SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth Factor)

Reseptor growth factor adalah reseptor RTK (reseptor tirosin kinase) yang

bertanggung jawab terhadap pertumbuhan berbagai bagian dari sel. Jika suatu growth

factor berikatan dengan reseptornya, ia akan memicu serangkaian peristiwa

molekuler yang berujung pada transkripsi gen. Transkripsi gen lebih lanjut akan

memicu sintesis protein tertentu yang dibutuhkan dalam berbagai proses dalam sel

yang terkait dengan pertumbuhan dan proliferasi sel. Dengan adanya ikatan antara

suatu growth factor dengan reseptornya, maka akan terjadi serangkaian peristiwa

molekuler yang berujung pada transkripsi gen, seperti ditunjukkan pada gambar 1.

Gambar 1. Signal transduksi pada reseptor growth factor melalui

jalur Ras/Ras/MAP Kinase

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Setelah transkripsi gen terjadi, sintesis protein tertentu yang dibutuhkan pun

akan diatur untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan dan proliferasi sel. Pada

sepuluh tahun terakhir ini, reseptor ini mendapat perhatian yang cukup besar karena

merupakan salah satu target aksi obat-obat anti kanker. Banyak obat dikembangkan

dengan growth factor reseptor target aksi, obat kanker adalah salah satunya. Pada

banyak jenis kanker seperti kanker paru, kanker payudara, kanker prostate, kanker

otak dan kanker usus, reseptor growth factor terekspresi hingga 100 kali lebih banyak

dibanbing sel normal. Efek yang berlebihan ini akan menginisiasi pertumbuhan yang

tidak terkontrol dari sel-sel kanker maupun tanda-tanda seperti penghambatan

apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi terhadap terapi standar. Diketahui

bahwa kanker adalah suatu penyakit yang ditandai oleh pertumbuhan dan proliferasi

sel yang berlebihan dan terus menerus secara abnormal. Salah satu faktor penentuan

pertumbuhan adalah adanya growth factor, yang bekerja pada reseptornya. Banyak

dijumpai adanya mutasi pada reseptor growth factor, sehingga signal pertumbuhan

melalui reseptor tirosin kinase terus dikirimkan walaupun tidak ada growth factor.

Karena itu, kini dikembangkan obat-obat yang dapat menghambat reseptor tirosin

kinase.

Reseptor growth factor merupakan suatu antigen target tumor, ekspresinya

berlebihan pada keganasan. Aktivasi transduksi signal pada kondisi normal akan

menginduksi respons mitogenik dan meningkatkan kelangsungan hidup sel, hal ini
 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

diikuti dengan ekspresi perkembangan sel tumor yang berlebihan yang juga

menyebabkan tumor tidak sentitif terhadap zat kemoterapi.

Beberapa obat yang beraksi pada reseptor growth factor adalah erlotinib dan

gefitinib, suatu inhibitor reseptor EGF. Selain itu, bevasizumab (avastin) juga

merupakan obat antibody monoclonal terhadap VEGF (vascular endhothelial growth

factor), suatu faktor pro-angiogenesis. Angiogenesis adalah proses pembentukan

pembuluh darah baru disekitar tumor untuk menyuplai kebutuhan nutrisi sel.

Penghambatan angiogenesis merupakan salah satu pendekatan terapi kanker dengan

cara menghentikan suplai darah ketempat terjadinya kanker.

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Mekanisme Obat Yang Bekerja Pada Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth

Factor)

A. Bevacizumab (avastin)

Gambar 2 . Sediaan Bevacizumab (avastin)

Obat yang memiliki target aksi pada growth factor adalah bevacizumab

(avastin), suatu anti-bodi monoklonal terhadap VEGF (Vascular Endothelial

Gowth Factor), suatu faktor pro-angiogenesis. Avastin merupakan inhibitor

angiogenesis pertama yang dipasarkan setelah mendapat persetujuan FDA pada

akhir februari 2004. Angiongenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah

baru di sekitar tumor untuk menyuplai kebutuhan nutrisi sel. Penghambatan

angiongenesis merupakan salah satu pendekatan terapi kanker, dengan cara

menghentikan suplai darah ke tempat terjadinya tumor. Avastin bekerja mengikat

VEGF sehingga tidak bisa berikatan dengan reseptornya. Ini adalah anti-

angiogenic yang pertama dan satu-satunya yang terbukti meningkatkan harapan

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

hidup penderita kankert pada studi fase 3. Avastin adalah pengobatan stadium

lanjut lini pertama penderita kanker kolorektal, kanker payudara dan kanker paru.

Avastin adalah suatu monoclonal antibody, bukan obat kemoterapi, yang

pertama yang menarget angiogenesis (perkembangan pembuluh darah baru dari

pembuluh darah yang sudah ada) lewat hambatan via vascular endothelial

growth factor (VEGF). Hasil trial dari pivotal studi klinis dari lebih 900 pasien

pada grup Avastin memperlihatkan bahwa Avastin adalah anti-angiogenik

sesungguhnya yang pertama yang memberikan benefit klinis pada pengobatan

kanker.

Reseptor VEGF merupakan target aksi obat bagi pengobatan kanker.

Aktivasi rseptor VEGF akan memicu proses angiogenesis, yaitu proses

pembetukan pembuluh darah baru disekitar tumor untuk menyuplai kebutuhan

nutrisi. Penghambatan angiogenesis merupakan salah satu pendekatan terapi

kanker, dengan cara menghentikan suplai darah ke tempat terjadinya tumor.

Gambar 3. Proses Angiogenesis

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Pada awalnya, tumor muncul sebagai sebuah sel, yang kemudian tumbuh

menjadi kanker dan mulai membelah, membentuk sel-sel kanker yang baru.

Awalnya, sel-sel ini mendapatkan nutrisi dari pembuluh darah yang ada di

dekatnya. Akan tetapi, karena sel terus membelah, maka sel yang berada di

tengah menjadi berada jauh dari pembuluh darah, sehingga ia harus mempunyai

pembuluh darah sendiri. Tanpa pembentukan pembuluh darah yang baru, tumor

tidak akan bisa tumbuh lebih besar dari 1 milimeter. Agar tumor dapat

berkembang dan bermetastasis diperlukan pembentukan pembuluh darah melalui

angiogenesis. Untuk proses angiogenesis tersebut antara lain diperlukan vascular

endothelial growth factor (VEGF) yang merupakan peptida angiogenik yang

sangat berpotensi dalam mengendali pengembangan hematopoietic stem cell dan

pengubahan matriks ekstrasel. In vitro VEGF merangsang degradasi matriks

ekstrasel dan proliferasi, migrasi dan pembentukan rongga pembuluh pada sel

endotel pembuluh darah. In vivo mengatur permiabilitas dinding kapiler yang

merupakan hal penting dalam proses awal angiogenesis.

Sel kanker akan mengeluarkan VEGF dengan tujuan untuk membentuk

pembuluh darah baru sehingga dapat mencapai sel kanker dan mensuplai nutrisi.

VEGF ini akan berikatan dengan reseptor VEGF yang berada di permukaan

pembuluh darah.
 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Gambar 4 . A. Pertumbuhan normal pada tumor,

B. Mekanisme Anti-VEGF Bevacizumab

VEGF yang berikatan dengan VEGFR akan menyebabkan dimerisasi

reseptor, kemudian akan terjadi autofosforilasi tirosin. Selanjutnya tirosin yang

terfosforilasi akan bertindak sebagai tempat ikatan berafinitas tinggi bagi suatu

protein adaptor bernama Grb2 yaitu protein yang mempunyai SH2 domain, yang

selanjutnya memicu aktivasi Ras. Ras adalah suatu protein yang termasuk

GTPase monomerik, dan merupakan protein yang penting dalam transduksi

signal dari reseptor melalui RTK (reseptor tirosin kinase). Aktivasi Ras terjadi

melalui pertukaran GDP dengan GTP. Ras yang teraktivasi akan mengaktifkan

Raf, suatu tirosin kinase seluler, yang selanjutnya akan memicu serangkaian

peristiwa fosforilasi berurutan (kinase cascade) yaitu : MEK, ERK,dan faktor

transkripsi. Faktor transkripsi ini yang akan masuk ke dalam nukleus dan

mempengaruhi proses transkripsi gen yang berperan dalam proses proliferasi dan

pertumbuhan sel, dalam kasus ini akan terbentuk pembuluh darah baru
 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

(angiogenesis). Terbentuknya pembuluh darah baru ini akan mensuplai nutrisi

bagi sel kanker, akibatnya sel kanker akan terus berproliferasi (membelah)

sehingga penderita kanker akan semakin parah.

Gambar 5. Mekanisme kerja Bevacizumab

Bevacizumab bekerja dengan mengikat VEGF yang dikeluarkan oleh sel

kanker agar tidak berikatan dengan VEGFR di permukaan pembuluh darah

sehingga tidak terbentuk pembuluh darah baru. Tidak terbentuknya pembuluh

darah baru ini akan menyebabkan sel kanker akan kekurangan asupan nutrisi

sehingga sel kanker tidak akan tumbuh menyebar. Avastin menghambat faktor

pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), suatu protein yang memberikan

kontribusi terhadap pembentukan pembuluh darah yang tumor perlu untuk

pertumbuhan.
 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Efek samping yang ditimbulkan paling serius (2% kejadian yang bersifat

idiosinkrasi) adalah pendarahan lambung atau perforasi, terkadang disertai

pembentukan abses intra abdominal; mengurangi proses penyembuhan luka;

hipertensi; proteinuria; pendarahan pulmonari parah (jarang).

B. Erlotinib (Tarveca)

Beberapa obat kini mulai dikembangkan, salah satunya inhibitor reseptor

EGF Erlotinib (Tarveca), suatu obat antikanker oral yang dikembangkan oleh

OSI Pharmaceuticals, Genentech, dan Roche dan telah mendapat persetujuan US

FDA pada tahun 2004. Saat ini erlotinib sedang dikembangkan lebih jauh melalui

uji klinik untuk non-small cell lug cancer (NSCLC) dan pancreatic cancer dan

terbukti dapat memperpanjang kelangsungan hidup pasien. Peneliti juga

menjumpai bahwa terdapat golongan pasien tertentu yang berespon baik terhadap

erlotinib, antara lain : wanita, ras Asia, pasien dengan adenokarsinoma, dan

mereka yang tidak pernah merokok. Tarceva dirancang untuk mencegah

pertumbuhan tumor dengan memblokir jalur sinyal yang mengontrol pembelahan

sel dengan mengikat reseptor membran sel kanker disebut faktor pertumbuhan

epidermal (EGFR).
 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

C. Herceptin (Trastuzumab)

Gambar 6 . Sediaan Trastuzumab

Trastuzumab merupakan antibodi monoklonal yang menghambat

reseptor HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor pada kanker

payudara. Reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer. Bentuk

heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2

dengan berbagai reseptor lain dalam family HER, sehingga membentuk

kompleks reseptor heterodimer. Trastuzumab dikembangkan oleh perusahaan

biotek Genentech dan memperoleh persetujuan FDA pada bulan September

1998. Obat ini pertama kali ditemukan oleh para ilmuwan termasuk Dr Axel

Ullrich dan Dr H. Michael Shepard. Di UCLA Jonsson Comprehensive

Cancer Center.

Kerja Trastuzumab meliputi 3 hal, yaitu menghambat transmisi sinyal

growth factor menuju nukleus, keberadaan Trastuzumab menginduksi sel

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

imun untuk segera melakukan apoptosis pada sel kanker, dan memaksimalkan

pengobatan secara kemoterapi (Nahtaet al.,2003).

Trastuzumab dapat berikatan dengan HER2 protein pada bagian

ekstraseluler yang mengakibatkan HER2 protein menjadi inaktif sehingga

pertumbuhan tidak terkontrol dari sel payudara terhenti. Trastuzumab bekerja

dengan cara mengurangi sinyal yang dimediasi HER2 melalui PI3K

(phosphatidylinositol 3-kinase) dan MAPK (mitogen-activated protein kinase)

(Kute et al., 2004).

Trastuzumab juga memiliki kemampuan untuk menginduksi respon

imun melalui mekanisme antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).

Mekanisme ini dapat menyebabkan peristiwa apoptosis sel kanker.

Keunggulan mekanisme seperti inilah yang diharapkan terjadi, karena selama

ini obat kanker yang ada, menstimulasi apoptosis tidak hanya pada sel yang

terkena kanker namun juga sel normal. (Clynes et al., 2000).

Indikasi : Spesifik untuk kanker payudara

Efek samping : Flu-like symptom (demam, menggigil, sesaat setelah

pemakaian herceptin), nyeri, diare, sakit kepala, reaksi

alergi (namun jarang terjadi).

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

D. Iressa

Komposisi : Gefitinib

Golongan : Inhibitor EGFR (Epidermal Growth Factor Reseptor)

tirosinkinase.

Mekanisme : Menghambat tirosin kinase EGFR dengan menghambat

jalur tranduksi sinyal yang penting untuk proliferasi,

diferensiasi, angiogenesis dan metastasis sel kanker.

Indikasi : Spesifik untuk NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer).

Efek samping : Rash, diare, dan rasa nyeri .toksisitas pulmonary: Interstitial

Lung Disease (ILD), gejala-gejala batuk, dispnea dan

demam (1% dari keseluruhan kejadian, tetapi 1/3 dari

kasus menjadi fatal); diare; reaksi kulit; acne like rash,

kulit kering, membutuhkan penghentian terapi; berpotensi

emetogenik rendah; hepatotoksik; nyeri pada mata.

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

Gambar 7. Mekanisme Gefitinib

E. Mabthera

Komposisi : Rituximab

Golongan : Monoklonal antibodi

Mekanisme : Rituximab berikatan dengan molekul spesifik (CD20) pada

sel B-limfosit (sel B), sehingga menyebabkan kekacauan

regulasi (sel mati).

Indikasi : Spesifik untuk kanker limfa dengan sel beta non aktif yang

kemoresisten atau mengalami relaps.

Efek samping : Membunuh sel B-limfosit yang normal.

 SITI AMALYAH JAMIL (O1A114192)

DAFTAR PUSTAKA

Hanafi, A. Riswandi., Elisna Syahruddin. 2013. Antibody Monoklonal dan

Aplikasinya pada Terapi Target (Targeted Therapy) Kanker Paru.
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI-RS
Persahabatan. Jakarta.
Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, Carbone DP, Henderson T, Kim ES, et al.
Phase I/II trial evaluating the anti vascular endothelial growth factor
monoclonal antibody bevacizumab in combination with HER1/epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patient with
recurrent non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2544-55.
Ikawati, Zullies. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta: Gajah Mada
University Press.
Syamsudin,Dr. 2013. Farmakologi Molekuler: Mekanisme Kerja Obat pada Tingkat
Molekuler. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Yunianti, Inne Rosalina. 2012. Mechanism of Action Avastin (Bevacizumab).
https://farmol.wordpress.com. Diakses 16 oktober 2015.