FISIOPATOLOGA

Neuropata

Del 70 a 80% de los pacientes diabticos padecen alteraciones en la velocidad de conduccin

nerviosa o en la electromiografa, incluso en fases tempranas de la evolucin de la
enfermedad; sin embargo, slo 10 a 15% de ellos tendr manifestaciones clnicas. Conforme
evoluciona la enfermedad, dicho porcentaje se incrementar y se estima que alrededor de
50% tendr sntomas a los l5 aos del diagnstico de diabetes mellitus (Figura 1).

Alteraciones metablicas involucradas (Figura 2)

a) Acumulacin de sorbitol y formacin de polioles. La va del sorbitol o polioles es una va

alterna del metabolismo de la glucosa activada ante hiperglucemia y dficit de insulina. La
enzima aldolasa reductasa transforma de forma irreversible la glucosa en sorbitol en el
paciente con descompensacin crnica de la diabetes. Esta enzima est presente en el
cristalino, capilares retinianos, rin, endotelio vascular y en clulas de Schwann de los
tejidos perifricos, permitiendo la acumulacin de sorbitol y, de manera simultnea,
disminucin del mioinositol, el que en condiciones normales se encuentra en
concentraciones cinco veces mayores en el nervio perifrico que en plasma. En el paciente
diabtico con descontrol metablico se encuentra disminuido, lo que finalmente
disminuye la velocidad de conduccin nerviosa. La disminucin de fosfoinositoles altera
los niveles de diacilglicerol y, secundariamente, afecta la protencinasa, enzima que regula
la bomba NA/K ATPasa, mecanismo indispensable para la conduccin nerviosa. An est
en discusin si la acumulacin de sorbitol en las clulas nerviosas y la glucosilacin no
enzimtica de las protenas, entre ellas la mielina, ocasiona edema por efecto osmtico,
disfuncin celular y efecto txico directo, adems de las alteraciones metablicas
relacionadas con activacin de los polioles, mismos que condicionarn la disfuncin
neurolgica secundaria a desmielinizacin, degeneracin axonal, hiperplasia e hipertrofia
de clulas de Schwann, edema endoneural y degeneracin ganglionar en el sistema
autonmico.
b) Dficit de mioinositol. Ante la hiperglucemia, la glucosa atraviesa fcilmente la membrana
de las clulas nerviosas utilizando a la misma como fuente energtica e inhibiendo
competitivamente el transporte del mioinositol; adems, de manera paralela, la acumulacin
de sorbitol impedir el paso de mioinositol, ocasionando disminucin en las concentraciones
intraneurales de la actividad de la Na/K ATP asa.

c) Glucosilacin no enzimtica de la mielina. Es reconocida por los macrfagos como

extraa y origina endocitosis.

Alteraciones metablicas que generan neuropata

1. Estimulacin de la va de los polioles

En condiciones normales, la enzima aldosa reductasa reduce los aldehdos txicos en la clula
a alcoholes inactivos, pero cuando la concentracin de glucosa intracelular es muy elevada, la
aldosa reductasa tambin reduce glucosa a sorbitol el cual despus es oxidado a fructosa. En
este proceso se consume el cofactor NADPH, que es un antioxidante intracelular que reduce el
glutatin. Al disminuir la cantidad de glutatin reducido, la va de los polioles incrementa la
susceptibilidad al estrs oxidativo intracelular.

2. Acumulacin de productos de glucosilacin avanzada

El dao inducido por la acumulacin de estas sustancias se produce por medio de la

modificacin directa de protenas intracelulares incluidas las involucradas en la regulacin de
la transcripcin gentica, de la matriz extracelular y de protenas circulantes a las cuales se
unen para producir citocinas inflamatorias y factores de crecimiento.

Activacin de la proten-cinasa C (PKC)

La hiperglucemia intracelular aumenta la sntesis de diacilglicerol, que es un cofactor activador

crtico para las isoformas de protein-cinasa C, -, - y -. Cuando la PKC se activa por exceso de
glucosa induce una gran variedad de efectos en la expresin gentica que disminuyen la
produccin la sintetasa de xido ntrico endotelial e incremento en la endotelina-1. Tambin
aumenta el factor de crecimiento beta y el inhibidor del activador del plasmingeno-1.

3. Aumento en la actividad de la va de la hexosamina

La glucosa intracelular se metaboliza a travs de la gluclisis, inicialmente por glucosa-6-

fosfato, fructosa-6 fosfato y el resto de la va glucoltica. Sin embargo, cuando existe exceso de
glucosa esta va se puede desviar por accin de la glutamina: fructosa-6-fosfato
amidotransferasa la cual convierte fructosa-6-fosfato a glucosamina 6-fosfato y finalmente a
uridindifosfato (UDP) N-acetil glucosamina. Esta ltima molcula se une a los residuos de
serina y treonina de los factores de transcripcin, lo cual induce cambios patolgicos en la
expresin gentica. El incremento en el factor de transcripcin Sp1 aumenta la expresin de
factor transformador de crecimiento 1 e inhibidor del activador del plasmingeno-1.
Teora unificadora

Cuando se ha intentado el bloqueo de estas principales vas patolgicas, no se ha logrado la

repercusin clnica esperada en la reduccin de complicaciones microvasculares.
Recientemente se han investigado vas de confluencia comunes en las cuales una teora
unificadora puede tener potencial teraputico. Un dao consistente es el aumento en la
produccin de especies reactivas de oxgeno a nivel mitocondrial inducido por la
hiperglucemia. La acumulacin de estos radicales libres activa una enzima encargada de la
reparacin del ADN daado, la polimerasa de poliADPrribosa (PARP), la cual reduce la actividad
de la enzima clave para la gluclisis, que es la gliceraldehdo- 3-fosfatasa deshidrogenasa. Al
disminuir la actividad de esta enzima se activa la va de los polioles, se incrementa la formacin
de productos de glucosilacin avanzada, se activa el sistema de PKC y de la va de la
hexosamina. Actualmente se encuentran en desarrollo algunas opciones teraputicas basadas
en este nuevo paradigma, como los activadores de transcetolasa, inhibidores de PARP y
antioxidantes catalticos.

Una observacin interesante del estudio UKPDS muestra que la hiperglucemia no parece ser el
principal determinante de complicaciones. Existe evidencia de la influencia de otros elementos
independientes de la hiperglucemia que parecen tener un peso considerable en la
fisiopatologa de las complicaciones microvasculares de la diabetes. Algunos estudios han
reportado un aumento considerable en la prevalencia de complicaciones micro y
macrovasculares cuando existen otros componentes del sndrome metablico, principalmente
resistencia a la insulina, alteraciones en la tensin arterial y en el perfil de lpidos.

La resistencia a la insulina causa sobreproduccin mitocondrial de especies reactivas de

oxgeno en clulas endoteliales macrovasculares por aumento en el flujo y oxidacin de cidos
grasos. Es clara la relacin de la hipertensin arterial con el empeoramiento de la nefropata
diabtica. Actualmente se encuentran en desarrollo investigaciones sobre el papel de la
lipotoxicidad, ya que la hiperlipidemia se ha asociado con complicaciones de la diabetes.

Otras alteraciones que contribuyen a la neuropata

a) Microangiopata con disfuncin, isquemia e infartos endoneurales.

b) Alteraciones autoinmunitarias sugeridas por necropsias de infiltrados inflamatorios

adyacentes a los nervios y ganglios autonmicos y simpticos (esta teora contina en
discusin).

c) Factores hereditarios: predisposicin hereditaria a que el paciente diabtico tenga o no

complicaciones, independientes del control glucmico y de los aos de evolucin.

El dao nervioso suele manifestarse como una polineuropata simtrica distal mixta sensitivo-
motora o autonmica, de aparicin gradual e insidiosa, y de evolucin progresiva e
irreversible. La conjuncin de todos estos fenmenos determina el desarrollo de un tejido
hiperqueratsico, lceras trficas, mal perforante plantar en las zonas de friccin, edema,
resequedad de la piel, calcificaciones en la capa media arterial y neuroartropata diabtica
(Figura 2).
ANGIOPATA DIABTICA

La macroangiopata est relacionada con la dislipidemia, resistencia a la accin perifrica de la

insulina, hiperglucemia, hipertensin arterial, glucosilacin no enzimtica del colgeno y
alteraciones en los factores de coagulacin, dando lugar al proceso aterognico. ste se inicia
con el depsito de lipoprotenas en el espacio subendotelial en donde son glucosiladas, se
oxidan, atraen monocitos que liberan sustancias quimiotcticas y citocinas durante el proceso
de fagocitosis, transformndose en clulas espumosas que liberan citocinas, que favorecen la
adhesin plaquetaria y proliferacin de msculo liso en la pared arterial y la aparicin de
depsitos lipdicos, detritus celulares y calcio, lo que ser recubierto por una capa fibrosa
integrada por colgeno, conocida como placa de ateroma, constituida por: fibras musculares
lisas, macr- fagos y linfocitos. Todo ello se asocia con alteraciones en la hemostasia de
pacientes diabticos, caracterizadas por aumento del nivel plasmtico de fibringeno,
tendencia a la trombosis por incremento en la agregabilidad plaquetaria, activacin y aumento
en los factores de coagulacin VIII y X y del factor inhibidor de plasmingeno, disminucin de
la sntesis de prostaglandina PG12, que condicionan un estado permanente de trombofilia.22
La aterosclerosis ocurre comnmente en las arterias femoral, popltea y tibial.

La microangiopata se caracteriza por alteracin en la regulacin del flujo sanguneo, aumento

del flujo microvascular y de la presin capilar, disfuncin endotelial, esclerosis microvascular,
hialinosis arteriolar, alteracin en las respuestas vasculares, disminucin de la tensin
transcutnea de oxgeno y, por lo tanto, isquemia, con aparicin de lceras isqumicas debidas
a defectos en la cicatrizacin y curacin de la misma. Tambin se ha demostrado aumento del
flujo sanguneo en reposo, secundario a la denervacin simptica con prdida de la respuesta
vasoconstrictora y de regulacin del flujo sanguneo a travs de vasos anastomticos de venas
y arterias, lo cual condiciona derivacin de la sangre lejos de los capilares y prdida de los
reflejos de vasoconstriccin postural refleja por neuropata perifrica, que causa isquemia.
OSTEOARTROPATA DIABTICA

La restriccin en el movimiento de las articulaciones de los pacientes diabticos est

relacionada con la glucosilacin del colgeno, lo que da como resultado engrosamiento de las
estructuras periarticulares, tales como tendones, ligamentos y cpsulas articulares. La prdida
de la sensibilidad de una articulacin puede volverse crnica, progresiva y destructiva.

En el pie, las articulaciones ms afectadas son la tarsometatarsiana subastragalina y la

metatarsofalngica. La glucosilacin del colgeno tambin se relaciona con la prdida de la
elasticidad del tendn de Aquiles en los pacientes diabticos, con disminucin de la movilidad,
produciendo una deformidad en equino del pie. Est demostrado que las altas presiones sobre
los pies se asocian con lceras.

INFECCIN

Es la que se origina por debajo de la regin inframaleolar. Incluye: paroniquia, celulitis,

miositis, abscesos, fascitis Castro G y col. necrotizante, artritis sptica, tendinitis y
osteomielitis. Sin embargo, en los pacientes diabticos, la lesin ms comn es la infeccin de
una lcera plantar perforada. Una vez lesionada la capa principal de la piel, los tejidos
subyacentes quedan expuestos a la colonizacin bacteriana. Esta herida puede progresar y
convertirse en una infeccin activa y, por contigidad, puede involucrar tejidos ms profundos.
Todos estos eventos pueden ocurrir rpidamente, desde horas hasta algunos das, sobre todo
en una extremidad con isquemia. Varias alteraciones caracterizadas por defectos inmunitarios,
especialmente las que involucran leucocitos polimorfonucleares, tal vez afecten a los pacientes
diabticos, lo que probablemente aumente el riesgo y la gravedad de las infecciones en el pie.
En este tipo de infecciones la microbiota ms frecuentemente involucrada son los cocos
aerobios grampositivos. Staphylococcus aureus y Streptococcus beta hemoltico (del grupo A, C
y G, pero especialmente del grupo B) son los patgenos ms comnmente aislados. En las
heridas crnicas crece una flora de colonizacin ms compleja, incluidos enterococos, varias
enterobacterias, anaerobios obligados, Pseudomonas aeruginosa y, algunas veces, otros
bacilos no fermentativos gramnegativos. La hospitalizacin, los procedimientos quirrgicos y
especialmente el tratamiento prolongado con antibiticos de amplio espectro puede favorecer
infecciones con pat- genos resistentes al tratamiento. Las infecciones agudas, en pacientes
sin tratamiento antimicrobiano previo, frecuentemente estn dadas por un solo patgeno,
mientras que en las infecciones crnicas pueden encontrarse ms de dos agentes etiolgicos.
El deterioro de las defensas, en torno al tejido necrtico y el hueso, puede permitir la
colonizacin de microorganismos de baja virulencia, como Staphylococcus coagulasa negativo
y especies de Corynebacterium (difteroides), que asumen un papel patognico (Cuadro 3)