TEMA 2
CalvoB,EsquisabelA,HernndezR,IgartuaM
TecnologaFarmacutica:FormasFarmacuticas.OCW2015
ndice
1. Definicinycaractersticas
2. Ventajaseinconvenientes
3. Fabricacindelosinvolucros
4. Tiposdecpsulasduras
5. p
Formulacindecpsulasduras
6. Excipientesparaladosificacindecpsulasduras
7. Dosificacinmagistraldecpsulasduras
8
8. Mtodos de llenado de cpsulas duras
Mtodosdellenadodecpsulasduras
9. Controlesdecpsulas
2
Definicin y caractersticas
Definicin
Lascpsulas sonpreparacionesslidas,conunacubiertaquepuedeser
duraoblandaytenerformaycapacidadvariables,yquegeneralmente
conti
tienenunan
icados
d isd
deunprinc
i ipioi acti
tivo.Es
E tndes
d tinad
dasalla
administracinoral.
Cpsulasduras
Cpsulas duras
Lascpsulasdurastienencubiertasformadaspordospartescilndricas
prefabricadas,enlascualesunodelosextremosesredondeadoyesta
y
cerradoyelotroestaabierto.
Cpsulasblandas
Lascpsulasblandastienencubiertasmasgruesasquelasdecubierta
Las cpsulas blandas tienen cubiertas mas gruesas que las de cubierta
dura.Lascubiertasconstandeunasolapiezaysondeformasvariadas.
Farmacopea Espaola
FarmacopeaEspaola
3
Definicin y caractersticas
Cpsulasduras
FFconstituidapordosvalvascilndricas
FF i id d l il d i terminadasensemiesferaque
i d i f
encajanperfectamenteunaenelinteriordelaotra,actuandolade
menordimetroymayorlongitudcomoreceptculoocuerpo,endonde
se
sedosificarelproductomedicamentoso,ylademayordimetroy
dosificar el producto medicamentoso y la de mayor dimetro y
menorlongitudcomotapaocabeza.
tapa o cabeza
receptculo o cuerpo
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica,
UPV/EHU.(realizadoel15042015)
4
Definicin y caractersticas
Seadquiereyapreparada,solorestadosificarla
Dosificacindesustanciasslidas(polvos,granulados,comprimidos..)
D ifi i d i lid ( l l d i id )
Untipodecpsulagelatinosaduraaptaparasustanciaslquidaso
semislidas
http://qualicaps.com/pharmaceutical
http://qualicaps com/pharmaceutical http://qualicaps.com/wpcontent/uploads/2013/10/Two
http://qualicaps com/wpcontent/uploads/2013/10/Two
equipment/capsulefillingmachine/ piececapsulesforLiquids.pdf con permiso deQualicaps
con permiso deQualicaps LLC(consultadael15052015) LLC(consultadael15052015)
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Ventajas e inconvenientes
VENTAJAS
1) Composicin y elaboracin sencillas (magistral)
2) Proteccin del frmaco
3) Buenas caractersticas organolpticas
3)Buenascaractersticasorganolpticas
4)Elcolorfacilitasuidentificacin
5)Versatilidad(individualizada)
6) Buena tolerancia (indometacina)
6)Buenatolerancia(indometacina)
7)Buenabiodisponibilidad
8)Enmascaramalossaboresyolores
INCONVENIENTES
1) Mayor coste de produccin
2)) Precauciones
i especiales
i l para ell almacenamiento
l i
3) Limitacin de aplicacin: poblacin geritrica y peditrica
(no pueden fraccionarse)
4) Limitacin de contenido
6
Fabricacin de los involucros
COMPOSICIN
Mezcladegelatinas(Pharmagel AyB)
Obtenidasdehuesos,piel,tendonesycartlago
(
(fcilmentesolubleaTcorporal)
p )
Alternativasalagelatina(pocoutilizadas):
MC,zeina,acetatodeamilosa
MC zeina acetato de amilosa ,HPMC
HPMC
Derivadospolivinilicos
Polisacridosnaturales(Pullulan)
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Fabricacin de los involucros
OTROSCOMPONENTES
Plastificantes:polioles
Plastificantes: polioles (<5%)glicerina,sorbitol,PEG
(<5%) glicerina sorbitol PEG
Colorantes:hidrosolubles(derivadosazoicos:eritrosina,ndigocarmny
amarilloquinolina)opigmentosinsolubles(xidosdehierro)
Opacificante:xidodetitanio,quefijaelcolorante
Opacificante: xido de titanio que fija el colorante
Conservantes:hasta0,15%debisulfitosdicooSO2 ,parabenos
Agentessaborizantes:esencias(reforzadasonoconetilvainillina)
Humectantes:LSS
Humectantes: LSS
Video
Video
https://www.youtube.com/watch?v=NVqNDinh48 (consultado05112015)
8
Fabricacin de los involucros
6.Cortaralalongitud
deseadayencajarlasdos
valvas
5. Extraccindelos 4. Tnelesdesecado2227oC
moldes
Imgenes cedidas por Qualicaps LLC.http://www.qualicaps.com
9
Fabricacin de los involucros
Cadaunadelascadenasdefabricacinparalelasuministramedia
cpsu a cue po o tapa
cpsula:cuerpootapa
Rendimiento 1.000.000involucros/da
Condicionesfabricacin:20oC,50%H.R
CONSERVACIN
Recipientesprotegidosdelahumedadambiental
Dficitdehumedad:involucrosquebradizos
Dficit de humedad: involucros quebradizos
Excesodehumedad:reblandecimiento
T<30oC
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Tipos de cpsulas duras
COLORACIN
Transparentesincoloras
Transparentescoloreadas
Opacascoloreadas
http://www.capsugel.com/ihc/conisnap conpermisode
Bicolores,transparentesyopacas
, p y p Capsugel Belgium NV(consultadael15052015)
CIERRE
Simplepresin
Simple presin
Sistemasdecierre (ConiSnap)
Banding (selladoporprecintado
Autosellado (Licaps)
http://www.qualicaps.com/prodCapsQualiV.cfm con
permisodeQualicaps LLC(consultadael15052015)
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Tipos de cpsulas duras
http://www.capsugel.com/ihc/conisnap
con permisodeCapsugel
permiso de Capsugel Belgium NV
NV
(consultadael15052015)
12
Tipos de cpsulas duras
http://capsugel.com/media/library/3733_LICAPS_FUSION_FOLDER_ppp.pdf,conpermisodeCapsugel
http://capsugel com/media/library/3733 LICAPS FUSION FOLDER ppp pdf con permiso de Capsugel
Belgium NV(consultadael15052015)
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Tipos de cpsulas duras
Tamao
000 00 0 1 2 3 4 5
http://www.capsugel.com/,conpermisodeCapsugel Belgium NV(consultadael15052015)
Capacidadesdelosdiferentestiposdecpsulas
Pesodelcontenido (mg)deun
Tamao Volumen (mL)
polvo dedensidad 0,70
000 1,37 960
00 0,95 665
0 0,68 475
1 0,50 350
2 0,37 260
3 0,30 210
4 ,
0,21 145
5 0,13 90
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Formulacin de cpsulas duras
CUANDODEBENUTILIZARSE?
Cuandoesnecesarioaumentarelvolumendelfrmacoenpolvoa
dosificar(diluyentes)
Cuandoelpolvodeslizamaloadquierecargaselectrostticasque
provocarnlaformacindeagregadosquedarnlugaraunairregular
dosificacindelacpsula(lubrificantes,antiadherentesyantiestticos)
Cuandosequiereaumentarlabiodisponibilidad delfrmaco
15
Formulacin de cpsulas dura
16
Formulacin de cpsulas duras
Lactosa
Avicel (celulosamicroscristalina)
Almidndemaiz
Manitol
Sorbitol
Fosfatosdecalcio
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Formulacin de cpsulas duras
Estearatomagnsico
Estearatoclcico
cidoesterico
Talco TENSIOACTIVOS
PEG 4000
PEG4000 LSS
PEG6000
Oxidodesiliciocoloidal
(A il)
(Aerosil
Almidn
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Formulacin de cpsulas duras
Excipienten1
Excipiente n1
Celulosamicrocristalina 98,05g
Slicecoloidalanhidra 1,95g
Excipienten2
p
Almidndemaz 96g
Estearatomagnsico 1g
Talco 3g
3g
19
Dosificacin magistral de cpsulas duras
PRODUCTO
Formadepartculasdelpolvo
Densidadfinaldelamezcla:a<densidad>dificultadenlacadadel
polvoalinteriordelacpsula
Fluidezofacilidaddedeslizamiento(1%deAerosil)
Humedadambiental
Demasiadohmedo:apelmazamientoymalafluidez
Demasiado hmedo: apelmazamiento y mala fluidez
Demasiadoseco:electricidadestticayadherencias
NdeCPSULA
Volumenaparentedelamezclapulverulenta
Nomogramassuministradosporlosfabricantesdecpsulas
g p p
20
Dosificacin magistral de cpsulas duras
5. Semultiplicaelvolumencorrespondientealnmerodecpsula
seleccionado,porelnmerodecpsulasapreparar.Eselvolumentotal
(Vt)
6
6. La diferencia entre el Vt yelVpa
LadiferenciaentreelVt y el Vpa eselvolumendeexcipientequesedebe
es el volumen de excipiente que se debe
adicionar
7. Sehomogenizantodosloscomponentesdelaformulacin(P.Ay
excipientes)
8
8. Se preparan las cpsulas en el capsulero
Sepreparanlascpsulasenelcapsulero
21
Dosificacin de cpsulas duras
Tiposdecapsuladores
Manuales
Automticos
22
Dosificacin de cpsulas duras
Mtodos
Mtodosdellenadodecpsulas
de llenado de cpsulas
Capsulador manual
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
UPV/EHU(realizadael15042015)
Video
http://www.profiller.com/1100/index.html,con
http://www.profiller.com/1100/index.html, con permiso deCapsugel
de Capsugel Belgium NV(consultado
NV (consultado 15 04 2015)
15042015)
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Dosificacin de cpsulas duras
Orientacinyposicionamientodelascpsulas
Aperturadecpsula
Llenadodelamisma
Cerrado
Eyeccindelacpsulallenaycerrada
Marcello Guidotti,2005.http://www.galenotech.org/capsule.htm
(
(consultado14042015)
lt d 14 04 2015)
24
Dosificacin de cpsulas duras
Platinagiratoriapara
elllenadodelas
l ll d d l
Tolvaysistemade capsulas
dosificacindelpolvo
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
Igartua M Laboratorio de Tecnologa Farmacutica
UPV/EHU(realizadasel15042015)
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Dosificacin de cpsulas duras
RELLENOSLQUIDOS:
Bombasvolumtricas
Cierre: Banding
p )
Autosellado ((Licaps
RELLENOSSEMISLIDOS:
Mezclastermorreblandecidas
Mezclas termorreblandecidas (calentamiento:>fluidez:)
(calentamiento: > fluidez: )
Mezclastixotrpicas(agitacin:>fluidez)
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Dosificacin de cpsulas duras
RELLENOSDEMATERIALPULVERULENTO:
Sistemasdedisco
Sistemasdetornillosinfin
Sistemadepistn
p
Sistemadealimentadorcompresor
RELLENOSDECOMPRIMIDOS:
RELLENOS DE COMPRIMIDOS:
Video
https://www.youtube.com/watch?v=FqhbwkekwgU (consultado05112015)
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Dosificacin de cpsulas duras
LIMPIEZAYPULIDO
Sistemasdeinyeccindeaire
Rodillosquegiran
IMPRESIN
Marcas,letras,uotrotipodeinformacin
ENVASADO
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Controles de cpsulas
Controles de cpsulas
Controlesdecpsulas
Caracteresorganolpticos
Identificacindelprincipioactivo
Valoracinocontenido(Assay)
( )
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
Ensayodeimpurezasysustanciasrelacionadas
Uniformidaddepeso(F.E.2.9.5)
Disgregacin (F E 2 9 1)
Disgregacin(F.E.2.9.1)
Disolucin(F.E.2.9.3)
Humedad(F.E.2.2.32)
Controlmicrobiolgico(F.E.5.1.4)
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Controles de cpsulas
Caracteres organolpticos
Caracteresorganolpticos
Tomar20cpsulasalazaryobservarsuscaractersticas:
Colorynmerodecpsula
Enobservacinvisuallascpsulasdebenpresentar:
Ausenciademanchasenlasuperficie
Ausenciadedeformaciones
Homogeneidadenlasuperficie.
Homogeneidad en la superficie.
http://www.capsugel.com/ihc/conisnap
conpermisodeCapsugel Belgium NV
(consultadael15052015)
30
Controles de cpsulas
Tomar10 20cpsulasalazar,vaciarlasymezclarsucontenido
Analizarunamuestradelamezcladecontenidosconunatcnica
analticaadecuada
Analizarparalelamenteunasolucinestndardelfrmaco
Resultados:
Determinacincualitativa
TcnicaHPLC:=tR
TcnicaUVVIS:=espectro
31
Controles de cpsulas
Tomar10 20cpsulasalazar,vaciarlasymezclarsucontenido
Analizarunamuestradelamezclacorrespondientealpesodel
contenidodeunacapsulaconunatcnicaanalticaadecuada
Analizarparalelamenteunasolucinestndardelfrmaco
Resultados:
Determinacincuantitativa
90110% 95105%
32
Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido (F E 2 9 6)
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
10cpsulas
DeterminarindividualmentesucontenidoenP.Aconunatcnica
analticaadecuada
**DeberealizarsesielcontenidoenP.A<2mgo<2%delpesoo
cuandoloindiquelamonografacorrespondiente
33
Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido (F E 2 9 6)
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
Resultados(cumpleelensayo):
Nomsdeuncontenidoindividualfueradeloslmites85115%del
contenidomedio
Ningunofueradel75125%delcontenidomedio
125%delcontenidomedio
115%delcontenidomedio
Contenidomedio Contenidomedio
85%delcontenidomedio
75%delcontenidomedio
Hernndez,R.M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
Hernndez R M Laboratorio de Tecnologa Farmacutica
UPV/EHU(realizadael12052015)
34
Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido (F E 2 9 6)
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
Resultados(nocumpleelensayo):
Resultados(nocumpleelensayo):
Simsde3contenidosindividualesfueradeloslmites85115%del
contenidomedio
125%delcontenidomedio
115%delcontenidomedio
Contenidomedio Contenidomedio
85%delcontenidomedio
75%delcontenidomedio
Hernndez,R.M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
Hernndez R M Laboratorio de Tecnologa Farmacutica
UPV/EHU(realizadael12052015)
35
Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido (F E 2 9 6)
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
Resultados(cumpleelensayo):
Resultados(cumpleelensayo):
Si1omscontenidosfueradel75125%delcontenidomedio
125%delcontenidomedio
115%delcontenidomedio
Contenidomedio Contenidomedio
85%delcontenidomedio
75%delcontenidomedio
Hernndez,R.M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
Hernndez R M Laboratorio de Tecnologa Farmacutica
UPV/EHU(realizadael12052015)
36
Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido (F E 2 9 6)
Uniformidaddecontenido(F.E.2.9.6)
Resultados(nocumpleelensayo):
Resultados(nocumpleelensayo):
Simsde3contenidosindividualesfueradeloslmites85115%del
contenidomedio
125%delcontenidomedio
115%delcontenidomedio
Contenidomedio Contenidomedio
85%delcontenidomedio
75%delcontenidomedio
Hernndez,R.M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
Hernndez R M Laboratorio de Tecnologa Farmacutica
UPV/EHU(realizadael12052015)
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Controles de cpsulas
Uniformidad de contenido
Uniformidaddecontenido
Resultados(Quhacer?):
Resultados(Quhacer?):
Si2o3contenidosindividualesfueradel85115%perodentrodel75125%
delcontenidomedio
Repetirelensayoconotras20capsulas
125%delcontenidomedio
115%delcontenidomedio
Contenidomedio Contenidomedio
85%delcontenidomedio
75%delcontenidomedio
Hernndez,R.M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica.
UPV/EHU(realizadael12052015)
C
Cumple
l sinomsdetresunidades(delas30)estnfueradel85115%y
i d id d (d l 30) f d l 85 115%
ningunafueradel75125%
38
Controles de cpsulas
Uniformidad de peso (F E 2 9 5)
Uniformidaddepeso(F.E.2.9.5)
Tomar20cpsulas
1)Pesarlacpsulallena
2)Abrirlacpsulayvaciarla
) p
3)Pesarlacpsulavaca
4)Elpesodelcontenidoesladiferenciaentrelasdospesadas
5)Repetirlaoperacincon19cpsulasmselegidasalazar
6) Determinar el peso medio
6)Determinarelpesomedio
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Controles de cpsulas
SeguirlasdirectricesdeFarmacopeaparacadaproductoparticular
Vaciar1020lascpsulasymezclarsucontenido
Determinarlasimpurezasysustanciasrelacionadas,enunamuestrade
lamezcladecontenidos,conunatcnicaanalticaadecuada(HPLC).
Resultados:
Dependerdelprincipioactivo
40
Controles de cpsulas
Uniformidad de peso (F E 2 9 5)
Uniformidaddepeso(F.E.2.9.5)
Resultados:
Nomsde2cpsulaspuedendesviarsedelpesomedioenel%
quesemuestraenlatablayningunadebedesviarsemsde2
vecesese%
Pesomediodelcontenido %Desviacin
delacpsula
<300mg 10
300mg 7,5
41
Controles de cpsulas
Uniformidad de peso (F E 2 9 5)
Uniformidaddepeso(F.E.2.9.5)
Ejemplo:
Pesomediodelcontenido:200mg
Pesomediodelcontenido %Desviacin
de la cpsula
delacpsula
<300mg 10
300mgg 7,5
,
10%de200mg=20mg
Nomsde2cpsulasfuerade180220mg
20%de200mg=40mg
Ningunacpsulafuerade160240mg
42
Controles de cpsulas
Disgregacin (F.E.2.9.1)
Disgregacin(F E 2 9 1)
6 cpsulas
37C 0,5C
Cpsulasnoentricas:
H2O
O
HCl 0,1N(casosjustificadosyautorizados)
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologa
F
Farmacutica,UPV/EHU.(realizadael
i UPV/EHU ( li d l
15042015)
Resultados:
Las6cpsulasdebendisgregarseenuntiempo<30min.
p g g p
43
Controles de cpsulas
Disgregacin (F.E.2.9.1)
Disgregacin(F E 2 9 1)
Cpsulasentricas:
HCl 0,1N(2h)(sindiscos)
Tampnfosfato6,8(1h)(condiscos)
Resultados:
EnHCl:ningunacapsulamuestrasealesdedisgregacinofisuras
quepermitanlasalidadesucontenido
EnT.fosfato:las6cpsulasdebendisgregarseenuntiempo<60
E T f f t l 6 l d b di ti <60
min.
44
Controles de cpsulas
Disgregacin (F E 2 9 1)
Disgregacin(F.E.2.9.1)
Ladisgregacinseconsideraterminadacuando:
a)noquedaresiduosobrelarejilla,o
b)siquedaresiduo,steestconstituidosolamenteporuna
masa blanda que no constituye un ncleo no impregnado
masablandaquenoconstituyeunncleonoimpregnado
palpable,o
c)nopermanecensobrelarejillamsquefragmentosde
recubrimiento (comprimidos) o fragmentos de cubierta
recubrimiento(comprimidos)ofragmentosdecubierta
(cpsulas)quepuedeneventualmenteadherirsealacara
inferiordeldiscoencasodeutilizacindeste(cpsulas).
45
Controles de cpsulas
Disolucin (F E 2 9 3)
Disolucin(F.E.2.9.3)
6 cpsulas
ParmetrosdeensayoindicadosenlamonografadelaFarmacopea
Parmetros de ensayo indicados en la monografa de la Farmacopea
correspondiente(equipo,medio,agitacin,Q)
Equipos:
Aparato1:Cestillo
Aparato2:Paletas
Aparato3:Cilindrorecproco
Aparato 3: Cilindro recproco
Aparato4:Celdasdeflujocontinuo
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologaFarmacutica,
UPV/EHU.(realizadael15042015)
Resultados:
l d
EnFarmacopeaseindicaunvalordeQ(%defrmacodisuelto)aun
determinadotiempo
Sinohaymonografa:Q=75%,45min.
Si h f Q 75% 45 i
46
Controles de cpsulas
Disolucin (F E 2 9 3)
Disolucin(F.E.2.9.3)
Cpsulasconvencionales:
47
Controles de cpsulas
Disolucin (F E 2 9 3)
Disolucin(F.E.2.9.3)
Cpsulasdeliberacinretardada(entricas):
MtodoA
Fasecida:750mL HCl 0,1M
Fasebsica:250mL Na3PO4 0,2MyajustarapH6,8 0,05
MtodoB
Fasecida:1000mL HCl 0,1M
Fasebsica:1000mL tampnfosfatopH6,8
48
Controles de cpsulas
Disolucin (F E 2 9 3)
Disolucin(F.E.2.9.3)
Cpsulasdeliberacinretardada(entricas):
Fasecida
49
Controles de cpsulas
Disolucin (F E 2 9 3)
Disolucin(F.E.2.9.3)
Cpsulasdeliberacinretardada(entricas):
Fasebsica
50
Controles de cpsulas
Humedad (F E 5 2 32)
Humedad(F.E.5.2.32)
Vaciarelcontenidodelascpsulas(12g)ydeterminarsuhumedad
mediante:
di t
Desecador
Aplicacindevacio
BalanzahalgenaodeIR(15min.100C)
KarlFisher
Resultados:
Dependerdecadaformulacin
Igartua,M.LaboratoriodeTecnologa
Farmacutica,UPV/EHU.(realizadael1504
2015)
51
Controles de cpsulas
Control microbiolgico (F E 5 1 4)
Controlmicrobiolgico(F.E.5.1.4)
Recuentodegrmenesaerobiosviablestotales
Resultados:
Nomsde103 bacteriasaerobiasynomsde102hongosporgramo
AusenciadeEscherichia coli (en1,0g).
52
Controles de cpsulas
Frmulasmagistrales
g
Evaluacindecaracteresorganolpticos
Frmulasmagistralestipificadasypreparadosoficinales
Frm las magistrales tipificadas preparados oficinales
Evaluacindecaracteresorganolpticos
Controldeuniformidaddemasaouniformidaddepeso
Encasodeelaborarlotes
Todosloscontrolesestudiados
Todos los controles estudiados
53