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Revista Brasileira de Psiquiatria

Print version ISSN 1516-4446On-line version ISSN 1809-452X

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.26 suppl.1 So Paulo May 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462004000500014

O papel da gentica na dependncia do lcool

Guilherme Peres MessasI; Homero Pinto Vallada FilhoII

I
UNIAD (Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas) da UNIFESP
II
Instituto de Psiquiatria do HC da FMUSP

Endereo para correspondncia

RESUMO

Este artigo procura examinar a questo da herdabilidade na dependncia do lcool.


Atravs da reviso de estudos em famlias, em gmeos e de adoo, encontramos
evidncias para afirmar a importncia dos fatores genticos na transmisso da
vulnerabilidade a esta dependncia. Essa transmisso pode ser melhor
compreendida atravs de um modelo epigentico de desenvolvimento do
transtorno, no qual condies biolgicas hereditrias associem-se a situaes
ambientais ao longo da vida para a produo da dependncia. Neste artigo,
apresentamos essas condies biolgicas intermedirias vinculadas ao alto risco
para dependncia do lcool. Por fim, descrevemos os estudos moleculares que vm
estabelecendo associaes entre polimorfismos e a dependncia do lcool, com
relevo para o sistema dopaminrgico.

Descritores: Dependncia substncia. Predisposio gentica para doena.


Vulnerabilidade.

Introduo

O estudo do componente gentico nas dependncias qumicas em geral sofre da


mesma dificuldade experimentada pelos demais transtornos da psiquiatria: a
indefinio fenotpica, ou seja, a dificuldade de delimitar fronteiras claras para as
categorias diagnsticas. No entanto, diversos trabalhos vm examinando o tema,
com resultados significativos, que discutiremos mais abaixo. Apresentaremos os
estudos divididos em dois grupos, os estudos epidemiolgicos e os moleculares. Os
primeiros fornecem a base emprica para a realizao dos segundos, orientando
quais fentipos podem ser mais influenciados geneticamente e, assim, mais frteis
para a anlise molecular. Neste artigo, iremos expor os principais resultados a
respeito dos fatores genticos na dependncia do lcool. Contudo, devido ao fato
de haver considervel sobreposio entre as categorias das diversas dependncias,
em alguns momentos, ao longo da exposio, ser inevitvel a apresentao de
alguns dados relacionados dependncia de outras drogas.

Estudos epidemiolgicos

Os estudos epidemiolgicos dividem-se em trs modalidades: os estudos em


famlias, em gmeos e de adoo. Os primeiros demonstram uma agregao
familiar sugestiva de algum componente gentico. No entanto, so incapazes de
decidir isoladamente se a agregao se d predominantemente por via gentica ou
pela via do ambiente compartilhado. Para aprimorar o exame desta distino, so
empregados os estudos em gmeos e os de adoo. Os primeiros lanam mo do
fato de gmeos monozigticos (MZ) compartilharem aproximadamente 100% de
seus genes, ao passo que gmeos dizigticos (DZ) compartilham ao redor de 50%,
estando ambos sujeitos a influncias ambientais semelhantes. Distintas
prevalncias de um determinado trao ou transtorno entre as duas classes de
gmeos poderiam originar-se da diferena gentica entre eles. Como a
pressuposio fundamental de que os gmeos ficam submetidos a influncias
ambientais semelhantes no pode ser determinada a priori, os estudos de adoo
so necessrios para o reforo da tese gentica. Esses trabalhos examinam
populaes de risco gentico (ex.: filhos de dependentes do lcool) criadas em
ambientes distintos do familiar original (no caso de dependncia do lcool, por
exemplo, adotivos criados desde poucos dias ou semanas de vida em lares sem
histria de problemas com o lcool). No caso de uma elevada prevalncia do
transtorno nessas crianas dcadas aps a adoo, comparada com a prevalncia
em outras crianas adotadas cujos pais biolgicos no apresentam o problema (no
caso, dependncia qumica), pode-se afirmar a importncia de fatores genticos
para esse transtorno. A reunio de todas estas modalidades de estudos fornece
slida evidncia para a aceitao ou refutao da importncia da gentica para o
trao ou o transtorno estudado.

1. Estudos em famlias

Os estudos em famlias vm demonstrando, com segurana, a agregao familiar


da dependncia do lcool, encontrando aumento de trs a quatro vezes na
prevalncia desta dependncia em parentes de primeiro grau de dependentes
quando comparado a indivduos da populao geral. Entretanto, a relao entre a
agregao para dependncia do lcool e outras drogas mostra um panorama menos
definido. Alguns estudos encontraram um padro de transmisso conjunta de
dependncia do lcool com dependncia de outras drogas. Como cocana ou
herona, onde o risco de dependncia do lcool em parentes de primeiro grau
aumentado em familiares de dependentes dessas drogas, enquanto outros acharam
padres especficos de agregao para cada droga: para opiceos, lcool, maconha,
cocana e nicotina. Nesses casos, o risco de desenvolvimento da dependncia
especifica para cada droga, para um parente de primeiro grau, significativamente
maior que o risco para qualquer droga. Num estudo recente, Merikangas et
al.1 encontraram evidncias para dois padres de transmisso: um especfico para
cada dependncia e outro geral para todas, numa sntese que parece ser o melhor
resumo dos estudos em famlias, onde a transmisso hereditria deva ocorrer
dentro de um espectro que, num extremo, acarrete uma vulnerabilidade geral para
qualquer dependncia e, no outro, proporcione condies para que uma forma
especfica de dependncia se desenvolva.

2. Estudos em gmeos

Diversos estudos encontraram influncias genticas moderadas ou elevadas em


dependncia do lcool para o sexo masculino, com estimativas de herdabilidade
que variaram de 40% a 60%. A herdabilidade um conceito epidemiolgico que
avalia, dentro de uma populao, o quanto da varincia de um trao ou transtorno
devido a fatores genticos: portanto, no fornece informaes precisas a respeito
da maneira como a transmisso gentica se efetiva. Para o sexo feminino,
resultados mais controversos foram encontrados com estudos que mostraram
importante contribuio gentica; entretanto, em um estudo no foi confirmado
esse achado. No entanto, esse nico estudo baseou-se em uma amostra
relativamente pequena (31MZ e 24 DZ), podendo-se interpretar os resultados como
conseqente a um a vis de seleo.

Os estudos para dependncia de outras drogas encontraram diversos valores para a


herdabilidade entre elas, tendo, nos extremos, a menor herdabilidade especfica
para sedativos em mulheres (30%)2 e a maior para abuso de cocana em mulheres
(79%).3 De uma maneira geral, pode-se afirmar a presena de componente
gentico em todas as dependncias de drogas. Um estudo encontrou evidncias
para uma vulnerabilidade comum para dependncia do lcool e nicotina no sexo
masculino.

3. Estudos de adoo

Esses estudos so, devido sua capacidade de separar as influncias genticas das
ambientais, os mais relevantes para o exame de uma atuao gentica dentro de
um transtorno. No entanto, as dificuldades prprias realizao de tais estudos
fazem com que poucos tenham sido realizados. Os trabalhos que examinaram a
questo na dependncia do lcool ou em dependncia de outras drogas
encontraram, invariavelmente, uma prevalncia significativamente maior de
dependncia do lcool ou de drogas em filhos de pais biolgicos com diagnstico
semelhante do que em controles, no sexo masculino e feminino. Utilizando-se de
uma modelagem de dados mais complexa, Cadoret et al.4 demonstraram dois
trajetos genticos que levariam dependncia do lcool e outras drogas: um com
provenincia direta de um pai com diagnstico semelhante e outro atravs de um
diagnstico paterno/materno de transtorno de personalidade anti-social; esses
achados fornecem importante insumo para o exame de distintas vulnerabilidades
para os transtornos, sendo fundamentais para guiar os estudos moleculares.

A complexidade da transmisso e o modelo epigentico

Se os estudos acima apresentados permitem concluir, de modo genrico, pela


importncia de fatores hereditrios como causa de dependncias qumicas, eles
pouco dizem a respeito dos modos de transmisso hereditria. A grande
heterogeneidade dos resultados encontrados praticamente afasta um modelo de
transmisso mendeliana para o problema da dependncia qumica, onde apenas um
gene seria responsvel pelo surgimento do transtorno. Pelo contrrio, a variao de
resultados inclui as dependncias qumicas no modelo das chamadas doenas
complexas, como diabetes ou hipertenso arterial, que vm recebendo especial
ateno nos ltimos anos. Nessas doenas, o efeito gentico proveniente de
vrios genes atuando em conjunto para a produo de uma situao de
vulnerabilidade que, em conjunto com a ao ambiental, produzem o fentipo final.
Ou seja, a herdabilidade efetiva das condies de vulnerabilidade e no da
doena ou do transtorno em si. No caso das dependncias qumicas, portanto,
devemos falar, em nome do rigor lingstico, de gentica das condies de
vulnerabilidade ou suscetibilidade. Este modelo, compreendendo a herana gentica
das vulnerabilidades e sua modulao ao longo dos anos pelos efeitos ambientais,
chamado de modelo epigentico. Para o suporte slido do modelo epigentico
necessrio que estudos demonstrem o componente gentico de outros fentipos
associados s dependncias: os fentipos de vulnerabilidade ou de alto risco, que
apresentaremos a seguir.

1. lcool e fentipos de vulnerabilidade

Diversas condies de suscetibilidade vm sendo demonstradas para dependncia


do lcool, podendo ser, grosseiramente, repartidas em dois subgrupos: as relativas
ao trao de personalidade e aquelas relacionadas ao bioqumica da droga no
organismo.

Cinco traos de personalidade vm sendo relacionados vulnerabilidade ao


alcoolismo:

1) Nvel de atividade comportamental Evidncias de distintas fontes


correlacionaram esta varivel com o risco aumentando para o desenvolvimento de
alcoolismo. Estudos longitudinais, retrospectivos e mesmo de adoo encontram
essa associao. Alm disso, um estudo observou escores significativamente mais
elevados de nvel de atividade comportamental em filhos de dependentes do lcool
em relao a filhos de no-dependentes. Mais recentemente, no nico estudo onde
o nvel de atividade foi avaliado diretamente (e no por meio escalas), atravs de
um atgrafo ligado ao punho dos participantes, Moss et al.5 confirmaram o resultado
acima para filhos de dependentes do lcool ou abusadores de drogas em relao a
no-dependentes.

2) Emotividade Definindo esse trao como a propenso grande reao


emocional aos estmulos do ambiente, Sher et al.6 encontraram maior resposta
emocional em filhos de dependentes do lcool em relao a no-dependentes,
medido como escores para neuroticismo. No mesmo sentido, Finn et
al.7 encontraram suscetibilidade aumentada para ativao do sistema nervoso
autnomo em indivduos de alto risco para desenvolvimento de dependncia do
lcool.

3) Capacidade de arrefecimento emocional Um nico estudo encontrou uma


maior dificuldade, em jovens de sexo masculino de alto risco para dependncia do
lcool, para retornar linha de base emocional aps ativao autonmica,
indicando a possibilidade deste trao estar envolvido na vulnerabilidade
dependncia.

4) Persistncia da ateno Estudos tm demonstrado uma maior prevalncia de


distrbios de ateno em populaes de alto risco para desenvolvimento de
dependncia do lcool, indicando esse achado como um fator de vulnerabilidade.
Ademais, uma investigao neurofisiolgica encontrou alteraes de onda P300 em
filhos de dependentes do lcool, um marcador fisiolgico relacionado a mecanismos
de ateno.
5) Sociabilidade Alguns estudos prospectivos de pessoas que vieram a
desenvolver alcoolismo demonstram variaes na maneira de socializao, que
poderiam ser resumidas sob o nome de desinibio comportamental, seja como
agressividade, busca de sensaes, impulsividade ou inconformismo social.

Ao lado dos traos de personalidade associados vulnerabilidade, o componente


bioqumico mais estudado a variao das enzimas metabolizadoras do lcool no
organismo. A enzima lcool desidrogenase responsvel pela metabolizao de
lcool a acetaldedo que, em altos nveis sanguneos, provoca reaes
desagradveis, como nuseas e vmitos. No entanto, os nveis de acetaldedo
mantm-se baixos devido ao de outra enzima, a aldedo desidrogenase (ALDH).
Essa enzima possui pelo menos duas variantes (ALDH1 e ALDH2) geneticamente
controladas, sendo que a ALDH2 inativa biologicamente, o que faz com que os
10% da populao asitica homozigota para este gene tenha intensos efeitos
adversos, tornando-se protegida para o desenvolvimento de dependncia do lcool.
Outro fentipo que vem sendo mais recentemente estudado, o nvel de resposta ao
lcool, traz perspectivas promissoras para o campo. Schuckit8 encontrou associao
entre um menor nvel de resposta aos efeitos do lcool e desenvolvimento de
dependncia do lcool, abrindo terreno para que se iniciem estudos dos trajetos
bioqumicos envolvidos nos efeitos do lcool, alm da aldedo desidrogenase.

Uma outra estratgia que vem encontrando resultados interessantes a de


procurar vulnerabilidades em comum entre dependncias de lcool, drogas e outros
traos fenotpicos comportamentais. Assim, Comings et al.9encontraram evidncias
para uma vulnerabilidade gentica comum para transtorno de dficit de ateno e
hiperatividade, gagueira, tiques, transtorno de conduta, transtorno obsessivo-
compulsivo, mania, ansiedade generalizada e abuso de lcool. Nesse modelo,
diversos transtornos da psiquiatria apresentariam uma base gentica comum,
ficando a cargo do desenvolvimento epigentico o papel da produo de um
fentipo ou de outro. Voltaremos a este estudo ao tratarmos dos estudos
moleculares.

Estudos moleculares

Orientados pela fora dos achados dos estudos epidemiolgicos, que comprovam a
existncia de participao gentica nos transtornos de dependncia, e estimulados
pelo avano das tcnicas em gentica molecular, os pesquisadores vm investindo
com veemncia nos estudos moleculares para abuso ou dependncia do lcool. O
primeiro artigo publicado com algum achado positivo, por Blum et al., em 1990 10,
conheceu grande repercusso internacional e um precoce otimismo para o encontro
de um gene da dependncia do lcool. Estes autores encontraram associao entre
uma variante do gene do receptor dopaminrgico, subtipo 2 (DRD2 alelo A1), e
alcoolismo. No entanto, o otimismo inicial logo foi atenuado pela incapacidade de
outros centros em replicar o resultado11,12, sugerindo que a resoluo do problema
no poderia resumir-se procura de genes nicos. Dentro desta atmosfera de
crescente complexidade, diversos estudos em gentica molecular foram e esto
sendo realizados, como apresentaremos a seguir.

Antes, no entanto, descreveremos as duas formas de realizao de trabalhos em


gentica molecular: os estudos de ligao e os de associao. Nos primeiros,
procuram-se genes de maior efeito; ou seja, para um determinado transtorno,
busca-se aquele gene que possa ser capaz de, por si s, causar o desenvolvimento
do distrbio. Os estudos de associao investigam a participao de genes
candidatos dentro do transtorno; ou seja, eles verificam em que percentual um
determinado gene tem influncia. , portanto, o desenho mais apropriado para o
estudo de fentipos complexos, como a dependncia do lcool. Ainda que estudos
de ligao na rea de dependncias qumicas no devam ser integralmente
desprezados, sobretudo na investigao de condies em que h grande agregao
familiar. Nos limitaremos aqui a apresentar os estudos de associao pertinentes
rea. Como esses trabalhos, em sua maioria, investigam dependncias de vrias
drogas ao mesmo tempo, trataremos deles em conjunto, sempre indicando, quando
possvel, as diferenas encontradas para as singularidades de cada droga. Em nome
da clareza de exposio, dividiremos os trabalhos por sistema neurofisiolgico
estudado.

1. Sistema dopaminrgico

o mais estudado dentre os trajetos envolvidos no sistema de recompensa


cerebral, com destaque para a investigao de variaes polimrficas nos genes de
seus cinco tipos de receptores (DRD1; DRD2; DRD3; DRD4 e DRD5). Polimorfismos
so variaes na seqncia de bases de um determinado gene que podem acarretar
diferenas em sua expresso e, por conseqncia, variaes funcionais da protena
por ele gerada. Associaes so encontradas entre determinados polimorfismos e
dependncia de drogas para todos os receptores.

DRD1 Comings et al.13 encontraram associao entre uma variao do gene para
este receptor com diversos comportamentos impulsivos, incluindo abuso de drogas.

DRD2 Devido sua originalidade como primeiro achado positivo no campo da


dependncia do lcool, a associao entre alelos desse gene e dependncia de
drogas vem sendo muito estudada, fornecendo os mais densos resultados de todo o
campo de pesquisa. Em uma meta-anlise compreendendo 15 estudos americanos
e europeus, num total de 1.015 alcoolistas e 898 controles, Noble14 encontrou uma
prevalncia trs vezes maior do alelo A1 desse gene em dependentes graves do
lcool com relao a controles, ao passo que nenhuma diferena foi observada
entre os controles e dependentes leves do lcool. Igualmente, encontrou associao
entre uma outra variante, o alelo B1, e dependncia de lcool. Essas associaes
tambm foram encontradas por outros autores para dependncia de cocana e
abuso de polisubstncias. Mais recentemente, Ponce et al.15 encontraram
associao do alelo A1 com transtorno de personalidade anti-social, dentro de uma
amostra de dependentes de lcool. H tambm resultados negativos observados
em alguns estudos. Entretanto, podemos concluir que parece haver a presena de
variaes funcionais produzidas pelos polimorfismos. Trs estudos reforam essa
hiptese: Noble et al.16 encontraram associao entre DRD2-A1 e tempo de latncia
aumentado para ondas P300 em filhos de dependentes de lcool, em relao a
controles, indicando um trajeto fisiolgico para a atuao da herana
dopaminrgica. Pohjalainen et al.17, estudando voluntrios saudveis em uma
populao finlandesa, encontraram associao entre DRD2-A1 e baixa
disponibilidade de receptores D2. Como a baixa disponibilidade de receptores D2 j
foi associada a certos traos de personalidade, esse achado refora a hiptese da
transmisso da herdabilidade atravs de traos de personalidade. Noble et al. 18,
tambm analisando sujeitos sem diagnstico de abuso de lcool ou drogas,
acharam metabolismo regional cerebral de glicose reduzido em portadores do alelo
A1 desse receptor para reas envolvidas no sistema de recompensa cerebral, como
o nucleus accumbens, ou reguladoras de funo frontal, como o crtex pr-frontal.
Este trabalho original traz importante colaborao para o reconhecimento das
diferenas individuais na suscetibilidade ao alcoolismo.

DRD3 Apesar de sua presena majoritria em regies lmbicas e, portanto,


possvel papel na regulao de emoes, o gene para este receptor ainda no
recebeu muita ateno dos pesquisadores. Thome et al.19encontraram prevalncia
significativamente maior do alelo 1 em pacientes dependentes do lcool em relao
a controles, enquanto Parsian et al.20 no encontraram nenhuma associao.

DRD4 O interesse nesse gene vem do fato da observao de sua influncia na


gnese do distrbio de ateno e hiperatividade infantis, trao envolvido na
vulnerabilidade s dependncias. Os poucos estudos realizados investigando
diretamente dependncias so controversos, com associaes negativas 20 e
positivas21 entre alelos longos (sete repeties) do gene de dependncia do lcool,
no primeiro estudo, e dependncia de opiides, no segundo caso. Mais
recentemente, surgiram evidncias de que os alelos longos possam estar
envolvidos na modulao da intensidade da fissura pelo lcool.

DRD5 O nico estudo22 examinando polimorfismos neste gene encontrou


resultados interessantes. O DRD5 expressa-se particularmente no hipocampo,
regio aparentemente envolvida nas respostas a novos estmulos. Os autores
testaram uma possvel associao entre um polimorfismo do gene e abuso de
substncias, mediado pelo trao de personalidade de busca de novidade.
Encontraram esse achado positivo para o sexo feminino, sendo esse o primeiro
estudo molecular destacando diferentes vias de vulnerabilidade entre os sexos.

2. Outros sistemas

A exigidade do estudo dos outros sistemas cerebrais potencialmente envolvidos na


dependncia de drogas faz com que os coloquemos todos, momentaneamente, em
uma nica categoria. Kranzler et al.23 encontraram modesta associao (p=0,03)
entre alelos do gene do receptor opiide e dependncia de lcool e outras drogas.
Outros trs trabalhos foram incapazes de observar qualquer associao. O sistema
gabargico, principal sistema inibitrio cerebral, recebeu ateno em dois estudos:
um com resultados negativos e outro com associao positiva entre polimorfismo
no subtipo alfa3 e dependncia do lcool.

Evidncias preliminares de associao entre variantes do sistema adrenrgico,


serotoninrgico e do gene da monoaminooxidase com dependncia de lcool ou
drogas, ou do gene da catecol-O-metiltransferase com comportamentos de risco
para abuso de drogas, aguardam ulteriores investigaes para a confirmao
dessas associaes.

3. Interao de genes

As chamadas doenas complexas tm como caracterstica a interveno de mais de


um gene para a transmisso de sua herdabilidade. Um dos mecanismos pelo qual
essa atuao conjunta de genes se d a chamada interao. Nesse mecanismo, a
reunio de alguns genes especficos capaz de produzir um fentipo que, em ao
isolada, no seria possvel. A somatria da ao desses genes caracteriza menos
uma atuao qualitativa, no sentido da existncia ou no de algum trao, e mais
um funcionamento quantitativo, onde o efeito (no patolgico por si) de genes
favorece o desenvolvimento do transtorno. Alguns trabalhos examinaram este
efeito para as dependncias. Noble et al.24 investigaram a prevalncia de variaes
polimrficas dos genes para receptores dopaminrgico (DRD2) e gabargico
(subunidade beta 3 GABRB3). Encontraram uma maior prevalncia do alelo
DRD2-A1 (j apresentado em estudos acima) e uma menor prevalncia do alelo
GABRB3-G1 em dependentes graves do lcool, quando comparados a controles sem
o fentipo, em anlises separadas. Entretanto, ao analisar a combinao das duas
variantes, o efeito sobre o risco de dependncia do lcool mostrou-se mais robusto,
indicando a presena de interao.
Num trabalho bastante criativo, Schuckit et al.25 investigaram a interao de
diferentes sistemas na gnese de um trao de vulnerabilidade da dependncia do
lcool, o nvel de resposta (NR) ao lcool. Para o alelo LL do gene do transportador
de serotonina (5-HTT) e para o Pro/Ser do gene do receptor gabargico alfa6
(GABRA6), encontraram associao com baixo NR e maior prevalncia de
dependncia do lcool. Analisando os sujeitos portadores, ambos os polimorfismos
encontraram o NR mais baixo e 100% (n=4) de histria de dependncia do lcool,
mais uma vez indicando efeito de interao na intensidade do fentipo. Um
trabalho9 detectou evidncias de interao para dependncia do lcool e traos
possivelmente envolvidos na suscetibilidade ao desenvolvimento de dependncias.
Os autores observaram efeito aditivo entre polimorfismos de trs genes
dopaminrgicos (DRD2, dopamina beta-hidroxilase e transportador de dopamina) e
gagueira, transtorno de ateno/hiperatividade infantis, transtorno de conduta e
dependncia do lcool.

Concluses

1. A mais forte concluso da anlise conjunta dos estudos epidemiolgicos e


moleculares a presena de fatores hereditrios na gnese do abuso ou
dependncia do lcool.

2. A heterogeneidade dos resultados em termos de definio dos limites dos


fentipos e mecanismos de transmisso hereditria indica o abuso ou dependncia
de lcool como resultante de uma complexa interao de fatores genticos,
psicossociais e culturais melhor compreendida dentro de um modelo
desenvolvimental de psicopatologia.

3. Os trajetos para a gnese do abuso/dependncia de lcool e outras drogas so


mltiplos, compreendendo caminhos especficos para cada droga e outros gerais
para todas as drogas: possivelmente os casos individuais sejam misturas, em
variadas propores, destes distintos trajetos.

4. Alm de trajetos gerais e especficos para a transmisso hereditria da


vulnerabilidade a abuso ou dependncia de drogas, coexistem suscetibilidades
comuns a diversos fentipos da psiquiatria; em alguns casos, no possvel rejeitar
a hiptese da transmisso de trao comum a todos os transtornos psiquitricos.

5. No h genes nicos para abuso ou dependncia do lcool, assim como no h


evidncias de genes exclusivos para este fentipo. Pelo contrrio, os estudos
moleculares apontam para transmisso gentica (mediada por caractersticas de
personalidades e diferenas individuais aos efeitos das drogas) de variaes no
balano de sistemas de neurotransmisso e de metabolizao bioqumica de
drogas. A ao do meio ambiente sobre estas condies biolgicas produz a
expresso do fentipo.

6. A variante menor do gene do receptor dopaminrgico DRD2, conhecida por


DRD2-A1, parece representar um importante papel na transmisso da
vulnerabilidade dependncia do lcool, assim como a outros fentipos. Esta
herdabilidade se d, provavelmente, atravs de mecanismos neurofisiolgicos que
produzem variaes funcionais nos sistemas cerebrais, acarretando padres
afetivos e neuropsicolgicos vulnerveis ao surgimento do transtorno.
7. Evidncias preliminares indicam um papel para outros genes do sistema
dopaminrgico, serotoninrgico, gabargico e opiide que, atuando em conjunto,
podem elevar a suscetibilidade individual de seus portadores a dependncias.

8. A fora dos resultados acima revisados leva diretamente questo do


tratamento para a dependncia do lcool, por duas vias. Inicialmente, o
reconhecimento gradual dos trajetos bioqumicos envolvidos na gnese e
manuteno da dependncia abre caminho para o aperfeioamento de
psicofrmacos que, atuando pontualmente em stios de ao especficos (p.ex.
receptores e transportadores fundamentais ao processo), podem agir com mais
eficcia sobre o transtorno. Em segundo lugar, o reconhecimento, em nvel
molecular, das condies de vulnerabilidade para o transtorno permite aes
preventivas sobre populaes de risco, seja em evitar o contato com as drogas,
seja na reduo dos traos de suscetibilidade.

Perspectivas futuras

Os estudos em gentica de dependncias qumicas prometem resultados mais


slidos nos prximos anos, avanando atravs de trabalhos com metodologias mais
complexas, em ao sinrgica. De um lado, a investigao mais detalhada de
subfentipos, ou seja, de condies neuropsicolgicas e neurofisiolgicas (incluindo
estados subjetivos) associadas vulnerabilidade; estes subfentipos derivam de
modo mais imediato de funes biolgicas, tornando mais confiveis os achados a
eles associados, distintamente dos complexos construtos nosogrficos da
psiquiatria que, considerada a contnua ao do meio ambiente sobre a biologia,
pouco dizem a respeito da base biolgica dos transtornos psiquitricos em geral. De
outro lado, a investigao de efeitos de interao de certos agressores ambientais
agindo sobre situaes especificas de vulnerabilidade, gerando o transtorno. Em
outras palavras, medida que os pesquisadores da rea forem abandonando as
categorias diagnsticas estritas da psiquiatria e investigarem o fenmeno dos
transtornos mentais como a composio de tendncias neuropsicofisiolgicas com
fatores ecopsicossociais, as estratgias de pesquisa facilitaro a elucidao de
diversos enigmas do setor, a includa seguramente a dependncia do lcool.
Finalmente, o desenvolvimento da farmacogentica, isto , determinantes
genticos para uma boa ou m resposta ao tratamento farmacolgico, que incluem
a verificao de diferenas interindividuais nos mecanismos farmacocinticos
estudos que investigam variantes gnicas das enzimas metabolizadoras das drogas
e farmacodinmicos estudos que estudam as variantes funcionais dos genes
que codificam os stios envolvidos no mecanismo de ao desses
medicamentos/drogas.

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