Kebanyakan obat antimanik dan suasana hati menstabilkan efektif untuk beberapa pasien

dan bukan orang lain, dan studi negatif telah dipublikasikan dari semua stabilisator suasana hati
saat ini digunakan. Mungkin karena CCBs belum dipopulerkan oleh produsen untuk tingkat yang
sama seperti antikonvulsan dan beberapa obat antipsikotik atipikal, dua uji coba antimanik
negatif verapamil menyebabkan kesimpulan oleh beberapa pihak berwenang bahwa seluruh kelas
CCBs tidak efektif untuk gangguan bipolar, generalisasi yang akan tidak diterapkan untuk kelas
obat lain dan yang tidak bahkan dibenarkan untuk verapamil, mengingat keterbatasan dijelaskan
sebelumnya.
Seperti halnya lithium, kegunaan CCBs dalam pengobatan depresi adalah tidak sejelas
aplikasi potensi mereka di mania. Nifedipine mengurangi imobilitas dalam tes putus asa perilaku,
yang diyakini hewan model aktivitas antidepresan. Flunarizine dianggap mengurangi
kekambuhan depresi pada satu pasien, dan satu pasien dengan depresi singkat berulang
menanggapi buta uji coba nimodipin dan verapamil. Verapamil mungkin memiliki sifat
antidepresan akut pada beberapa bipolar dan pasien psychotically depresi. Namun, Cyril Hschl
dan JIR Koen menemukan bahwa secara keseluruhan verapamil tidak lebih efektif daripada
plasebo dan lebih rendah daripada amitriptyline (Elavil) dalam pengobatan depresi, meskipun
beberapa pasien tampaknya memiliki respon antidepresan asli untuk verapamil dalam penelitian
ini dan dalam laporan sebelumnya oleh penulis yang sama. Sebagai peneliti tidak membedakan
antara bipolar dan depresi unipolar, adalah mungkin bahwa, seperti yang diharapkan dengan
lithium, orang-orang dengan depresi bipolar lebih cenderung menanggapi verapamil
dibandingkan mereka dengan depresi unipolar. Verapamil muncul untuk menambah aksi
antidepresan dari imipramine (Tofranil) pada pasien dengan depresi unipolar yang sebelumnya
telah menanggapi lithium augmentasi; ketika imipramine dihentikan 6 bulan kemudian, pasien
tetap euthymic pada verapamil saja. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan
nicardipine selama ECT menghasilkan respon antidepresan yang lebih baik untuk ECT.
Sebaliknya,
Untuk beberapa alasan, studi CCB telah jauh lebih kecil dari studi agen antimanik dan
suasana hati menstabilkan diduga lainnya. Produsen belum terlalu tertarik pada implikasi
kejiwaan dari obat-obat ini. Hipotesis tindakan pada utusan kedua dan proses intraseluler lainnya
belum diterjemahkan ke dalam penelitian klinis dengan antusiasme yang sama seperti memiliki
neurotransmitter, reseptor, dan hipotesis antikonvulsan, sampai saat ini. Ini keterbatasan
konseptual dan keuangan pada studi klinis CCBs telah dibatasi data yang tersedia untuk andal
menilai tempat CCBs dalam pengobatan gangguan bipolar.
Investigasi dari CCBs tidak unik dalam dibatasi oleh keragaman populasi pasien yang telah
dipelajari. Studi mania klasik biasanya melibatkan pasien dengan gangguan bipolar, tapi bahkan
pasien ini mungkin memiliki penyakit dari berbagai tingkat keparahan. Beberapa pasien manic
hanya memiliki beberapa episode, sedangkan yang lain memiliki beberapa episode. Beberapa
psikotik dan ada juga yang tidak. Beberapa pasien memiliki penyakit komorbid, terutama
gangguan penggunaan zat, beberapa memiliki diagnosis gangguan schizoaffective, dan beberapa
memiliki sejarah keluarga sangat positif dari gangguan bipolar, sedangkan yang lain memiliki
sejarah yang berbeda, manifestasi, dan kursus. presentasi seperti penyakit bipolar mungkin tidak
memiliki program yang sama atau respon pengobatan, dan masuknya populasi campuran
mungkin tidak dapat mengidentifikasi kelompok yang akan merespon lebih baik untuk CCBs
atau pasien yang mungkin memiliki respon yang lebih baik untuk satu CCB daripada yang lain.
Studi kemungkinan aplikasi CCBs sebagai stabilisator suasana hati yang lebih rumit, karena
studi ini mungkin termasuk pasien dengan penyakit dengan patofisiologi drastis berbeda, seperti
bersepeda cepat, bersepeda ultradian, negara campuran kronis, dan presentasi kurang berulang,
yang semuanya mungkin tahap penyakit dengan program yang berbeda dan tanggapan
pengobatan.
Masalah lain yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa heterogenitas situs mengikat
CCB menyediakan untuk spektrum yang berbeda dari tindakan berbagai CCBs. Sama seperti
pasien dengan satu varian bipolar dapat berbuat lebih baik dengan CCBs dibandingkan dengan
varian lain, adalah mungkin bahwa pasien yang tidak menanggapi satu kelas mungkin memiliki
respon yang baik ke yang lain. Kombinasi CCBs satu sama lain dan dengan obat antimanik lain
juga bisa menghasilkan efek aditif pada Ca2 + -tergantung dan sistem lain untuk membuat
mereka berguna di negara-negara tahan pengobatan yang kompleks. Namun, kemungkinan
tersebut belum diselidiki secara resmi.
Bantalan keterbatasan ini dalam pikiran, data yang tersedia menunjukkan bahwa
verapamil kemungkinan besar berguna untuk mania dan hypomania pada pasien yang responsif
terhadap lithium tetapi tidak bisa mentolerir itu, sedangkan pasien yang tidak menanggapi
lithium tampak kurang mungkin untuk menanggapi verapamil. Satu-satunya data yang tersedia
pada kombinasi verapamil dan obat lain melibatkan beberapa laporan kasus menunjukkan bahwa
penambahan verapamil untuk lithium sangat membantu untuk beberapa pasien yang tidak
menanggapi lithium sendiri. Nimodipin tampaknya memiliki potensi untuk mengobati gangguan
bipolar tahan api dan kompleks, terutama dalam kombinasi dengan obat lain; lebih mudah untuk
menggabungkan nimodipin dari verapamil dengan obat lain. Namun, penelitian yang lebih besar
dikontrol diperlukan untuk menilai peran tepat nya. Studi kecil beberapa isradipin oleh Post s
kelompok menunjukkan bahwa obat ini, yang berkaitan erat dengan nimodipin, mungkin
memiliki aplikasi yang serupa. Tak satu pun dari CCBs tampaknya diduga berguna untuk
depresi, dan beberapa CCBs dapat menghambat respon antidepresan dalam depresi unipolar. Di
sisi lain, sebuah studi oleh Thomas Uhde menyarankan bahwa verapamil bisa menjadi tambahan
yang berguna dalam gangguan panik.

EFEK PADA ORGAN KHUSUS DAN SISTEM

Penelitian pada hewan dan pengalaman klinis dengan verapamil bila digunakan untuk mengobati
persalinan prematur dan aritmia janin menyarankan bahwa itu aman pada kehamilan, setidaknya
dalam trimester kemudian. Laporan telah dipublikasikan dari tiga pasien untuk siapa verapamil
efektif untuk mania selama kehamilan tanpa bukti teratogenicity, tapi pengalaman seperti tidak
cukup untuk menjamin keamanannya dalam pengaturan ini. Sebuah studi dari 28 wanita hamil
dengan episode akut mania atau depresi bipolar dan sembilan wanita hamil euthymic yang
beralih ke perawatan verapamil dari stabilizer suasana hati yang lain tidak menemukan
komplikasi kehamilan, serta tingkat tanggapan 100 persen pada mania, tingkat respons 77 persen
di negara-negara campuran, dan tingkat respon 39 persen dalam depresi; dengan gangguan
bipolar diobati dengan verapamil, enam dari delapan pasien yang terus terapi pemeliharaan
verapamil tetap baik. Tidak ada cukup informasi tentang efek dari CCBs lainnya selama
kehamilan.
Dalam sebuah penelitian prospektif, pasien usia lanjut mengambil short-acting CCBs,
terutama dihydropyridines seperti nifedipine, memiliki risiko yang lebih besar dari infark
miokard (MI) dari pasien yang menggunakan antihipertensi lainnya. Namun, karena keparahan
hipertensi tidak terkontrol, dan CCBs biasanya digunakan sebagai pengobatan lini kedua untuk
hipertensi lebih parah, kemungkinan tidak dapat dikecualikan bahwa pasien yang diobati dengan
CCBs lebih mungkin untuk memiliki komplikasi ini karena hipertensi mereka lebih parah.
Meskipun para peneliti berspekulasi bahwa pembuluh koroner mencuri disebabkan oleh
vasodilatasi difus menyumbang peningkatan risiko MI, besar Denmark Verapamil Infarction
Trial (DAVIT) menemukan bahwa CCBs mengurangi risiko berulang MI bila digunakan sebagai
profilaksis setelah indeks MI.
Sebuah tinjauan file Medicare pasien lansia dirawat karena hipertensi menemukan risiko
agak meningkat dari berbagai kanker pada pasien yang memakai CCBs short-acting
dibandingkan dengan mereka yang memakai antihipertensi lainnya. Para peneliti berpendapat
bahwa CCBs bisa mengganggu apoptosis (kematian sel terprogram), yang tergantung pada
peningkatan Ca2 + masuknya yang mengaktifkan enzim proteolitik. Namun, pertumbuhan sel
juga tergantung kalsium, dan penggunaan antihipertensi dinilai tahun sebelum adanya kanker
tercatat. Meskipun karsinogenesis merupakan proses yang berkepanjangan, tidak ada cara untuk
mengetahui kapan kanker dikembangkan, apakah antihipertensi yang diambil selama
karsinogenesis, atau apakah obat-obat ini masih sedang diambil ketika kanker diinisiasi atau
didiagnosis. Karena menghambat obat pompa ekstrusi P-glikoprotein,

INDIKASI THERAPEUTIC
Karena kapasitas mereka untuk mengurangi hiperaktivitas seluler tanpa menekan sel-sel normal
aktif, CCBs telah digunakan untuk mengobati angina, hipertensi, sakit kepala migrain, fenomena
Raynaud, spasme esofagus, persalinan prematur, dan epilepsi; verapamil dan diltiazem, tapi
bukan DHPs, memiliki kelas IV aktivitas antiaritmia dan digunakan untuk mengobati aritmia
supraventrikuler. Beberapa CCBs telah ditemukan untuk menghambat perkembangan
aterosklerosis pada hewan. Mengingat peran peningkatan berlebihan [Ca2 +] i di apoptosis,
nimodipin, yang digunakan untuk memblokir arteriospasm otak setelah perdarahan
subarachnoid, juga memiliki potensi untuk mengurangi kerusakan otak anoxic. Studi awal
menyarankan bahwa fitur ini bisa memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer,
Dalam beberapa kasus di mana verapamil atau diltiazem diberikan kepada pasien manik
kerusakan otak diberitakan, CCBs ditoleransi dengan baik. CCBs mungkin dianggap di hadapan
kondisi fisik di mana obat lain akan lebih berbahaya (misalnya, kehamilan) atau di mana CCB
mungkin bisa membantu, seperti hipertensi, sakit kepala migrain, tardive dyskinesia, sindrom
Tourette, atau aritmia supraventrikular.
Nifedipine dikunyah dan ditempatkan di bawah lidah telah digunakan untuk mengobati
krisis hipertensi terkait dengan inhibitor monoamine oxidase (MAOIs). Namun, penyerapan
nifedipine miskin dari mukosa bukal, dan pendekatan ini mungkin tidak benar-benar menjadi
farmakologi efektif. Sebuah studi dari 18 subyek normal ditemukan bahwa isradipin DHP
mengurangi respon subjektif untuk methamphetamine dan keinginan untuk obat, menunjukkan
bahwa hal itu bisa memiliki aplikasi dalam pengobatan penyalahgunaan stimulan.

PENCEGAHAN DAN EFEK SAMPING

Efek samping yang paling umum CCB melibatkan konsekuensi dari vasodilatasi yang
berlebihan, seperti pusing, sakit kepala, kulit memerah, takikardia, mual, dan dysesthesia digital;
kejengkelan iskemia miokard mungkin jarang terjadi karena koroner mencuri, seperti yang
dibahas sebelumnya. dilatasi prekapiler dengan penyempitan postcapillary refleks dapat
meningkatkan tekanan hidrostatik kapiler dan dapat menyebabkan edema perifer. Verapamil dan
diltiazem lebih mungkin daripada persiapan lain untuk menghasilkan bradikardia sinus dan blok
atrioventrikular dan dapat memperburuk gagal jantung. Batuk, mengi, ruam, mengantuk,
sembelit, dan, jarang, psikosis dapat disebabkan oleh CCBs. Mungkin karena penghambatan
kalsium sinyal di reseptor dopamin postsynaptic, akatisia, parkinsonisme, dan delirium kadang-
kadang dikaitkan dengan penggunaan antagonis saluran kalsium. konsentrasi serum beracun dari
CCBs belum ditetapkan. Mungkin karena perubahan kompensasi di saluran kalsium atau reseptor
CCB, tachyphylaxis dan penarikan tidak terjadi. CCBs tidak mengubah toleransi latihan.

INTERAKSI OBAT
Menambahkan CCBs untuk beta-adrenergik agen blocking dapat mengakibatkan perlambatan
jantung aditif dan blok atrioventrikular, sedangkan efek aditif dengan agen memblokir -
adrenergik dapat menghasilkan hipotensi. Verapamil dan peningkatan nitrendipin konsentrasi
plasma digoksin (Lanoxin) dan menghasilkan bradikardia, hipotensi, atau blok atrioventrikular
bila dikombinasikan dengan quinidine (Cardioquin). Karena verapamil dan nifedipin
menghambat sitokrom P450 (CYP) 3A4, mereka meningkatkan konsentrasi serum substrat CYP
3A4, seperti carbamazepine dan triazolobenzodiazepines; Interaksi ini dapat menyebabkan
carbamazepine neurotoksisitas. Neurotoksisitas juga terjadi kadang-kadang ketika verapamil
dikombinasikan dengan lithium.

gangguan LABORATORIUM
Seperti disebutkan sebelumnya, verapamil meningkatkan kadar serum dari carbamazepine,
digoxin, dan substrat CYP 3A4 lainnya. CCBs tidak terutama mempengaruhi tes laboratorium
lainnya.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Verapamil tersedia dalam tablet 40-, 80-, dan 120-mg. Sebuah sediaan-release 120-mg
digunakan untuk mengobati hipertensi adalah efektif untuk mania dalam satu laporan dari tiga
kasus, namun, karena tingkat puncak serum tidak setinggi itu, umumnya tidak dipercaya efektif
untuk gangguan suasana hati sebagai bentuk segera-release . Dosis harian yang biasa verapamil
dalam pengobatan mania telah antara 240 dan 480 mg per hari, meskipun beberapa pasien
mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi karena bioavailabilitas rendah. Penghapusan
pendek paruh verapamil membutuhkan tiga sampai dosis empat kali per hari. Nimodipin tersedia
hanya sebagai kapsul 30 mg dan diberikan dalam dosis 90 mg per hari untuk demensia dan
stroke. Namun, dosis untuk penyakit bipolar telah berkisar dari 360 mg sebanyak 720 mg per
hari. Dosis terakhir adalah substansial lebih besar dari dosis maksimum disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA), meskipun mereka ditoleransi biasanya baik. Nimodipin harus
diberikan 4-6 kali per hari untuk mempertahankan tingkat terapeutik. Isradipin, yang tersedia
sebagai tablet atau kapsul, datang dalam 2.5-, 5.0-, dan dosis 10,0 mg dan diberikan dalam dosis
2,5-15,0 mg per hari dalam dosis sering dibagi. Amlodipine, satu-satunya CCB yang efektif bila
diberikan sekali sehari, tersedia dalam 2.5-, 5.0-, dan tablet 10,0-mg dan diberikan dalam dosis 5
sampai 15 mg per hari. Namun, ada sedikit pengalaman dengan obat ini dalam gangguan mood.
Nimodipin harus diberikan 4-6 kali per hari untuk mempertahankan tingkat terapeutik. Isradipin,
yang tersedia sebagai tablet atau kapsul, datang dalam 2.5-, 5.0-, dan dosis 10,0 mg dan
diberikan dalam dosis 2,5-15,0 mg per hari dalam dosis sering dibagi. Amlodipine, satu-satunya
CCB yang efektif bila diberikan sekali sehari, tersedia dalam 2.5-, 5.0-, dan tablet 10,0-mg dan
diberikan dalam dosis 5 sampai 15 mg per hari. Namun, ada sedikit pengalaman dengan obat ini
dalam gangguan mood. Nimodipin harus diberikan 4-6 kali per hari untuk mempertahankan
tingkat terapeutik. Isradipin, yang tersedia sebagai tablet atau kapsul, datang dalam 2.5-, 5.0-,
dan dosis 10,0 mg dan diberikan dalam dosis 2,5-15,0 mg per hari dalam dosis sering dibagi.
Amlodipine, satu-satunya CCB yang efektif bila diberikan sekali sehari, tersedia dalam 2.5-, 5.0-
, dan tablet 10,0-mg dan diberikan dalam dosis 5 sampai 15 mg per hari. Namun, ada sedikit
pengalaman dengan obat ini dalam gangguan mood. 0-mg tablet dan diberikan dalam dosis 5
sampai 15 mg per hari. Namun, ada sedikit pengalaman dengan obat ini dalam gangguan mood.
0-mg tablet dan diberikan dalam dosis 5 sampai 15 mg per hari. Namun, ada sedikit pengalaman
dengan obat ini dalam gangguan mood.

OBAT diteliti DAN PREDIKSI RESPON

Penelitian ke dalam aplikasi psikiatri dari CCBs telah dibatasi oleh relatif kurangnya minat
produsen agen ini. Nimodipin dan dihidropiridin terkait CCBs mungkin akan ternyata memiliki
potensi yang lebih besar untuk aplikasi kejiwaan, karena mereka melewati sawar bloodbrain
lebih mudah daripada verapamil. Pencitraan reseptor untuk CCBs tertentu mungkin terbukti
bermanfaat dalam memprediksi mana CCB mungkin efektif yang pasien. Sebuah studi dari 22
pasien dengan depresi bipolar atau unipolar menemukan bahwa pasien yang merespon nimodipin
memiliki tingkat CSF somatostatin lebih rendah dibandingkan pasien yang tidak menanggapi dan
bahwa nimodipin mengangkat tingkat CSF somatostatin. Namun, ini tidak muncul untuk menjadi
pendekatan praktis untuk memprediksi respon pengobatan. Sebuah tomografi emisi positron
(PET) studi menemukan bahwa responden nimodipin memiliki lebih otak (termasuk
meninggalkan insular) hipometabolisme dari nonresponders, sedangkan responden
carbamazepine memiliki temuan yang berlawanan, mungkin menunjukkan arah untuk penelitian
lebih lanjut tentang mekanisme respon tapi mungkin tidak akan digunakan secara klinis . Sebuah
uji coba 2-minggu di mana pasien manik menerima 360 mg per hari verapamil menemukan
penurunan 61 persen dalam gejala manik dan korelasi antara tingkat perbaikan mania dan
peningkatan kadar kalsium plasma. Sebuah studi yang belum dipublikasikan oleh Steven
Dubovsky dan rekan menemukan korelasi antara tingkat dimana in vitro inkubasi dengan lithium
menurunkan trombosit [Ca2 +] i dan memprediksi tindakan antimanik lithium. Demikian pula,

DISARANKAN LINTAS PUSTAKA

Elemen neurofisiologi yang berguna dalam saluran kalsium pemahaman dan utusan kedua
dibahas di bagian atas signaling intraneuronal (Bagian 1.8). Gangguan bipolar dibahas dalam
bagian pada neurobiologi (Bagian 13,4) dan fitur klinis (Bagian 13,6) dari gangguan suasana
hati, sedangkan pengobatan farmakologis standar gangguan bipolar dibahas dalam Bagian 13.8.
31,15: Cholinesterase Inhibitors dan Demikian pula Bertindak
Senyawa
Michael W. Jann Pharm.D.
Gary W. MD Kecil

Penyakit Alzheimer adalah penyakit kronis dan progresif yang berkembang diam-diam,
perlahan-lahan menghasilkan degenerasi neuronal dan, pada akhirnya, kematian sel. Gejala klinis
penyakit Alzheimer termasuk gangguan kognitif yang melibatkan memori, bahasa, praksis, dan
fungsi eksekutif. gangguan perilaku, seperti agitasi, delusi, dan mengembara malam hari, sering
terjadi dengan gangguan kognitif. Ketika gangguan kognitif dan gangguan perilaku terjadi,
mereka menghasilkan aktivitas fungsional berkurang. Kegiatan ini dapat mencakup berbagai
keterampilan hidup sehari-hari seperti toileting, makan, berpakaian, atau mempertahankan
kepentingan dalam urusan keluarga. Di Amerika Serikat, diperkirakan bahwa sekitar 4 juta
pasien yang didiagnosis dengan penyakit ini, dan sampai 24 juta didiagnosa di seluruh dunia.
Tahun 2040, sekitar 7-14.000.000 individu di Amerika Serikat diproyeksikan untuk memiliki
penyakit ini. Berdasarkan model ekonomi, diperkirakan bahwa, di Amerika Serikat, total biaya
langsung dan tidak langsung pada tahun 1990 untuk perawatan pengobatan pasien Alzheimer
hampir $ 100 miliar. Kejadian penyakit Alzheimer meningkat dengan studi ageepidemiological
dalam laporan Amerika Serikat yang prevalensinya adalah sekitar 3 persen pada usia 65 dan
meningkat menjadi hampir 50 persen pada usia 85. Sebagai penduduk usia dunia, prevalensi
penyakit akan meningkatkan dan secara signifikan mempengaruhi masyarakat dan sistem
perawatan kesehatan. total biaya langsung dan tidak langsung pada tahun 1990 untuk perawatan
pengobatan pasien Alzheimer hampir $ 100 miliar. Kejadian penyakit Alzheimer meningkat
dengan studi ageepidemiological dalam laporan Amerika Serikat yang prevalensinya adalah
sekitar 3 persen pada usia 65 dan meningkat menjadi hampir 50 persen pada usia 85. Sebagai
penduduk usia dunia, prevalensi penyakit akan meningkatkan dan secara signifikan
mempengaruhi masyarakat dan sistem perawatan kesehatan. total biaya langsung dan tidak
langsung pada tahun 1990 untuk perawatan pengobatan pasien Alzheimer hampir $ 100 miliar.
Kejadian penyakit Alzheimer meningkat dengan studi ageepidemiological dalam laporan
Amerika Serikat yang prevalensinya adalah sekitar 3 persen pada usia 65 dan meningkat menjadi
hampir 50 persen pada usia 85. Sebagai penduduk usia dunia, prevalensi penyakit akan
meningkatkan dan secara signifikan mempengaruhi masyarakat dan sistem perawatan kesehatan.
Penggunaan cholinesterase inhibitor pada penyakit Alzheimer didasarkan pada hipotesis
kolinergik asli oleh Peter Davies dan Anthony Maloney pada tahun 1976. Sejak itu, bukti-bukti
dari berbagai peneliti telah menetapkan bahwa salah satu mekanisme patofisiologi utama
penyakit ini adalah gangguan fungsi kolinergik di kolinergik neuron di berbagai daerah otak,
terutama di korteks dan hipokampus, di mana rendahnya tingkat asetilkolin menyebabkan
gangguan kognitif dan gangguan perilaku. Pendekatan terbaik untuk meningkatkan aktivitas
asetilkolin terjadi dengan penggunaan inhibitor cholinesterase dengan mencegah pemecahan
enzimatik neurotransmitter. agen lain yang mencoba untuk melawan defisit kolinergik (misalnya,
agonis muskarinik, asetilkolin prekursor lesitin) belum terbukti terapi bermanfaat dalam studi
klinis multicenter. The cholinesterase inhibitor adalah satu-satunya kelas agen disetujui oleh US
Food and Drug Administration (FDA) untuk penyakit Alzheimer.
pengakuan awal, diagnosis, dan pengobatan penyakit Alzheimer memberikan kesempatan
terbaik bagi dokter dan perawat untuk mengoptimalkan terapi obat dan intervensi psikososial lain
yang perlu ditangani selama proses penyakit. Meskipun diagnosis definitif untuk penyakit
Alzheimer hanya saat ini tersedia dengan otopsi otak, pedoman diagnostik telah dikembangkan.
cholinesterase inhibitor diindikasikan untuk hanya ringan sampai sedang gejala penyakit. Oleh
karena itu, intervensi terapeutik dini dapat memaksimalkan khasiat farmakologi dengan agen ini.
Sebuah tantangan besar tambahan untuk dokter adalah penilaian dari demensia berat dan cara
terbaik untuk mengelola gejala dengan agen farmakoterapi.
cholinesterase inhibitor menghambat aktivitas enzim yang memecah asetilkolin pada
sinapsis. Dua jenis enzim telah diidentifikasi yang menghidrolisis
acetylcholineacetylcholinesterase dan butyrylcholinesterase. Struktur masing-masing enzim dan
bentuk globular yang berbeda dikenal. Acetylcholinesterase memiliki dua mengikat sitesanionic
dan esteraticand hadir di berbagai area otak, eritrosit, trombosit, limfosit, dan otot rangka.
Butyrylcholinesterase memiliki struktur mirip dengan acetylcholinesterase tetapi tidak memiliki
anionik situs pengikatan perifer. Hal ini disintesis di hati dan disekresikan ke dalam plasma,
ditemukan di saluran pencernaan dan jantung, dan terdiri dari sekitar 10 persen dari jumlah total
cholinesterase dalam sistem saraf pusat (SSP) hadir dalam sel glial. In vitro studi menunjukkan
bahwa cholinesterase inhibitor selektif dapat menghambat acetylcholinesterase dan
butyrylcholinesterase untuk berbagai luasan. Saat ini, empat cholinesterase inhibitor yang
tersedia di Statestacrine Serikat (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon), dan
galantamine (Reminyl).
Tacrine adalah 18 kali lebih kuat penghambat butyrylcholinesterase dari
acetylcholinesterase, tapi donepezil adalah inhibitor yang sangat selektif acetylcholinesterase.
Rivastigmine adalah inhibitor ganda dari kedua acetylcholinesterase dan butyrylcholinesterase.
Galantamine selektif menghambat acetylcholinesterase tetapi juga menghasilkan modulasi
alosterik dari reseptor nicotinic. Meskipun tindakan acetylcholinesterase sangat terkenal,
pentingnya butyrylcholinesterase dan modulasi reseptor nicotinic telah menjadi semakin jelas
dengan fungsi keseluruhan neuron kolinergik. Butyrylcholinesterase mungkin memainkan peran
dalam pematangan plak amiloid. Ketika dikombinasikan dengan apolipoprotein E4 (ApoE4),
mutasi polimorfik dari butyrylcholinesterase dikenal sebagai varian K dapat menyebabkan
peningkatan risiko untuk mengembangkan penyakit Alzheimer. Hasil modulasi nikotinat
peningkatan pembukaan saluran ion, meningkatkan independen transmisi kolinergik inhibisi
enzimatik. reseptor nicotinic terletak di neuron presinaptik dan postsynaptic. reseptor nicotinic
presinaptik mengatur pelepasan asetilkolin, glutamat, dan asam -aminobutyric (GABA).
reseptor nicotinic postsynaptic menengahi transmisi kolinergik dalam hippocampus dan korteks.
Kedua jenis reseptor memainkan peran penting dalam memori dan belajar. reseptor nicotinic
postsynaptic menengahi transmisi kolinergik dalam hippocampus dan korteks. Kedua jenis
reseptor memainkan peran penting dalam memori dan belajar. reseptor nicotinic postsynaptic
menengahi transmisi kolinergik dalam hippocampus dan korteks. Kedua jenis reseptor
memainkan peran penting dalam memori dan belajar.
cholinesterase inhibitor juga farmakologi diklasifikasikan menjadi tiga
categoriesreversible, pseudoirreversible, dan tidak dapat diubah. Kategori-kategori ini didasarkan
pada durasi inhibisi enzim. inhibitor reversibel mengikat enzim untuk waktu yang sangat singkat
(detik ke menit). penghambatan Pseudoirreversible berlangsung selama berjam-jam, tetapi tubuh
tidak perlu untuk menghasilkan enzim baru untuk fungsi biokimia. penghambatan ireversibel
mengikat enzim dan mencegah aktivitas lebih lanjut, dan tubuh harus mensintesis enzim baru
untuk penggantian.
Selain keberhasilan mereka dalam kognisi, cholinesterase inhibitor dapat mengurangi
gejala neuropsikiatri, terutama apatis dan halusinasi visual. Gejala perilaku lainnya juga
dilaporkan untuk meningkatkan dengan cholinesterase inhibitor dan dapat mengurangi
kebutuhan untuk penggunaan bersamaan obat psikotropika lainnya pada beberapa pasien.
Dokter, perawat, dan pasien, bila mungkin, harus menetapkan tujuan yang realistis terapi.
cholinesterase inhibitor adalah bukan obat untuk penyakit Alzheimer, tetapi agen ini bisa
memperlambat penurunan gejala kognitif dan meningkatkan beberapa gangguan perilaku yang
terjadi pada penyakit. Hasil keseluruhan dari intervensi farmakologis harus menjaga kualitas
hidup pasien dan kemampuan fungsional.

tacrine
Tacrine adalah yang pertama inhibitor cholinesterase disetujui pada tahun 1993 oleh FDA untuk
pengobatan penyakit Alzheimer. Ini adalah inhibitor reversibel dari enzim cholinesterase.
Meskipun itu agen pertama, penggunaan tacrine di penyakit Alzheimer terbatas karena beberapa
dosis harian tiga sampai empat kali per hari dan kemungkinan hepatotoksisitas, yang
memerlukan pemantauan konstan dari tes fungsi hati selama penggunaan yang ditentukan nya.

Kimia. Struktur molekul tacrine ditunjukkan pada Gambar 31,15-1. Ini adalah 9-amino-1,2,3,4-
tetrahydroacridine, yang dihidrolisis dengan berbagai metabolit, termasuk 1-OH tacrine.
metabolit ini, dikenal sebagai velnacrine, berada di bawah pengembangan klinis untuk penyakit
Alzheimer, namun studi dihentikan karena diskrasia darah. metabolit terhidroksilasi lainnya, 2-
OH dan 4-OH tacrine, memiliki aktivitas cholinesterase penghambatan lemah.

Struktur GAMBAR 31,15-1 Molekuler tacrine.

Tindakan farmakologi
Farmakokinetik. Tacrine baik diserap dari saluran pencernaan tetapi memiliki
bioavailabilitas rendah dari 17 ke 37 persen, dengan waktu puncak konsentrasi plasma yang
berkisar 0,5-3,0 jam. Makanan menurunkan tingkat penyerapan dan jumlah tacrine sebesar 25
persen. Penghapusan paruh tacrine adalah 1,3-7,0 jam dan mencapai konsentrasi steady-state
dalam 24 sampai 36 jam. Protein mengikat adalah sekitar 75 persen, dengan volume mapan
distribusi 300 L. berarti rasio cairan serebrospinal (CSF) untuk konsentrasi plasma adalah 0,50
0,45, dengan variabilitas interpatient lebar. Tacrine terutama dimetabolisme oleh sitokrom P450
(CYP) 1A2 dan, untuk sebagian kecil, CYP 2D6 isozim. disposisi Tacrine adalah tidak
terpengaruh pada pasien dengan gangguan ginjal, dan penyesuaian dosis tidak diperlukan.
Kebanyakan dokter setuju bahwa tacrine tidak diindikasikan untuk pasien dengan gangguan hati,
karena profil hepatotoksik nya. Hubungan antara tacrine dosis dan konsentrasi steady-state
adalah nonlinear. Plasma konsentrasi tacrine pada wanita hampir dua kali jumlah yang
ditemukan pada pria bila diberikan dosis yang sebanding. Perbedaan ini dapat dikaitkan dengan
rendah aktivitas CYP 1A2 pada wanita. Merokok merupakan inducer CYP 1A2 dan
meningkatkan aktivitas enzim, yang secara signifikan menurunkan konsentrasi obat plasma pada
perokok sebesar 33 persen dibandingkan dengan bukan perokok. Usia bukan merupakan faktor
signifikan dalam farmakokinetik tacrine, dan dosis penyesuaian tidak perlu dibuat. Plasma
konsentrasi tacrine pada wanita hampir dua kali jumlah yang ditemukan pada pria bila diberikan
dosis yang sebanding. Perbedaan ini dapat dikaitkan dengan rendah aktivitas CYP 1A2 pada
wanita. Merokok merupakan inducer CYP 1A2 dan meningkatkan aktivitas enzim, yang secara
signifikan menurunkan konsentrasi obat plasma pada perokok sebesar 33 persen dibandingkan
dengan bukan perokok. Usia bukan merupakan faktor signifikan dalam farmakokinetik tacrine,
dan dosis penyesuaian tidak perlu dibuat. Plasma konsentrasi tacrine pada wanita hampir dua kali
jumlah yang ditemukan pada pria bila diberikan dosis yang sebanding. Perbedaan ini dapat
dikaitkan dengan rendah aktivitas CYP 1A2 pada wanita. Merokok merupakan inducer CYP 1A2
dan meningkatkan aktivitas enzim, yang secara signifikan menurunkan konsentrasi obat plasma
pada perokok sebesar 33 persen dibandingkan dengan bukan perokok. Usia bukan merupakan
faktor signifikan dalam farmakokinetik tacrine, dan dosis penyesuaian tidak perlu dibuat.
Farmakodinamik. Tacrine adalah nonkompetitif, reversibel inhibitor cholinesterase
dan menghambat aktivitas butyrylcholinesterase sedikit lebih dari aktivitas acetylcholinesterase.
Pada dosis terapi maksimum 160 mg per hari, inhibisi sekitar 40 persen dari aktivitas enzim
tercapai.
Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical. Berbagai studi klinis awal
menunjukkan bahwa tacrine memiliki potensi manfaat bagi pasien Alzheimer tetapi tidak
terkontrol dengan baik. The penting 30-minggu double-blind, kontrol plasebo yang terlibat 663
pasien dan dievaluasi tacrine, 80 mg per hari, 120 mg per hari, dan 160 mg per hari. Kelompok
tacrine 120-mg per hari dan 160 mg per hari menunjukkan perbedaan statistik yang signifikan
dalam peningkatan subskala kognitif Alzheimer Disease Skala Penilaian (ADAS-cog)
dibandingkan dengan kelompok plasebo. Temuan serupa terjadi dengan Impression Wawancara
Berbasis pada Clinician tentang Perubahan Ditambah Pengasuh Masukan skor (Cibic-Plus)
dengan dosis tersebut. Studi melaporkan kisaran 6 sampai 12 poin mengubah pada pasien
Alzheimer tidak diobati. Empat puluh persen dari tacrine kelompok 160-mg per hari
menunjukkan peningkatan dalam skor ADAS-cog oleh setidaknya 4,0 poin pada minggu 30.
Perbedaan signifikan antara kelompok 80-mg per hari dan plasebo tidak ditemukan. Metaanalisis
dari uji klinis tacrine multicenter telah menunjukkan bahwa 80 mg per hari adalah efektif dan
bahwa dosis yang lebih rendah dari 40 mg per hari dan 20 mg per hari tampaknya tidak
signifikan bermanfaat bagi pasien.
Studi Pharmacoeconomic dan Kualitas Hidup. penggunaan Tacrine dalam ringan
sampai sedang penyakit Alzheimer dikaitkan dengan pengurangan biaya dalam pelayanan medis
dan sosial yang diperlukan untuk perawatan, dan meningkat berfungsi dan tertunda penempatan
panti jompo oleh 433 hari. Untuk total biaya dampak, tacrine ditemukan untuk menghemat $
9.250 selama seumur hidup pasien, dari diagnosis sampai mati. Sebagian besar dari tabungan ini
adalah karena mengurangi waktu di rumah jompo. perbedaan yang signifikan antara dosis 80 mg
per hari dan 160 mg per hari tidak ditemukan menunda penempatan panti jompo.
Efek pada Organ Tertentu dan Sistem. Sebuah efek tergantung dosis muncul untuk
mengambil tempat untuk respon terapi, dan kerangka waktu yang khas yang diperlukan untuk
respon terjadi setelah setidaknya 12 minggu. Dosis minimum yang efektif diperlukan untuk
mencapai respon terapi adalah 80 mg per hari. Pasien mungkin mengalami efek samping
gastrointestinal atau meningkat transaminase hati. Jika transaminase hati meningkat ke tingkat
lima kali lebih besar dari batas atas, tacrine harus dihentikan. Beberapa pasien mungkin dapat
mentolerir rechallenge dengan tacrine. Tacrine memiliki efek kardiovaskular vagotonic dan
harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan yang sudah ada sebelumnya aritmia
jantung. Tacrine juga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan masalah pencernaan
sebelumnya.
Indikasi terapi. Tacrine diindikasikan untuk ringan sampai sedang penyakit Alzheimer.
Pencegahan dan Efek Samping. Uji klinis telah melaporkan sering efek samping dari
tacrinemost terutama, peningkatan transaminase hati yang terjadi antara 40 sampai 50 persen dari
pasien yang diobati (didefinisikan sebagai [ALT] nilai lebih besar dari 1 alanin transaminase
melebihi batas atas). Efek ini sering tanpa gejala, tetapi diperlukan pemantauan. masalah
pencernaan adalah masalah yang paling sering kedua. data percobaan klinis yang tidak
dilaporkan oleh dosis dari 80 mg per hari untuk 160 mg per hari, tapi insiden keseluruhan mual
dan muntah dilaporkan menjadi 35 persen; diare, 18 persen; dan anoreksia, 12 persen. Pusing,
kram otot, dan insomnia yang tidak dilaporkan dalam uji coba.
Pemantauan hati dan Rechallenge. serum transaminase (ALTs) perlu dipantau setiap
minggu selama 16 minggu dan, kemudian, bulanan selama 2 bulan dan setiap 3 bulan sekali
untuk pasien tanpa peningkatan yang signifikan. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan
sampai dua kali batas atas ALT tercapai. pemantauan mingguan dianjurkan bila dua sampai tiga
kali batas ALT atas terjadi. Ketika tingkat ALT tiga sampai lima kali batas atas, dosis tacrine
harus diturunkan 40 mg per hari dengan pemantauan ALT mingguan. Jika kadar ALT normal,
peningkatan dosis dapat melanjutkan, dengan pemantauan setiap minggu. Jika kadar ALT lebih
besar dari lima kali batas atas, tacrine harus dihentikan dan pasien harus dipantau untuk gejala
hepatitis. Jika penyakit kuning atau total bilirubin tingkat yang lebih besar dari 3,0 mg / dL,
ruam, eosinofilia, hepatitis, atau demam terjadi, pasien harus secara permanen berhenti tacrine
dan tidak rechallenged. Pasien yang rechallenged harus mulai dari 10 mg empat kali per hari
dengan pemantauan ALT mingguan selama 6 minggu. Dosis dapat ditingkatkan jika tingkat ALT
tetap diterima (lebih besar dari tiga kali batas atas).
Interaksi obat. Hasil coadministration cimetidine dalam peningkatan 39 persen pada
farmakokinetik tacrine dan penurunan 30 persen dalam izin, karena adanya enzim inhibisi.
Fluvoxamine adalah inhibitor CYP 1A2 ampuh dan menurun tacrine izin delapan kali lipat.
Dokter harus sangat berhati-hati ketika memberikan resep fluvoxamine dan tacrine. Pasien pada
teofilin menunjukkan penurunan 50 persen dalam izin ketika tacrine juga diambil. Tacrine bisa
mempotensiasi efek suksinilkolin melalui penghambatan butyrylcholinesterase, enzim yang
bertanggung jawab untuk suksinilkolin kerusakan. Wanita yang juga diresepkan terapi
penggantian estrogen dapat meningkatkan respons klinis terhadap tacrine, yang bisa disebabkan
oleh meningkatnya konsentrasi plasma tacrine diproduksi oleh terapi penggantian estrogen.
Gangguan laboratorium. Tacrine tidak mengganggu jumlah darah lengkap, elektrolit,
urinalisis, atau tes laboratorium lainnya. Peningkatan transaminase hati (sekitar 28 persen
kejadian) berhubungan dengan penggunaannya.
Dosis dan Administrasi. Tacrine ini didapat di 10-mg, 20 mg, 30 mg, dan kapsul 40
mg. dosis awal harus terjadi dengan 10 mg empat kali sehari dan ditingkatkan sampai maksimal
40 mg empat kali sehari dicapai berdasarkan toleransi efek samping yang merugikan. Jika elevasi
transaminase hati terjadi, dosis harus dipertahankan atau dikurangi. Jika tacrine dihentikan
selama lebih dari 4 minggu, pasien harus direstart pada dosis awal 10 mg empat kali sehari
dengan pemantauan cermat enzim hati. Jika masalah pencernaan terjadi, tacrine dapat diberikan
dengan makanan, tetapi penurunan bioavailabilitas obat dapat terjadi.

donepezil
Pada tahun 1996, FDA menyetujui donepezil untuk penyakit Alzheimer. Segera memiliki
dampak besar pada dokter, karena administrasi dosis sekali sehari, kurangnya hepatotoksisitas,
dan kurangnya kebutuhan untuk memantau transaminase hati serum.
Kimia. struktur molekul donepezil ini yang ditampilkan pada Gambar 31,15-2. Ini adalah
senyawa piperidin yang terdiri dari () -2,3 dihidro-5,6-dimetoksi-21 [[1- (fenilmetil) -4-
piperidinyl] metil] -1H-inden-1-satu hidroklorida.

Struktur GAMBAR 31,15-2 Molekuler donepezil.

Tindakan farmakologi
Farmakokinetik. Puncak konsentrasi obat dalam plasma dicapai dalam 3 sampai 5
jam, dan makanan tidak mempengaruhi penyerapan. Hubungan antara donepezil dosis dan
daerah di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUC) adalah linear pada dosis dari 1 sampai
10 mg. volume distribusi steady state adalah sekitar 12 L / kg dengan protein yang mengikat dari
96 persen (75 persen untuk albumin dan 21 persen untuk glikoprotein asam 1). farmakokinetik
tunak tercapai setelah 3 sampai 4 minggu dosis obat. Donepezil mengalami metabolisme hati
luas oleh CYP 3A4 dan CYP 2D6. Donepezil memiliki satu metabolit aktif utama potensi yang
sama, yang 6-O-desmethyl-donepezil. Donepezil juga dikonversi ke metabolit cis-N-oksida aktif
dan dua konjugat glukuronida. Mean eliminasi paruh donepezil adalah sekitar 70 jam (kisaran,
60 sampai 90 jam). Usia, hati,
Farmakodinamik. Donepezil adalah reversibel, nonkompetitif inhibitor yang sangat
selektif untuk acetylcholinesterase dibandingkan butyrylcholinesterase. In vitro Data tikus
melaporkan bahwa IC50 (konsentrasi yang menghambat 50 persen) rasio butyrylcholinesterase
untuk acetylcholinesterase adalah 1252: 1 untuk donepezil; pada manusia, rasionya adalah 405:
1.
Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical. Dua besar, uji klinis multicenter
dengan donepezil (N = 1273) dilakukan di mana kedua studi digunakan metode penelitian
identik. Setiap studi terdiri dari 24 minggu diikuti dengan periode plasebo washout tunggal 6
minggu, single-blind. Pasien secara acak menjadi tiga kelompok: plasebo; donepezil, 5 mg; dan
donepezil, 10 mg. Pada 24 minggu, pasien yang dirawat dengan placebo memiliki penurunan
skor ADAS-gigi, sedangkan pasien donepezil-diperlakukan ditampilkan perbaikan tergantung
dosis. Skor Cibic-Plus pada minggu ke 24 juga menunjukkan perbaikan dalam kelompok
donepezil diobati. Satu studi menunjukkan tidak ada perbedaan antara kelompok 5 dan 10 mg,
tetapi kelompok studi internasional melakukan menampilkan perbedaan yang signifikan antara
dua dosis tersebut. Setelah plasebo washout 6 minggu, skor ADAS-roda penggerak menurun
pada kedua kelompok donepezil-diobati.
A 1 tahun, pelestarian-of-fungsi studi terkontrol plasebo dilakukan pada pasien dengan
diseasepatients Alzheimer secara acak menerima plasebo atau donepezil. Donepezil, 5 mg,
dimulai dengan peningkatan dosis 10 mg per hari setelah 28 hari. Pasien dievaluasi untuk
penilaian fungsional seperti kegiatan dasar hidup sehari-hari (ADL) dan ADL instrumental. ADL
dasar termasuk toilet, makan, dan kebersihan pribadi, dan ADL berperan termasuk penggunaan
telepon, tugas rumah tangga, dan persiapan makanan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
donepezil mengalami penurunan 38 persen dalam risiko penurunan fungsional dibandingkan
dengan plasebo. Probabilitas pasien tanpa kehilangan fungsional yang signifikan secara klinis
pada 48 minggu untuk donepezil dan plasebo 51 persen dan 35 persen, masing-masing. Hasil ini
menunjukkan bahwa donepezil manfaat pasien selama 1 tahun dan bahwa pasien yang tidak
diobati penurunan kemampuan fungsional. Sebuah studi follow-up lagi dengan donepezil
dilakukan di mana pasien dievaluasi untuk 254 minggu pengobatan. Meski skor ADAS-gigi
menurun selama periode ini, skor untuk pengobatan donepezil kurang dari tingkat diperkirakan
penurunan proyeksi dari pasien yang tidak diobati.
Pertimbangan Pharmacoeconomic dan Kualitas Hidup. Perbaikan dalam
pemodelan pharmacoeconomic telah terjadi dengan cholinesterase inhibitor sejak studi
sebelumnya dengan tacrine. Beberapa studi pharmacoeconomic telah dilakukan dengan
donepezil di Amerika Serikat dan negara-negara lainnya. Dalam AS berhasil organisasi
perawatan, biaya perawatan kesehatan untuk pasien Alzheimer menerima donepezil
dibandingkan dengan biaya untuk pasien lain Alzheimer cocok dengan usia, jenis kelamin,
jumlah kondisi komorbiditas, dan pertama tanggal diagnosis. Data dikumpulkan pada pasien ini
selama 12 bulan, dan biaya dievaluasi oleh tempat pelayanan, kunjungan kantor dokter, biaya
obat, dan tujuh parameter lainnya. Penelitian ini melaporkan bahwa pasien donepezil-
diperlakukan memiliki total biaya rendah dari $ 3.891 dibandingkan dengan pasien yang tidak
diobati. penghematan biaya serupa dilaporkan dalam sistem perawatan kesehatan Jepang dan
Swedia ketika penggunaan donepezil dievaluasi selama periode waktu 2- dan 5 tahun, masing-
masing. Studi ini menunjukkan bahwa donepezil dapat biaya-efektif dalam pengelolaan pasien
Alzheimer.
Efek pada Organ Tertentu dan Sistem. Donepezil tidak menghasilkan peningkatan
transaminase hati atau penyebab hepatotoksisitas. obat dapat menghasilkan efek kardiovaskular
vagotonic dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan aritmia jantung. masalah
pencernaan dapat terjadi dengan donepezil dengan cara yang tergantung dosis. Pasien dengan
ulkus peptikum atau penyakit pencernaan lainnya harus hati-hati dipantau.
Indikasi terapi. Donepezil diindikasikan untuk pengobatan ringan sampai sedang
penyakit Alzheimer.
Pencegahan dan Efek Samping. Efek samping yang paling umum dengan donepezil adalah
diare, mual, insomnia, muntah, kram otot, kelelahan, dan anoreksia (Tabel 31,15-1). Efek
samping ini biasanya ringan dan sementara dan tidak menghasilkan tingkat putus sekolah yang
signifikan selama uji klinis. Insiden efek samping dibandingkan dengan skema titrasi 6 minggu.
Dokter biasanya menggunakan peningkatan dosis 4 sampai 6 minggu dengan donepezil untuk
meminimalkan efek samping yang merugikan.
Tabel 31,15-1 Insiden (%) dari Efek Samping merugikan Major dengan Cholinesterase
Inhibitors

Obat Dosis (mg / hari)MualmuntahDiarePusingKram ototInsomnia

donepezil 5 4 3 9 15 9 7
donepezil 10 17 10 17 13 12 8
rivastigmine 14 14 7 10 15 NR NR
rivastigmine 612 48 27 17 24 NR NR
Galantamine8 5.7 3.6 5 NR NR NR
Galantamine16 13.3 6.1 12.2 NR NR NR
Galantamine24 16,5 9.9 5.5 NR NR NR

NR, tidak dilaporkan dari data percobaan klinis; Insiden <5.0%.

Interaksi obat. Pemberian cimetidine dengan donepezil mengakibatkan konsentrasi
puncak donepezil plasma secara signifikan lebih tinggi (Cmax) dan AUC tapi tidak secara
signifikan mengubah paruh eliminasi atau akumulasi obat. Perubahan-perubahan dalam
donepezil dianggap tidak signifikan secara klinis, tetapi dokter harus hati-hati memantau pasien
ketika simetidin digunakan. Ketokonazol adalah inhibitor CYP 3A4 kuat yang secara signifikan
meningkatkan donepezil Cmax, AUC, dan akumulasi obat. Sekali lagi, dokter harus hati-hati
memantau pasien ketika ketoconazole diresepkan dengan donepezil. Paroxetine (Paxil) adalah
inhibitor poten CYP 2D6, dan dua laporan kasus mendokumentasikan interaksi potensial dengan
donepezil. Kedua pasien mengalami peningkatan samping gastrointestinal effectssevere diare
dan flatulenceinsomnia, agitasi, dan kebingungan. parameter farmakokinetik donepezil tidak
dievaluasi dalam dua pasien ini; Oleh karena itu, sejauh mana interaksi potensi ini tetap belum
ditentukan. Risperidone (Risperdal) dan thioridazine (Mellaril) adalah CYP 2D6 inhibitor dan,
ketika diberikan bersama donepezil, tidak menghasilkan perubahan signifikan dalam donepezil
disposisi dalam dua studi farmakokinetik terpisah. Theophylline (Theo-Dur) dan warfarin
(Coumadin) disposisi juga tidak berubah ketika diberikan bersama donepezil.
Gangguan laboratorium. Donepezil belum terbukti mengganggu dengan uji laboratorium,
termasuk biokimia, urinalisis, dan spektrometri.
Dosis dan Administrasi. Donepezil tersedia dalam 5-mg dan 10 mg tablet, dengan
dosis awal yang dianjurkan 5 mg. Obat dapat diberikan pada waktu tidur sehingga konsentrasi
plasma puncak terjadi pada saat tidur pasien, meminimalkan efek samping potensial. Setelah 4
sampai 6 minggu, dosis dapat ditingkatkan sampai 10 mg, tergantung pada toleransi.

rivastigmine
Pada tahun 2000, FDA menyetujui rivastigmine (Exelon) untuk pengobatan penyakit Alzheimer.
Agen ini dianggap sebagai jenis generasi kedua dari inhibitor cholinesterase berdasarkan profil
farmakologi yang berbeda dibandingkan dengan tacrine dan donepezil.
Kimia. struktur molekul rivastigmine ini yang ditampilkan pada Gambar 31,15-3. Ini adalah (+)
(S) N-etil-3 - [(1-dimetil-amino) etil] majemuk.

Struktur GAMBAR 31,15-3 Molekuler rivastigmine.

Tindakan farmakologi
Farmakokinetik. Dari oral, rivastigmine cepat diserap dengan waktu yang berarti
konsentrasi maksimal (Tmax) dari 1 jam (kisaran, 0,8-1,7 jam), dengan bioavailabilitas absolut
rata-rata 60 persen bila dibandingkan dengan pemberian obat intravena. Ketika makanan
diberikan, ini menurun Cmax obat sebesar 30 persen tetapi juga memperluas jumlah total obat
dalam tubuh (AUC) sebesar 30 persen. Oleh karena itu, tidak ada perubahan signifikan terjadi
dengan rivastigmine disposisi ketika diberikan dengan makanan. Hal ini sangat dianjurkan
bahwa makanan diberikan dengan rivastigmine untuk mengurangi masalah pencernaan potensial.
Rivastigmine adalah 40 persen terikat dengan protein plasma, dengan volume distribusi antara
1,8 dan 2,7 L / kg. Hubungan antara dosis obat dan AUC adalah linear, dengan rata-rata paruh
eliminasi dari 1,6 jam. Konsentrasi CSF rivastigmine cepat dicapai dengan Tmax dari 1,4-3,8
jam, tetapi obat ini juga cepat dihilangkan dari CSF, dengan paruh 0,31-2,95 jam. Rivastigmine
diubah oleh aktivitas cholinesterase ke metabolit tidak aktif ZnS 114-666. Metabolit ini
mengalami N-demetilasi dan konjugasi sulfat sebelum eliminasi. Rivastigmine tidak
dimetabolisme oleh hati isozim oksidatif CYP. Usia atau kerusakan hati atau ginjal tidak
signifikan mempengaruhi disposisi rivastigmine, dan penyesuaian dosis tidak diperlukan.
Rivastigmine tidak dimetabolisme oleh hati isozim oksidatif CYP. Usia atau kerusakan hati atau
ginjal tidak signifikan mempengaruhi disposisi rivastigmine, dan penyesuaian dosis tidak
diperlukan. Rivastigmine tidak dimetabolisme oleh hati isozim oksidatif CYP. Usia atau
kerusakan hati atau ginjal tidak signifikan mempengaruhi disposisi rivastigmine, dan
penyesuaian dosis tidak diperlukan.
Farmakodinamik. Rivastigmine menampilkan potensi yang sama dalam
menghambat baik acetylcholinesterase dan butyrylcholinesterase, berdasarkan laporan dari in
vitro dan in vivo data yang. Rivastigmine dapat dikategorikan sebagai nonkompetitif, inhibitor
cholinesterase pseudoirreversible karena berkepanjangan enzim-penghambatan activitya dosis
tunggal ditunjukkan untuk menghasilkan inhibisi selama 10 sampai 12 jam. Kegiatan
berkepanjangan ini menunjukkan bahwa dosis obat dapat diberikan dua kali sehari. Sebuah
hubungan linear dilaporkan antara rivastigmine dosis dan acetylcholinesterase dan
penghambatan butyrylcholinesterase diukur dalam CSF.
Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical. Dua plasebo-terkontrol, studi klinis
multicenter dikenal sebagai B-303 dan B-352 dengan rivastigmine (N = 1424) dilakukan. Pasien
secara acak menjadi tiga kelompok: plasebo; rivastigmine, 1 sampai 4 mg per hari; dan
rivastigmine, 6 sampai 12 mg per hari. Skema ini memungkinkan dokter untuk melakukan
penyesuaian dosis masing-masing kelompok untuk memaksimalkan manfaat terapeutik dan
meminimalkan efek samping yang merugikan. dosis obat disesuaikan mingguan untuk pertama 7
minggu, dan pasien harus mencapai kisaran dosis minimum yang ditetapkan. Dari minggu 8-26,
pasien dapat dipertahankan dalam dosis fleksibel dalam jangkauan mereka ditugaskan. Kedua
studi menunjukkan efek dosis-tergantung pada skor ADAS-roda penggerak dari baseline ke titik
akhir studi. Kelompok plasebo menunjukkan penurunan dari 2 sampai 4 poin di ADAS-gigi,
sedangkan kelompok rivastigmine mengambil 6 sampai 12 mg per hari memiliki sekitar
peningkatan 1 poin di skor ADAS-gigi. Kelompok rivastigmine mengambil 1 sampai 4 mg per
hari memiliki sekitar 1 sampai 2-point penurunan skor ADAS-gigi. Kedua kelompok
rivastigmine menunjukkan manfaat yang signifikan dalam skor Cibic-Plus dibandingkan dengan
plasebo.
Sebuah studi ekstensi open-label dilakukan dengan studi B-352 di mana kedua placebo
dan kelompok rivastigmine diobati dengan rivastigmine, 6 sampai 12 mg per hari, selama 26
minggu ke depan. Berdasarkan penelitian sebelumnya antara pasien yang tidak diobati, skor
ADAS-gigi yang diproyeksikan menurun dari kelompok plasebo. Kedua kelompok plasebo dan
rivastigmine menunjukkan perbaikan pada titik akhir studi dibandingkan dengan tingkat proyeksi
penurunan pasien yang tidak diobati. Namun, skor mereka lebih rendah dari kelompok
rivastigmine mengambil 6 sampai 12 mg per hari, dengan penurunan sekitar 3 sampai 4 poin
pada skor ADAS-gigi pada minggu 52. Pasien yang diobati dengan 6 sampai 12 mg rivastigmine
per hari hampir mempertahankan skor ADAS-gigi mereka dari baseline dengan hanya 2 poin
penurunan perkiraan setelah 52 minggu. Hasil ini menyiratkan bahwa,
Pertimbangan Pharmacoeconomic dan Kualitas Hidup. Beberapa studi
ekonomi yang dilakukan di Amerika Serikat, Inggris, dan Kanada dengan rivastigmine pada
pasien ringan sampai sakit cukup Alzheimer. Biaya faktor dalam analisis efektifitas termasuk
layanan akut di rumah sakit, kunjungan dokter, waktu pengasuh yang belum dibayar, dan banyak
item lain yang umum ditemukan pada populasi ini. Setiap studi menemukan bahwa penghematan
biaya rivastigmine diproduksi di kedua populasi pasien dan penghematan biaya meningkat dari
waktu ke waktu, dari 0,5 sampai 2 tahun. Pada 2 tahun, penghematan total biaya berkisar dari $
3.000 hingga $ 4839 (United Kingdom dan mata uang Kanada dikonversi ke dolar AS). Agak
pasien sakit memiliki penghematan biaya yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien yang
sakit cukup.
Efek pada Organ Tertentu dan Sistem. Rivastigmine tidak menghasilkan peningkatan
transaminase hati atau penyebab hepatotoksisitas. obat dapat menghasilkan efek kardiovaskular
vagotonic dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan aritmia jantung. masalah
pencernaan dapat terjadi dengan rivastigmine dengan cara yang tergantung dosis. Pasien dengan
ulkus peptikum atau penyakit pencernaan lainnya harus hati-hati dipantau.
Indikasi terapi. Rivastigmine diindikasikan untuk pengobatan ringan sampai sedang
penyakit Alzheimer.
Pencegahan dan Efek Samping. Yang paling umum efek samping dengan rivastigmine
adalah diare, mual, insomnia, muntah, kram otot, kelelahan, dan anoreksia (Tabel 31,15-1). Efek
samping ini biasanya ringan dan sementara dan tidak menghasilkan angka putus sekolah yang
signifikan selama uji klinis. Analisis ulang dari elektrokardiograf (EKG) data dari data
percobaan klinis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara rivastigmine dan
plasebo denyut jantung dan interval PR, QRS, dan QTc.
Interaksi obat. interaksi obat dengan rivastigmine belum dilaporkan dengan digoxin
(Lanoxin), warfarin, diazepam (Valium), atau fluoxetine (Prozac). Sebuah analisis retrospektif
dari uji klinis tidak menemukan peningkatan efek samping pada pasien yang menerima berbagai
obat, termasuk -blocker, antihipertensi, dan obat-obatan lainnya.
Gangguan laboratorium. Rivastigmine belum terbukti mengganggu dengan uji laboratorium,
termasuk biokimia, urinalisis, dan spektrometri.
Dosis dan Administrasi. Rivastigmine tersedia dalam 1,5-, 3.0-, 4.5-, dan kapsul 6.0
mg. rentang dosis yang disarankan adalah 3 sampai 12 mg per hari. Pasien harus dimulai dengan
1,5 mg dua kali sehari dan secara bertahap meningkat (biasanya dengan setiap 2 sampai 4
minggu) sampai dosis harian maksimum 12 mg per hari tercapai atau dititrasi untuk tolerabilitas
pasien. Hal ini sangat dianjurkan bahwa makanan diberikan dengan rivastigmine.

Galantamine
Pada tahun 2001, galantamine (Reminyl) menjadi inhibitor cholinesterase keempat yang akan
disetujui oleh FDA. Galantamine adalah alkaloid fenantrena mirip dengan kodein dan diekstrak
dari bunga bakung dari tanaman snowdrop Galanthus nivalis.
Kimia. struktur molekul Galantamine ini yang ditampilkan pada Gambar 31,15-4. Ini adalah
(4aS, 6R, 8AS) -4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-3-metoksi-11-metil-6H-benzofuro [3a, 3,2ef] [2]
benzazepin-6- ol hidrobromida.
 Struktur GAMBAR 31,15-4 Molekuler galantamine.
Tindakan farmakologi
Farmakokinetik. Galantamine mudah diserap dari oral dengan 85 sampai 100 persen
bioavailabilitas membandingkan tablet ke larutan oral dengan Tmax 0,5-2,0 jam.
Coadministration dengan makanan tidak efek galantamine AUC; Namun, Cmax mengalami
penurunan sebesar 25 persen, dengan penundaan sedikit Tmax dari 1,5 jam. Volume distribusi
steady state adalah 2,6 L / kg dengan protein sangat rendah mengikat 18 persen. Rute utama dari
metabolisme galantamine berlangsung dengan hati CYP 2D6 dan CYP 3A4 isozim. metabolit
utama Galantamine adalah sanguinine (O-demethylgalantamine), yang dibentuk oleh CYP 2D6
dan menyumbang 20 persen dari obat induk. Sanguinine ditunjukkan untuk menjadi tiga kali
lebih kuat dari galantamine dalam memproduksi acetylcholinesterase penghambatan.
Galanthaminone dan N-demethylgalantamine adalah metabolit lain tapi jauh lebih kuat dari
sanguinine. Penghapusan paruh galantamin adalah sekitar 6 jam. Meskipun penurunan 25 persen
pada klirens obat yang ditemukan antara metabolisme miskin dan metabolisme ekstensif CYP
2D6, temuan ini mungkin tidak signifikan, karena variabilitas interpatient besar di galantamine
disposisi. Usia dan gangguan hati ringan (didefinisikan sebagai skor Child Pugh dari 5 sampai 6)
ditunjukkan tidak mempengaruhi farmakokinetik galantamine. Pasien dengan gangguan hati
sedang (Child skor Pugh dari 7 sampai 9) memiliki galantamine AUC dan eliminasi paruh
meningkat sebesar 30 persen. Pasien dengan gangguan ginjal (kreatinin lebih besar dari atau
sama dengan 9 mL per menit) memiliki puncak dan palung galantamine konsentrasi mirip
dengan Alzheimer' s pasien tanpa gangguan ginjal. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan
untuk galantamine pada pasien usia lanjut atau pada pasien dengan gangguan hati yang ringan.
Dosis maksimum 16 mg per hari dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati moderat.
Galantamine merupakan kontraindikasi pada pasien dengan ginjal berat (bersihan kreatinin lebih
besar dari 9 mL per menit) dan kerusakan hati (Child Pugh skor lebih besar dari 9).
Farmakodinamik. Galantamine adalah kompetitif, reversibel inhibitor yang
selektif untuk acetylcholinesterase lebih butyrylcholinesterase, dengan rasio IC50 dari 53 ke 1,
berdasarkan data in vitro. Galantamine juga menghasilkan modulasi alosterik dari reseptor
nicotinic yang berbeda dari asetilkolin dan agonis nikotinat atau antagonis. Penyakit Alzheimer
dikaitkan dengan defisit dalam transmisi nikotinat, dan modulator alosterik upregulate atau
kegiatan saluran ion penguasa reseptor nicotinic dalam menanggapi asetilkolin. Dengan
meningkatkan pelepasan asetilkolin, pelepasan neurotransmitter lain, seperti GABA, serotonin,
dan glutamat, dapat dimodulasi.
Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical. Beberapa uji klinis multicenter besar
dengan galantamine telah dilakukan. Uji klinis penting (N = 978) yang didirikan dosis minimum
galantamine efektif menggunakan metode berikut: Setelah single-blind plasebo 4 minggu, pasien
diacak ke dalam empat groupsplacebo pengobatan; galantamine, 8 mg per hari; galantamine, 16
mg per hari; dan galantamine, 24 mg per hari. Pasien ditugaskan untuk kelompok dosis 16 mg
per hari dan 24 mg per hari yang dimulai pada 8 mg per hari, dan dosis meningkat sebesar 8 mg
per hari setelah 4 minggu sampai dosis target yang dicapai. Durasi studi total untuk kelompok
secara acak adalah 5 bulan. Dibandingkan dengan plasebo, ketiga kelompok menunjukkan
peningkatan dalam skor ADAS-roda penggerak dari baseline ke titik akhir studi. Namun, analisis
intent-to-treat menunjukkan bahwa kelompok 16-mg per hari dan 24 mg per hari lebih unggul
dengan plasebo, tetapi bukan kelompok 8-mg per hari. Evaluasi Cibic-Plus menunjukkan bahwa
64-68 persen dari pasien dalam kelompok 16-mg per hari dan 24 mg per hari tetap stabil atau
membaik setelah 5 bulan dibandingkan 47 persen dari kelompok plasebo. Kelompok 8-mg per
hari hanya memiliki 53 persen kejadian dilaporkan stabilitas atau peningkatan.
Beberapa double-blind, uji klinis terkontrol plasebo multicenter telah dievaluasi dosis
galantamine dari 18 mg per hari, 24 mg per hari, dan 32 mg per hari. Setiap penelitian
menggunakan strategi dosis yang berbeda untuk mencapai tiga kelompok dosis tersebut, sebagai
dosis awal adalah 8 mg per hari. Dosis meningkat mingguan, atau, dalam sebuah penelitian,
setiap 2 sampai 3 hari, sampai dosis target yang ditetapkan tercapai. Durasi studi berkisar antara
12 minggu sampai 6 bulan. Setiap penelitian menunjukkan bahwa 18-mg per hari dan 24 mg per
hari kelompok dosis lebih unggul dengan plasebo. Kelompok 32-mg per hari juga menunjukkan
perbaikan dibandingkan dengan plasebo tetapi tidak menunjukkan manfaat meningkat
dibandingkan kelompok 24 mg per hari. Insiden efek samping gastrointestinal tertinggi pada
kelompok 32-mg per hari, sehingga membatasi kegunaannya.
Salah satu uji klinis melaporkan perpanjangan 6 bulan di mana pasien ditugaskan untuk
kelompok plasebo ditempatkan pada galantamine, 24 mg per hari. Setelah 6 bulan berikutnya,
kelompok plasebo / galantamine memiliki ADAS-gigi skor yang menyerupai galantamine
kelompok 32-mg per hari yang memiliki dosis yang menurun menjadi 24 mg per hari dan berada
di atas tingkat proyeksi penurunan pasien yang tidak diobati. Pada 6 bulan, kelompok dosis asli
24 mg per hari memiliki skor ADAS-gigi atas dasar, tapi, pada 12 bulan, skor sedikit menurun ke
garis dasar. Dua kelompok lainnya (placebo / galantamine dan galantamine 32 mg per hari / 24
mg per hari) memiliki skor ADAS-gigi bawah kelompok dosis asli 24 mg per hari pada 12 bulan.
Pertimbangan Pharmacoeconomic dan Kualitas Hidup. Penilaian waktu untuk
memerlukan perawatan penuh waktu dalam sistem perawatan kesehatan Kanada dievaluasi pada
pasien Alzheimer diobati dengan galantamine selama periode 1 tahun. Galantamine dilaporkan
untuk mengurangi durasi perawatan penuh waktu oleh 10 persen, tertunda perawatan penuh
waktu, dan mengurangi biaya perawatan kesehatan total dengan $ 3.718 Kanada ($ 2,533 US)
per pasien. Galantamine dapat mengurangi perawatan penuh waktu dan menyebabkan
penghematan biaya keseluruhan oleh penurunan pengeluaran perawatan kesehatan lainnya.
Efek pada Organ Tertentu dan Sistem. Galantamine tidak menghasilkan peningkatan
transaminase hati atau hepatotoksisitas. Seperti cholinesterase inhibitor lainnya, agen ini dapat
menghasilkan efek kardiovaskular vagotonic dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
dengan aritmia jantung. masalah pencernaan dapat terjadi dengan cara yang tergantung dosis.
Pasien dengan penyakit ulkus peptikum dan masalah pencernaan lainnya harus hati-hati
dipantau.
Indikasi terapi. Galantamine diindikasikan untuk pengobatan ringan sampai sedang
penyakit Alzheimer.
Pencegahan dan Efek Samping. Yang paling sering dilaporkan sisi effectsdizziness, sakit
kepala, mual, muntah, diare, dan anorexiaare ditunjukkan pada Tabel 31,15-1. Efek samping
yang ringan dan sementara dan tidak menghasilkan tingkat putus sekolah yang signifikan selama
studi klinis.
Interaksi obat. Galantamine dimetabolisme oleh hati CYP 2D6 dan CYP 3A4 isozim dan
bisa memiliki interaksi drugdrug signifikan. Galantamine AUC dilaporkan akan meningkat 40
persen bila diberikan bersama paroxetine, 30 persen bila diberikan dengan ketokonazol, dan 12
persen ketika eritromisin itu dipakai bersamaan. Dokter harus hati-hati memantau pasien ketika
diketahui CYP 2D6 dan CYP 3A4 inhibitor diberikan dengan galantamine.
Gangguan laboratorium. Galantamine belum terbukti mengganggu dengan uji laboratorium,
termasuk urine, spektrometri, dan tes biokimia.
Dosis dan Administrasi. Galantamine tersedia dalam 4-mg, 8 mg, dan tablet 16 mg.
rentang dosis yang disarankan adalah 16-32 mg per hari diberikan dua kali sehari (misalnya, 8
mg BID). Dosis 32 mg lebih baik ditoleransi daripada dosis yang lebih rendah, dan data
percobaan klinis tidak menunjukkan manfaat yang signifikan dari dosis 24 mg. Namun, jika
pasien mentolerir dosis 24 mg, meningkat dengan dosis 32 mg dapat dibenarkan. Dosis awal
adalah 8 mg per hari, dan setelah minimal 4 minggu, dosis dapat ditingkatkan. Dosis kenaikan
lebih lanjut harus didasarkan pada toleransi, dengan jangka waktu minimal 4 minggu pada dosis
sebelumnya.

EFEK cholinesterase INHIBITOR PADA OTAK FUNGSI

Beberapa kelompok telah mempelajari efek pengobatan inhibitor cholinesterase pada fungsi otak
yang diukur dengan tomografi emisi positron (PET) atau emisi foton tunggal computed
tomography (SPECT). Peningkatan atau stabil aliran darah (SPECT) atau metabolisme glukosa
(PET) telah diamati setelah pengobatan dengan obat ini, terutama di daerah frontal, temporal,
dan parietal. Manfaat dalam langkah-langkah kognitif cenderung berkorelasi dengan peningkatan
langkah-langkah aktivitas otak. Penggunaan PET scan untuk membantu dalam diagnosis awal
demensia menunjukkan tingkat akurasi diagnostik yang lebih baik dibandingkan dengan alat
klinis standar tanpa PET. Pola glukosa otak metabolisme acara parietal, defisit temporal, dan
posterior cingulate pada awal perjalanan penyakit,

memantine
Pada tahun 2003, FDA menyetujui memantine untuk pengobatan penyakit Alzheimer. Agen ini
adalah yang pertama inhibitor noncholinesterase diindikasikan untuk penyakit ini. Berbeda
dengan cholinesterase inhibitor, yang diindikasikan untuk ringan tahap penyakit Alzheimer
sampai sedang, memantine diindikasikan untuk moderat untuk tahap parah dari penyakit.
Kimia. struktur molekul memantine ini yang ditampilkan pada Gambar 31,15-5. Ini adalah
hidroklorida 1-amino-3,5-dimethyladamantane, turunan dari amantadine (1-amino-adamatane).

Struktur GAMBAR 31,15-5 Molekuler dari memantine.

Tindakan farmakologi
Farmakokinetik. Memantine diserap sepenuhnya dari saluran pencernaan dan
mencapai puncak Tmax dalam waktu 3 sampai 7 jam. Protein yang mengikat rendah, 42-45
persen, dan mudah melintasi penghalang bloodbrain dengan konsentrasi CSF / serum 0,52.
Penghapusan paruh memantine adalah antara 60 dan 80 jam dan diekskresikan tidak berubah
dalam urin. kondisi steady state dicapai dalam waktu sekitar 21 hari. Memantine sebagian besar
diekskresikan tidak berubah dalam urin, dan sisa obat diubah menjadi tiga metabolit polar
minimal aktif. Memantine adalah basa lemah dengan pK 10.27; pH urin dapat mempengaruhi
klirens ginjal. klirens ginjal berkurang terjadi pada pH basa kemih (pH 8) dan hasil peningkatan
konsentrasi plasma obat. Memantine memiliki farmakokinetik linear dengan dosis 10 sampai 20
mg per hari, memiliki hambatan minimal menghasilkan enzim CYP, dan tidak memiliki interaksi
yang signifikan dengan inhibitor CYP. Studi farmakokinetik pada orang dewasa muda yang
sehat dan pasien Alzheimer menunjukkan bahwa memantine dapat dengan aman diberikan
bersama cholinesterase inhibitor. Dengan pemberian berulang, konsentrasi total serum mencapai
0,5 mmol, yang sesuai dengan nilai Ki dari memantine di situs MK-801 mengikat di korteks
frontal manusia, menunjukkan bahwa N-methyl-D-aspartat (NMDA) antagonisme reseptor
terjadi pada konsentrasi terapeutik .
Farmakodinamik. Efek farmakologis dari memantine diyakini hasil dari
selektif inhibitor blokade kompetitif dari kelas reseptor NMDA reseptor glutamat. Memantine
tidak memblokir pengikatan glutamat pada reseptor tapi blok ion saat ini (Ca2 +, Na +) melalui
saluran reseptor diaktifkan oleh glutamat. blok memantine reseptor NMDA dengan
ketergantungan tegangan yang kuat dan memblokir cepat dan kinetika blokir memisahkan dari
reseptor dalam menanggapi depolarisasi membran. Blokade saluran reseptor selama, tingkat
rendah kronis eksitasi dianggap manfaat terapeutik pada penyakit neurodegeneratif seperti
penyakit Alzheimer.
Desain dan Interpretasi Studi Obat Clinical. Dua besar, multicenter, uji klinis
dengan memantine dilakukan. Studi pertama adalah double-blind, terkontrol plasebo percobaan
membandingkan memantine, 20 mg per hari, dibandingkan dengan plasebo dalam moderat untuk
pasien sakit parah dengan penyakit Alzheimer (N = 252) dengan Mini-Mental State Examination
(MMSE) skor antara 3 dan 14 atau tahap 5 atau 6 pada Skala Kerusakan global (GDS). Durasi
penelitian adalah 28 minggu, dengan 24-minggu fase ekstensi open-label opsional. Pasien yang
menerima memantine memiliki hasil signifikan lebih baik daripada pasien plasebo, yang diukur
dengan Cibic-Plus, Penyakit Koperasi Studi Kegiatan Alzheimer dari Daily Living dimodifikasi
untuk demensia berat (ADCS-ADLsev), dan Penurunan Baterai parah (SIB) pada 28 minggu.
Studi kedua adalah double-blind, placebo controlled trial tetapi memiliki plasebo periode lead-in
single-blind dari 1 sampai 2 minggu untuk menilai kepatuhan. Pasien kemudian diacak untuk
menerima obat atau plasebo selama 24 minggu ke depan. dosis memantine dimulai pada 5 mg
per hari dengan kenaikan mingguan untuk 20 mg per hari pada awal minggu 4. ukuran hasil utama
adalah SIB, Cibic-Plus, dan ADCS-ADLsev pada minggu ke 24. Pasien diizinkan untuk tetap berada pada
dosis donepezil stabil 5 sampai 10 mg per hari selama persidangan jika obat diresepkan untuk setidaknya
6 bulan sebelum studi jalan masuk. Perubahan SIB, Cibic-Plus, dan skor hasil ADCS-ADLsev semua
signifikan secara statistik dalam mendukung memantine dibandingkan dengan plasebo. Skor SIB
memiliki sedikit peningkatan di atas dasar pada minggu ke 12 dan kemudian tetap di atas dasar oleh rata-
rata 1,0 poin pada 24 minggu. Kelompok plasebo menunjukkan penurunan bertahap dalam skor ADCS-
ADLsev dari awal sampai 24 minggu, sedangkan kelompok obat ditampilkan tingkat lebih lambat dari
penurunan.