TRANSLATE HALAMAN 168-169

Beberapa penelitian telah menunjukkan adanya sel T Th2 seperti pada AD akut
yang menghasilkan sitokin yang meningkatkan peradangan kulit alergi. Selama fase
kronis AD, ada peralihan ke sel mirip-Th1 yang terutama menghasilkan IFN-. Sel-sel
seperti Th1 ini menginduksi aktivasi dan apoptosis keratinosit. Baru-baru ini, sel T
regulatory (Treg) telah digambarkan sebagai subtipe sel T lebih lanjut yang memiliki
fungsi imunosupresif dan profil sitokin yang berbeda dari baik sel Th1 dan Th2. Sel Treg
mampu menghambat perkembangan respons Th1 dan Th2. Mutasi pada faktor nuklir
yang dinyatakan dalam sel Treg, FoxP3, menghasilkan sindrom IPEX (immune
dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) yang ditandai dengan
peningkatan serum IgE, alergi makanan, dan dermatitis yang mungkin bersifat
eczematous atau psoriasiform. Kekurangan sel Treg penduduk juga telah dilaporkan
pada kulit AD. Menariknya, superantigen staphylococcal menumbangkan fungsi sel
Treg dan dengan demikian dapat meningkatkan peradangan kulit.

Ada juga minat yang cukup besar dalam peran sel Th17 dalam
imunopatogenesis AD. Sel-sel ini menghasilkan sitokin inflamasi seperti IL-17 dan
dianggap berperan dalam pertahanan inang dengan menginduksi keratinosit untuk
menghasilkan peptida antimikroba serta mempromosikan chemotaxis neutrofil. Sel
Th17 meningkat pada lesi kulit penyakit autoimun, seperti psoriasis, di mana mereka
dapat meningkatkan respons inflamasi, termasuk infiltrasi neutrofil tetapi juga
mengurangi infeksi kulit. Dibandingkan dengan psoriasis, lesi kulit AD memiliki sel T
yang secara signifikan lebih sedikit yang menunjukkan IL-17, namun peningkatan
jumlah sel IL-4 +. Selanjutnya, telah ditemukan bahwa sitokin Th2, IL-4 dan IL-13,
menghambat pembentukan peptida antimikroba IL-17. Menariknya, peningkatan sel IL-
22 yang independen, yang pada awalnya diperkirakan diproduksi oleh sel Th17, dapat
ditemukan pada kulit AD dan telah disarankan bahwa ini dapat menyebabkan
hiperplasia epidermal.

KERATINOCYTES. Keratinosit berperan penting dalam pembesaran

peradangan kulit atopik. Keratinosit AD mengeluarkan profil unik kemokin dan sitokin
setelah terpapar sitokin proinflammatory. Ini termasuk tingkat RANTES yang tinggi
setelah stimulasi dengan TNF- dan IFN-. Mereka juga merupakan sumber penting
dari thymic stromal lymphopoietin (TSLP), yang mengaktifkan DC menjadi prima sel T
naif untuk menghasilkan IL-4 dan IL-13 (yaitu, mempromosikan diferensiasi sel Th2).
Pentingnya TSLP pada patogenesis AD didukung oleh pengamatan bahwa tikus yang
dimanipulasi secara genetik untuk melakukan overexpress TSLP di kulit
mengembangkan peradangan kulit seperti AD. Skripived TSLP juga diduga memicu
perkembangan asma.
 Keratinosit sangat penting untuk respon imun bawaan kulit, mengekspresikan
reseptor mirip-Pulo, menghasilkan sitokin proinflamasi dan peptida antimikroba.
(seperti defensin manusia dan katarsin) dalam menanggapi cedera jaringan atau
menginfeksi mikroba. Beberapa penelitian sekarang menunjukkan bahwa keratinosit AD
menghasilkan jumlah peptida antimikroba yang berkurang dan ini dapat mempengaruhi
individu tersebut terhadap kolonisasi kulit dan infeksi S. aureus, virus, dan jamur.
Namun, defek ini tampaknya diakibatkan sebagai penghambatan Th2-sitokin (IL-4, IL-
10, dan IL-13) yang dimediasi penghambatan generasi peptida antimikroba TNF- dan
IFN-.

GENETIKA

AD adalah penyakit kompleks yang ditransmisikan secara keluarga dengan

pengaruh ibu yang kuat. Studi keterkaitan genome keluarga dengan AD telah terlibat
daerah kromosom yang tumpang tindih dengan penyakit kulit inflamasi lainnya seperti
psoriasis. Bersama dengan studi gen kandidat, ini sangat menarik wawasan tentang
patogenesis AD. Meskipun banyak gen cenderung terlibat dalam pengembangan AD,
ada ketertarikan khusus pada peran potensial gen diferensiasi kulit / genosis epidermal
dan respon kekebalan / gen pertahanan tuan rumah.

Mutasi loss-of-function pada FLG, yang mengkodekan protein penghalang

epidermal, filaggrin, telah terbukti menjadi faktor predisposisi utama AD, serta
ichthyosis vulgaris, kelainan keratinisasi umum yang terkait dengan AD (Gambar 14-1
dan 14-2). Pasien dengan mutasi null filaggrin sering mengalami onset dini, eksim
parah, sensitivitas alergen tingkat tinggi, dan mengembangkan asma pada masa kanak-
kanak. Dari catatan, gen filaggrin ditemukan pada kromosom 1q21 yang mengandung
gen (termasuk protein pengikat kalsium lori dan S100) di kompleks diferensiasi
epidermal, yang diketahui diekspresikan selama diferensiasi terminal epidermis.
Analisis microarray DNA telah menunjukkan upregulasi protein pengikatan kalsium
S100 dan pengaturan turunan lorikrin dan filaggrin pada AD. Pendekatan gen calon
juga telah melibatkan varian dalam gen SPINK5, yang dinyatakan dalam epidermis
paling atas dimana produknya, LEKT1, menghambat dua protease serin yang terlibat
dalam deskuamasi dan peradangan (enzim stratum korneum tryptic dan enzim stratum
corneum chymotryptic
 Gambar 14-1 Ichthyosis vulgaris biasanya menyertai dermatitis atopik dan
dianggap bertanggung jawab atas defek penghalang pada subset pasien. Perhatikan
sisik yang lebih besar pada ekstremitas bawah.

Gambar 14-2 telapak tangan hiperlinear.

Enzim tryptic stratum corneum dan ekspresi enzim tryptic stratum corneum
meningkat pada AD, menunjukkan bahwa ketidakseimbangan protease versus Aktivitas
protease inhibitor dapat menyebabkan radang kulit atopik.

Pengamatan ini menetapkan peran kunci untuk gangguan fungsi penghalang

kulit pada patogenesis AD, karena pembentukan pembatas kulit yang terganggu
memungkinkan peningkatan kehilangan air transepidermal dan, yang penting,
peningkatan masuknya alergen, antigen, dan bahan kimia dari lingkungan
menyebabkan reaksi inflamasi kulit. Penting untuk dicatat bahwa mutasi filaggrin ini,
dan kemungkinan mutasi lain yang mempengaruhi penghalang kulit, dapat terjadi pada
individu yang normal secara klinis, dan pada pasien dengan ichthyosis vulgaris tanpa
bukti klinis peradangan kulit. Mayoritas pasien dengan AD mengatasi penyakit kulit
inflamasi mereka pada masa remaja. Dengan demikian, AD adalah sifat kompleks yang
melibatkan interaksi antara beberapa produk gen yang memerlukan faktor lingkungan
dan respon kekebalan terhadap hasil fenotipe klinis akhir. Kromosom 5q31-33 berisi
berkerumun keluarga gen sitokin yang terkait secara fungsional - IL-3, IL-4, IL-5, IL-13,
dan faktor kolonimimulan makrofag granulosit - yang dinyatakan oleh sel Th2.

Sebuah perbandingan kontrol kasus telah menyarankan hubungan genotip antara alel T
dari polimorfisme 590C / T daerah promotor gen IL-4 dengan AD. Karena alel T
dikaitkan dengan aktivitas promoter gen IL-4 yang meningkat bila dibandingkan dengan
alel C, ini menunjukkan bahwa perbedaan genetik dalam aktivitas transkripsi gen IL-4
mempengaruhi predisposisi AD. Selain itu, hubungan AD dengan mutasi fungsi
mutakhir pada subunit reseptor IL-4 telah dilaporkan, memberikan dukungan lebih
jauh terhadap konsep bahwa ekspresi gen IL-4 berperan pada AD. Mutasi fungsional di
daerah promoter kemokin CC, RANTES, dan eotaxin, serta varian di IL-13, subunit
dari reseptor permukaan sel afinitas tinggi untuk IgE (FcR1) yang ditemukan pada
basofil dan sel mast menunjukkan tumpang tindih dasar genetik dengan penyakit atopik
lainnya.

Studi terbaru menunjukkan hubungan yang signifikan antara polimorfisme gen

TSLP dan AD memberikan dukungan lebih lanjut untuk pentingnya polarisasi Th2
dalam penyakit ini. Keterlibatan gen sel T interferon dan gen IL-18 mendukung peran
sel T CD4 + dan disregulasi gen Th1 di patofisiologi AD. Selain itu, laporan asosiasi AD
dengan polimorfisme gen NOD1, yang mengkodekan reseptor pengenalan patogen
sitotoksik dan reseptor mirip-tol, menunjukkan peran penting gen pertahanan tuan
rumah pada patogenesis AD. Pembaca dirujuk ke Bab 10 dan referensi 35 untuk
pembahasan rinci tentang genetika AD.

DASAR PRURIS DALAM DERMATITIS ATOPIK

Pruritus adalah ciri menonjol dari AD, yang diwujudkan sebagai hiperaktivitas
dan goresan kutaneous setelah terpapar alergen, perubahan kelembaban, berlebihan,
berkeringat, dan konsentrasi iritasi rendah. Pengendalian pruritus penting karena
cedera mekanis akibat goresan dapat menyebabkan sitokin proinflamasi dan pelepasan
kemokin, yang menyebabkan siklus gatal gatal yang mengambang ruam kulit AD.
Mekanisme pruritus pada AD kurang dipahami. Pelepasan histamin yang diinduksi
alergen dari sel mast kulit bukanlah penyebab pruritus eksklusif pada AD, karena
antihistamin H1 tidak efektif dalam mengendalikan gatal pada AD. Namun, penelitian
terbaru yang menunjukkan peran potensial reseptor H4 pada patobiologi kulit
menunjukkan bahwa histamin dapat memainkan peran kontributif. Namun, pengamatan
bahwa pengobatan dengan kortikosteroid topikal dan penghambat kalsineurin efektif
untuk mengurangi pruritus menunjukkan bahwa sel inflamasi berperan penting dalam
pruritus. Molekul yang telah terlibat dalam pruritus meliputi sitokin yang diturunkan dari
sel seperti IL-31, neuropeptida yang diinduksi stres, dan protease yang dapat bekerja
pada protease-activated, reseptor, eikosanoid, dan protein yang diturunkan dari
eosinofil. Pembaca dirujuk ke Bab 103 untuk pembahasan rinci tentang patofisiologi
pruritus.

TEMUAN KLINIS

Diagnosis AD didasarkan pada konstelasi fitur klinis yang dirangkum dalam

Tabel 14-1. AD biasanya dimulai saat bayi. Sekitar 50% pasien mengembangkan
penyakit ini pada tahun pertama kehidupan dan 30% tambahan antara usia 1-5 tahun.
Antara 50-80% penderita AD mengembangkan rinitis atau asma alergi pada masa
kanak-kanak. Banyak dari pasien ini mengatasi AD mereka karena mereka
mengembangkan alergi pernafasan.
LESI CUTANEOUS

Pruritus yang intens dan reaktivitas kutaneous adalah ciri utama AD. Pruritus
mungkin terputus-putus sepanjang hari tapi biasanya lebih buruk di sore dan malam
hari. Konsekuensinya adalah goresan, papula prurigo (Gambar 14-3), lichenifikasi
(Gambar 14-4), dan lesi kulit eczematous. Lesi kulit akut ditandai oleh papula
eritematosa yang sangat pruritus, berhubungan dengan eksoriasi, vesikula pada kulit
eritematosa, dan eksudat serosa (Gambar 14-5). Dermatitis subakut ditandai dengan
papula eritematosa, excoriated, skaling (Gambar 14-6)