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ACTUALIZACIN
Cncer de colon
A. Gmez Espaa, R. Serrano Blanch
y E. Aranda Aguilar
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Epidemiologa
Segn los datos aportados por algunos registros de tumores en
Espaa en el ao 2000 se registraron 19.166 nuevos casos de
cncer colorrectal con una tasa bruta de 58,9 por 100.000 en
varones y 46,59 por 100.000 mujeres. Por otro lado, se produ-
jeron 10.952 muertes por cncer colorrectal (5.951 varones y
5.001 mujeres), ocupando la segunda causa de mortalidad por
cncer considerando ambos sexos, tras el cncer de pulmn1.
Un 10%-20% de los casos de carcinoma colorrectal tienen
una influencia gentica o familiar y el 80%-90% son resulta-
dos del azar y de la accin de ciertos factores de riesgo, sobre
todo dietticos, que podran ser subsidiarios de prevencin.
El 70% suelen estar localizados en el colon, con tendencia
a estabilizacin en la incidencia y 30% en recto con tendencia
al aumento fundamentalmente debido a la dieta. La incidencia
es mayor en pases desarrollados, los emigrantes a estos pases
de mayor incidencia padecen un porcentaje similar de neopla-
sias que el resto de la poblacin, ello apoya la idea de la in-
fluencia ambiental, sobre todo de los factores dietticos.
Con respecto al sexo el ndice hombre/mujer es de 1,34
para el colon y de 1,73 para el recto2. Esta neoplasia aumen-
ta exponencialmente con la edad desde la segunda a la nove-
na dcada de la vida; el 90% de los casos aparecen a partir de
los 50 aos.
El 90% de los tumores son adenocarcinomas, de ellos un
15% son secretores de moco. Los carcinomas epidermoides
se localizan fundamentalmente en la unin ano-rectal, otros
menos frecuentes son los carcinomas indiferenciados, carci-
noides, melanomas, sarcomas, etc.
Las vas de diseminacin son principalmente: local; peri-
neural que justifica el 80% de los casos de dolor; linftica,
que en el caso del recto puede diseminar a linfticos de la
base de vejiga o de prstata, ligamento ancho y peritoneo
plvico, paraclicos y lumbares medios; hematgena, carac-
terizado por el drenaje del colon a mesentrica inferior y de
aqu al sistema portal, provocando las metstasis hepticas.
En el cncer de recto el drenaje se hace por las hemorroida-
les superiores que van al hgado, pero tambin a travs de las
hemorroidales medias que van a la cava y de aqu a los pul-
mones saltando el filtro heptico.
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PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. El cncer colorrectal es la
segunda causa de muerte por cncer en pases
desarrollados. Su incidencia aumenta con la edad
y es un importante problema de salud.
Factores pronsticos. El estadio es el factor
pronstico ms importante para la supervivencia.
Existen otros factores clnico-patolgicos que nos
ayudan a establecer el pronstico. Las
alteraciones moleculares se encuentran en
investigacin.
Clnica. Dependiendo de la localizacin tumoral y
de la metstasis en el caso de que existan. Las
ms frecuentes son sangrado, alteraciones del
ritmo intestinal y dolor, entre otras.
Diagnstico. Es importante realizar una buena
anamnesis y exploracin fsica. La prueba
diagnstica por excelencia en el cncer
colorrectal es la colonoscopia. Es fundamental un
buen estudio de extensin para un correcto
estadiaje.
Tratamiento. La ciruga debe ser llevada a cabo
por cirujanos con amplia experiencia en ciruga
oncolgica. Existen numerosos frmacos activos
frente al cncer colorrectal que han conseguido
aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de
vida. De todos ellos, el ms utilizado sigue siendo
el 5-FU.
Etiologa y factores de riesgo
Dieta
La dieta se ha situado como el factor de riesgo ms importan-
te, aunque no est claro su papel causal, ms bien puede inte-
raccionar con otras variables como son los factores genticos.
Los componentes ms estudiados han sido: frutas y vege-
tales, fibras, grasas, carnes y ciertas vitaminas. La mayora de
los autores abogan por la idea de que estas sustancias actan
como promotores y no como iniciadores de la carcinogne-
sis; otros piensan que son sustancias iniciadoras.
En general, la dieta rica en grasas y protenas y pobre en
fibra, frutas y vegetales se asocia a un mayor riesgo de esta
neoplasia. Posibles protectores descritos son las vitaminas
antioxidantes (A, C, E), calcio y cidos omega-33.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)
Obesidad
La asociacin entre obesidad y cncer de colon no est muy
clara, puede deberse al aumento de la ingesta energtica o a
una disminucin en el ejercicio (disminucin del peristaltis-
mo y, por tanto, aumento del contacto con agentes poten-
cialmente carcingenos).
Tabaco-alcohol
Los estudios que asocian alcohol y cncer de colon son con-
tradictorios; el papel del alcohol en la carcinognesis colo-
rrectal puede deberse al dficit de folato y metionina provo-
cado por la ingesta de alcohol. Tambin son contradictorios
los estudios que relacionan cncer colorrectal y tabaco, aun-
que parece que fumar cigarrillos durante un largo periodo de
tiempo es favorecedor.
cido acetilsaliclico (AAS) y AINE
Ambos se asocian con prevencin de aparicin de cncer co-
lorrectal.
El mecanismo es por bloqueo de la formacin de prosta-
glandinas; adems, el AAS disminuira la agregacin de clu-
las tumorales debido a su accin sobre el sistema de la coa-
gulacin.
Enfermedades relacionadas con el colon
La presencia de adenomas colorrectales triplica el riesgo de
desarrollo de cncer, el riesgo de transformacin maligna es
mayor en relacin con el tamao. Los plipos adenomatosos
tienen una frecuencia del 75%, con una capacidad de malig-
nizacin del 5%, frente a los vellosos con una frecuencia del
10% y capacidad de malignizacin del 40%.
El riesgo en pacientes con colitis ulcerosa de 7-10 aos
de evolucin est entre 5 y 11 veces con respecto al resto de
la poblacin. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen
20 veces ms riesgo que la poblacin general.
Herencia
Los sndromes familiares hereditarios de cncer colorrectal
son FAP (poliposis adenomatosa familiar) y HNPCC (cncer
colorrectal hereditario no polipsico) principalmente.
FAP
Es autonmica dominante con penetrancia cercana al 100% y
que afecta al 0,01% de la poblacin. Se ha detectado mutacin
del gen APC localizado en el cromosoma 5, lo que bloquea la
apoptosis y aumenta la proliferacin. Entre la segunda y ter-
cera dcada de la vida desarrollan cientos, miles de plipos
adenomatosos con posibilidad de degeneracin de alguno de
ellos. Pueden asociarse a lesiones retinianas, osteomas, quistes
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dermoides y tumores cerebrales, etc. Dentro de ella se agru-
pan distintos sndromes (Gardner, Turcot, Olfield).
HNPCC
Representa el 5%-10% de todos los cnceres colorrectales. Se
producen alteraciones moleculares que afectan directamente a
genes responsables de la reparacin del ADN. Se conoce como
sndrome de Lynch con dos subtipos. Lynch tipo I tiene pene-
trancia del 90% y es de herencia autonmica dominante; se
asocia a cnceres de colon derecho, pueden presentar tumores
malignos mltiples a edad temprana en sucesivas generaciones.
Lynch II es tambin autonmica dominante, se asocia con la
aparicin de otras neoplasias como cncer de endometrio, ova-
rio, estmago, rin, intestino delgado, biliares, etc.
Factores pronsticos
Existen numerosos factores pronsticos en el carcinoma co-
lorrectal, unos con valor establecido y admitido por todos los
autores, y otros todava en fase de controversia. Entre los es-
tablecidos se encuentran los clnicos e histolgicos, mientras
que los moleculares an se encuentran en estudio y por ello
todava no han sido incorporados a la prctica clnica diaria4.
El estadio de la enfermedad en el momento de la ciruga
es el factor pronstico ms importante, estando la supervi-
vencia directamente relacionada con l; a los 5 aos la su-
pervivencia en el estadio A de la clasificacin de Astler-Co-
ller modificada es del 70%, en el B del 45%, en el C del 20%
y es inferior al 5% en aquellos con estadio D.
La edad, el sexo y la localizacin del tumor son otros fac-
tores que an siguen en discusin5.
Entre los factores clnicos se ha admitido que la presen-
cia de perforacin, obstruccin o hemorragia confieren peor
pronstico y dentro de los parmetros analticos los niveles
de antgeno carcinoembrionario (CEA) elevados pre y post-
ciruga son un indicador de alto riesgo de recurrencia.
Al margen de los factores sealados, existen otros que es-
tn determinados por el comportamiento histolgico del tu-
mor. Las caractersticas anatomopatolgicas que confieren
pronstico ms adverso son: tipo mucinoso o clulas en ani-
llo de sello, indiferenciacin, margen tumoral infiltrado, in-
vasin venosa vascular linftica o perineural y, por ltimo, la
perforacin de la pared.
Otros factores moleculares como la presencia de aneu-
ploida, mutacin de K-ras, p53, entre otras, parecen que se
asocian a un peor pronstico.
Modelo de carcinognesis
El cncer de colon ha demostrado ser un buen modelo
de carcinognesis, donde se ha establecido una secuencia de
cambios genticos correlacionados con etapas especficas
de la progresin tumoral6.
Los sistemas de control de la proliferacin celular afecta-
dos en la carcinognesis son las rutas de transduccin de se-
ales mitgenas, el ciclo celular y la apoptosis. En la figura 1
se representa grficamente este modelo de carcinognesis.
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CNCER DE COLON

Otros sntomas asociados

Epitelio Adenoma Adenoma Adenoma Astenia, anorexia, prdida de peso,

Carcinoma
normal < 1 cm intermedio > 1 cm nuseas, vmitos y fiebre. Por ltimo,
sntomas/signos derivados de las me-
tstasis como disnea, ictericia, dolor
seo, alteraciones neurolgicas, etc.

Metstasis
Diagnstico
Historia clnica y
exploracin fsica

En pacientes con sospecha de neo-

plasia colorrectal debe iniciarse el
estudio con una anamnesis donde
se incluyan los antecedentes fami-
Metilacin liares y personales, la sintomatolo-
anormal Otras ga, duracin, caractersticas de las
Delecin alteraciones
DDC (18q) heces, etc. Posteriormente un exa-
Mutacin Delecin
- Mutacin
p53 (17p)
men fsico minucioso que incluya el
Delecin K-ras(12q)
tacto rectal, prueba accesible, bara-
ta y que nos puede dar informacin
acerca de las caractersticas de las
Inactivacin genes heces y al mismo tiempo puede de-
reparadores tectar lesiones a nivel rectal.

Fig. 1. Carcinognesis del carcinoma colorrectal.

Laboratorio
Se solicitar hematimetra, bioqu-
Clnica mica heptica y renal y el CEA, el cual tiene una sensibilidad
de 57%-85% y una especificidad de 67%-100%.
La clnica va a depender de la localizacin y del estadio tu-
moral7.
Pruebas de imagen
Ciego y colon derecho Radiografa de trax
til para el estudio de extensin, pudiendo detectar la exis-
Se produce anemia por hemorragia oculta con frecuencia. tencia de metstasis a nivel pulmonar o derrame pleural.
Dolor abdominal y en un tercio de los casos se puede palpar
masa abdominal. Enema opaco
Permite objetivar defectos de replecin, estenosis con la t-
pica imagen en corazn de manzana y a veces un stop que
Colon izquierdo est provocando un cuadro obstructivo.

El dimetro es ms estrecho. En un 70% de los casos apare- Rectocolonoscopia

ce dolor hipogstrico y estreimiento en un 50%, y suele ser Tcnica que permite la visualizacin, descripcin y localiza-
progresivo. Hemorragias en un 50%. cin de la lesin y al mismo tiempo poder biopsiarla. Se pue-
den detectar tumores sincrnicos en un 5% y plipos o ade-
nomas en un 30%. A veces se complementa con el enema
Recto opaco.

La mayora presentan rectorragias de sangre roja mezclada Ecografa abdominal

con moco, el tenesmo aparece en un 30%, un 45% presenta Indicada para el estudio del hgado fundamentalmente, con
estreimiento y 30% diarrea. El dolor suele ser tardo y es sensibilidad del 90% para las metstasis hepticas. Es una
consecuencia de tumores muy evolucionados. tcnica dependiente del explorador.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)

Ecoendoscopia TABLA 2
Clasificacin de Astler y Coller modificada
Tcnica de reciente aparicin que permite identificar las
diferentes capas del intestino y la infiltracin del tumor a A: tumor limitado a mucosa
travs de la pared. Menos til para el estudio de la afecta- B1: tumor no atraviesa la pared. Ganglios negativos
cin ganglionar. Tiene una sensibilidad y especificidad para B2: tumor se extiende ms all de la pared. Ganglios negativos
el T de un 67%-96% y para el N de 50%-75% respectiva- B3: afectacin de estructuras adyacentes por el tumor. Ganglios negativos
mente8. C1: tumor que no atraviesa la pared. Ganglios positivos
C2: estadio B2. Ganglios positivos
Tomografa axial computarizada (TAC) abdomino-plvica C3: estadio B3. Ganglios positivos
til para el estudio de metstasis a distancia, as como infil- D: enfermedad metastsica o a distancia
tracin de rganos vecinos; adems, puede detectar el grosor
de la pared del intestino y la afectacin ganglionar, indicada
TABLA 3
en tumores de recto. Es ms sensible para la deteccin de
TNM y equivalencia con la clasificacin de Dukes
metstasis pulmonares que la radiografa de trax.
TNM Dukes
Resonancia magntica Estadio 0 Tis N0 M0 A
Es ms segura para estadificar tumores localizados en recto- Estadio I T1 N0 M0 A
sigma, aunque en la actualidad con la TAC de alta resolucin T2 N0 M0 B1
puede ser suficiente. Estadio II T3 N0 M0 B2
T4 N0 M0 B3
Tomografa por emisin de positrones (PET) Estadio III T2 N1-2 M0 C1
Es una tcnica isotpica con capacidad para detectar mets- T3-4 N1-2 M0 C2

tasis en distintas localizaciones, as como poder diferenciar T4 N1-2 M0 C3

entre recurrencia local y cambios postciruga; tiene una sen- Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M1 D

sibilidad de 93%-100% y especificidad de 78%-100% en la

deteccin de recidivas9.
Tratamiento
Estadificacin
Ciruga
En las tablas 1, 2 y 3 se exponen las clasificaciones ms utili-
zadas para el cncer colorrectal que son el TNM y la clasifi- Es el nico tratamiento potencialmente curativo, por lo que
cacin de Astler y Coller modificada. Nos informan acerca debe cumplir una serie de requisitos mnimos para que sea
de la infiltracin a travs de la pared, la afectacin ganglio- considerada correcta como son: amplios mrgenes de seguri-
nar y de la presencia de metstasis10,11. dad, linfadenectoma adecuada, para lo cual se exige al me-
nos la extirpacin de 12 ganglios, y en el caso del recto la in-
clusin de la excisin total del mesorrecto y si fuese posible
la conservacin de esfnteres.
En tumores localizados en colon derecho y ngulo hep-
tico la tcnica quirrgica indicada es una hemicolectoma de-
TABLA 1
recha; en los localizados en transverso proximal, hemicolec-
Estadificacin del cncer colorrectal de la UICC
toma derecha ampliada; en ngulo esplnico y colon
T: tumor primario descendente la indicacin es de hemicolectoma izquierda;
Tx: no se puede evaluar el tumor primario en recto superior y medio reseccin anterior, y en tercio in-
T0: no existen signos de tumor primario ferior amputacin abdominoperineal.
Tis: carcinoma in situ: tumor intraepitelial o que invade lmina propia Cuando el debut es por obstruccin intestinal, se debe
T1: tumor que invade submucosa optar por una reseccin tumoral en bloque y colostoma del
T2: invade muscular mun clico proximal y cierre del mun distal (interven-
T3: invade subserosa, tejidos periclicos o perirrectales no recubiertos cin de Hartman), y restablecer el trnsito en un segundo
de peritoneo
T4: invade rganos y estructuras adyacentes o perfora peritoneo
tiempo, o bien colocar prtesis expandible para resolver el
cuadro e intervenir en un segundo momento.
N: ganglios linfticos regionales
La ciruga laparoscpica contina siendo objeto de estu-
NX: no se pueden evaluar los ganglios linfticos regionales
dio en la actualidad.
N0: no se demuestran metstasis ganglionares regionales
N1: metstasis de 1 a 3 ganglionares linfticos
Metstasis hepticas
N2: metstasis en ms de 4 ganglios linfticos
Existen diferentes opciones teraputicas para el enfoque de
M: presencia de metstasis a distancia las metstasis hepticas como neoadyuvancia, ciruga, crioci-
M0: no metstasis a distancia ruga, fenolizacin, radiofrecuencia, quimioterapia locorre-
M1: presencia de metstasis a distancia gional y sistmica, sin quedar establecido un nico protoco-

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lo de actuacin. Las indicaciones para la reseccin de las me-
tstasis hepticas se han ampliado en los ltimos aos. Ac-
tualmente se consideran irresecables aquellos pacientes con
ms de 10 lesiones o invasin heptica superior al 50%, aun-
que otros autores afirman que es suficiente con la preserva-
cin de al menos el 20% de parnquima heptico; la presen-
cia de enfermedad extraheptica no es contraindicacin,
siempre que sean resecables como son la recurrencia local o
metstasis pulmonares. Actualmente el factor pronstico
ms importante tras la reseccin es la existencia de mrgenes
de ms de 1 cm12. Confieren factor pronstico desfavorable:
lesiones mayores de 7 cm, 4 o ms metstasis, margen menor
de 1 cm, metstasis ganglionares en hilio heptico.
Radioterapia
La radioterapia adyuvante en el cncer de colon no est in-
dicada, ya que la radioterapia sobre el abdomen tiene eleva-
da toxicidad en las dosis potencialmente curativas. Est indi-
cada cuando el ndice de recadas locales es alto como ocurre
en el recto, sobre todo por la localizacin y la dificultad para
la realizacin de una ciruga oncolgica con mrgenes am-
plios. Basndose en esto y en los resultados de los ensayos
clnicos aleatorizados sobre radioterapia postciruga en esta-
dios II y III de recto, se public la conferencia de consenso
del Instituto Nacional del Cncer (NHI Consensus Develop-
ment Conference) de 1990; las recomendaciones en estos esta-
dios tras la ciruga es quimioterapia ms radioterapia13. En
1991 el esquema de quimioterapia recomendado fue 5-fluo-
rouracilo (5-FU)14.
Otra posibilidad que en los ltimos aos est adquirien-
do un papel importante, sobre todo en Europa, es la radiote-
rapia o radioquimioterapia preoperatoria, cuyos objetivos
tericos seran: disminucin del tamao tumoral, actuar so-
bre tejidos mejor oxigenados, valorar la sensibilidad del tra-
tamiento y el poder aumentar el porcentaje de conservacin
de esfnteres; por lo que puede ser una alternativa vlida. La
decisin para determinar si el tratamiento ser pre o posto-
peratorio debe basarse en la evaluacin del tipo de ciruga re-
querida15.
Otras indicaciones para la radioterapia en el cncer colo-
rrectal sera la paliacin de determinados sntomas secunda-
rios de la enfermedad avanzada, como, por ejemplo, sangra-
do, dolor, compresin medular, etc.
Quimioterapia
El 5-FU descubierto por Heilderberger en 1957 es el frma-
co ms utilizado en el cncer colorrectal. A lo largo de estos
aos en sus distintas formas de administracin (bolus, modu-
lacin, infusin continua, en combinacin con otros frma-
cos) ha demostrado su actividad en esta neoplasia. Posterior-
mente al 5-FU han aparecido nuevos frmacos activos en
cncer de colon-recto como raltitrexed, irinotecan y oxali-
platino, estos dos ltimos con actividad sinrgica con 5-FU
y capecitabina (profrmaco del 5-FU de administracin
oral), entre otros.
31
CNCER DE COLON
Tratamiento adyuvante
En 1986 se public el primer metaanlisis de los ensayos de
adyuvancia que existan hasta entonces, con un total de 4.700
pacientes, donde la tasa de mortalidad fue un 10% menor en
aquellos pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante,
con una mejora en la supervivencia entre 2,3% y 5,7%16.
Ninguno de los estudios utiliz intensidad de dosis ptima
de 5-FU; adems, incluan cncer de colon y recto y no se-
paraban estadios II de III, por lo que habra que continuar
haciendo ensayos bien diseados para sacar conclusiones.
A partir de entonces fueron mejorando los diseos de es-
tudios. El primer gran estudio que demostr efectividad del
5-FU modulado con levamisol se inicia en 1978 por la Cl-
nica Mayo y el grupo NCCTG, donde tras la ciruga se ale-
atorizaban a observacin frente a levamisol y 5-FU-levami-
sol; se incluyeron estadios II y Ill de cncer de colon y recto
demostrndose beneficio en la supervivencia y menor por-
centaje de recadas en el tratamiento combinado17. Al mismo
tiempo varios grupos iniciaban un nuevo ensayo INT-0035
(NCCTG, SWOG, ECOG), donde no se incluyeron cnce-
res de recto, demostrndose disminucin de la tasa de reca-
das y aumento en la supervivencia de forma significativa en
los estadios III, no para los estadios II.
Por ello en 1990 el Instituto Nacional del Cncer en una
conferencia de consenso establece que el tratamiento adyu-
vante de los estadios III fuera de ensayo era 5-FU-levami-
sol18.
Estudios con combinacin de 5-FU-leucovorn llevados
a cabo por distintos grupos como NSABP, NCCTG, IM-
PAT y el grupo italiano demuestran la actividad de la com-
binacin en los estadios III, a partir de entonces se disean
ensayos para establecer las dosis ptimas, si es mejor levami-
sol y/o leucovorn para la modulacin y la duracin del tra-
tamiento, concluyendo que 6 meses de tratamiento con 5-
FU-leucovorn en dosis altas o bajas es similar a 12 de
5-FU-levamisol; no existe beneficio al aadir a la combina-
cin 5-FU-leucovorn el levamisol. A partir de entonces que-
da definido el tratamiento adyuvante del cncer de colon en
estadios III, con la combinacin de 5-FU-leucovorn19-21.
La duda contina siendo en los estadios II, pues los estu-
dios siguen siendo contradictorios; no obstante, se reco-
mienda en aquellos pacientes con factores de mal pronstico
como obstruccin intestinal, perforacin, T4, linfadenecto-
ma subptima, etc. Se ha puesto en marcha un estudio que
puede aclararnos el beneficio en este estadio, es el PE-
TACC-4 que aleatoriza a los estadios II a observacin tras la
ciruga frente a tratamiento.
Actualmente estn en marcha diferentes trabajos en ad-
yuvancia que incluyen la infusin continua de 5-FU y nuevos
frmacos como oxaliplatino, CPT-11 y capecitabina.
Ya se han publicado los resultados iniciales de uno de
ellos (MOSAIC), con resultados favorecedores para la com-
binacin de oxaliplatino-5-FU-leucovorn, que en poco
tiempo puede establecerse como tratamiento estndar22.
Tratamiento paliativo
El 60% de los pacientes diagnosticados de carcinoma colo-
rrectal van a desarrollar metstasis y sern candidatos a reci-
bir quimioterapia paliativa. Los objetivos de sta seran la pa-
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (II)
liacin de los sntomas y el aumento de la supervivencia sin
detrimento en la calidad de vida.
En numerosos estudios en los cuales se comparaba el tra-
tamiento de soporte con la quimioterapia sistmica o intra-
arterial se ha demostrado el beneficio de la quimioterapia en
estos estadios, tanto para el control sintomtico como en la
supervivencia, con una toxicidad aceptable; contribuye, so-
bre todo, la instauracin temprana del tratamiento, ya que
los beneficios son mayores en pacientes asintomticos y con
buen estado general. La duracin del tratamiento debe man-
tenerse hasta que la enfermedad progrese o por toxicidad
inaceptable, excepto con aquellos frmacos con toxicidad
acumulativa, la cual predetermina la duracin23.
El metaanlisis publicado en el Journal Clinical Oncology
de 1998 con 1.219 pacientes procedentes de 6 ensayos clni-
cos aleatorizados, concluye que las respuestas obtenidas, as
como la supervivencia con la infusin continua de 5-FU son
superiores al bolus con diferencias estadsticamente signifi-
cativas (p = 0,0002 y 0,039 respectivamente)24.
Hoy por hoy el tratamiento de eleccin en primera lnea
es la combinacin de 5-FU con irinotecan u oxaliplatino. Es-
tas asociaciones potencian la actividad obteniendo tasas de
respuestas entre el 35%-55%, un tiempo a la progresin de
7-9 meses y una supervivencia global de 12-19 meses, muy
superiores a 5-FU solo(25).
Con respecto a irinotecan, los diferentes ensayos fases III
han demostrado que la combinacin de CPT-11 con 5-FU
en infusin continua, con o sin modulacin, obtiene mayo-
res porcentajes de respuesta y supervivencia, con una toxici-
dad aceptable, motivo por el cual se estableci como trata-
miento de primera lnea de enfermedad metastsica26,27.
Resultados similares ofrecen los estudios fases III con
oxaliplatino en combinacin con 5-FU frente al 5-FU mo-
dulado28-30.
En relacin con la secuencia de administracin en pri-
mera y segunda lnea se han realizado diferentes estudios.
Tournigand et al aleatorizan 220 pacientes con carcinoma
colorrectal avanzado en primera lnea a recibir combinacin
de 5-FU con irinotecan y a la progresin 5-FU ms oxali-
platino (FOLFIRIFOLFOX) frente a la secuencia inversa
(FOLFOXFOLFIRI). Las tasas de respuesta fueron simi-
lares; en segunda lnea las tasas de respuesta fueron de 4%
para FOLFIRI y 15% para FOLFOX, con intervalos libres
de progresin de 2,5 y 4,2 meses respectivamente. Los per-
files de toxicidades fueron diferentes, con FOLFIRI la mu-
cositis, nuseas, vmitos y alopecia fueron las principales y
con FOLFOX las ms destacadas fueron neutropenia y neu-
rotoxicidad31. Colucci et al comparan FOLFIRI con FOL-
FOX en primera lnea con porcentajes de respuestas simila-
res con diferencias en los perfiles de toxicidad32.
Capecitabina es un profrmaco del 5-FU que atraviesa la
mucosa intestinal como molcula intacta; se convierte en do-
xifluridina y, finalmente, en 5-FU, alcanzando niveles eleva-
dos en las clulas neoplsicas. En modelos experimentales
muestra eficacia superior al 5-FU, su actividad se potencia
con el cido folnico y es eficaz en tumores resistentes a 5-
FU. La toxicidad limitante de dosis en los ensayos fase I fue
la diarrea. En dos ensayos fases III frente al esquema de la
Clnica Mayo encuentran mayor tasa de respuestas para ca-
1626 Medicine 2005; 9(25): 1621-1627
pecitabina (25,5% frente a 16,7%) con diferencias estadsti-
camente significativas (p < 0,0002), sin cambios en la super-
vivencia ni en el tiempo a la progresin33.
Actualmente se encuentran en marcha varios ensayos cl-
nicos prospectivos que pueden confirmar si capecitabina es
equivalente a 5-FU en infusin continua, y si lo sustituir en
el tratamiento estndar en primera lnea.
Por ltimo, destacar nuevos frmacos de muy reciente
aparicin que estn demostrando actividad en asociacin con
los anteriores; son frmacos dirigidos contra dianas molecu-
lares especficas. Bevacizumab es un anticuerpo dirigido con-
tra el factor de crecimiento endotelial vascular, en un ensayo
clnico fase III con bevacizumab o placebo en combinacin
con CPT-11 ms 5-FU en bolus ms leucovorn (esquema
de Saltz) ha demostrado mayor supervivencia, mayor tasa de
respuestas y mayor tiempo a la progresin en el brazo de be-
vacizumab con diferencias estadsticamente significativas34.
Otro anticuerpo que ha demostrado actividad en combina-
cin es cetuximab, anticuerpo dirigido contra el factor de
crecimiento epidrmico (EGFR), con aumentos en las tasas
de respuesta y del tiempo a la progresin con diferencias es-
tadsticamente significativas en combinacin con CPT-11
frente a la monoterapia35.
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