Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col.

111

REVISIN Neurologa Argentina 2009; 2: 111-125

DISTROFIAS MUSCULARES

ALBERTO DUBROVSKY1, LAURA PIRRA2, LILIA MESA3

1
Profesor Titular de Neurociencias, Universidad Favaloro. Profesor Adjunto de Neurologa, Universidad de Buenos Aires.
Jefe del Departamento de Neurologa y Unidad de Enfermedades Neuromusculares, Instituto de Neurociencias, Fundacin
Favaloro; 2Profesora Adjunta de Neurociencias, Universidad Favaloro. Departamento de Neurologa, Unidad de
Enfermedades Neuromusculares, Instituto de Neurociencias, Fundacin Favaloro; 3Profesora Adjunta de Neurociencias,
Universidad Favaloro. Departamento de Neurologa, Unidad de Enfermedades Neuromusculares, Instituto de
Neurociencias, Fundacin Favaloro.

Resumen Introduccin: Las distrofias musculares (DM) incluyen una larga lista de entidades de origen gentico
caracterizadas clnicamente por debilidad y atrofia muscular. Las clasificaciones actuales se ba-
san no slo en los elementos clnicos sino tambin en aspectos moleculares y genticos. Estas patologas,
cuentan con la particularidad, que determinadas mutaciones pueden manifestarse de manera variable y a su
vez el mismo cuadro clnico puede deberse a distintas alteraciones genticas. Esta heterogeneidad clnica y
gentica determina la superposicin de muchas entidades, dificultando as su clasificacin y ordenamiento.
Objetivo: La presente revisin pretende actualizar algunos conocimientos y resumir la compleja clasificacin
actual. Desarrollo: En las 2 ltimas dcadas se han producido importantes progresos en el conocimiento de los
aspectos genticos y los mecanismos patofisiolgicos de este importante grupo de patologas. En ellas, se
hallan involucradas la mutacin de genes que codifican protenas miofibrilares, de la matriz extra celular,
sarcolemales, citoslicas, sarcomricas y de la envoltura nuclear. Conclusiones: La comprensin de los meca-
nismos fisiopatolgicos ha de mejorar, sin duda, los aspectos diagnsticos as como tambin permitir plantear
tratamientos sobre bases mas racionales para estas enfermedades.

Palabras clave: Distrofia muscular, Miopata, Mutacin, Gentica

Abstract Muscular dystrophies. Introduction: Muscular dystrophies (MD) include a wide range of genetic
disorders, clinically characterized by muscle weakness and atrophy. The current classification is
based not only on clinical features but also in molecular and genetic aspects. A large number of gene mutations
can give rise to the same clinical phenotype and on the other hand the same clinical picture can be the result
of different genetic abnormalities. This clinical and genetic heterogeneity make these diseases difficult to clas-
sify. Objective: This review attempts to update current knowledge in the field and synthesize the complex clas-
sification of these diseases. Discussion: Over the past two decades there has been enormous progress in the
knowledge of genetic and pathophysiological mechanisms in this group of diseases. These advances include
the localization of the genes that codify the myofibrilar, extracellular matrix, citosolic, sarcolemic and nuclear
envelope proteins, as well as the mutations responsible for the different phenotypes. Conclusions: The correct
understanding of these mechanisms will undoubtedly, improve diagnostic methods for this group of diseases
and create new therapeutic strategies based on current scientific knowledge.

Key words: Muscular dystrophy, Myopathy, Mutation, Genetics

Introduccin a la discapacidad. En su mayora cursan con elevacin

Las distrofias musculares (DM) incluyen una larga lista
de entidades de origen gentico caracterizadas
clnicamente por debilidad y atrofia muscular. El desa-
rrollo de la biologa y la gentica molecular han permitido
comenzar a comprender distintos procesos patognicos
y paralelamente han posibilitado el reconocimiento de dis-
tintas entidades, impulsando cambios substanciales en
las clasificaciones vigentes.
Estas afecciones pueden presentarse desde el naci-
miento hasta la adultez y conducen de modo progresivo
de la CK o CPK (creatinquinasa) debido al proceso
degenerativo del tejido muscular.
Histricamente las clasificaciones se basaron en las
caractersticas clnicas de las distintas formas, atendien-
do a su modo y edad de comienzo, el patrn muscular
de afectacin, el modo de herencia, etc.
En la actualidad las clasificaciones estn apoyadas
no solo en los aspectos clnicos sino tambin en aque-
llos moleculares y genticos, ya que hoy se conocen las
mutaciones en los genes que codifican las distintas pro-
tenas miofibrilares, tanto de la matriz extra celular,
112
FIGURA 1
sarcolemales, citoslicas, sarcomricas y de la envoltura
nuclear que son responsables de las distintas entidades
(Fig. 1).
Para agregar mayor complejidad, como se ver mas
adelante, existe una gran heterogeneidad gentica y cl-
nica de modo tal que existen formas allicas de distintas
enfermedades y a su vez genes diversos capaces de pro-
ducir fenotipos similares.
A nivel histopatolgico las distrofias musculares se ca-
racterizan por la presencia de fibras musculares necr-
ticas, con variacin en el dimetro de las mismas, au-
mento del tejido conectivo endo y perimisial, particin
anormal, migracin nuclear, fibras en degeneracin y
regeneracin y reemplazo graso o conectivo del tejido
muscular en grado variable.
Existen hoy distintos enfoques en cuanto a su clasifica-
cin. La tabla 1 resume las principales formas que, a su
vez, subdividiremos ms adelante. La misma contiene al-
gunas otras entidades que no se incluyen clsicamente
en este grupo a pesar que renen caractersticas clnicas
similares y son enfermedades primarias del msculo.
Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Afectando a uno de cada 3500 nacidos varones1, repre-
senta el paradigma de este grupo de afecciones. Est
causada por una mutacin en el gen de la Distrofina2,
que con su locus en el brazo corto del cromosoma X
(Xp21) codifica una protena de gran peso molecular
(427Kda) que lleva el mismo nombre3 y se transmite con
una herencia recesiva ligada al X.
Neurologa Argentina - Volumen 1 - N 2, 2009
Las mutaciones de la misma estn representadas
aproximadamente en un 70% por deleciones, un 7% por
duplicaciones y un 15 a 20% por mutaciones puntuales4.
Si bien se admite que las mutaciones que disrumpen
el marco de lectura dan origen a la DMD y las que lo
respetan a la distrofia muscular de Becker (DMB) existen
excepciones a esta regla5. La protena es esencial para
mantener la integridad del sarcolema6,7,8,9, de modo tal
que su ausencia determina su fragilidad, que es el ori-
gen del proceso degenerativo de la fibra muscular y que
implica su ruptura. A travs de su unin con glicoprotenas
transmembranales como el Distroglicano, la Distrofina
forma parte de un puente que liga a la Actina con la
membrana basal del espacio extracelular10, 11.
Existe evidencia que las contracciones repetidas de
la fibra muscular, en particular aquellas que se producen
con alargamiento12, en ausencia de este puente, indu-
cen la rotura con la posterior degeneracin muscular.
La enfermedad comienza con debilidad en los miem-
bros inferiores y trastornos en la marcha entre los 2 y 4
aos de edad y es progresiva, siendo tpica la marcha
basculante y las cadas frecuentes. La maniobra de
autoescalamiento (signo de Gowers) es caracterstica.
Se establece luego la debilidad en miembros superiores
con predominio proximal. La pseudohipertrofia gemelar
es tambin caracterstica. Librada a su evolucin natu-
ral, la marcha cesa entre los 9 y 12 aos. La debilidad en
los msculos respiratorios lleva a la insuficiencia respira-
toria lo que determina un pronstico ominoso. Con fre-
cuencia se observa compromiso cardiolgico y en suje-
tos mayores de 18 aos no tratados la cardiomiopata
dilatada es frecuente. La CK se halla elevada hasta va-
Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col. 113

TABLA 1. Distrofias musculares

Locus gentico. Gen Protena

Distrofinopatias
Distrofia de Duchenne Xp21. DMD Distrofina
Distrofia de Becker Xp21. DMD Distrofina
Distrofias de Cinturas
-Dominantes Diversos (ver Tabla 2) Diversas
-Recesivas Diversos (ver tabla 2) Diversas
Distrofias musculares congnitas Diversas (ver Tabla 3) Diversas
Distrofia Fascioescapulohumeral 4q35 ?
Distrofia Miotnica I 19q13.2-3 DMPK
Distrofia Miotnica II 1q41 CNBP (ZNF9),
Distrofia Oculofarngea AD 14q11.2-q13 PABPN1 PAPBN1
AR 10q22-q23.3
Distrofia de Emery Dreyfuss - Xq28 EMD Emerina
Ligada al X
Dominanate 1q11-q23 LMNA LaminaA/C
Recesiva 1q21.2 LMNA Lamina A/C
Miopata de Bethlem 21q22.3 Col 6 A1, Col6 A2 Colgeno 6 sub unidades 1 y 2
2q37 Col6 A3 Colgeno 6 sub unidad 3
Distrofia muscular con q24.13 MD-EBS Plectina
epidermolisis Bullosa
Miopatas distales Diversas (Tablas 4,5 y 6) Diversas
Miopatas miofibrilares
Desminopatas 2q35 DES Desmina
Alfa B Cristalinopata 11q21-23 CRYAB Alfa B cristalina
Dficit de ZASP 10q22.2-23.2 ZASP ZASP

AR: Autosmico recesivo

AD: Autosmico dominante

rios miles de unidades, an en etapas tempranas o
preclnicas de la enfermedad.
El descenso del cociente intelectual, las dificultades
en el aprendizaje y los trastornos conductuales afectan a
ms del 40% de los pacientes. La expresin alterada en
la Distrofina cerebral est imputada como causa de es-
tos trastornos13, 14, 15.
El diagnstico es posible con tests genticos como la
PCR multiplex, el MLPA o por biopsia muscular con
inmunomarcacin de Distrofina siendo a veces impres-
cindible esta ltima para el diagnstico diferencial con la
variante de Becker.
Distrofia muscular de Becker (DMB)
La DMB es una forma allica ms benigna que la DMD
debido a Distrofinas truncadas o cualitativamente anor-
males16,17,18. Es considerada clsicamente como resulta-
do de una mutacin que no modifica el marco de lectura,
sin embargo hoy sabemos que existen muchas excep-
ciones a esta regla19.
La sintomatologa se inicia algo ms tarde mantenien-
do las caractersticas clnicas en cuanto a la distribucin
de la debilidad, la pseudohipertrofia gemelar, etc. La mar-
cha se mantiene hasta la adolescencia o an la adultez.
La evolucin clnica de la enfermedad es muy variable.
La expresin de Distrofina est disminuida o es de me-
nor peso molecular quedando esto evidenciado con la
inmunomarcacin y el Western Blot.
Deteccin de portadoras
Los avances en el diagnstico gentico hacen que cada
vez sea mas posible la determinacin del status de por-
tadora de la enfermedad a travs de diversas tcnicas.
Sin embargo, la existencia de mosaicismo germinal im-
pone limitaciones en este sentido. El anlisis de segre-
gacin de alelos es uno de los mtodos habitualmente
utilizados20, generalmente indirecto, no poniendo en evi-
dencia la mutacin y en algunas familias puede no resul-
tar informativo. El mtodo conocido como MLPA (Multiple
Ligation Probe Amplification) es especialmente apto para
114 Neurologa Argentina - Volumen 1 - N 2, 2009

TABLA 2. Distrofias de Cinturas (LGMD)

Protena Locus/Gen CK Inicio Evolucin Complicaciones Caractersticas

(elevacin) (edad, aos) cardiolgicas clnicas salientes

LGMD1A Miotilina TTID 10x 18-40 Lenta no Disartria, retraccin

5q31 aquileana, vacuolas
lineadas en biopsia

LGMD1B LMNA Lamin A/C 20x 4 - 38 Lenta Defectos cond. AV Retracciones articulares.
1q21 variable Cardiomiop.dilatada. Codos, tobillos, etc.
Muerte sbita
LGMD1C Caveolina3 CAV3 2 a 25x <10 Lenta no Pseudohipertrofia
3p25 variable gemelar, Mialgia,
calambres
LGMD1D ? 7q Normal 15-50 Lenta - Disfagia
a 4x
LGMD1E ? 7q31.1/6q22 Adulto Lenta- Cardiomiopata Cintura pelviana y
joven dilatada escapular
LGMD1F ? 7q32.1- Normal 1 a 58 Leve a No descripta Cintura pelviana,
q32.2; a 20x moderada escapular y distal

LGMD1G ? 4p21 Normal 30 a 47 Lenta No descripta Limitacin en flexin

a10x dedos en manos y
pies. Vacuolas
lineadas (1paciente).

LGMD2A Calpaina-3 CAPN3 Normal 2 a 40 Variable No Cintura Pelviana

15q15 a 50x (gluteos, adductores y
Flexores de
pierna), Escpulas
aladas
LGMD2B Disferlina DYSF 10 a 150x 20 a 30 Leve a No descripta Inflamacin en la
2p13.1 moderada biopsia
LGMD2C Gama SGCG 5 a 120x 3 a 20 moderada si Compromiso
Sarcoglicanos respiratorio
LGMD2D - Sarcoglican SGCA 5a Cintura pelviana y
17q21 120x 3 a 20 Rpida raro escapular
Compromiso
respiratorio
LGMD2E -Sarcoglycan SGCB 5a 3-20 Rpida Cardiomiopata Cintura pelviana y
4q12 120x dilatada escapular
Compromiso
respiratorio
LGMD2F -Sarcoglycan; SGCD 5a 3 a 20 Rpida Cardiomiopata Cintura pelviana y
5q33 120x dilatada escapular
Compromiso
respiratorio
LGMD2G Teletonina TCAP Normal 2 a 15 Leve a Cardiomiopata Proximal y distal
17q11-12 a 30 moderada dilatada (+atrofia) en MMII.
vacuolas
LGMD2H TRIM32 TRIM32 Normal a 15 a 30 Lenta No descripta Cintura pelviana
9q31-q33 20x y escapular
LGMD2I Protena FKRP 5 10 a 40 Moderada Disfuncin ventrculo Cintura pelviana y
relacionada a 19q13.3 a100x a rpida Izq / Cardiomiop. escapular. Hipertrofia
la Fukutina dilatada gemelar. Debilidad
diafragmtica
LGMD 2J Titina TTN 2q24 Normal 5 a 20 Rpida No descripta Cintura escapular. +
a 25x distal
LGMD 2K O-Manosil POMT1 10 a 0a6 Rpida No descripta Trast. Cognitivo.
Transferasa I 9q34 50x Microcefalia. Hipertr.
gemelar
LGMD 2L Anoctamina5 11p13p12 Normal a 11 a 50 Lenta a No descripta Atrofia Cuadriceps
100x moderada Asimetra. (sin
acuerdo entre autores)

LGMD 2M Fukutina FKTN 5a <1 Rpida No descripta Sin trast. Cognitivo.

9q31 100x Responde a
corticoides
LGMD 2N O-Manosil POMT2 15 <2 Moderada ? Pocos casos. Dficit
Transferasa II (14q24.3) a rpida cognitivo?
Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col.
la deteccin de portadoras cuando se trata de deleciones
y duplicaciones21, mientras que la secuenciacin es ne-
cesaria para las mutaciones puntuales22.
Distrofias musculares de cinturas
Las Distrofias musculares de cinturas se identifican con
las siglas LGMD (del ingls Limb Girdle Muscular
Dystrophy). Su origen gentico es heterogneo (vase
la tabla 2) existiendo formas dominantes (LGMD1) y
recesivas (LGMD2). La mayora de los casos son
recesivos y muchas de las formas dominantes son slo
encontradas en unas pocas familias.
Mutaciones en los genes que codifican para una gran
variedad de protenas musculares, con diferentes funcio-
nes y localizaciones, han sido asociadas con LGMD.
- Para las formas dominantes (LGMD1) se han identi-
ficado hasta el momento 7 loci (LGMD1A-G), pero las
protenas asociadas solo han sido identificadas en las
tres primeras.
La distrofia muscular LGMD1A, asociada con muta-
ciones en la protena Miotilina (protena del sarcmero
involucrada en el correcto ensamble del aparato contrc-
til)23 ha sido descripta en ms de 15 familias, afectando a
hombres y mujeres por igual. Se caracteriza por su co-
mienzo en el adulto con debilidad proximal progresando
luego a distal con retraccin aquiliana. Una caractersti-
ca distintiva es la marcada disartria, no presente en nin-
gn otro tipo de LGMD24. En la biopsia de msculo es
caracterstica la presencia de vacuolas lineadas.
Mutaciones en el gen LMNA que codifica para la pro-
tena Lamina A/C, localizada en la membrana nuclear,
cuya funcin sera estabilizar la membrana25, 26 y partici-
par en procesos de diferenciacin celular27, han sido vin-
culadas con LGMD1B28 y diversos fenotipos como,
Charcot-Marie-Tooth axonal (CMT2B1)29, distrofia mus-
cular Emery-Dreifuss-AD30, distrofia muscular Emery-
Dreifuss-AR31 y otros. La LGMD1B es una forma rara de
distrofia muscular caracterizada por compromiso carda-
co desde el inicio de la enfermedad, con defectos en la
conduccin aurculo-ventricular, cardiomiopata dilatada
y riesgo de muerte por paro cardaco sbito32. La debili-
dad muscular es leve y lentamente progresiva, con un
patrn tpico de cinturas. Algunos pacientes presentan
contracturas. La historia familiar de paro cardiaco sbito
y las contracturas pueden orientar el diagnstico.
La Caveolina-3 es una protena de la membrana
sarcolemal especfica del msculo esqueltico y carda-
co. Interviene en la organizacin del sistema de tbulos
T del retculo sarcoplsmico durante la miognesis y par-
ticipa en la regulacin de seales celulares. Cuatro
fenotipos diferentes se asocian a mutaciones en el gen
que codifica para esta protena incluyendo la LGMD1C33,
Hipercikemia34, Miopata distal35 y Rippling muscular36. Los
115
pacientes con LGMD1C comienzan en la infancia con
calambres y mialgias asociadas al ejercicio, presentan
pseudohipertrofia gemelar y leve a moderada debilidad
proximal.
En la LGMD1D el gen y la protena implicada no han
sido identificado, el locus vinculado es el 7q37. Se carac-
teriza por su comienzo en el adulto con debilidad proximal,
inicindose en cintura pelviana y progresando a esca-
pular38. Una caracterstica distintiva es la presencia de
disfagia en algunos de los afectados (20%).
Otra distrofia de cinturas AD, donde solo se conoce
en la actualidad el locus, es la LGMD1E. Existe confu-
sin an en la literatura, considerada por algunos auto-
res como 1E (OMIM) y como 1D por otros. Se caracteriza
por debilidad proximal de comienzo en la juventud y
cardiomiopata dilatada con defectos en la conduccin
cardaca y riesgo de muerte sbita39. La LGMD1F pre-
senta un patrn tpico de compromiso de cinturas sin
particularidades40, pero mapea a un locus diferente a los
descriptos hasta aqu, el 7q32.1-q32.241. Dos formas fue-
ron delineadas basadas en la edad de comienzo: juvenil,
comienzo antes de los 15 aos y del adulto, comenzan-
do en la tercera o cuarta dcada.
Por ltimo, dentro de las formas dominantes, mencio-
namos a la LGMD1G (locus 4q21) caracterizada por de-
bilidad predominante de cintura pelviana y limitacin pro-
gresiva para la flexin de dedos de manos y pies. En la
biopsia de msculo se pueden evidenciar vacuolas
lineadas42.
- Para las formas recesivas (LGMD2) se describen 14
subtipos diferentes con defecto molecular especfico y
algunas de ellas con caractersticas clnicas peculiares
que posibilitan su reconocimiento. A Continuacin revi-
saremos brevemente sus principales caractersticas.
La LGMD2A es probablemente la forma ms frecuen-
te dentro de este tipo de distrofias. Tiene gran variabili-
dad clnica, lo que puede dificultar el diagnstico. La edad
de comienzo es muy variable, siendo ms frecuente en-
tre la primera y segunda dcada43. Tiene compromiso
preferencial por determinados msculos del muslo
(aductores, semimembranoso y vasto intermedio) lo que
puede evidenciarse por MRI 44 y son frecuentes las
escpulas aladas, sobre todo, en las formas juveniles.
No tiene compromiso facial y la musculatura respiratoria
puede afectarse tardamente. Ha sido vinculada a muta-
ciones en el gen que codifica para la Calpana 345, pro-
tena que interviene en la miofibrilogenesis y en la regu-
lacin de la elasticidad de la fibra46. El diagnstico se
respalda en el anlisis de mutaciones y el Western blot
en tejido muscular.
La LGMD2B ha sido vinculada a mutaciones en el gen
que codifica para una protena del sarcolema llamada
Disferlina, que interviene en mecanismos de reparacin
de la membrana mediante la fusin de vesculas47, 48. Tam-
bin parece intervenir en procesos de diferenciacin y
116
regeneracin muscular. Las disferlinopatas incluyen tres
distintos fenotipos, los cuales difieren en la distribucin
de la debilidad al comienzo: LGMD2B, miopata distal
del compartimiento posterior conocida como Miopata de
Miyoshi49 y miopata del compartimiento Tibial Anterior50.
Una relacin genotipo fenotipo an no ha sido identifica-
da. La LGMD2B comienza tardamente entre la segunda
y tercera dcada de vida, con debilidad predominante-
mente en cinturas pelviana y escapular y cursa con CK
muy elevada. En la biopsia de msculo es caracterstica
la presencia de un grado variable de inflamacin51.
Las formas LGMD2C a 2F constituyen las llamadas
sarcoglicanopatas ya que se desarrollan por mutacio-
nes en los genes que codifican para los Sarcoglicanos.
Estos son un conjunto de glicoprotenas transmem-
branales que contribuyen al sostn del sarcolema. La
deficiencia en cualquiera de ellas desestabiliza al com-
plejo entero produciendo un dficit parcial de todas las
dems protenas. Esto hace que el anlisis de estas pro-
tenas musculares no sea suficiente para el diagnstico
y se deba recurrir al test gentico. La presentacin clni-
ca puede ser muy severa52, semejante a la DMD pero sin
la afectacin intelectual. Pueden presentar pseudohiper-
trofia gemelar, compromiso respiratorio y cardiolgico53.
Cursan con CK muy elevada. En los nios varones pue-
de confundirse con la DMD.
La forma LGMD2G ha sido descripta solo en 4 fami-
lias Brasileas54. La edad de comienzo se encuentra en-
tre los 2 y 15 aos. Se presenta con marcada atrofia y
debilidad distal en piernas y compromiso proximal de los
cuatro miembros. Algunos pacientes presentan pseudohi-
pertrofia gemelar y compromiso cardiolgico54. En la biop-
sia de msculo se describe la presencia de vacuolas
lineadas. Ha sido vinculada a mutaciones en el gen que
codifica para la protena Teletonina, localizada en el dis-
co Z del sarcmero, donde interacta con la protena
Titina. Se ha propuesto que la Teletonina sera fosforilada
por la Titina durante la diferenciacin de los miocitos55.
Los pacientes con LGMD2H se presentan con debili-
dad proximal lentamente progresiva. Se asocia a muta-
ciones en el gen de la protena citoslica TRIM3256. Los
efectos de estas mutaciones podran ser la degradacin
anmala y acumulacin de protenas.
Existen distintas formas de LGMD vinculadas con
genes que codifican para enzimas (glicosiltransferasas)
responsables de la glicosilacin del -Distroglicano57.
Como se ver ms adelante, estos son responsables
adems, de varias formas de distrofia muscular congni-
ta (DMC). Dentro de este grupo se encuentran las for-
mas LGMD 2I, 2K, 2M, 2N.
Alteraciones en la protena relacionada a la Fukutina
(FKRP) producen la forma de LGMD2I de evolucin va-
riable, que cursa con CK muy elevada, pseudohipertrofia
muscular, debilidad proximal, pudiendo producir debili-
dad respiratoria y cardiomiopata muy severa an en
Neurologa Argentina - Volumen 1 - N 2, 2009
pacientes que deambulan58. Es la ms frecuente de este
grupo. Mutaciones en este mismo gen han sido vincula-
das con formas severas de DMC (DMC1C)59.
La LGMD2K es una forma severa, de inicio en la in-
fancia con debilidad muscular, retardo mental y
microcefalia, haciendo difcil la diferencia entre DMC y
LGMD60.
Mutaciones en el gen de la Fukutina son causas fre-
cuentes de DMC en Japn, pero mutaciones en pobla-
ciones no japonesas han sido asociadas a fenotipos ms
leves de LGMD (LGMD2M), sin compromiso cerebral y
con buena respuesta al tratamiento con corticoides61.
Existen muy pocos casos, recientemente descriptos
de LGMD2N. Esta cursa con CK muy elevada y cambios
inflamatorios en la biopsia de msculo62. Algunos, se pre-
sentan con retardo mental y tienen caractersticas simi-
lares al Sndrome de Walker-Warburg63.
La LGMD2J es la expresin severa de mutaciones
homocigotas en el gen de la protena sarcomrica Titina,
las que en estado heterocigota causan los fenotipos ms
leves: Distrofia Muscular Tibial (miopata distal),
Cardiomiopata Dilatada o Cardiomiopata hipertrfica64.
La LGMD2J cursa con debilidad proximal progresiva y
severa, con prdida de la deambulacin a los 20 aos65.
Por ltimo dentro de las LGMD mencionaremos la for-
ma LGMD2L, caracterizada por especial compromiso
asimtrico del cudriceps y la presencia de mialgias66.
Distrofias musculares congnitas (DMC)
Son enfermedades de herencia autosmica recesiva con
comienzo en los primeros meses de vida que adems de
debilidad muscular e hipotona, presentan contracturas
o retracciones articulares en codos y rodillas. La CK est
elevada aunque puede ser normal. El EMG revela carac-
tersticas comunes al resto de las distrofias. Existen tam-
bin formas muy leves que solo se reconocen con el
correr del tiempo. La inmunomarcacin resuelve el diag-
nstico solo en un porcentaje de los casos (con dficit de
Merosina). Muchas de ellas se acompaan o asocian con
patologa del SNC ya sean estos trastornos de la migra-
cin o de la mielinizacin.
La tabla 3 resume los tipos de DMC con algunas de
sus caractersticas. El dficit de Merosina o 2-Laminina
identificada como CMD1A da cuenta de aproximadamen-
te el 40 a 50% de los casos de DMC67,68. La 2-Laminina
es la protena que vincula al -Distroglicano con la ma-
triz extracelular69. Los pacientes presentan hipotona
neonatal, retardo en la adquisicin de pautas motoras y
no llegan a caminar. Algunos casos se asocian con dis-
creta neuropata perifrica y la RMI de cerebro revela
desmielinizacin de los centros ovales 70. La funcin
cognitiva es en general normal. Algunos pacientes agre-
gan trastornos en la migracin y en ellos aparece el re-
Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col. 117

TABLA 3. Distrofias musculares congnitas

Protena Locus CK Inicio SNC Evolucin Comp. Caractersticas

Gen (eleva- (edad, cardiolgicas clnicas salientes
cin aos)

MDC1A Merosina LAMA2 +++ Nacimiento. Desmieliniza- 30% muere en Si. Hipoplasia Debilidad. Hipotona
6q22; Algunos tardos cin. Paquigiria o el 1er ao. ventricular izq. Contracturas
mas leves con agiria en alg. Cardiop. subclnica
dficit parcial Cognitivo.
norm o Retardro.
Epilep. 30%
MDC1B ? 1q42? ? Nacimiento No descripto variable No descripto Hipertrofias Contracturas
espina rigida 50%
MDC1C Proteina FKRP +++ Nacimiento. Cognitivo. variable Miocardiop. Pseudohipertrofia MMII
relacionad a 19q13.3 Adultos formas + Normal. Pocas alt. Dilatada frecuente
Fukutina alelico a leves estructurales
LGMD2I
MDC1D LARGE LARGE ++ Nacimiento Sev. retardo mental. severo Leve miocardiopatia 1 solo caso
Alt. Subst blanc +
alt. Estructur.
Ullrich o Colageno COL6A1 N , + Temprano No descripto Variable pero Poco frecuente Contracturas severas.
UCMD VI 21q22.3 R severa Peor con el comienzo
123 COL6A2 mas temprano. Compr.
21q22.3 R Respiratorio 1 o 2 dcada
COL6A3 2q37
R o D.
Al: Bethlm
Deficiencia 7 ITGA1 No+ Nacimiento Cogn. Variabl. Leve No descripto Pocos casos descriptos
de 7 Integrina 12q13 RMI cerebro
integrina Normal.
Sndrome POMT1 POMT1 +++ Nacimiento Retardo ment. Severa. Fatal < No descripto Malformaciones oculares.
Walker 9q34 Trast migrac. 3 aos Ceguera. Trast. deglutorio
Warburg neuronal
WWS
Sndrome POMT POMTGnT1 +++ Nacimiento Retardo ment. Severa/ lenta No descripto Correlaciongenotipo con
msculo GnT1 1p32 Convuls Severos comp.SNC
ocular trast migrac neur:
cerebral liscencef, afolia
MEB cerebelosa, etc
Fukuyama Fukutina Fukutina 9q31- +++ Nacimiento Retardo mental Severa a mas Miocardiop. Japoneses. Contracturas.
trast q33 severo. Convul- leve Dilatada ocular 50%
siones trast
migrac neur.
Espina Selenopro- SEPN1 Na+ 1a Infancia No Leve Normal o leve Espina rigida.
Rigida teina N-1 1p35-p36 Escoliosis. Voz
RSMD1 nasal, Debilidad axial
DMC + Plectin PLCT +++ Nacimiento Atrofia Leve a Moder No descripto Hipotonia congnita.
Epidermo- 8q24.3- Cerebral. Ampollas cutneas.
lisis Dilatacin
Bullosa Ventricular

tardo mental71. En un 15 a 20% de los casos se asocia
epilepsia. El diagnstico puede hacerse por
inmunomarcacin. Existen casos de deficiencia parcial
(de una subunidad de la Laminina) que dan origen a una
forma ms leve y se pueden hasta presentar como for-
mas de LGMD72,73.
La forma 1B (CMD1B) presenta un importante com-
promiso respiratorio. Descripta solo en algunas familias.
El SNC es normal y se presentan con marcada hipertro-
fia muscular y con CK muy elevada.
Las Distroglicanopatas constituyen un grupo de
DM que comparten una falla molecular en comn que
consiste en la defectuosa glicosilacin del
Distroglicano74.
El Distroglicano es un componente del complejo
Distrofina-Glicoprotenas de la membrana miofibrilar
que forma parte del puente entre la matriz extracelular
y el citoesqueleto actnico de la fibra 75. El Distroglicano
requiere ser glicosilado para cumplir sus funciones e
interactuar con otras protenas extracelulares, al
dificultarse este proceso, ese puente pierde
adhesividad.
Las enzimas identificadas encargadas de su
glicosilacin son as responsables de las formas de dis-
trofia muscular recin mencionadas. Se trata de la O-
mannosil transferasa 1 (POMT1;OMIM 607423), O-
mannosil transferasa 2 (POMT2; OMIM 607439), O-
manosa 1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa (POMGnT1;
OMIM 606822), Fukutina (OMIM 607440), Protena rela-
cionada con la Fukutina (FKRP; OMIM 606596) y LARGE
(OMIM 603590).
Estos defectos dan origen a distintos fenotipos que,
adems de la patologa muscular, comparten severas
anomalas cerebrales estructurales (Sndrome de Walker-
Warburg [WWS; OMIM 236670], Sndrome Ojo-Corazn-
Cerebro (MEB)[OMIM 253280] y la Distrofia Congnita
de Fukuyama [FCMD; OMIM 253800]) as como tam-
bin formas sin alteraciones cerebrales o con alteracio-
nes leves (MDCIC [OMIM 606612] y MDCID [OMIM
608840])76.
118
Tambin pueden dar origen a formas de comienzo ms
tardo de tipo Distrofia de Cinturas con retardo mental
pero sin anomalas estructurales (LGMD2I [OMIM
607155] y LGMD2K). De este modo se ve que las formas
clnicas derivadas de mutaciones de estos genes son muy
diversas. Un buen ejemplo de esto son las mutaciones
en el gen FKRP que es capaz de dar fenotipos severos
como el WWS y MEB y formas ms leves como la LGMD
2I77, 78.
La forma reconocida como MDC1C es allica a la for-
ma de las cinturas LGMD2I aunque ms severa. La CK
es muy elevada. El SNC es normal y es frecuente la
pseudohipertrofia en miembros inferiores77.
El gen LARGE codifica una glicosiltransferasa que in-
terviene en la glicosilacin del -Distroglicano y se ex-
presa en msculo esqueltico, cardaco y en cerebro79.
Se ha descripto una forma severa de DMC (CMD1D) con
grave retardo mental en un paciente con esta mutacin80.
Como fue dicho, varios otros genes estn implicados
en este proceso de glicosilacin y sus mutaciones dan
origen a otras formas de DMC como el Sndrome de
Walker-Warburg (SWW)81, el Sndrome Msculo-Ocular-
Cerebral (MEB)82, 83 o la DMC tipo Fukuyama84, todas ellas
caracterizadas por debilidad muscular y retardo mental.
Estos cuadros adems presentan con frecuencia malfor-
maciones oculares (hipoplasia retiniana, microftalmia,
atrofia del nervio ptico, displasia de retina, cataratas,
etc.). Las alteraciones en el SNC incluyen trastornos de
la migracin, paquigiria, polimicrogiria, hidrocefalia, afolia
cerebelosa, liscencefalia, ausencia de pirmides y otras85.
Las Distrofias Musculares de Bethlem y Ullrich se
originan por mutaciones en los genes del Colgeno VI86.
Aqu se agrupan distintas formas de DM que se ca-
racterizan por sus contracturas y pueden adoptar formas
ms leves o ms severas segun sean dominantes o
recesivas.
Alelica a la de Ullrich es la Miopata de Bethlem87, 88
que en su forma congnita puede presentarse con
artrogrifosis distal, severa debilidad y evolucionar con falla
respiratoria.
La Distrofia Muscular de Ullrich es recesiva y pue-
de originarse en la mutacin de los genes de las 3 cade-
nas del Colgeno VI89. Se caracteriza por la presencia
de contracturas y rigideces proximales, escoliosis, espi-
na rgida y debilidad muscular de lenta progresin. Ayu-
da a su diagnstico la presencia de un hueso calcneo
prominente. Distalmente puede haber laxitud ligamentaria
como en el Ehlers-Danlos. No presentan alteraciones
cognitivas. El diagnstico es gentico pero la inmunohis-
toqumica puede presentar anomalas.
La Distrofia Muscular Congnita con Espina Rgi-
da ha sido identificada en un nmero de familias corres-
pondiendo a una mutacin de la Selenoprotena90, 91.
La Distrofia Congnita de Fukuyama es frecuente
en Japn. El trastorno cognitivo es severo. El 50% de los
Neurologa Argentina - Volumen 1 - N 2, 2009
pacientes asocian epilepsia y malformaciones oculares.
Es otra de las formas de DMC por defectos en la
glicosilacin del alfa-Distroglicano92,93.
La Distrofia Muscular de Emery Dreyfuss se carac-
teriza por la presencia de contracturas de aparicin pre-
coz, asociadas a debilidad muscular en bceps braquial y
dorsiflexores del pie y cardiomiopata con bloqueo de
conduccin, palpitaciones, sncopes y fallo cardaco con-
gestivo. La forma originalmente descripta es la ligada al
X94 y el gen reconocido codifica la Emerina, protena de
la envoltura nuclear95, 96. Esta protena puede reconocer-
se con inmunomarcacin, convirtindose as, en una
buena herramienta diagnstica.
Mutaciones del gen LMNA que codifica las Laminas
A/C, protenas tambin integradas a la membrana nu-
clear, producen formas dominantes y recesivas de la
enfermedad97, 98, 99, 100. No existe una buena correlacin
genotipo/fenotipo entre las mutaciones del gen de LMNA,
e incluso est reportada la existencia de variabilidad
intrafamiliar101. Interesantemente, mutaciones en ese
mismo gen son capaces de dar origen a neuropatas
hereditarias del tipo Charcot Marie Tooth102.
Miopatas distales
Las miopatas distales son un grupo de enfermedades
musculares determinadas genticamente, clnicamente
heterogneas, caracterizadas por debilidad y atrofia pro-
gresiva de los msculos de las manos, antebrazos, pies
y piernas.
En estos cuadros es fundamental hacer el diagnsti-
co diferencial con procesos de origen neurognicos de-
bido a la similitud en la distribucin de la debilidad.
Los avances en gentica molecular han mostrado que
varios genes implicados en estas miopatas pueden cau-
sar adems diversos fenotipos clnicos.
Una clasificacin y agrupamiento de estas miopatas
con las caractersticas ms relevantes pueden verse en
las Tablas 4 y 5.
Todas las miopatas mencionadas hasta aqu fueron
descriptas como miopatas distales. Hay otras entidades
que presentan compromiso distal pero, sin embargo, fue-
ron incluidas en otras clasificaciones.
Para ampliar informacin sobre Miopatas Distales re-
mitimos al lector a la bibliografa103,104,105,106.
Las Miopatas Miofibrilares si bien no suelen incluir-
se dentro de las clasificaciones de las Distrofias Muscu-
lares renen algunas caractersticas que merecen a nues-
tro entender ser mencionadas en esta revisin.
Son enfermedades de lenta progresin que pueden invo-
lucrar msculos proximales o distales, la afectacin distal es
ms frecuente. Los pacientes pueden presentar
cardiomiopata, a veces como manifestacin inicial de la en-
fermedad. En todas estas entidades existe una acumulacin
Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col. 119

TABLA 4. Miopatas distales (Con defecto gentico conocido)

Tipo Portena/ Herencia Inicio CK Sntomas tempranos Patologa

Gen/Locus (os) muscular

Miopata de Miyoshi Disferlina AR 15-30 x10-100 Regin posterior de Distrfica

(MM) DISF piernas (pantorrilla)
2p13
Distrofia muscular Titina AD >35 x1- 4 Regin anterior de Distrfica y vacuolas
tibial (Miopata de TTN piernas (dorsiflexores) lineadas
Udd) (TMD) 2q31
Miopata distal de UDP-N- AR 15-30 x1-5 Regin anterior de Vacuolas lineadas
Nonaka (DMRV; acetilglucosamina-2- piernas (dorsiflexores)
hIBM) epimerasa /N-
acetilmannosamin kinasa
GNE
9p13.3
Miopata distal de Polipptido pesado de AD 1-25 x1-8 Regin anterior de Atrofia tipo 1 en el
comienzo temprano Miosina, 7, cardaco piernas (dorsiflexores) tibial anterior
de Laing (MPD1) msculo, beta
MYH 7
14q12
Enfermedad de Dominio LIM ligando 3 AD >40 x1-3 Regin anterior y Grandes vacuolas,
Markesbery-Griggs LDB3 posterior de piernas masas
(LODM) 10q22 sarcoplsmicas
Miopata distal con Miotilina AD 50-60 x1-2 Regin posterior de Vacuolas no lineadas
defecto de Miotilina MYOT piernas (pantorrillas) inclusiones. Desmina.
5q31
Miopata con defecto Nebulina AR 1-10 x1-3 Regin anterior de No cuerpos
de Nebulina NEB piernas (dorsiflexores) nemalnicos en
2q22 microscopia de luz

AR : Autosmico Recesivo ; AD: Autosmico Dominante; hIBM: Miopata por cuerpos de inclusin AR; MDRV: Miopata Distal con vacuolas
lineadas (rimmed); LODM: Miopata distal de comienzo tardo

TABLA 5. Miopatas distales (Sin defecto gentico conocido)

Tipo Portena/ Herencia Inicio CK Sntomas tempranos Patologa

Gen/Locus (os) muscular

Miopata distal de 2p13 AD >40 x1-4 Manos, extensores de Distrfica y vacuolas

Welander dedos lineadas
(WDM)
Miopata distal 5q31 AD 35-60 x1-8 Piernas (asimtrico) Vacuolas lineadas
con cuerdas manos y disfona
vocales signos
farngeos (MPD2)
Miopata distal 19p13 AD 15-30 x2-6 Regin anterior y Distrfica y vacuolas
con pies cavos y posterior de piernas, lineadas
arreflexia disfona y disfagia
Miopata distal de 2, 9, 14 AD 20-40 x2-6 Regin anterior de Cambios leves no
comienzo en el excluidos piernas (dorsiflexores) especficos
adulto + proximal leve
Miopata distal de 12 loci AD 10-40 x1-2 Regin posterior y Mioptico-distrfico
comienzo juvenil- excluidos lateral de piernas
adulto
Miopata distal de 12 loci AD 15-50 x1-4 Antebrazos y/o No especfico
comienzo variable excluidos piernas
Miopata distal de 8p-q/12q AD >30 x1-4 Manos o Regin Distrfica y vacuolas
comienzo en el anterior de piernas lineadas + Incl.
adulto (MPD3) Eosinoflicas
Miopata distal 2, 9, 14 AD 32-75 x1-2 Regin anterior de Distrfica y vacuolas
con compromiso excluidos piernas en algunos y lineadas + Incl.
respiratorio proximal en otros Eosinoflicas, amiloide,
desmina

de protenas o formacin de agregados de protenas Mutaciones en el gen de la Desmina109, Beta Cris-

miofibrilares107. A pesar de la heterogeneidad gentica de tallina110 y ZASP111 y otras como la Miotilina112 son capa-
estos cuadros, las caractersticas clnicas son homogneas108. ces de producir estas patologas.
120 Neurologa Argentina - Volumen 1 - N 2, 2009

TABLA 6. Miopatas distales (Fenotipos distales en otras miopatas)

Tipo Portena/ Herencia Inicio CK Sntomas tempranos Patologa

Gen/Locus (os) muscular

Miopata Miotilina AD 40-60 x1-3 Piernas distal y Vacuolas lineadas y

miofibrilar 5q31 manos no lineadas. Desmina.
Estruct. Hialinas
Miopata ZASP AD 40-60 x1-3 Piernas distal y Vacuolas lineadas y
miofibrilar 10q22-23 manos no lineadas. Desmina.
Estruct. Hialinas
Miopata desmina AD 20-40 x1-3 Piernas distal, Distrfica y vacuolas
miofibrilar 2q35 antebrazos y lineadas. Desmina
cardiomiopatas
Miopata A-cristalina AD Adulto x1-3 Piernas distal, manos Filamentos de
miofibrilar 11q22-23 y cadiomiopatas Desmina
Relacionada a la AD 40 x1-3 Manos: tenar y Cuerpos
desmina y cuerpos flexores de dedos sarcoplsmicos
sarcoplsmicos
Miopata AD-AR >40AD x1-5 Piernas distal, manos Vacuolas lineadas
oculofaringodistal <40AR y extraoculares
Teletoninopata de Teletonina AR Temprano x3-10 Regin anterior de Vacuolas lineadas
comienzo distal 17q12 piernas
Caveolinopata Caveolina 3 AD Temprano x3-10 Manos Caveolaina 3 reducida
CAV3
3p25

AR: Autosmico recesivo; AD: Autosmico dominante

La Distrofia Oculofarngea se presenta usualmente
luego de los 40 aos siendo caractersticas la ptosis
palpebral y la disfagia. Los pacientes exhiben en general
una historia familiar ya que la herencia es dominante y
esta causada por mutaciones (expansiones del triplete
GCG con ms de 10 repeticiones) del gen PABPN1, que
codifica una protena poliadenilada nuclear113. Se han
descripto casos aislados de herencia autosmica rece-
siva114. Las mutaciones fueron inicialmente descriptas en
familias de origen franco-canadiense115. En el Uruguay
se han encontrado familias afectadas, en las que se ras-
tre la mutacin a travs de generaciones y sugieren su
procedencia a sujetos que inmigraron desde las Islas Ca-
narias116.
Con la evolucin de la enfermedad, la debilidad se
extiende a msculos proximales de miembros superio-
res e inferiores, atrofia de lengua y msculos faciales.
Distrofia Miotnica Tipo I
(Enfermedad de Steinert)
Es de herencia dominante, causada por la expansin de
un trinucletido (CTG) ubicado en el cromosoma 19q13,
gen que codifica la DMPK. El nmero de expansiones
del triplete CTG se correlaciona con la severidad y pre-
cocidad en la aparicin de los signos. Las repeticiones
modificaran la produccin o funcin de otras protenas
codificadas por genes vecinos. Hasta un nmero de 34
repeticiones se consideran normales117. El fenmeno de
anticipacin en esta enfermedad es una constante.
Es una enfermedad multisistmica con manifestacio-
nes no slo a nivel del msculo esqueltico sino tambin
a nivel cardaco, del msculo liso, ocular (cataratas), con
atrofia gonadal y retardo mental.
Las manifestaciones cardacas se presentan desde
bloqueos de rama hasta severas alteraciones del ritmo y
cardiopata118, 119. En pacientes con formas mnimas de la
enfermedad, la misma puede presentarse slo con cata-
ratas leves y diabetes120.
Aparece habitualmente en la adolescencia o adultez.
Cuanto ms precoz es el inicio, peor es su evolucin. La
miotona es el sntoma caracterstico y la debilidad mus-
cular es solo distal al comienzo. La facies de tapir con
atrofia de los msculos temporales es caracterstica. La
somnolencia diurna es frecuente121.
La electromiografa revela las tpicas descargas
miotnicas (ausentes en la forma congnita) y la biopsia
muscular muestra hipotrofia selectiva de fibras tipo I,
abundancia de ncleos internos y fibras aisladas en ani-
llo. La CK puede estar dentro de valores normales o lige-
ramente elevados.
La forma congnita es muy grave y siempre es trans-
mitida por la madre. Se presenta con distress respirato-
rio neonatal y severo retardo mental122. El diagnstico es
posible examinando a la madre ya que en el nio puede
confundirse con otras formas de DMC. Habitualmente la
expansin del gen es grande123.
Distrofia Miotnica tipo II (DM2 ,PROMM)
Se trata de otra forma de DM con locus gentico en el
Cromosoma 3q21. Es de carcter dominante. La muta-
cin se encuentra en la secuencia CCTG124, 125. Se pre-
senta tambin con fenmeno de anticipacin. El comien-
Distrofias musculares. Alberto Dubrovsky y col.
zo es en la infancia antes de los 10 aos. La mialgia se
asocia a la miotona. Suele haber pantorrillas hipertrficas.
Las formas congnitas son raras.
Distrofia fascioescapulohumeral (FSH)
Es de herencia dominante en el 70 a 90% de los casos
aunque existe un 10 a 30% de mutaciones espontneas.
En general se presenta antes de la 2da dcada. La CK
se halla elevada unas 5 o 6 veces sobre el valor normal.
El gen responsable ha sido localizado en el cromo-
soma 4q35, en donde se verifica una reduccin del ta-
mao de un fragmento de ADN (luego de su digestin
con Eco R1) que contiene una secuencia de repeticio-
nes (D4Z4)126, 127.
Su severidad es variable existiendo casos en que
solo un cuidadoso examen puede revelar signos de su
presencia. Se han reportado correlaciones entre el ta-
mao del fragmento mencionado con el comienzo de los
sntomas128. Es la 3ra forma ms frecuente de DM luego
de la DMD y la Miotnica.
Cuando aparece en la niez el pronstico es peor.
Tpicamente la distribucin de las atrofias musculares son
en la regin periescapular, bicipital y tibiopernea, pu-
diendo ser asimtrica. El Deltoides est mnimamente
afectado129, 130. La debilidad facial suele preceder a la del
tronco o de los miembros. Un 60% de los pacientes pre-
sentan audiometras anormales131. La biopsia muscular
presenta caractersticas miopticas y puede verse infil-
trado inflamatorio focal, intersticial y perivascular.
Tratamiento
Del conocimiento que se tiene hoy en da en relacin a la
diversidad de los cuadros mencionados no es posible
pensar en una teraputica genrica y cada caso debe
considerarse por separado.
An no existe curacin para ninguna de estas entida-
des pero todas deben ser tratadas y la evolucin de las
mismas controladas permanentemente por un equipo
interdisciplinario en la que el neurlogo juega un papel
central.
Excede el marco y el objetivo de esta revisin desa-
rrollar las pautas del tratamiento de los pacientes con las
diversas formas de DM sin embrago no debe dejar de
sealarse la importancia del seguimiento de estos pa-
cientes a lo largo de su evolucin.
La derivacin y consulta cardiolgica y neumonolgica
en el momento apropiado as como la prevencin de las
complicaciones clnicas y esquelticas de estas enfer-
medades van llevando a estos pacientes hacia un mejor
pronstico, tanto en calidad como en cantidad de vida.
La prolongacin en la sobrevida en muchos de estos
pacientes tambin est ligada al perfeccionamiento en la
121
calidad de los cuidados paliativos y otros avances tales como
la introduccin de la ventilacin no invasiva domiciliaria.
La prevencin de las deformaciones articulares a tra-
vs de un manejo kinesiolgico adecuado debe estar
entre los objetivos a trazarse con cada paciente.
El mejor conocimiento de la cascada de eventos
patofisiolgicos a partir de la ubicacin del defecto
gentico, permite utilizar drogas de manera ms racional
para influir en algunos de los mecanismos de produccin
de la enfermedad. Como claro ejemplo de esto, est la
introduccin de los corticoesteroides en el tratamiento
de la DMD, considerados y recomendados hoy como prc-
tica standard132, 133. Los mismos han cambiado la evolu-
cin y pronstico de estos pacientes, ms an luego de
la incorporacin del Deflazacort como droga de mejor
perfil y menos efectos colaterales de este grupo134, 135.
Otras drogas han sido y estn siendo probadas en
DMD y en distintas formas de DM bajo distintos protoco-
los. Sin dudas, la gran expectativa est en el desarrollo
de las terapias genticas que han cobrado gran impulso
en los ltimos aos. Los modelos animales y transgnicos
han aportado un banco de pruebas sin el cual no hubiera
sido posible avanzar de manera tan firme.
Se plantean diversas estrategias que podrn
extrapolarse luego entre unas y otras enfermedades de-
pendiendo de las caractersticas del gen a reparar.
La utilizacin de vectores como los adenovirus aso-
ciados para el transporte de genes de reposicin as como
las tcnicas de salto exn mediante oligonucletidos
antisentido o de drogas que permiten la lectura a travs
de codones de stop prematuros son algunas de las tc-
nicas que ms impacto estn generando por estos das.
Algunas de estas estrategias ya estn implementndose
en sujetos humanos y los primeros resultados se darn a
luz, probablemente poco tiempo despus de la publica-
cin de esta revisin.
La posible combinacin de estas tcnicas entre s, con
la utilizacin de clulas madre mesenquimales nos colo-
ca frente a una nueva era que hasta hace poco no era ni
imaginada. Este apasionante captulo de la medicina que
empezamos a transitar pone a las enfermedades neuro-
musculares como una de las primeras beneficiarias po-
tenciales. En estos aos la literatura ha sido prolfica en
este sentido y remitimos a los interesados a la bibliogra-
fa mencionada136, 137, 138, 139, 140, 141, slo para comenzar.
Agradecimientos: Los autores agradecen especialmente
al Dr. Fernando R. Chloca por su inestimable colaboracin
en la preparacin y edicin del manuscrito.
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