BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Diabetes Melitus

2.1.1 Definisi

Diabetes melitus adalah suatu penyakit metabolik kronik yang ditandai dengan

kondisi hiperglikemia akibat gangguan sekresi insulin, aktifitas insulin atau

keduanya (ADA, 2010). Hiperglikemia kronis dihubungkan dengan kerusakan,

disfungsi dan kegagalan organ-organ tubuh khususnya mata, ginjal, saraf, jantung

dan pembuluh darah (PERKENI, 2011).

2.1.2 Epidemiologi

Prevalensi DM terus meningkat dari tahun ke tahun. Total penduduk dengan

DM di seluruh dunia diperkirakan akan bertambah dari 171 juta pada tahun 2000

menjadi 366 juta penduduk pada tahun 2030 (Wild et al., 2004). Di tahun 2012

diperkirakan 371 juta jiwa penduduk dunia (8,3%) menderita DM (IDF, 2012).

Pertumbuhan populasi penduduk, perubahan gaya hidup, penuaan dan

meningkatnya prevalensi kegemukan akan meningkatkan prevalensi DM (Wild et

al., 2004; Braunwald et al., 2005).

Berdasarkan studi epidemiologi terbaru, Indonesia telah memasuki epidemi

diabetes melitus. World Health Organization (WHO) memprediksi peningkatan

jumlah penderita DM di Indonesia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar

21,3 juta pada tahun 2030. Senada dengan WHO, International Diabetes

Federation (IDF) memprediksi peningkatan penderita DM dari 7,0 juta pada tahun

2009 menjadi 12,0 juta pada tahun 2030 (IDF, 2005; PERKENI, 2011). Di
1
8
Indonesia berdasarkan hasil RISKESDAS oleh DepKes pada tahun 2007, prevalensi

DM mencapai 5,7% (PERKENI, 2011). Di Bali juga didapatkan prevalensi DM

yang cukup tinggi yakni mencapai 5,9% (Suastika, 2008). Hasil riset kesehatan

dasar (RISKESDAS) oleh Departemen Kesehatan (DepKes) pada tahun 2013,

prevalensi DM mencapai 6,9%. Perubahan gaya hidup dan urbanisasi nampaknya

merupakan penyebab penting masalah ini, dan terus menerus meningkat pada

milenium baru ini (PERKENI, 2011).

2.1.3 Diagnosis DM
Berbagai keluhan dapat ditemukan pada penderita DM. Kecurigaan adanya

DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM seperti poliuria, polidipsia,

polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.

Keluhan lain dapat berupa: sering lelah dan lemas, kesemutan, gatal, mata kabur,

dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita (PERKENI, 2011).

Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga cara, yaitu jika keluhan klasik

ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL sudah cukup

untuk menegakkan diagnosis DM. Cara kedua yaitu pemeriksaan glukosa plasma

puasa 126 mg/dL dengan adanya keluhan klasik. Yang ketiga adalah dengan tes

toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 gram glukosa

lebih sensitif dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa,

namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk

dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena

membutuhkan persiapan khusus (PERKENI, 2011). American Diabetes Association

(ADA) tahun 2010 menambahkan pemeriksaan kadar hemoglobin terglikasi

(HbA1C) dapat mendiagnosis DM selain sebagai kontrol glikemik pasien DM. Cut

off point HbA1C dalam mendiagnosis DM berdasarkan kadar glukosa puasa 7

mmol/l atau 126 mg/dL pada populasi high risk Indigenous dimana data

dikumpulkan dari Aboriginal and Torres Strait Islander communities di Australia

dan Canadian First Nations community (n=431) adalah 7.0% dengan sensitivitas

73% (CI 56-86%), spesifisitas 98% (CI 96-99%), dan nilai duga positif 88%

(Rowley et al., 2005).

Tabel 2.1
Kriteria diagnosis DM (PERKENI, 2011)
1. Gejala klasik DM + glukosa plasma sewaktu 200 mg/dL (11,1 mmol/L) Glukosa
plasma sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa
memperhatikan waktu makan terakhir
ATAU
2. Gejala klasik DM + Kadar glukosa plasma puasa 126 mg/dL (7.0 mmol/L). Puasa
diartikan pasien tak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam
ATAU
3. Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO 200 mg/dL (11,1 mmol/L) TTGO yang
dilakukan dengan standar WHO, menggunakan beban glukosa yang setara dengan 75 g
glukosa anhidrus yang dilarutkan ke dalam air.

2.2 Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2)

Diabetes melitus tipe 2 (DMT2) merupakan tipe DM dengan persentase

terbesar, yaitu 90-95%. Tipe ini sebelumnya juga dikenal sebagai non-insulin-

dependent diabetes (NIDDM) atau DM onset dewasa. Risiko akan meningkat

sejalan dengan umur, obesitas, dan kurangnya aktivitas fisik. Penyakit ini lebih

sering ditemukan pada wanita dengan riwayat diabetes melitus gestasional dan

pada individu dengan dislipidemia atau hipertensi (ADA, 2012).

 DMT2 yang juga disebut diabetes melitus tidak tergantung insulin atau

NIDDM, disebabkan oleh penurunan sensitivitas jaringan target terhadap efek

metabolik insulin, penurunan sensitivitas terhadap insulin ini disebut sebagai

resistensi insulin. DMT2 dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi insulin plasma

(hiperinsulinemia). Hal ini terjadi sebagai upaya kompensasi oleh sel beta pankreas

terhadap penurunan sensitivitas jaringan terhadap efek metabolik insulin.

Penurunan sensitivitas insulin mengganggu penggunaan dan penyimpanan

karbohidrat, yang akan meningkatkan kadar gula darah dan merangsang

peningkatan sekresi insulin sebagai upaya kompensasi (Guyton, 2008).

Gejala klasik dari DMT2 adalah terjadi peningkatan frekuensi buang air kecil

(polyuria), rasa haus (polydipsia), rasa lapar (polyphagia), penglihatan kabur, dan

lemas. Gejala tersebut merupakan manifestasi dari kondisi hiperglikemi. Akan

tetapi pasien DMT2 biasanya mengalami gejala hiperglikemi insidental dan

seringkali tidak memiliki gejala yang signifikan sebelum munculnya komplikasi

(PERKENI, 2011).

Seiring dengan peningkatan usia (umur 40 tahun), kejadian obesitas (obesitas

sentral) dan kurangnya aktivitas fisik maka risiko perkembangan diabetes juga akan

meningkat (Leahy, 2005). Faktor lain yang dapat meningkatkan kejadian DMT2

adalah faktor genetik, penyakit vaskular, dislipidemia, riwayat menderita DM

gestasional dan adanya riwayat kegagalan toleransi glukosa impair fasting glucose

(IFG) / impair glucose tolerance (IGT).

2.3 Kontrol Glikemik pada DM

 Salah satu hal penting dalam evaluasi pasien DM adalah kontrol glikemik

karena berhubungan dengan komplikasi mikrovaskular dan makrovaskuler akibat

DM yang akan atau telah terjadi (Lehman & Krumholz, 2009 ; Montori & Balsells,

2009). Studi UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) menyatakan bahwa

komplikasi mikrovaskular dapat diturunkan dengan kontrol glikemik yang baik

dengan menggunakan obat anti diabetes. Rekomendasi lain menyatakan bahwa

terapi penurunan kadar gula darah secara baik dan tepat mendekati nilai normal

dapat menurunkan komplikasi mikrovaskular maupun makrovaskular (Skyler, 2004;

Stolar, 2010; WHO, 2011).

Pentingnya kontrol glikemik dalam managemen DM karena hal ini dapat

mengetahui efektivitas dari terapi yang telah dilakukan dan kepatuhan dalam

berobat (Skyler, 2004; Qaseem et al., 2007). Kontrol glikemik pada pasien DM

dapat memprediksi komplikasi yang telah dan akan terjadi dan memperkirakan

prognosis dari pasien DM. Selain itu juga dapat dipakai sebagai pegangan dalam

penyesuaian diet, latihan jasmani dan obat-obatan untuk mencapai kadar glukosa

senormal mungkin sehingga terhindar dari hiperglikemia maupun hipoglikemia

(PERKENI, 2011). Kontrol glikemik pada pasien DMT2 secara skematik dapat

digambarkan sebagai triad glukosa, dengan komponen HbA1C, kadar glukosa

puasa, dan kadar glukosa 2JPP (Monnier & Colette, 2009).

 Gambar 2.1
Triad glukosa (Monnier & Colette, 2009)
2.4 Pemeriksaan Kadar Glukosa Darah

Glukosa darah adalah sumber utama energi untuk sel-sel tubuh. Umumnya

tingkat gula darah bertahan pada batas-batas yang sempit sepanjang hari: 4-8

mmol/l (70-150 mg/dl). Tingkat ini meningkat setelah makan dan biasanya berada

pada level terendah pada pagi hari sebelum makan. Tingkat gula darah diatur

melalui umpan balik negatif untuk mempertahankan keseimbangan di dalam tubuh.

Tujuan pemeriksaan glukosa darah untuk mengetahui apakah sasaran terapi telah

tercapai dan untuk melakukan penyesuaian dosis obat, bila belum tercapai sasaran

terapi. Guna mencapai tujuan tersebut perlu dilakukan pemeriksaan kadar glukosa

darah puasa, glukosa 2JPP, atau glukosa darah pada waktu yang lain secara berkala

sesuai dengan kebutuhan (PERKENI, 2011). Meskipun demikian, pemeriksaan

kadar glukosa sangat berfluktuasi dan hasilnya dapat dipengaruhi oleh stres,

penundaan pemeriksaan serum, merokok serta aktifitas sebelum uji laboratorium

dilakukan.

2.5 Hemoglobin Terglikasi (HbA1C)

2.5.1 Definisi

Hemoglobin terglikasi (HbA1C) merupakan zat yang terbentuk dari reaksi

kimia antara glukosa dan hemoglobin, melalui reaksi non-enzimatik antara glukosa

dengan N-terminal valine pada rantai beta hemoglobin A. Glukosa membentuk

ikatan aldimine dengan N H2- dari valine dalam rantai beta, basa Schiff yang

dihasilkan bersifat tidak stabil, kemudian melalui suatu penyusunan ulang (Amadori

rearrangement) yang ireversibel membentuk suatu ketoamin yang stabil (Mahajan

& Mishra, 2011). HbA1C yang lebih dikenal dengan hemoglobin glikat adalah

salah satu fraksi hemoglobin di dalam tubuh manusia yang berikatan dengan

glukosa secara non enzimatik. HbA1C terbentuk dari protein dalam sel darah merah

atau disebut juga hemoglobin yang bereaksi dengan glukosa sehingga disebut

hemoglobin terglikasi. Ketika kadar glukosa dalam darah tinggi (hiperglikemi),

molekul-molekul glukosa dalam darah semakin banyak yang berikatan dengan

hemoglobin dan menyebabkan peningkatan dari HbA1C. Usia HbA1C mengikuti

usia dari sel darah merah yaitu 120 hari (Nathan et al., 2008).

Gambar 2.2
Proses glikasi hemoglobin (Jones, 2013)

2.5.2 HbA1C sebagai parameter kontrol DM

Hemoglobin terglikasi telah digunakan secara luas sebagai indikator kontrol

glikemik, karena mencerminkan konsentrasi glukosa darah 3 bulan sebelum

pemeriksaan dan tidak dipengaruhi oleh diet sebelum pengambilan sampel darah.

(Schneider et al., 2003; ADA, 2012). Kontrol glikemik pada pasien DMT2 secara

skematik dapat digambarkan sebagai triad glukosa, dengan komponen HbA1C,

kadar glukosa puasa, dan kadar glukosa postprandial. Saat ini, meskipun masih ada

perdebatan namun tampaknya penilaian kontrol glikemik terbaik ditentukan oleh

ketiga komponen tersebut (Monnier & Colette, 2009).

 Pada sebuah analisis set data dari Diabetes Control and Complication Trial

(DCCT), dilaporkan hubungan lebih baik terhadap HbA1C didapatkan dari

konsentrasi glukosa setelah makan siang dan rata-rata kadar glukosa per hari

(Rohlfing et al., 2002). Studi lain lagi melaporkan apabila pasien dibagi menjadi 5

kelompok menurut kuintil HbA1C, glukosa postprandial memberikan kontribusi

terbesar (70%) pada kuintil HbA1C yang lebih rendah pada pasien dengan kontrol

diabetes baik hingga sedang. Sebaliknya, glukosa puasa tampaknya menjadi

kontributor utama kadar glukosa sepanjang hari pada pasien diabetes tidak

terkontrol (HbA1C >8,4%) (Monnier et al., 2003) Untuk pasien dengan kadar

HbA1C antara 7,3 dan 8,4%, kontribusi glukosa puasa dan postprandial adalah

sama (Rohlfing et al., 2002).

Kadar HbA1C memberikan informasi yang berguna pada kontribusi

postprandial hiperglikemi dan basal hiperglikemi pada pasien DMT2. Karena

glukosa postprandial adalah kontributor utama pada pasien dengan kadar HbA1C

6,5%-7,5%, maka logis untuk menurunkan glukosa postprandial mencapai kadar

HbA1C di bawah 6,5%. Sebaliknya, pada pasien dengan kadar HbA1C di atas

7,5%, hiperglikemi basal menjadi yang utama, sehingga terapi perbaikan kontrol

glikemik sebaiknya dimulai dengan obat yang bekerja menurunkan hiperglikemia

basal dan interprandial. Saat ini, ada dua nilai HbA1C yang digunakan untuk

menilai diabetes yang terkontrol yaitu: 7% oleh ADA dan 6,5% oleh AACE dan

IDF (Monnier & Colette, 2009).

Penelitian ADVANCE menunjukkan sedikit keuntungan bertahap pada

mikrovaskular outcome dengan HbA1C mendekati normal; untuk pasien tanpa

risiko hipoglikemi atau efek samping lain, kadar HbA1C yang diharapkan adalah

<7% (Monnier & Colette, 2009). Sebaliknya penelitian ACCORD menunjukkan

bahwa target HbA1C yang tidak terlampau ketat dari <7% lebih dianjurkan pada

pasien yang mendapat terapi obat hipoglikemik seperti sulfonilurea dan/ atau insulin

yang dapat mengakibatkan hipoglikemi. Rekomendasi lebih fleksibel sebaiknya

diaplikasikan kepada pasien dengan harapan hidup rendah atau dengan komplikasi

mikro dan makrovaskuler yang sudah lanjut (Monnier & Colette, 2009).

Studi yang dilakukan oleh McCance et al. tahun 1994 dalam menilai

kompilkasi mikrovaskular yakni kejadian retinopati pada pasien diabetes

mendapatkan cut off point optimum HbA1C adalah 7% dengan nilai sensitivitas

78% dan spesifisitas 85%. Cut off point glukosa puasa adalah 7,2 mmol/L (126

mg/dL) dengan nilai sensitivitas 81% dan spesifisitas 80%, sedangkan cut off point

optimum dari glukosa 2JPP adalah 13.0 mmol/L (234 mg/dL) dengan sensitivitas

88% dan spesifisitas 81% (WHO, 2011).

2.5.3 Kelebihan dan kekurangan pemeriksaan HbA1C

Tidak ada tes diagnostik klinis yang sempurna. Untuk penggunaan klinis, tes

yang ideal adalah akurat, spesifik, terstandardisasi, mudah dilakukan dan tidak

mahal. Keuntungan dalam melakukan pemeriksaan HbA1C dalam mendiagosis DM

antara lain tidak diperlukan puasa sehingga nyaman untuk pasien, hasil yang stabil

untuk memantau kondisi hiperglikemik selama tiga bulan yang lalu tanpa

dipengaruhi kondisi stres dan sakit. Selain itu, HbA1C dapat digunakan sebagai tes

saring bagi seseorang dengan risiko tinggi terkena DM (Gillett, 2009; Kilpatrick et

al., 2009; WHO, 2011).

 Pada beberapa keadaan, HbA1C tidak dapat mencerminkan kontrol glukosa

darah. Hal ini penting diketahui karena dapat menyebabkan under- atau over

treatment. Meskipun saat ini HbA1C secara luas telah digunakan sebagai penanda

kontrol glikemik, namun HbA1C tidak mencerminkan perubahan glikemia dalam

periode yang relatif singkat, dan akurasinya dikatakan menurun jika disertai dengan

abnormalitas metabolisme hemoglobin seperti anemia dan pada pasien penyakit

ginjal kronis (PGK) tahap akhir atau end stage ranal disease (ESRD) (Peacock et

al., 2008; Nitin, 2010; Son et al., 2013; WHO, 2011).

2.6 Albumin Terglikasi / Glycated Albumin (GA)

2.6.1 Metabolisme albumin

Dalam tubuh manusia dewasa albumin disintesa oleh hati sekitar 100-200

mikrogram per gram jaringan hati per hari. Albumin didistribusikan secara vaskuler

dalam plasma dan secara ekstravaskuler dalam kulit, otot, dan beberapa jaringan

lain. Sintesa albumin dalam sel hati dilakukan dalam dua tempat, pertama pada

polisom bebas dimana dibentuk albumin untuk keperluan intravaskuler. Kedua,

poliribosom yang berkaitan dengan retikulum endoplasma dimana dibentuk albumin

untuk didistribusikan ke seluruh tubuh (Kim & Lee, 2012).

Sintesa albumin dipengaruhi beberapa faktor, yaitu nutrisi terutama asam

amino, hormon dan adanya suatu penyakit. Asam amino yang dapat merangsang

terjadinya sintesa albumin adalah triptofan, arginin, ornitin, lisin, fenilalanin,

treonin dan prolin. Sedangkan hormon yang dapat merangsang sintesa albumin

adalah tiroid, hormon pertumbuhan, insulin, adrenokortikotropik, testosteron, dan

korteks adrenal. Adapun yang dapat menghambat sintesa albumin adalah alkohol

serta adanya suatu penyakit yang mengakibatkan gangguan sintesa albumin seperti
pada seseorang penderita penyakit hati kronis, ginjal, dan kekurangan gizi seperti

kwashiorkor (Kim & Lee, 2012).

2.6.2 Proses glikasi albumin

Albumin adalah salah satu protein plasma yang telah diketahui paling

lama dan merupakan komponen terbesar dari protein plasma, mewakili lebih dari

80% molekul total dan 60% konsentrasi protein plasma total (Roohk & Zaidi,

2008). Konsentrasi normal albumin adalah 35-50 g/l, yang membuatnya menjadi

protein paling banyak dalam plasma dengan berbagai fungsi fisiologis (Evans,

2002). Secara struktural, albumin terbuat dari 585 asam amino dan mengandung 35

residu sistein penting (kecuali Cys-34) yang membentuk jembatan disulfida yang

berkontribusi terhadap struktur protein tersier secara keseluruhan (Kim & Lee,

2012).

Gambar 2.3
Struktur albumin (Kim & Lee, 2012)

Glikasi (kadang disebut glikosilasi nonenzimatik) merupakan proses

sederhana dimana kelebihan molekul gula seperti fruktosa atau glukosa,

menempelkan dirinya sendiri dengan molekul protein atau lipid yang normal dalam

darah tanpa intervensi enzimatik (Kim & Lee, 2012). Monosakarida memiliki

aktivitas glikasi bawaan yang berbeda; diketahui bahwa galaktosa dan fruktosa
memiliki sekitar 10 kali aktivitas glikasi glukosa. Kekhawatiran mengenai glikasi

pada diabetes muncul dari fakta bahwa gula tereduksi berpotensi untuk

menginduksi glikasi dan mengganggu fungsi sejumlah protein. Karena semua

protein rentan terhadap glikasi, gangguan ini dapat menimbulkan efek yang

menonjol. Produk glikasi dapat diklasifikasikan menjadi produk awal dan produk

tahap lanjut. Awalnya, basa Schiff yang reversibel dan tidak stabil dibentuk dari

ikatan glukosa atau derivatnya dengan grup albumin yang memiliki amin bebas

(glikasi reversibel, glikasi 1-2 minggu), menyebabkan pembentukan residu

fruktosamin yang stabil (ketoamin) melalui dibuangnya air. Pengaturan ulang

senyawa ini akhirnya menghasilkan senyawa amadori yang ireversibel (glikasi

ireversibel, glikasi 6-8 minggu). Ini merupakan proses glikasi awal dan juga dikenal

sebagai reaksi Maillard. Modifikasi tahap lanjut pada produk glikasi tahap awal ini

(aduksi Amadori), seperti pengaturan ulang, oksidasi, polimerisasi, dan

pembelahan, menghasilkan konjugat ireversibel yang disebut advanced glycated

end products (AGE). Produk AGE dianggap sebagai penanda berbagai penyakit

seperti arteriosklerosis, gagal ginjal, penyakit alzheimer, atau diabetes, dan juga

mengalami peningkatan selama proses penuaan (Koga & Kasayama, 2010 ;Kim &

Lee, 2012; Arasteh et al., 2014).

 Gambar 2.4
Proses glikasi albumin (Kim & Lee, 2012)
2.6.3 Manfaat GA
2.6.3.1 Pemantauan perubahan kadar glukosa darah yang lebih cepat

Masa paruh albumin serum lebih pendek dibandingkan eritrosit. Hal tersebut

menyebabkan perubahan kadar GA lebih cepat ketika terjadi perubahan status

kontrol glukosa dalam waktu yang singkat. Perubahan yang singkat biasanya terjadi

karena ada faktor terapi luar, seperti pengobatan oral maupun injeksi insulin. Di sisi

lain, kadar GA juga lebih baik dibanding HbA1C ketika status glukosa darah

memburuk (terjadi peningkatan kadar glukosa) dalam waktu yang singkat. Dalam

kasus ini, GA menangkap sinyal kenaikan kadar glukosa lebih dini dibandingkan

HbA1C. HbA1C tetap normal atau terjadi sedikit peningkatan pada diagnosis

fulminan diabetes melitus tipe 1 (DMT1) dimana sel-sel -pankreas rusak dengan

cepat, sehingga terjadi peningkatan kadar glukosa plasma dan ketoasidosis dalam

jangka sangat pendek. Pada kasus-kasus tersebut, GA merupakan parameter yang

lebih baik dibandingkan HbA1C karena lebih cepat menggambarkan perubahan

status glukosa darah yang disebabkan oleh efek pengobatan (Koga & Kasayama,

2010).

Perubahan status glikemik pada GA yang lebih cepat dibandingkan HbA1C,

dapat membantu dokter dalam memberikan dosis yang akan diberikan kepada

pasien yang sedang dalam pengobatan. Dengan respons yang lebih cepat pada

perubahan kadar glukosa dibandingkan HbA1C, GA dapat sangat bermanfaat pada

saat penyesuaian dosis untuk pasien dalam terapi. Takahashi et al, menemukan

adanya penurunan kadar GA yang sangat bermakna (signifikan) dibandingkan kadar

HbA1C dengan pemberian terapi insulin intensif, walaupun pada akhirnya

persentase penurunan HbA1C dan GA akan sama pada minggu ke-16 setelah terapi.

Rasio GA/HbA1C sangat menurun pada 8 minggu terapi, dan berangsur naik dalam

8 minggu berikutnya. Dengan demikian, GA dapat dijadikan parameter pemantauan

yang lebih sensitif untuk mendeteksi perbaikan kontrol glikemik yang lebih dini

ketika memulai atau sedang dalam proses pengobatan. Hal ini menjelaskan bahwa

GA dapat menggambarkan efek pengobatan lebih baik, sehingga dokter dapat

memberikan penyesuaian dosis obat yang diberikan kepada pasien dengan lebih

efektif (Takahashi et al., 2007 ; Koga & Kasayama, 2010).

2.6.3.2 Pemantauan kadar glukosa darah pada pasien dengan dialisis dan anemia

Telah diketahui jika pada kondisi pasien yang mengalami kerusakan ginjal

tingkat akhir yang mengharuskan pasien menjalani hemodialisis, umur dari eritrosit

menjadi lebih pendek. Hal ini menyebabkan penurunan kadar HbA1C (rendah

palsu) sehingga pemeriksaan kadar glukosa darah menggunakan HbA1C tidak dapat

dipakai dengan baik. Selama hemodialisis, uremia, kehilangan darah pada saat

pengobatan, dan pengambilan darah secara frekuentif dapat berkontribusi pada

pengurangan waktu paruh sel darah merah. Umur paruh eritrosit yang memendek

dan transfusi dapat menurunkan kadar HbA1C, yang berpotensial untuk membuat

penilaian kontrol glikemik tidak dapat digunakan. Studi menyebutkan bahwa kadar

HbA1C relatif lebih rendah pada pasien diabetes melitus dengan dialisis

dibandingkan dengan GA. Pada pasien PGK tahap akhir atau ESRD, kadar rendah

HbA1C berkorelasi dengan rendahnya kadar hemoglobin dan tingginya dosis terapi

eritropoietin (Peacock et al., 2008). Eritropoietin merupakan hormon yang dapat

mendorong pembentukan eritrosit dan meningkatkan kelangsungan hidup eritrosit.

Namun, pasien dialisis dengan kadar hemoglobin rendah dapat mengurangi

kelangsungan hidup eritrosit dan menurunkan waktu paruh hemoglobin yang tidak

dapat diatasi dengan pemberian dosis tinggi eritropoietin. Hal tersebut menunjukkan

bahwa GA dapat menjadi parameter yang lebih baik dibandingkan HbA1C pada

pasien hemodialisis (Peacock et al., 2008).

2.6.3.3 Pemantauan kadar glukosa darah pada kehamilan

Kontrol glikemik pada wanita hamil dengan DM atau diabetes gestasional

menjadi sangat penting untuk menurunkan risiko terjadinya kematian janin, dan

penyulit maternal. Studi menunjukan terjadi penurunan kadar HbA1C pada

trimester kedua, dilanjutkan peningkatan yang cukup signifikan pada trimester

ketiga kehamilan. Dari trimester kedua ke trimester ketiga kehamilan, kadar HbA1C

meningkat dan kadar transferin jenuh serta feritin menurun, sedangkan GA tidak

menunjukkan perubahan yang signifikan (Hashimoto et al., 2010 ; Danese et al.,

2015).

Perubahan kadar HbA1C selama kehamilan diduga disebabkan karena

kekurangan zat besi. Hal tersebut terjadi karena sebagian besar wanita hamil

mengalami kekurangan zat besi. Kadar transferin dan feritin ditemukan relatif lebih

rendah pada wanita hamil. Feritin merupakan protein penyimpan zat besi paling

utama dalam tubuh, sedangkan transferin adalah protein yang membawa besi dalam

darah. Kadar HbA1C didapatkan memiliki korelasi negatif dengan transferin jenuh
dan feritin. Kenaikan HbA1C pada masa akhir kehamilan sangat dipengaruhi oleh

kekurangan zat besi (Hashimoto et al., 2010 ; Danese et al., 2015).

Korelasi terbalik antara HbA1C dan zat besi menyimpulkan bahwa kenaikan

HbA1c terjadi akibat dari kekurangan zat besi di trimester ketiga kehamilan, baik

wanita sehat maupun diabetes melitus. Hal ini menunjukkan bahwa HbA1C bukan

indeks kontrol yang baik untuk pemantauan kadar glukosa darah pada kehamilan.

Pada kasus ini, karena GA tidak terpengaruh oleh kekurangan zat besi dan dapat

merefleksikan perubahan jangka pendek rerata glukosa darah, GA dapat dijadikan

parameter yang lebih baik sebagai pemantauan kadar glukosa (Hashimoto et al.,

2010 ; Danese et al., 2015).

2.6.3.4 Pemantauan hiperglikemia postprandial dan fluktuasi glukosa

Beberapa studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa hiperglikemia

postprandial menjadi faktor risiko penyakit kardiovaskular. Studi Funugata

menunjukkan bahwa glukosa plasma postprandial dalam tes toleransi glukosa

merupakan faktor risiko yang lebih kuat untuk kejadian kardiovaskular daripada

glukosa plasma puasa. Selain itu dilaporkan bahwa pemberian -glucosidase

inhibitor acarbose untuk pasien dengan gangguan toleransi glukosa atau diabetes

melitus dikaitkan dengan pengurangan risiko kardiovaskular (Tominaga et al.,

1999).

Lanjutnya, GA dapat menangkap perubahan pada kadar glukosa

postprandial dibandingkan glukosa darah rerata dan HbA1C. Rasio GA/HbA1C

pada pasien DMT1 yang lebih besar dibandingkan DMT2 memperlihatkan bahwa

GA lebih menggambarkan fluktuasi tersebut, karena secara umum pasien DMT1

memiliki fluktuasi glukosa yang lebih tinggi dibandingkan DMT2. Berdasarkan

fenomena tersebut, pada pasien DMT1 dan DMT2 yang tidak menunjukkan

perbedaan pada kadar HbA1C, kadar GA signifikan lebih tinggi. Hal tersebut

menunjukkan bahwa GA mungkin lebih kuat mencerminkan kadar glukosa plasma

postprandial dan berbagai fluktuasi glukosa plasma dari HbA1C (Koga &

Kasayama, 2010).

Studi DCCT menunjukkan bahwa injeksi insulin intensif dapat mengurangi

risiko retinopati dibandingkan dengan insulin konvensional pada pasien DMT1,

bahkan pada keadaan dimana tidak ada perubahan kadar HbA1C. Injeksi insulin

intensif diduga dapat menurunkan fluktuasi dan perubahan kadar glukosa darah, dan

akan dapat menurunkan risiko kejadian mikroangiopati. Kadar glukosa postprandial

ditemukan menjadi prediktor yang lebih baik untuk retinopati diabetik

dibandingkan HbA1C pada DMT2. Kenaikan fluktuasi glikemik dan/atau

perubahan glukosa postprandial telah menunjukkan adanya kenaikan risiko pada

makroangiopati diabetik. GA sebagai parameter jangka pendek-menengah dapat

menagkap perubahan/fluktuasi glukosa plasma. Yoshiuchi et al menjelaskan bahwa

rasio GA/HbA1C lebih tinggi pada pasien DMT1 dibandingkan DMT2, dimana

terjadi fluktuasi kadar glukosa darah yang cukup tinggi pada pasien DMT1 (Koga &

Kasayama, 2010 ; Yoshiuchi et al., 2008). Studi DCCT menunjukkan bahwa secara

independen, GA dan HbA1C menjadi parameter yang baik untuk risiko

mikroangiopati. Korelasi paling kuat adalah ketika kadar GA dan HbA1C digabung

sebagai parameter, sehingga saling mendukung dari potensi masing-masing

pengukuran sebagai faktor risiko (Nathan et al., 2014).

5.2 GA sebagai penanda kontrol glikemik pada penderita DM

Fruktosamin, GA, dan HbA1C, merupakan glycated protein non-enzimatik

yang digunakan sebagai penanda kontrol glikemik pasien diabetes. GA merupakan

bentuk formasi ikatan antara molekul-molekul albumin dan glukosa melalui reaksi

oksidasi non-enzimatik. Serupa dengan fruktosamin, GA merupakan indeks kontrol

glikemik yang tidak dipengaruhi oleh gangguan metabolisme hemoglobin. Selain

itu, GA mencerminkan status glukosa darah yang lebih pendek dibandingkan

HbA1C, yakni 2-4 minggu sebelumnya. GA tidak dipengaruhi oleh kadar protein

serum layaknya fruktosamin, karena GA menghitung rasio antara kadar albumin

glikat dengan total albumin serum (Koga & Kasayama, 2010). Glukosa berikatan

kuat dengan albumin serum pada 4 situs residu lisin, dan reaksi glikasi terjadi 10

kali lipat lebih cepat dibandingkan glikasi pada hemoglobin. Karena itu, GA dapat

lebih menangkap fluktuasi dan perubahan status glikemik lebih cepat dan nyata

dibandingkan HbA1C (Yoshiuchi et al., 2008).

GA menggambarkan kendali glikemik dalam jangka waktu yang lebih pendek,

namun GA tidak dipengaruhi oleh kadar albumin serum karena dihitung dari rasio

albumin serum total. Beberapa studi pernah melaporkan nilai rujukan GA antara

lain oleh Tominaga et al (1999) pada populasi orang Jepang adalah 12,3-16,9%.

Penelitian oleh Kohjuma et al (2011) mendapatkan nilai rujukan GA pada populasi

Amerika adalah 11,9-15,8%. Oleh Roohk & Zaidi (2008), target kendali glikemik

yang diukur dengan parameter GA adalah <20%, dengan nilai normalnya adalah 11-

16%. Studi oleh Pu et al (2007), predective values dari GA dan HbA1C dalam

menilai penyakit jantung koroner pada pasien DMT2 didapatkan area under
Receiver Operating Characteristic (ROC) curve GA adalah 0,620 (62%) lebih baik

dibanding HbA1C (54,3%) dengan cut off point GA 19%.

Dalam 15-20 tahun terakhir, selain GA, banyak publikasi laporan yang

mendeskripsikan pemeriksaan penanda protein serum yakni fruktosamin (FA)

sebagai metode untuk menilai status glikemik dalam periode intermediet (2-4

minggu). Dinamakan fruktosamin karena kesamaan struktur kimianya dengan

fruktosa yang mengacu kepada jumlah semua ikatan ketoamin yang dihasilkan dari

glikasi protein serum dalam sirkulasi. Pemeriksaan cepat untuk FA dijabarkan oleh

Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1997, dan dilaporkan beberapa

studi klinis dengan berbagai hasil, namun jalur komersil yang berliku untuk

pemeriksaan ini membuat penyediaannya susah, dan saat ini sudah tidak lagi

tersedia sebagai pemeriksaan komersil cepat. (Edelman et al., 2000; Roohk & Zaidi,

2008).

2.6.5 Kondisi yang mempengaruhi hasil GA

2.6.5.1 Sirosis hati

Hati merupakan organ vital yang penting untuk meregulasi kadar glukosa

plasma. Gangguan metabolik glukosa muncul secara frekuentif pada pasien dengan

penyakit hati kronik, seperti hepatitis kronik dan sirosis hati. Pada pasien dengan

penyakit hati kronik, sekitar 70-90% terdiagnosa memiliki gangguan toleransi

glukosa dan 30-60% diantaranya adalah pasien DM. Sangat penting untuk tetap

dapat mengontrol kadar glukosa darah pada pasien tersebut. HbA1C memiliki

korelasi yang rendah pada pasien penyakit hati kronik, karena umur eritrosit yang

memendek. Sebaliknya nilai GA dan fruktosamin lebih tinggi pada pasien tersebut,

yang diduga karena memanjangnya masa paruh albumin serum yang dikarenakan
sintesis albumin yang menurun. Sangat sulit untuk memantau kadar glukosa darah

pada pasien dengan penyakit hati kronik karena tidak ada parameter yang bekerja

dengan baik pada kondisi tersebut (Koga & Kasayama, 2010).

2.6.5.2 Gangguan metabolisme albumin

GA menunjukkan nilai yang lebih rendah pada pasien dengan sindrom

nefrotik, hipertiroid dan pada pengobatan steroid seperti glukokortikoid dimana

dapat meningkatkan metabolisme albumin. Penurunan kadar GA pada kondisi

tersebut disebabkan karena memendeknya masa paruh albumin serum karena

peningkatan metabolisme serum albumin. Sedangkan GA menunjukkan nilai yang

lebih tinggi dibandingkan kadar glukosa plasma pada pasien dengan sirosis hati dan

hipotiroid dimana metabolisme albumin menurun (Koga & Kasayama).