de
ncleo. um ntron adenina interna conservada, formando uma estrutura
que tem a forma de um lao de cowboy.
III. O molde para a transcrio, o DNA genmico,
- A segunda etapa libera o lao e junta os dois xons
organizado em cromatina nos eucariotos, enquanto est
adjacentes.
praticamente nu nos procariotos.

- Iniciao: A RNA polimerase requer fatores gerais de


transcrio (GTF) para se ligarem s regies promotoras
presumvel que mais de um cdon seja correspondente a um
mesmo aminocido cdigo gentico redundante.

- A maioria dos aminocidos podem ser levados aos


ribossomos por vrios tipos de tRNA alternativos. Cada tipo, com
um anticdon diferente que faz par de bases com um cdon
diferente de mRNA.

- Algumas espcies de tRNA carregados podem trazer


aminocidos especficos para qualquer um de vrios cdons.
Esses tRNA reconhecem e ligam-se a vrios cdons alternativos,
no apenas a um com uma sequencia complementar, por um tipo
de pareamento de bases fraco na ponta 3 do cdon e ponta 5 do
Traduo do mRNA em protenas anticdon. Esse pareamento fraco chamado de oscilao. A
oscilao uma situao na qual o terceiro nucleotdeo de um
- Estruturas das protenas: anticdon (na ponta 5) pode formar dois alinhamentos.

- Uma protena composta por monmeros de aminocidos que


so unidos por ligaes peptdicas unio da ponta amino (NH2)
de um aminocido com a ponta carboxila (COOH) de outro
aminocido.

- Tem estruturas complexas com quatro nveis de organizao.

- Estrutura primria: sequencia linear de aminocidos. - Cdons de fim: alguns cdons no especificam nenhum
aminocido, Esses cdons so cdons de fim, ou de trmino
- Estrutura secundria: dobramento da protena em
UAG, UGA e UAA.
regies especficas ( hlice e folha pregueada).
- Traduo do cdon pelo tRNA: a estrutura do tRNA tem forma de
- Estrutura terciria: dobramento da estrutura
um trevo consistindo em quatro hastes de dupla hlice e trs alas
secundria.
unifilamentares. A ala do meio de cada tRNA chamada de ala
- Estrutura quaternria: composta de dois ou mais do anticdon porque leva a trinca de nucleotdeos complementar
polipeptdeos separados dobrados, tambm chamados de ao cdon, o anticdon. Como os cdons no mRNA so lidos no
subunidades. sentido 5 3, os anticdons so orientados e escritos no
sentido 3 5.
- As regras pelas quais a estrutura primria convertida em
estruturas de ordem superior so incompletamente Os aminocidos so ligados aos tRNA por enzimas chamadas de
compreendidas. Entretanto, pelo conhecimento da sequencia aminoacil-tRNA sintetases. Existem 20 dessas marcantes enzimas
primria da protena podem ser previstas as funes de regies na clula, uma para cada um dos 20 aminocidos. Um tRNA com
especficas. Essas sequencias associadas a determinadas aminocido ligado chamado de carregado. Cada aminocido tem
funes so chamadas de domnios. uma sintetase especfica que o liga apenas aos tRNA que
reconhecem os cdons para esse determinado aminocido. Para
- O cdigo gentico no superposto: catalisar essa reao, a sintetase tem dois stios de ligao: um
para o aminocido e outro para o tRNA cognato. Um aminocido
ligado a ponta 3 de seu tRNA.

- Nmero de letras do cdon: o cdon gentico formado por trs


nucleotdeos. Com isso, o numero de cdons diferentes 64
(4x4x4). Como somente existem 20 tipos de aminocidos,
- Ribossomos: em todos os organismos, o ribossomo consiste um corretamente o cdon iniciador no sitio P onde o tRNA iniciador ir
uma subunidade pequena e uma grande, cada uma feita de RNA e ligar-se. Trs protenas IF1, IF2 e IF3 (de fator de iniciao) so
protenas. Em procariontes, as subunidades pequena e grande importantes para a correta iniciao. Uma delas mantm
so chamadas de 30S e 50S, respectivamente, e se associam separadas as subunidades ribossmicas e as outras atuam
para formar uma partcula 70S. As contrapartes eucariticas so garantindo que apenas o tRNA iniciador entre no stio P. A
chamadas de 40S e 60S, com 80S para o ribossomo completo. subunidade 30S, o mRNA e o tRNA iniciador constituem o
complexo de iniciao. O ribossomo completo 70S formado pela
- O stio de ligao ao mRNA est totalmente dentro da associao da subunidade maior 50S com o complexo de
subunidade menor. iniciao e a liberao dos fatores de iniciao.
- Existem trs stios de ligao para as molculas de tRNA. Cada
tRNA ligado une as subunidades 30S e 50S, com sua ponta de
anticdon na primeira e sua ponta aminoacil (levando o
aminocido) na ltima.

- O stio A (para o aminoacil) liga um aminoacil-tRNA que


chega cujo anticdon corresponde ao cdon no stio A da
subunidade 30S. medida que continuamos no sentido 5 do
mRNA, o cdon seguinte interage com o anticdon do tRNA no
stio P (para peptidil) da subunidade 30S. O tRNA no sitio P liga-se
cadeia polipeptdica crescente, parte da qual entre em uma - Iniciao em eucariotos: na chegada ao citoplasma, o
estrutura tipo tnel na subunidade 50S. O stio E (de sada) mRNA geralmente coberto de protenas, e regies podem ter
contm um tRNA desacilado (que no leva mais o aminocido) dupla hlice devido a pareamento de bases intramolecular. Essas
que est pronto para ser liberado do ribossomo. regies de estrutura secundria devem ser removidas para expor
o cdon iniciador AUG. As estruturas responsveis por fazer essa
remoo so os fatores de iniciao, e eles tambm se associam
ao cap, subunidade 40S e o tRNA iniciador, formando o
complexo de iniciao. Uma vez no lugar, o complexo move-se no
sentido 5 para 3 e desenrola as regies com pareamento de
bases. Ao mesmo tempo, a sequncia exposta percorrida a
procura de um cdon AUG onde possa comear a traduo. Aps
o cdon AUG ser apropriadamente alinha com tRNA iniciador, o
complexo de iniciao unida subunidade 60S para formar o
ribossomo 80S. Como nos procariontes, os fatores de iniciao
eucariticos dissociam-se para formar o ribossomo antes que a
fase de alongamento da traduo comece.

- Alongamento: Cada aminocido adicionado cadeia


polipeptdica crescente enquanto o tRNA desacilado reciclado
- Duas regies adicionais ao ribossomo so crticas para a sntese
pela adio de outro aminocido. Os fatores proteicos, chamados
de protenas: o centro decodificador, na subunidade 30S, garante
de fatores de alongamento Tu (EF-Tu) e fator de alongamento G
que apenas os tRNA levando anticdons que se ajustam aos
(EG-G), ajudam no processo de alongamento.
cdons (tRNA cognatos) sero aceitos no sitio A. Os tRNA
cognatos associam-se ao centro peptidiltransferase na subunidade Antes que os aminoacil-tRNA possam ser usados na sntese de
50S, onde a formao da ligao peptdica catalisada. protenas, eles se associam ao fator EF-Tu formando um
complexo ternrio (tRNA, aminocido e EF-Tu). O alongamento
- Inicio, alongamento e termino da traduo:
comea com um tRNA iniciador no stio P e com o sitio A pronto
- Incio: a principal tarefa da iniciao colocar o primeiro para aceitar um complexo ternrio. Somente um dos 20 complexos
aminoacil-tRNA no stio P do ribossomo e, desse modo, ternrios ser aceito, e essa aceitabilidade determinada pela
estabelecer a correta matriz de leitura do mRNA. Na maioria dos correspondncia de cdon e anticdon. Quando h uma
procariontes e em todos os eucariontes, o primeiro aminocido em correspondncia correta, o ribossomo muda de conformao,
qualquer polipeptdio recm-sintetizado a metionina, fazendo com que o EF-TU deixe o complexo ternrio, e as duas
especificada pelo cdon AUG. Ele inserido por um tRNA pontas aminoacil so justapostas no centro peptidiltransferase da
especial chamado de iniciador. subunidade maior, onde formada a ligao peptdica. Nesse
ponto, o segundo fator proteico EF-G se ajusta ao sitio A e, com
- Iniciao em procariontes: os cdons de iniciao so isso, muda os tRNA nos stios A e P para os stios P e E,
precedidos por sequencias especiais, chamadas de sequencias respectivamente. O mRNA move-se pelo ribossomo de modo que
Shine-Dalgarno, que fazem par com a ponta 3 de um rRNA na o cdon seguinte posicionado no sitio A. Quando EF-G deixa o
subunidade ribossmica 30S. Esse pareamento posiciona
ribossomo, o sitio A est aberto para aceitar o complexo ternrio - Existem alguns genes que so expressos em todas as clulas e
seguinte. so denominados de genes constitutivos ex: genes que
codificam a RNA polimerase, as histonas e a DNA polimerase.
Contudo, a grande maioria dos genes sofrem controle de
expresso gnica.

- O controle da expresso genica pode ocorrer em todas as etapas


da sntese proteica, desde a transcrio at a formao da
protena completa.

- De uma forma geral, o controle da expresso gnica pode ser:

- Controle positivo: os genes normalmente esto


inativados e s so expressos quando uma protena reguladora
est presente, induzindo sua expresso.

- Controle negativo: os genes normalmente esto ativos


e s deixam de ser expressos quando uma protena reguladora
- Trmino: o ciclo continua at o cdon no sitio A ser um dos trs est presente, reprimindo sua expresso.
cdons de fim. Protenas chamadas de fatores de liberao
reconhecem os cdons de fim. Quando isso ocorre, uma molcula a protena reguladora sintetizada por genes
de gua entra no centro peptidiltransferase, e sua presena leva a reguladores.
uma liberao do polipeptdio do tRNA no sitio P. As subunidades
ribossmicas separam-se, e a subunidade 30S agora est pronta
para formar um novo complexo de iniciao.

- Eventos ps-traducionais:

- Dobramento da protena nascente

- Modificaes de cadeias laterais de aminocidos:

- Fosforilao: As cinases ligam grupos fosfato aos


grupos hidroxila de alguns aminocidos e as fosfatases removem
esses grupos. Como os grupos fosfato tem carga negativa, sua - Exemplo de controle de expresso gnica em procariotos:
adio protena geralmente muda sua conformao.
A maioria dos mRNA de procariotos policistrnica ou polignica
- Ubiquitinizao: adio de cadeias de vrias cpias de um mesmo transcrito codifica mais de uma protena. A produo
uma protena chamada de ubiquitina amina das lisinas marca a do transcrito policistrnico dirigida por um nico promotor, ou
protena para a degradao por uma protease chamada de seja, genes adjacentes podem ter um mesmo promotor
proteossomos 26S. controlando a expresso desses genes. O conjunto formado pelos
genes, pelo promotor e pelas sequncias regulatrias recebe o
- Direcionamento de protenas: as protenas possuem sequencias nome Operon.
de sinal em sua ponta aminoterminal que so responsveis por
destin-las ao compartimentos celulares ou membranas. - Metabolismo da lactose Operon LAC:

Controle da expresso gnica O metabolismo da lactose se d pela codificao de trs


protenas: -galactosidase, permeasse e transacetilase. Para
- As propriedades biolgicas de cada tipo de clula eucaritica so poupar energia, ento, essas trs protenas s so sintetizadas
amplamente determinadas pelas protenas expressas dentro dela. caso haja lactose no meio.

- Em um momento qualquer da histria de uma clula, apenas Normalmente, o complexo de metabolismo da lactose
uma frao dos RNA e protenas codificadas em seu genoma no est operando. Isso acontece porque existe um gene
expressa. Em momentos diferentes, o perfil dos produtos gnicos regulador do Operon LAC que est codificando uma protena
expressos pode diferir marcantemente, tanto com relao s repressora que tem funo de bloquear a expresso desse
protenas que so expressas como em que nveis. Operon LAC Controle negativo.
Se existe lactose no meio, a lactose interage com a
protena repressora, que muda de conformao, e libera o Operon
para funcionar, iniciando a transcrio.

Resumindo: O Operon da lactose coordenado por controle


negativo e positivo.

- Em eucariontes, o controle da expresso genica histoespecfico


(cada clula tem um controle diferente, regulando a expresso de
protenas diferentes) e temporal (muda de acordo com estgio de
desenvolvimento):

- Ex da hemoglobina: em cromossomos diferentes,


existem famlias gnicas que codificam a cadeia
Porm, a maioria das bactrias usa a glicose como fonte
globina e famlias gnicas que codificam a cadeia
principal de energia, e no a lactose. A presena da glicose,
globina. Em diferentes estgios da vida, um gene que
ento, ir inibir a induo do Operon LAC. Esse fenmeno,
compe cada famlia ativado para sintetizar uma
chamado represso catablica, assegura que, quando presente, a
cadeia globina e uma globina que atendero de
glicose ser preferencialmente utilizada, em vez de outra fonte de
forma mais eficiente as necessidades de oxignio do
carbono. A represso catablica mediada por uma protena
indivduo, desde o feto at a idade adulta.
regulatria conhecida como CRP (protena receptora de cAMP) e
por uma molcula de cAMP. A protena CRP possui stios de - Formas de controle da expresso gnica em eucariotos:
ligao para o DNA e o cAMP. Sabe-se que o promotor LAC
contm dois stios de ligao separados, um deles para a ligao - Cromatina: A organizao da cromatina em heterocromatina e
da RNA polimerase e outro para a ligao do complexo CRP- eucromatina j nos permite identificar locais que sero transcritos.
cAMP. Na heterocromatina, que est altamente condensada, no h
expresso gnica devido ao fato de a maquinaria que faz o
Na ausncia de glicose e presena de lactose, o reconhecimento dos promotores para inicio da transcrio no
complexo CRP-cAMP se liga ao promotor, estimulando a conseguir acessar o material gentico. Com isso, na
transcrio, ao mesmo tempo que o repressor LAC ser desligado eucromatina que acontece a expresso dos genes. Entretanto, o
do operador pela ao da lactose. Na presena de glicose, o estado da heterocromatina no esttico, ou seja, no quer dizer
complexo CRP-cAMP no se forma e, consequentemente, no que regies que esto altamente condensadas em algum
ocorre a transcrio. Mas para que a transcrio ocorra tambm momento nunca sero expressos.
necessria a presena da lactose que ir deslocar o repressor
LAC do operador. - Heterocromatina constitutiva: regies que no so
expressas em momento algum (regies centromricas e regies
O complexo CRP-cAMP precisa estar presente no seu telomricas).
stio de ligao para que o promotor do Operon LAC seja ativado.
O complexo exerce um controle positivo na transcrio do Operon - Heterocromatina facultativa: em uma determinada
LAC, oposto ao efeito observado para a protena repressora. clula ou fase da vida, podem ser tornar ativas. Ex: cromossomo X
Somente o complexo se liga ao promotor. Na ausncia de cAMP, nas mulheres.
a protena CRP no se liga.
Em parte, o estado de condensao da cromatina garantido
pelas protenas histonas.
- Acetilao das histonas: diminui a atrao das histonas - Micro RNA: cada micro RNA atua regulando a
pelo DNA DNA liberto expresso genica de um gene em especfico. Isso ocorre porque
ele pareia suas bases com as bases do mRNA que regulado por
- Desacetilao das histonas: reprime a atividade gnica, ele, impedindo que o ribossomo leia aquelas bases que esto
pois esconde as regies que seriam reconhecidas pela RNA pareadas no momento da traduo, bloqueando esta etapa. Eles
polimerase DNA condensado tambm podem atuar induzindo a degradao desse mRNA.

- Fatores de transcrio: - Inativao do cromossomo X:

- Basal: garantem um nvel bsico de transcrio. Apesar do cromossomo Y ter um nmero menor de genes,
existem genes que esto presentes em ambos os cromossomos,
- Especial: modulam uma maior ou menor transcrio.
que permitem que eles pareiem na hora da meiose. Para no
haver uma produo maior de produtos transcricionais nas
mulheres, devido ao fato de o cromossomo X conter mais genes,
Enhancer ou acentuadores: h uma inativao aleatria de um dos cromossomos X nas
sequencias no DNA que atuam como clulas femininas em um dos estgios iniciais do desenvolvimento.
moduladores da transcrio e, em Esse mecanismo de inativao chamado de COMPENSAO
geral, se situam muito distantes da DE DOSE. A inativao aleatria, ou seja, em cada clula j
regio que ser transcrita. A posio formada, pode haver a inativao de um cromossomo X. Contudo,
dos enhancers pode ser tanto antes todas as celulas geradas a partir dessa clula vo ter o mesmo
quanto depois da regio a ser cromossomo X inativado. Com isso, uma parcela das celulas da
transcrita (considerando o fmea pode ter o X paterno inativado, enquanto que a parcela
deslocamento do RNA polimerase) e nessas restante tem o X materno inativado.
regies do DNA se ligam protenas regulatrias
(os fatores de transcrio especial) que Existe uma regio no cromossomo X, chamada de XIC (centro de
aumentam a eficincia da iniciao da inativao do cromossomo X), que contm o gene XIST. Esse
transcrio ou que ativam a regio promotora gene regulado por eventos tradicionais de regulao gnica,
para ligao com a RNA polimerase. como a metilao. O acrscimo de grupos metil ao DNA esconde
alguns stios com funes importantes e isso impede que
Sequencias silenciadoras: quando protenas tenham acesso a esse stio. Ento, um dos genes XIST
reconhecidas pelos fatores de transcrio ir passar por um processo de metilao e ir ser silenciado. O
especial, diminuem a transcrio dos genes. outro gene XIST ativo produz mRNAs que iro se associar ao
cromossomo responsvel pela sua produo, induzindo a sua
- Exemplos de sinais que regulam a expresso gnica: condensao, formando o corpsculo de Barr. O cromossomo que
teve o gene XIST inativado ser o cromossomo ativo.
- Alteraes ambientais (luz, calor).
Mecanismos de Herana
- Hormnio
- Herana Autossmica Dominante:
- Fatores de crescimento e diferenciao celular
- O fentipo expresso tanto em homozigotos quanto em
- Alteraes nutricionais
heterozigotos para um alelo mutante.
Outras formas de controle da expresso gnica:
- A caracterstica ocorre igualmente em homens e mulheres.
- Splicing alternativo: as diferentes formas de se montar
- Indivduos afetados so filhos de casais onde pelo menos um
o mRNA podem interferir em sntese de diferentes protenas.
dos conjunges afetado. Dessa forma, um casal normal no pode
- Estabilidade do mRNA: quanto mais rpido o mRNA ter filhos afetados (a no ser que haja mutao ou penetrncia
degradado, menos protenas sero formadas. Quanto mais tempo reduzida do gene).
ele fica, mais protenas sero formadas.
- A caracterstica ocorre em todas as geraes.
- o tamanho da cauda Poli (A): quanto maior a
- As unies que produzem crianas com doena autossmica
cauda Poli (A), maior o tempo de vida do
podem ser entre dois heterozigotos (D/d) para a mutao ou, mais
mRNA.
frequentemente, entre um heterozigoto para a mutao (D/d) e um
- sequencias na regio 3 UTR que so pontos homozigoto para um alelo normal (d/d). Nesse ultimo caso, o risco
de ligao protenas que controlam a dos descendentes serem afetados de 50%.
degradao de mRNA na clula protena
- Dominante pura: homozigotos e heterozigotos para um
ligada: mRNA pode ser degradado.
alelo mutante so igualmente afetados Distrbios muito raros
devido ao fato de o fentipo homozigoto ser, geralmente, fatal.
Ex da Doena de Huntington: o distrbio mais nos tecidos pertinentes que possuem o alelo mutante no
frequentemente invocado como dominante puro, porque cromossomo ativo versus inativo.
a doena geralmente semelhante em natureza e
gravidade de sintomas tanto em heterozigotos quanto - Nas raras situaes nas quais uma mulher portadora de um alelo
em homozigotos. Contudo, mesmo essa patologia recessivo ligado ao X manifesta a expresso fenotpica da doena,
parece apresentar um curso de durao mais acelerado ela denominada de heterozigoto manifesto.
desde o incio da doena at o bito em indivduos
- Herana recessiva ligada ao X:
homozigotos, se comparados aos heterozigotos.
- expressa no fentipo de todos os homens que receberam a
- Incompletamente dominante: mais comumente, os
mutao, mas somente nas mulheres que so homozigotas para a
distrbios dominantes so mais graves em homozigotos do que
mutao. Com isso, so bem mais frequentes em homens que
em heterozigotos.
mulheres.
Ex da Acondroplasia: se manifesta como um nanismo de
Ex da Hemofilia A: o sangue no consegue coagular
membros curtos e cabea grande. Os indivduos
normalmente devido a uma deficincia do fator VIII, uma protena
homozigotos so muito mais gravemente afetados do
da cascata de coagulao.
que os heterozigotos e comumente no sobrevivem ao
perodo ps-natal imediato. Ex do Daltonismo
- Codominantes: ocorre a expresso fenotpica de dois - Herana dominante ligada ao X:
alelos diferentes para um locus.
- regularmente expresso em heterozigotos.
Ex: tipo sanguneo AB.
- Pode ser distinguida da herana autossmica dominante pela
- Herana Autossmica recessiva: ausncia de transmisso homem a homem.
- O fentipo expresso somente em homozigotos ou em - Todas as filhas e nenhum dos filhos do homem so afetados.
heterozigotos compostos,
- Cada filho de uma mulher afetada tem 50% de chance de herdar
- Os genitores de indivduos afetados so portadores de pelo a caracterstica, independentemente do sexo.
menos um alelo mutante.
- As mulheres afetadas so cerca de duas vezes mais comuns que
- Os dois sexos so igualmente afetados. os homens afetados, devido ao fato de as mulheres poderem
receber o alelo mutado tanto da me quanto do pai, enquanto os
- Os indivduos afetados resultam, geralmente, de casamentos
homens s recebem da me.
consanguneos.
Ex do Raquitismo hipofosfatmico: a capacidade dos
- Os genitores heterozigotos so os mais comuns para esse tipo
tbulos renais de reabsorverem o fosfato filtrado est
de herana. 25% da prole afetada.
comprometida.
- Herana ligada ao X:
Ex da Sndrome de Rett: ocorre quase que
- Acredita-se que aproximadamente 1.100 genes estejam exclusivamente no sexo feminino, pois letal no sexo masculino.
localizados no cromossomo X. caracterizada pelo crescimento e desenvolvimento pr-natal e
neonatal normais, seguidos pelo rpido inicio dos sintomas
- Uma vez que os homens possuem somente um cromossomo X, neurolgicos e pela perda dos marcos do desenvolvimento.
enquanto as mulheres possuem dois, s existem dois tipos de
gentipos possveis em homens e trs possveis em mulheres com - Herana ligada ao Y:
respeito a um alelo em um locus ligado ao X. Um homem com um
- transmitida de pai para filho homem, somente.
alelo mutante em um locus ligado ao X hemizigoto para aquele
alelo, enquanto que mulheres podem ser homozigotas tanto para o Ex: hipertricose auricular.
alelo normal quanto para o alelo mutante, ou heterozigotas.
- Herana mitocondrial:
- Esses distrbios podem ser dominantes ou recessivos, e eles
so distinguidos com base no fentipo das mulheres. A dificuldade - provocada por mutaes do genoma mitocondrial e por
em classificar um distrbio ligado ao X como dominante ou manifestarem uma herana materna.
recessivo provm do fato de algumas mulheres que so
heterozigotas para o mesmo alelo mutante na mesma famlia - Uma pequena frao de RNA e protenas so sintetizados por
poderem ou no demonstrar a doena, dependendo do padro de informaes contidas no genoma mitocondrial.
inativao aleatria do cromossomo X e da proporo de celulas
- A maioria das clulas contm pelo menos 1000 molculas de
mtDNA, distribudos entre centenas de mitocndrias individuais.
- Na diviso celular, as mltiplas cpias do mtDNA em cada uma frequncia de expresso de um fentipo de menos de
das mitocndrias de uma clula se replicam e se distribuem 100%, diz que o gene exibe uma penetrncia reduzida.
aleatoriamente entre as mitocndrias recm-sintetizadas. As um conceito tudo-ou-nada.
mitocndrias, por sua vez, so distribudas aleatoriamente entre as
duas clulas filhas. Ex: deformidade da mo fendida.

- Quando surge uma mutao no mtDNA, inicialmente ela s est - Expressividade varivel
presente em uma das molculas de mtDNA em uma mitocndria.
Expressividade a gravidade da expresso do fentipo
Com as divises celulares, uma mtDNA mutante ir adquirir
entre os indivduos com o mesmo gentipo causador da
mltiplas cpias e, quando eles forem segregados, pode haver
doena. Quando a expressividade da doena difere em
celulas que iro conter propores muito grandes desse mtDNA
indivduos que possuem o mesmo gentipo, diz-se que o
mutado, levando a distrbios na produo de energia.
fentipo possui uma expressividade varivel. Na
- Heteroplasmia: clulas que contm uma mistura de mitocndrias Neurofibromatose, enquanto alguns podem s
mutantes e outras sem mutaes. apresentar manchas caf com leite leses cutneas
pigmentares, planas e irregulares, outros podem
- Homoplasmia: clulas que contm somente mitocndrias apresentar tumores benignos potencialmente letais.
mutadas.
- Genes modificadores
- Todos os filhos de mulheres que sejam homoplasmticas para
uma mutao no mtDNA herdaro a mutao. Genes que interagem com o gene causador da
doena, podendo levar a uma expresso mais
- A herana materna de uma mutao homoplasmtica do mtDNA branda ou severa da doena.
pode causar a neuropatia ptica hereditria de Leber (perda rpida
da viso como resultado da morte do nervo ptico). - Heterogeneidade allica

- Fatores complicantes do padro de herana: Vrios possveis alelos dentro de um mesmo


locus vo levar a expresso de uma mesma
- Mutao nova doena.

Se uma criana nasceu com uma doena gentica que Uma vez que qualquer alelo mutante em
no ocorreu anteriormente na famlia, possvel que a particular geralmente incomum na populao,
doena seja o produto de uma mutao nova. O gene a maioria das pessoas com distrbios
transmitido por um dos pais sofreu uma mudana na autossmicos recessivos raros so
sequencia de DNA, resultando em uma mutao a partir heterozigotos compostos, e no verdadeiros
de um alelo normal. O risco de recorrncia para a prole homozigotos.
subsequente destes pais no deve ser elevado acima
daquele da populao em geral. Entretanto, a prole da Ex da Fenilcetonria.
criana afetada pode ter um risco substancialmente
- Heterogeneidade de locus
elevado.
Quando o fentipo de uma nica doena
- Mosaicismo germinativo
causado por mutaes em diferentes loci nas
Durante o desenvolvimento embrionrio de um dos diferentes cromossomos ou famlias gnicas.
genitores, uma mutao ocorreu e afetou todas ou parte
Ex da Fenilcetonria. Nesse caso, genes que
da linhagem germinativa, porm atingiu poucas ou
codificam cofatores que iro atuar na via de
nenhuma das celulas somticas do embrio. Assim, os
metabolismo da fenilalanina esto mutados.
pais carregam a mutao na sua linhagem germinativa,
mas no expressam efetivamente a doena, porque a - Impriting genmico
mutao est ausente em outras celulas do organismo.
Como resultado, o genitor pode transmitir a mutao Assim como o um cromossomo X na mulher, existem
para varias proles. A suspeita de moisaicismo regies no genoma que tambm so silenciadas para
germinativo se d quando duas ou mais proles evitar a produo excessiva de produtos funcionais
apresentam uma doena autossmica dominante ou dentro das clulas, que levariam a um gasto
ligada ao X quando no h histrico familiar desta desnecessrio de energia. Contudo, a forma de
doena. silenciamento dependente da herana, e no aleatria.
Com isso, em todos os indivduos j existe uma
- Penetrncia reduzida determinao de que alguma regio especfica do
cromossomo que veio do pai ser silenciada. O mesmo
Penetrncia a probabilidade de que um gene venha,
ocorre nos cromossomos maternos.
de fato, a possuir uma expresso fenotpica. Quando a
Ex: Sndrome de Prader-Willi e Sndrome de Angelman. acompanhar uma distribuio normal, ou em formato convexo, na
No caso dessas duas sndromes, a deleo de uma populao.
regio no cromossomo 15 que veio do pai e que possui o
silenciamento de alguns genes e a expresso de outros - Ex da altura:
pode levar sndrome de Prader-Willi. De outra forma, a
1. Supondo, de modo no realista, que a estatura seja
deleo da mesma regio no cromossomo 15 materno,
determinada por um nico gene o com dois alelos A e a.
que possui silenciamento e expresso de genes de
O alelo A tende a formar pessoas altas e o alelo a tende
maneira oposta aos do cromossomo paterno podem
a formar pessoas de baixa estatura.
levar Sndrome de Angelman.
Trs gentipos possveis: AA, Aa, aa, que determinariam
trs fentipos: alto, intermedirio e baixo.

2. Supondo, agora, que a estatura seja determinada por


dois loci em vez de um s. O segundo locus tambm
tem dois alelos: B (alto) e b (baixo), e eles afetam a
estatura da mesma forma que os alelos A e a.

Nove gentipos possveis: aabb, aaBb, Aabb, AaBb,


AaBB, AAbb, AABb e AABB. Os indivduos poderiam ter
- Idade atrasada de manifestao de zero a quatro alelos altos, gerando cinco fentipos
distintos.
Reduo da seleo natural, j que indivduos
portadores da doena passaro pela idade frtil sem - Na medida que tantos os fatores genticos quanto
problema nenhum, propagando o alelo mutado para ambientais determinam a estatura, teremos ento
outras geraes. muitos fentipos possveis, cada um diferindo
levemente do outro, e a distribuio de estatura estar
- Doenas devidas a expanses repetidas instveis: as
prxima do formato de uma curva convexa.
expanses repetidas instveis so caracterizadas por
expanses dentro de um gene afetado de um segmento
de DNA, consistindo em unidades repetidas de trs ou
mais nucleotdeos em tandem (adjacentes uma da
outra). Em geral, todos os genes associados a essas
doenas possuem alelos de tipo normal que possuem
um nmero varivel, porm baixo, de unidades repetidas
na populao normal. medida que o gene passado
de gerao em gerao, o nmero de repeties pode
sofrer expanso muito alm do polimorfismo normal,
levando a anomalias na expresso e funo genticas. - O modelo do limiar: existe uma distribuio de susceptibilidade
para algumas doenas que no so de gene nico em uma
Ex da Doena de Huntington: caracterizada por populao. Algumas pessoas tm poucas chances de desenvolver
degenerao do estriado e do crtex. A primeira a doena em questo (ou seja, elas tm poucos alelos ou fatores
manifestao clnica da doena se d na meia idade. Os ambientais que causariam a doena), enquanto outras pessoas
homozigotos portadores da mutao e heterozigotos possuem muitos genes causadores e mais fatores ambientais e,
possuem fentipos muito semelhantes, embora os portanto, tm maior probabilidade de desenvolver a doena. Para
homozigotos possam apresentar um curso mais rpido doenas multifatoriais que podem estar presentes ou ausentes,
da sua doena. Os indivduos normais portam entre 9 e acredita-se que um limiar de risco deva ser cruzado antes que a
35 repeties CAG no gene HD, com mdia de 18 ou 19. doena se manifeste. Abaixo desse limiar, a pessoa parecer
Os indivduos afetados apresentam 40 ou mais normal; acima dele, a pessoa estar afetada pela doena.
repeties e, quanto maior o numero de repeties, mais
precoce o inicio da doena.

Herana multifatorial

- Doenas causadas pela interao complexa entre fatores


genticos e ambientais.

- Por serem causadas pelos efeitos aditivos de muitos fatores


genticos e ambientais, essas caractersticas tendem a
- Ex da estenose do piloro: doena que influenciadas pelos genes. A base desses estudos comparar
se manifesta logo aps o nascimento e gmeos monozigticos e dizigticos, que tero fatores ambientais
que causada por estreitamento ou semelhantes aos monozigticos, mas com diferenas genticas
obstruo do piloro muito mais to grandes quanto quelas entre irmos no gmeos.
comum em homens. Essa diferena na
prevalncia resultado de um limiar - Se dois membros de um par de gmeos compartilham
mais baixo para homens, ou seja, uma caracterstica, diz-se que eles so concordantes. Se no
menos fatores causadores da doena houver esse compartilhamento, eles sero discordantes.
so exigidos para gerar a doena, e um
- As correlaes e as taxas de concordncia em gmeos
limiar mais alto para mulheres. Por
MZ e DZ podem ser usadas para medir a herdabilidade de
conta disso, o risco de recorrncia em
caractersticas multifatoriais, que definida como a proporo da
familiares de uma mulher com
variao total de uma caracterstica que devida a fatores
estenose do piloro maior do que
genticos. As caractersticas amplamente determinadas por genes
quando o individuo afetado do sexo masculino. Isso porque
resultam em uma estimativa de herdabilidade que se aproxima de
mulheres, com o limiar mais alto, devem ser expostas a mais
1,0. Esses valores so especficos para a populao na qual eles
fatores causadores da doena para desenvolv-la, e as chances
so estimados.
desses fatores serem passados para geraes futuras maior.
- Problemas com os estudos de gmeos: a alta
- Categoria de mais alto risco: parentes
similaridade no meio ambiente pode tornar gmeos MZ ainda mais
masculinos de mulheres afetadas.
concordantes para uma caracterstica, aumentando a influencia
- A estimativa do risco de recorrncia em doenas multifatoriais aparente dos gmeos. Uma forma de contornar esse problema
bem mais complexa que nas doenas de gene nico. Isso porque estudar os gmeos MZ que tenham sido criados em ambientes
geralmente no se conhece o numero de genes nem a diferentes; mutaes somticas podem ocorrer durante as divises
constituio precisa dos alelos dos pais e a extenso dos efeitos mitticas das celulas de embries de gmeos MZ aps a
ambientais pode variar substancialmente. O risco de recorrncia, ocorrncia da clivagem. Por isso, os gmeos MZ podem no ser
ento, nesses casos, baseado em estudos de grandes grupos to idnticos, especialmente se ocorreu mutao no inicio do
de famlias e so especficos de uma dada populao. desenvolvimento de um dos gmeos.

- O risco de recorrncia ser mais alto se mais de um - Estudos de adoo: a prole nascida de pais portadores de uma
membro da famlia for afetado. Esse aumento no significa que o doena, mas adotada por pais sem a doena pode ser estudada
risco da famlia tenha mudado. Em vez disso, ele significa que para se descobrir se h desenvolvimento da doena nessa prole.
agora tempos mais informaes sobre o risco real da famlia, que
- Por exemplo, a esquizofrenia observada em 8 a 10%
agora se encontra em uma posio mais alta na distribuio de
das crianas adotadas cujo pai ou me natural tinha a doena,
risco do que uma famlia que tenha apenas uma criana afetada.
enquanto observada em apenas 1% das crianas adotadas de
- Se a expresso da doena no probando (indivduo pais no afetados.
afetado) for mais intensa, o risco de recorrncia ser mais alto.
- Descobertas de genes que contribuem para a doena
Isso porque como esse indivduo est na cauda extrema da
multifatorial:
distribuio de risco, os parentes desse individuo tero mais
chances de herdar genes causadores da doena. - Anlise convencional de ligao: as famlias com um tipo de
doena so selecionadas, assume-se um modo de herana
- O risco de recorrncia ser mais alto se o indivduo
monognico e a analise de ligao feita com um grupo maior de
afetado for do sexo menos frequentemente afetado.
marcadores polimrficos espalhados pelo genoma. Se nos
- O risco de recorrncia diminui, em geral, rapidamente indivduos afetados, for obtido um numero grande de alelos
em parentes de relao familiar mais remota. Isso porque muitos parecidos nessas regies de marcadores, assume-se que a regio
fatores genticos e ambientais devem combinar para produzir uma ao redor desse polimorfismo poderia conter um gene causador da
caracterstica. Todos os fatores de risco necessrios, doena.
provavelmente, no estaro presentes em membros da famlia
menos intimamente relacionados.

- Duas estratgias de pesquisa para estimar o quanto os genes


e/ou o meio ambiente influenciam na expresso de uma doena
multifatorial:

- Estudos com gmeos: uma vez que gmeos monozigticos so


geneticamente idnticos, a maior parte das diferenas entre eles
sero devidas a efeitos do meio ambiente. Por isso, gmeos MZ
devero ser muito parecidos quando s caractersticas fortemente
Respostas somente dos impares

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