24 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014

BIOLOGA

Un nuevo tipo
de herencia
Sustancias dainas,
el estrs y otros
factores pueden
modificar de modo
permanente qu genes
se activan sin alterar
su cdigo. Algunos
de estos cambios
epigenticos podran
transmitirse y causar
enfermedades a las
generaciones futuras
Michael K. Skinner

EN SNTESIS

La actividad de los genesest regulada
por factores epigenticos, como ciertas
molculas que se unen al ADN y a las
protenas de los cromosomas y que co-
difican una informacin independiente
de la secuencia de ADN. La mayora de
las marcas epigenticas se restablecen
poco despus de la concepcin.
Los contaminantes,el estrs, la dieta
y otros factores ambientales pueden
provocar cambios permanentes en el
conjunto de marcas epigenticas y, de
este modo, alterar el comportamiento
de clulas y tejidos. Algunos cambios
adquiridos pueden transmitirse a los
descendientes.
Es posible que nuestra saludy la de
nuestros hijos se vea perjudicada por
sucesos que afectaron a nuestra bisa-
buela durante el embarazo. La herencia
epigentica podra influir en ciertas
enfermedades, como la obesidad y la
diabetes, y tambin en la evolucin de
las especies.

Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 25


C
uando nacieron mis hijos, hace unos treinta aos, saba que la mitad de su
ADN lo haban heredado de m. En esa poca se crea que la transferen-
cia de ADN del espermatozoide o del vulo al embrin era la nica forma
con la que los progenitores transmitan informacin hereditaria a la des-
cendencia, al menos en los humanos y otros mamferos.
Por supuesto, era consciente de que el ADN no determinaba
el destino de una persona. Si bien es cierto que muchas de las
caractersticas de un nio o nia estn escritas en su ADN (en
concreto, en los genes que codifican la forma y funcin de las
protenas, la mano de obra de la clula), la experiencia diaria
tambin importa. Muchas de las contingencias de la vida, como
la alimentacin, los contaminantes y el estrs, afectan al funcio-
namiento de los genes. De este modo, con frecuencia se recurre a
factores sociales o ambientales para explicar por qu dos gemelos
idnticos terminan padeciendo enfermedades distintas a pesar
de poseer dotaciones genticas muy similares.
Por entonces ignorbamos que el legado biolgico que cede-
mos a nuestros hijos incluye algo ms que nuestras secuencias
de ADN; de hecho, no solo nuestros hijos, sino tambin nues-
tros nietos y bisnietos, podran heredar lo que se conoce como
informacin epigentica. Esta, al igual que el ADN, reside en
los cromosomas (que albergan los genes) y regula funciones
celulares. Pero es distinta de la secuencia de ADN y responde a
los cambios ambientales. Puede adoptar formas diversas, entre
ellas pequeas molculas que se unen qumicamente al ADN y
a las protenas presentes en los cromosomas.
Nuestras investigaciones y las de otros grupos, llevadas a
cabo sobre todo con ratas y ratones, han revelado que ciertos
contaminantes, como varios compuestos de uso agrcola, el com-
bustible de aviones e incluso algunos plsticos, pueden inducir
modificaciones epigenticas que causan enfermedades y proble-
mas reproductivos sin alterar la secuencia de ADN. Ms an,
cuando estas epimutaciones se producen en las clulas que dan
lugar a vulos y espermatozoides, parecen quedar fijadas en de-
terminados sitios y transmitirse a las generaciones posteriores.
Esta rea de la ciencia est evolucionando con rapidez y,
hoy en da, varios estudios a largo plazo insinan que las epi-
mutaciones tambin pasaran de una generacin a otra en los
humanos. Teniendo en cuenta el gran nmero de rasgos bio-
lgicos que compartimos con otros mamferos, cabra esperar
la existencia de herencia epigentica transgeneracional en las
personas. De ser as, ello acarreara profundas implicaciones en
la salud pblica. Parte de los problemas crecientes de obesidad,
diabetes y otras enfermedades que afectan a las generaciones
nacidas despus de la Segunda Guerra Mundial y a otras ms
recientes podran haberse originado por la exposicin de sus
padres y abuelos a contaminantes como el DDT y las dioxinas.
La materia oscura del genoma
Hace ya tiempo que se han reconocido los efectos epigenti-
cos sobre las clulas, pero el alcance de su implicacin solo ha
empezado a quedar claro en fechas recientes. Hace dcadas,
26 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014
Michael K. Skinneres catedrtico de biologa en la Universidad
estatal de Washington. Ha publicado ms de 250 artculos
cientficos, entre los que se incluyen docenas de estudios sobre
la herencia epigentica transgeneracional.
los bilogos se dieron cuenta de que en numerosos puntos del
ADN de mamferos se fijaba un radical metilo (CH3). En los
humanos suele observarse esta marca epigentica all donde una
letra C del cdigo gentico (citosina) precede a una G (guanina),
lo que sucede en alrededor de 28 millones de lugares de los
cromosomas. Al principio, se pensaba que la principal funcin
de la metilacin consista en desactivar los transposones. Estos
corresponden a segmentos del ADN que pueden desplazarse
por s mismos desde su posicin original hacia otras partes
del genoma, lo que en ocasiones provoca enfermedades. Hoy
sabemos que la metilacin tambin ayuda a regular la actividad
de los genes normales y se halla alterada en muchos tipos de
cncer y otras enfermedades.
En los aos noventa del siglo xx, empezaron a desvelarse
otras marcas epigenticas. Se descubri que la metilacin, la
acetilacin y otras modificaciones qumicas pueden marcar
unas estructuras en forma de pequeas esferas formadas por
un grupo de protenas denominadas histonas. En los cromoso-
mas, el ADN se enrolla en torno a cada una de estas esferas.
La marcas controlan la intensidad de enrollamiento alrededor
de los grupos de histonas y hacen que las esferas adyacentes se
agrupen o separen, con lo que contribuyen a activar o desactivar
conjuntos enteros de genes. De este modo, los que se sitan en
las regiones fuertemente enrolladas quedan fuera del alcance
de las protenas que ponen en marcha su actividad.
Desde entonces, se han descubierto otros mecanismos epige-
nticos, como la cambiante estructura tridimensional del ADN y
de los cromosomas, as como una serie de variedades de ARN. Se
trata de ARN no codificantes que interaccionan con las marcas
epigenticas unidas al ADN o a las histonas.
En conjunto, los mecanismos epigenticos influyen en la acti-
vidad gnica de forma compleja e independiente de la secuencia
del ADN. La interaccin entre genes y epigenoma es dinmica y
an resulta enigmtica. Sin embargo, sabemos que cada vez que
una clula se multiplica, las marcas de sus cromosomas se copian
en los de las clulas hijas. De este modo, los acontecimientos
Pginas anterioreS: CHRIS FRAZER SMITH, Gallery Stock
epigenticos que tienen lugar en las primeras etapas de la vida
pueden alterar la funcin de las clulas en el futuro.
Tambin sabemos que, durante el desarrollo y envejecimiento
del organismo, mientras las clulas se esfuerzan en proteger
la secuencia de ADN de cualquier dao, van corrigiendo a la
vez la configuracin de las marcas epigenticas. Estos cambios
ayudan a determinar cmo se especializan las clulas para con-
vertirse, por ejemplo, en una clula cutnea o en una neurona;
alteraciones sutiles en la informacin epigentica modifican qu
genes se activan en cada parte del organismo. Los compuestos
nocivos, las deficiencias nutricionales y otros tipos de estrs
pueden provocar tambin la adicin o eliminacin de marcas
epigenticas y afectar a la actividad gnica.
Hoy nadie duda que los efectos epigenticos desempean un
papel crucial en el desarrollo, el envejecimiento e incluso en el
cncer. Pero se debate si, en los mamferos, las epimutaciones
pueden transmitirse a lo largo de varias generaciones. Los datos
obtenidos en un nmero cada vez mayor de experimentos nos
han convencido de que as es.
Herencia accidental
Nuestras primeras pruebas sobre la existencia de epimutaciones
multigeneracionales fue resultado de la serendipia. Hace unos
trece aos, junto con Andrea Cupp y otros colaboradores de la
Universidad estatal de Washington, estbamos utilizando ratas
para estudiar los efectos sobre la reproduccin de dos produc-
tos agrcolas comunes: el pesticida metoxicloro y el fungicida
vinclozolina. Igual que otros, se trata de compuestos que alteran
la funcin endocrina; interfieren con las seales hormonales
Cuando los tataranietos machos
maduraron, experimentaron
problemas similares a los de
sus ancestros. Todos ellos
causados por una breve dosis
de compuestos muy utilizados
en la agricultura
que ayudan a dirigir la formacin y el funcionamiento del sis-
tema reproductor. Habamos inyectado los productos a ratas
que se hallaban en su segunda semana de gestacin (cuando se
desarrollan las gnadas del embrin) y comprobamos que casi
toda la descendencia masculina presentaba testculos anmalos
que fabricaban espermatozoides dbiles y en escasa cantidad.
En aquel momento no tenamos en cuenta la epigentica y
nunca se nos ocurri que estos defectos pudieran heredarse, de
modo que no intentamos cruzar las ratas que en el tero haban
sido expuestas al metoxicloro o a la vinclozolina. Pero un da,
Cupp vino a mi despacho a disculparse: por error haba cruzado
machos y hembras no emparentados entre s procedentes de
ese experimento.
Le indiqu que comprobase si los nietos de las ratas gestan-
tes expuestas presentaban defectos, aunque no esperaba que
hallase ninguno. Para nuestra sorpresa, ms del 90 por ciento
de los machos de esas camadas mostraban las mismas anomalas
testiculares que sus progenitores, a pesar de que estos ltimos
eran tan solo fetos cuando ellos y sus madres fueron brevemente
expuestos a las sustancias dainas.
El resultado chocaba porque numerosos estudios toxicol-
gicos haban intentado demostrar que ciertos compuestos am-
bientales, como la vinclozolina, provocaban mutaciones en el
ADN, pero no lo haban conseguido. Nosotros mismos habamos
confirmado que la frecuencia de las mutaciones genticas no
aumentaba en las ratas expuestas a los compuestos. Adems, la
gentica clsica no poda explicar un nuevo rasgo que apareca contaminante dioxina, a combustible de aviones, a repelente de
con una frecuencia del 90 por ciento en diferentes familias.
Sin embargo, sabamos que el minsculo feto contiene clulas
germinales primordiales, que son las clulas progenitoras que
dan lugar a los vulos y a los espermatozoides. Pensamos que lo
ms probable era que el compuesto agrcola hubiese afectado a
estas clulas progenitoras y que, sencillamente, el efecto perdur
hasta que las clulas se dividieron para producir los vulos y los
espermatozoides, los cuales, en ltima instancia, daran lugar a
los nietos. De ser as, la breve exposicin qumica habra sido la
causa directa de los problemas testiculares en los nietos, y las
futuras generaciones deberan ser totalmente normales.
Una prueba segura nos permitira saber si todo poda acha-
carse a la influencia directa. Criamos una cuarta generacin,
y despus una quinta; en cada caso, cruzamos descendientes
no emparentados de las ratas originales expuestas para evitar
que el rasgo se fuese diluyendo. Cuando los bisnietos y, pos-
teriormente, los tataranietos maduraron, los machos de cada
generacin padecieron alteraciones similares a los de sus antece-
sores. Todas esas anomalas haban surgido a raz de una breve
(aunque inusualmente elevada) dosis de productos
qumicos agrcolas que, durante dcadas, se haban
utilizado para fumigar frutas, verduras, viedos y
campos de golf.
Me qued estupefacto ante los resultados.
Durante varios aos repetimos los experimentos
numerosas veces para confirmarlos y para reunir
pruebas adicionales. Concluimos que la explicacin
ms verosmil era que la exposicin haba provo-
cado una epimutacin que afectaba al desarrollo
de las gnadas en los embriones masculinos. Y esa
epimutacin pasaba de los espermatozoides a las
clulas de un embrin en desarrollo, entre las que
se incluyen las clulas germinales primordiales, y
as, sucesivamente, durante generaciones. En 2005
publicamos los resultados en la revista Science,
junto con nuestra hiptesis de la epimutacin y otras pruebas
prometedoras, aunque preliminares, que respaldaban la idea
de que la exposicin al fungicida haba alterado la metilacin
en varios puntos importantes del ADN de los espermatozoides
de la descendencia.
Hallazgos perturbadores
Lo que vino despus fue un debate tempestuoso. Los investiga-
dores de compaas que venden vinclozolina, as como un es-
tudio no procedente de la industria, informaron que no podan
reproducir algunos de nuestros resultados. Sin embargo, en los
ltimos aos cada vez ms pruebas indican que las epimutaciones
pueden persistir durante varias generaciones. Los estudios de se-
guimiento llevados a cabo en nuestro laboratorio han demostrado
que los bisnietos de las ratas tratadas con fungicida presentan,
de modo generalizado, patrones de metilacin alterados en sus
espermatozoides, testculos y ovarios, as como una actividad
gnica anmala en sus clulas germinales primordiales. Tambin
descubrimos que la cuarta generacin es propensa a la obesidad
y la ansiedad; sus integrantes incluso eligen pareja de forma dis-
tinta. Mientras tanto, nuestro grupo y otros hemos aadido ms
contaminantes y sustancias estresantes a la lista de factores que
inducen cambios; hemos observado la herencia transgeneracional
de rasgos adquiridos en una amplia gama de especies, entre ellas
plantas, moscas, gusanos, peces, roedores y cerdos.
En 2012 publicamos que la exposicin de ratas gestantes al
Contina en la pgina 30
Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 27
 hallazgoS

La herencia ms all de los genes

Las experiencias vitales de animales y plantas, como la
exposicin a determinados contaminantes o sucesos estre-
santes, pueden afectar a la salud de sus descendientes sin
mutar su ADN. Este tipo de exposiciones puede repercu-
tir en los hijos y nietos debido a su accin directa sobre vu-
los, espermatozoides y otras clulas reproductoras. Pero la
herencia epigentica transgeneracional, por medio de alte-
raciones heredables en las molculas que se unen al ADN
de estas clulas, puede afectar incluso a descendientes ms
lejanos.

La epigentica en pocas palabras

La informacin gentica est codificada en segmentos de ADN en los cromosomas de
cada clula. Pero existe otro nivel de informacin codificada por marcas epigenticas,
como los radicales metilo (CH3) que se unen al ADN y a los grupos de histonas sobre
los que se enrolla el ADN. Cuando estas marcas se sitan en los genes o en su proximi- Grupo
dad, suelen alterar la cantidad de ARN o de protena que se forma a partir de ellos. de histonas

Secuencia del cdigo

de letras del ADN Grupo metilo

Grupos
acetilo
y otros mo-
dificadores
qumicos

Rasgos epigenticos que persisten durante varias generaciones

Los efectos directos de la exposicin a un contaminante o factor de estrs pueden dar lugar a rasgos multige-
neracionales, aunque no heredables. Se transmiten a dos generaciones si la exposicin afecta a un macho y a
sus espermatozoides, o hasta a tres generaciones si la exposicin afecta a una hembra durante cierta etapa del
embarazo (azul en la pgina opuesta). Para que un rasgo epigentico se herede en las generaciones posteriores
(rojo), las marcas alteradas deben sobrevivir a dos oleadas de reprogramacin (abajo) despus de la concepcin.
Ambas oleadas eliminan la mayora de las marcas de los cromosomas para, despus, volverlas a aadir de
nuevo. Los estudios llevados a cabo en roedores indican que tal persistencia es posible.

Feto expuesto
directamente a estrs
o a un contaminante

Macho expuesto
a estrs o a un Hembra gestante
contaminante expuesta a estrs
Espermatozoides o a un contaminante
La primera oleada de reprogramacin
epigentica se produce solo unos das
despus de la concepcin, cuando el Embrin incipiente
embrin es una diminuta bola de clulas. formado por ocho clulas

Estrs
o contaminante En el feto, las clulas germinales primordiales (precursoras de vulos
y espermatozoides) pueden experimentar una exposicin directa. Un
segundo proceso de reprogramacin restablece la mayor parte de las
marcas epigenticas de estas clulas para garantizar que solo se acti-
ven los genes apropiados, en funcin del gnero del feto.
 Hijos
Los nuevos rasgos de los hijos podran explicarse por la exposicin
directa que afect a los espermatozoides del padre o a la madre cuando
se hallaban en el tero. Si las clulas germinales primordiales de los hijos
resultaron expuestas, sus vulos o espermatozoides tambin podran
padecer los efectos directos y estos se transmitiran a los nietos. Estric-
tamente hablando, los efectos directos no se heredan.

Efecto directo multigeneracional si la

exposicin se produjo cuando la abuela
estaba embarazada

Herencia transgeneracional
si solo un antepasado
macho result expuesto
Nietos
La autntica herencia transgeneracional puede
aparecer en la tercera generacin si la exposi-
cin afect a un abuelo macho. En los estudios
realizados hasta la fecha se ha observado este
fenmeno con varios tipos de eventos.

Efectos directos Exposicin ancestral: Miedo condicionado

multigeneracionales a un olor no familiar
Rasgo heredado: Intensa reaccin de sobre-
salto cuando aparece el olor

Exposicin ancestral: Dieta rica en grasas

y un frmaco que provoca prediabetes
Rasgo heredado: Intolerancia a la glucosa
y resistencia a la insulina

Efecto directo multigeneracional
sobre vulos o espermatozoides
derivado de las clulas germinales
primordiales expuestas
Herencia transgeneracional
a partir de un antepasado
de cualquier sexo
Bisnietos
En los estudios, los investigadores exponen a hem-
bras gestantes a un compuesto txico o a situaciones
estresantes. A continuacin, las van cruzando hasta
obtener descendientes de por lo menos la cuarta
generacin para demostrar que los nuevos rasgos son
verdaderamente heredables.

Exposicin ancestral: Metoxicloro, vinclozolina

Rasgo heredado: Menor nmero y movilidad de los
espermatozoides; en las hembras, mayor ansiedad

Exposicin ancestral: Dioxina

Rasgo heredado: En los machos, niveles reducidos
de testosterona; en las hembras, esterilidad o par-
tos prematuros

Exposicin ancestral: Bisfenol A

Rasgo heredado: En los machos, niveles reducidos
de testosterona; en las hembras, ovarios anmalos
Herencia transgeneracional a partir
de un antepasado de cualquier sexo o pubertad precoz

Exposicin ancestral: combustible de aviones; DDT

Rasgo heredado: Elevadas tasas de obesidad;
sndrome del ovario poliqustico

Tataranietos
Unos pocos estudios han llegado hasta la quinta generacin
y han descubierto que algunos efectos persisten

Exposicin ancestral: Vinclozolina; DDT

xxxxxxxx

emily cooper

Rasgo heredado: En machos, enfermedades de prstata,

riones y testculos; en hembras, enfermedades de ovarios

Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 29

Viene de la pgina 27
insectos o a una combinacin de bisfenol A
y ftalatos (componentes de los plsticos uti-
lizados en los envases alimentarios y en los
empastes dentales) provocan una serie de
trastornos hereditarios en los descendientes
de cuarta generacin, como anomalas en
la pubertad, obesidad y enfermedades de
los ovarios, los riones o la prstata. He-
mos hallado cientos de alteraciones en la
metilacin del ADN de los espermatozoides
relacionadas con la exposicin. Los efectos
no siguen las pautas de herencia de la gen-
tica clsica, de modo que creemos que las
epimutaciones, y no las mutaciones de la se-
cuencia del ADN, son las causantes de estos
trastornos.
Kaylon Bruner-Tran y Kevin Osteen, de la
facultad de medicina de la Universidad Van- La fumigacin con DDT,una prctica habitual en los aos cuarenta y cin-
derbilt, tambin estudiaron los efectos de la cuenta del siglo xx para controlar la poblacin de mosquitos, podra haber causado
dioxina en ratones y descubrieron que alre- epimutaciones que persisten incluso en algunos de los nios que nacen hoy.
dedor de la mitad de las hijas de las hembras
expuestas eran estriles; entre las que no lo eran, muchas tu- res expuestas daban resultados anmalos en las pruebas de la
vieron partos prematuros. Los problemas en la concepcin y la funcin tiroidea.
gestacin persistieron durante al menos dos generaciones ms. Dado que los trastornos reproductivos y metablicos parecen
En estos estudios se aplican dosis qumicas muy superiores ser las enfermedades ms frecuentes transmitidas por medio
a las que normalmente uno est expuesto en un ambiente con- del epigenoma en los animales experimentales, estos hallazgos
taminado. Pero las investigaciones de Jennifer Wolstenholme y hacen pensar que las dioxinas favoreceran las epimutaciones
otros colaboradores de la facultad de medicina de la Universi- en los humanos. Esta sospecha se reforzara si, en los aos ve-
dad de Virginia han revelado efectos transgeneracionales con nideros, los hijos y nietos de las mujeres expuestas mostrasen
dosis semejantes a las que podran recibir los humanos. Han mayores tasas de esterilidad, obesidad y enfermedades asocia-
descubierto que, cuando se administra bisfenol A a los ratones, das, adems de patrones de metilacin alerados.
el suficiente como para alcanzar valores sanguneos similares Sirvindose de otro experimento natural, Marcus Pembrey,
a los medidos en mujeres estadounidenses gestantes, sus des- de la Universidad de Londres, Lars Olov Bygren, del Instituto
cendientes, hasta la quinta generacin, pasan menos tiempo Karolinska en Estocolmo, y sus colaboradores han llevado a
explorando sus jaulas y ms tiempo interaccionando con otros cabo una fascinante serie de estudios con los datos sobre unas
ratones. Se sospecha que tal conducta se debe a una alteracin 300 personas nacidas en 1890, 1905 y 1920 en verkalix, en
en la actividad de los genes de la oxitocina y la vasopresina, los Suecia, as como sobre sus padres y abuelos. Los investigadores
cuales influyen en el comportamiento social. Si bien los efectos compararon los registros de mortalidad de los sujetos con las
parecen asociarse a cambios en la metilacin del ADN (igual que estimaciones del suministro de alimentos al pueblo, que durante
en nuestro estudio con bisfenol A), los datos que respaldan esta el siglo xix atraves varios bienios en los que a una buena co-
afirmacin siguen siendo indirectos. Tal vez podran intervenir secha le sigui la prdida de los cultivos. Comprobaron que las
otras modificaciones epigenticas. mujeres cuyas abuelas paternas haban padecido de nias uno
En la actualidad se estn llevando a cabo estudios que po- de estos ciclos de abundancia-hambruna presentaban una mayor
dran determinar si las epimutaciones perjudican a varias ge- frecuencia de enfermedades cardiovasculares letales.
neraciones humanas, como ocurre en los roedores. Una de estas Curiosamente, ese incremento no se hall en los hombres,
investigaciones est centrada en un desafortunado experimento ni en aquellas mujeres cuyas abuelas y abuelos maternos sopor-
natural. En 1976, una explosin de una planta qumica en Seveso, taron una repentina escasez de alimentos. Por varios motivos,
Italia, expuso a la poblacin a las mayores concentraciones de esta extraa pauta hereditaria apunta con fuerza a la influencia
dioxina jams registradas tras un vertido de este compuesto. de la epigentica y, ms concretamente, a un fenmeno cono-
Los cientficos midieron la cantidad de dioxina en la sangre de cido como impronta gentica. Se han realizado observaciones
casi 1000 mujeres afectadas y, desde entonces, han realizado un similares en los descendientes de una poblacin holandesa que
seguimiento sobre su estado de salud. padeci hambruna durante la Segunda Guerra Mundial.
En 2010 informaron que, cada vez que la cantidad de dioxina
recibida por una mujer se multiplicaba por 10, el tiempo medio La impronta epigentica de los progenitores
que necesitaba para quedarse embarazada se incrementaba en A pesar del creciente nmero de pruebas, muchos bilogos to-
un 25 por ciento, y el riesgo de esterilidad se duplicaba. En 2013, dava se resisten a aceptar la idea de que las epimutaciones
el equipo tambin observ que las mujeres menores de 13 aos inducidas por el ambiente se puedan fijar en la lnea germinal.
en el momento del accidente presentaban, al llegar a adultas, La hiptesis parece contradecir una idea muy consolidada, segn
un riesgo dos veces superior de sufrir sndrome metablico (un la cual durante el proceso de reproduccin casi todas las marcas
conjunto de alteraciones que predisponen a padecer diabetes epigenticas son suprimidas del ADN y, ms tarde, se vuelven
corbis

y cardiopatas). Descubrieron que muchas nietas de las muje- a aadir, no en una, sino en dos ocasiones. Estos mecanismos

30 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014

limpiaran cualquier epimutacin adquirida antes de que pu-
diese causar problemas en la siguiente generacin. Tal creencia
fue uno de los otros motivos por los que nuestros hallazgos de
2005 despertaron el acalorado debate. Las eliminaciones s se
producen, pero an se desconoce con qu magnitud.
La primera tanda de ellas tiene lugar unos das despus de
la concepcin. Los grupos metilo son retirados de los cromoso-
mas, un proceso que confiere a las clulas madre embrionarias
la capacidad de generar cualquier tipo de clula. Posteriormente,
mientras el feto empieza a desarrollarse, se vuelven a aadir las
marcas. A medida que las clulas se dividen y especializan apa-
recen patrones caractersticos de metilacin en cada tipo celular,
los cuales ayudan a adquirir las funciones particulares.
Sin embargo, unos pocos genes se libran de estas primeras
eliminaciones. Los bilogos se refieren a ellos como genes con
impronta materna o paterna, porque conservan las marcas
epigenticas que garantizan que solo se utilice la copia del gen
de la madre o la del padre para la sntesis de una protena. Por
ejemplo, en mis hijos el gen IGF2, que codifica una hormona
importante para el crecimiento del feto, solo es activo en el
cromosoma que han heredado de m. La copia del gen proce-
dente de su madre est desactivada por la accin conjunta de
la metilacin del ADN y de una forma de ARN no codificante.
La segunda fase de eliminaciones epigenticas y reprogra-
macin empieza ms tarde, cuando el feto de rata alcanza el
tamao de la cabeza de un alfiler, o el humano el de un guisante.
En este momento las clulas germinales primordiales comien-
zan a aparecer en las gnadas recin formadas del embrin (es
cuando administramos vinclozolina u otros contaminantes a
nuestros animales experimentales). En las ratas, este perodo
dura alrededor de una semana; en los humanos abarca desde la
sexta hasta la decimoctava semana del embarazo.
Se cree que la segunda fase resulta drstica; se suprimen las
marcas de metilo incluso en los genes con impronta de las clu-
las precursoras de vulos y espermatozoides. Sin embargo, ms
adelante se vuelven a aadir para establecer el patrn apropiado
en cada sexo: en las hembras, los cromosomas que formarn
parte de los vulos adquieren un patrn de metilacin materno,
mientras que en los machos los cromosomas que irn a parar a
los espermatozoides adquieren un patrn paterno. El proceso
evita que cualquier descendiente reciba dos copias activadas
o dos copias desactivadas de los genes con impronta, ya que se
necesita una de cada.
El mecanismo que restablece las marcas en los genes con
impronta podra verse afectado por agresiones ambientales y
fijar nuevas epimutaciones en la lnea germinal. Si alguna cir-
cunstancia ya sea una contaminacin, un desequilibrio hor-
monal provocado por el estrs o una deficiencia nutricional que
altera el metabolismo afecta al embrin cuando el segundo
barrido est a punto de iniciarse, podra determinar qu marcas
se suprimen para siempre y cules no, o cules se restablecen
al final de la fase de reprogramacin.
Probablemente, la mayora de las epimutaciones apenas
tienen consecuencias o se corrigen en la siguiente generacin,
pero toda regla tiene su excepcin. Si una epimutacin en una
clula de la lnea germinal queda protegida durante la reprogra-
macin del epigenoma, tal como sucede en un gen con impronta,
puede mantenerse hasta afectar a la siguiente generacin, y
quizs tambin a las posteriores.
Si la idea es correcta, la herencia epigentica podra tener
importantes repercusiones en medicina. Algunos cientficos
estn investigando si los obesgenos (compuestos ambien-
tales que alteran el metabolismo humano y hacen ganar peso)
aumentan el riesgo de obesidad de una forma que podra he-
redarse. El ao pasado, Bruce Blumberg y sus colaboradores
de la Universidad de California en Irvine demostraron que las
hembras gestantes de ratn que haban bebido agua contami-
nada con tributilina (un compuesto muy utilizado para evitar
la adherencia de diversos organismos en el casco de los barcos)
tuvieron cras propensas a desarrollar un mayor nmero de
clulas adiposas e hgados grasos. Las alteraciones persistieron
durante dos generaciones ms, un efecto que halla su explica-
cin ms sencilla en una epimutacin. Por tanto, aunque no
cabe duda de que en los ltimos cincuenta aos los cambios
en el estilo de vida y en la disponibilidad de alimentos son
los principales responsables del incremento de la obesidad, la
diabetes y otras enfermedades de los pases ricos, cabra pen-
sar que algunas exposiciones antiguas han aumentado nuestra
vulnerabilidad ante esos males.
Pongamos el ejemplo de pases como Estados Unidos, donde
durante los aos cuarenta y cincuenta del siglo xx los nios
estuvieron expuestos al DDT. En nuestros experimentos resul-
taba revelador el hecho de que, al inyectar DDT a los animales,
ms de la mitad de los descendientes de la cuarta generacin
(bisnietos) padecern obesidad, a pesar de que la segunda gene-
racin presentaba un tamao normal. La epigentica pareca ser
la culpable. De igual modo, en las tres generaciones posteriores
a los aos cincuenta, la tasa de obesidad entre los estadouniden-
ses adultos ha aumentado de manera espectacular, y hoy en da
supera el 35 por ciento.
Si el ambiente puede provocar cambios transgeneracionales
a largo plazo en la actividad gnica sin alterar la secuencia
codificante del ADN, entonces habr que ampliar el concepto
clsico de la evolucin (el lento proceso de mutaciones aleatorias
que son seleccionadas porque favorecen la reproduccin o la
supervivencia). Incluso puede que la herencia epigentica llegue
a explicar por qu surgen nuevas especies con ms frecuen-
cia de lo que cabra esperar, teniendo en cuenta lo improbable
que resultan las mutaciones genticas ventajosas. Los cambios
epigenticos parecen producirse con una frecuencia mil veces
mayor. El efecto ms importante de las marcas epigenticas, y
quiz la razn misma de su existencia, podra ser el de aumentar
tremendamente el nmero de variantes individuales en una
poblacin. Ms tarde, la seleccin natural se encargara de ele-
gir los mejor adaptados de entre ellos para que proliferen y se
perpeten, junto con su genoma y epigenoma.
PARA SABER MS
Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease
etiology.Michael K. Skinner, Mohan Manikkam y Carlos Guerrero Bosagna
en Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, n.o 4, pgs. 214-222, abril
de 2010.
Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes
in mammals.Lucia Daxinger y Emma Whitelaw en Nature Reviews Genetics,
vol. 13, n.o 3, pgs. 153-162, marzo de 2012.
Genomic imprinting in mammals.Denise P. Barlow y Marisa S. Bartolomei
en Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 6, n.o 2, art. a018382,
febrero de 2014.
en nuestro archivo
El genoma oculto.W. Wayt Gibbs en IyC, enero de 2004.
La impronta gentica.R. L. Jirtle y J. R. Weidman en MyC n.o 26, 2007.
Interruptores ocultos en la mente.Eric J. Nestler en IyC, febrero de 2012.
Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 31