Q FARMACEUTICA

CAP 02. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTES

PIRIDINA

INTRODUCCION
REACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA
R. CON OXIDANTES
R. DE SUSTITUCION NUCLEOFILA
R. DE METALACION
R. CON REDUCTORES
OTROS PROCESOS
DERIVADOS
SINTESIS
SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 1

DERIVADOS DE PIRIDINA EN PROCESOS BIOLGICOS

4
5 3

6 2
N
1
OH Piridina
O
HO O
N H2 OH N
H
N H2 C H3
N H3C N N
+
Niacina N
Piridoxina O Nicotina
(Nicotinamida)

O
O OH N H2
O P HO N
O
P O O N
O
O N

OH
HO
Nicotinamida adenina dinucletido fosfato
(NADP)
2

1
HERBICIDAS Y FARMACOS

C H3
+ Cl
N
O
C H3 N
O S N Cl
Cl Cl HN I

Cl N Cl N N + N
+ H N OH
N Cl
Davicil N C H3 H
C H3 Epibatidina
(herbicida) (analgsico) Nemertelina Prialdoxima
Paraquat (neurotxico)
(herbicida) (antidoto)

N
Cl
O O O
OH N S Cl
H 3C H 3C
O O CH3 H
N O N
O
H3C N NH2
H N O
Cl
H3C
Amlodipino
(antihipertensivo) Vismodegib N
H3C H Perampanel
FYCOMPA ERIVEDGE
O Curis/Genentech (lanz 2012)
H H Eisai (lanz 2012)
(Anticonvulsivante) (Anticancer)
H3C O
Abiraterona acetato
ZYTIGA
Institute of Cancer Res.(lanz. 2011) 3
(Anticancer)

SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE N

1. Protonacin

pKa= 5.2
pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6

2. Otras reacciones con electrfilos: Nitracin, aminacin, halogenacin etc

-
BF4

Br2

CCl4

2
SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE N

3. Formacion de N-oxidos

AcOH, H2O2

Mecanismo del proceso

Acido peractico

Para que sirven los N-oxidos?

SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE N

4. Sulfonacin
En presencia de H2O se hidroliza

H
CH2Cl2 O
N N
+
O -O
H
O O O S O S
S N HO O
t.a
O O

Sulfonato de piridinio A)
Es un agente N
sulfonante suave H
B) HCl
OH
N S
H O O

3
SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE N

5. Acilacin
-

DMAP
MeCN

RNH2 R-OH

Muy utilizada en procesos de esterificacin

con otros derivados de cido, como anhidridos

SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE N

8. Alquilacion SN

I-Me

Acetona, t.a
+bsica, -nuclefila
Favorece eliminacin

4
SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE C

2. Nitracin

HNO3c H2SO4
Condiciones drsticas
300C, 24h y mal rendimiento
6%

O2N+BF4-
Efecto -I
MeCN, calor 77% Condiciones no cidas

I. estrico
9

SUSTITUCION ELECTROFILA SOBRE C

3. Sulfonacin H2SO4c

RTO
oleum

H2SO4c
HgSO4 70%

4. Halogenacin

60%oleum -

Cl2

AlCl3
10

5
REACCIONES CON OXIDANTES

O2, 4 atm
DMF, ta

70%

SeO2

piridina 76%
110C

11

REACCIONES CON NUCLEOFILOS

SN con desplazamiento de hidruro

1. Alquilacin y arilacin

Ph-Li O2
Ph

N
_ H N Ph
N

+ HO
Li

12

6
REACCIONES CON NUCLEOFILOS

2. Aminaciones (Reaccin de Chichibabin)

-
Na H2N -H2

_
-
Na
Na

H2O

13

REACCIONES CON NUCLEOFILOS

SN con desplazamiento de haluro

Los halgenos en posicion 2 4 (tambien otros grupos) pero no en posicin 3
son susceptibles de ser desplazados por Nu, via Adicin-eliminacin.

Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X

b) Nucleofugacidad como grupo saliente

Nu
+ F>Cl mejores grupos salientes en SN aromtica

Nu

Por que no en posicin 3?

14

7
REACCIONES CON NUCLEOFILOS
SN con desplazamiento de haluro

Ph-SH
Et3NH+Cl-
Et3N _
100C

MeOH

NaCl
_

:NH3 (g)
_ H4NCl
6-8 Kbar, RT
_

:NH3 ac PhLi

Et2O
160C 15
-10C

REACCIONES CON BASES

Halopiridinas, litiacin

Bu-Li
Et2O H2O

-78C THF, -78C

80%

H2O
HCl

61%

16

8
REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES

Reduccin cataltica:

H2/ Pt
Tambien Ni Raney
AcOH, t.a.

piperidina

Hidruros metlicos

ConNaBH4 no hay reaccin

ConLiAlH4

LiAlH4

17

HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS. ESTRUCTURA

18

9
HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS. REACTIVIDAD

1- Con E+ sobre N u O: Protonacin

2- SE sobre C
3- Desprotonacin y reacciones con E+
4- Sustitucin del O, N

1. Con E+ sobre N/O: Protonacin

OH +
H OH H
+

N pKa = 5.2 N O
N +
H +N OH
H H
pKa = 0.8
O OH
+
H
Salvo excepciones, NO reaccionan con otros E+
por N u O
N N
H +
H

19

SUSTITUCIN ELECTROFILA SOBRE CARBONO

SE ms fcil que en la piridina

HNO3
H2SO4
100C

38%

Cl2
H2O

t.a.

80%

H2CO
Me2NH

HCl 70%
H2O,
100C 20

10
REACCION CON BASES

3. Deprotonacion y reaccin con E+

NaH
Base fuerte

-
Acidos dbiles (pka=11)
Aniones
bidentados
Base fuerte

21

REACCION CON BASES

N-Sust. Sales de metales alcalinos O-Sust. Sales de Plata
Con haluros primarios Haluros secundarios

Diazometano
NaOCH3

Me2SO4
74%

NaOCH3 IMe

KOH

Sustitucin del oxgeno

H2, C/Pd

NH3
22

11
AMINOPIRIDINAS. REACCIONES

1- Reacciones con E+ por el N:

1.1 Protonacin
1.2 Alquilacin
1.3 Acilacin

2- SE sobre C
3- Reacciones en el N exocclico

Reacciones con E+ sobre el N

1.1 Protonacin
Acidos
muy
fuertes

pKa = 7.2 6.6 9.1

Se protonan en N cclico
y son monobsicas

23

AMINOPIRIDINAS. REACCIONES

1.2 Alquilacin A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cintico

IMe a) NH2Na

b) PhCH2Br
Cuant.
72%

1.3 Acilacin Producto de control termodinmico

a) Ac2O
Et3N
b)H2O

AcO-
AcO-
50%

24

12
AMINOPIRIDINAS. REACCIONES

2. SE sobre C Ms fcil que en Py : En o- y p-respecto al NH2

3. Reacciones en el N exocclico F

N
N
NH 2 +N F
NaNO2

OH
O
N HCl, 0C
N

N
H

25

ALQUILPIRIDINAS. REACCIONES

Acidez en los H de los alquilos adyacentes al anillo: Se pueden desprotonar con las bases adecuadas.

Base
Amiduros metlicos
_
Alquillitios

Base

_ Situaciones competitivas:
El anion dependera de contrain
_ y disolvente
Base
etc

Orden de acidez: ismero > ismero >>>>>>>> ismero

26

13
ALQUILPIRIDINAS. REACCIONES
EJEMPLOS
Estos aniones (enaminatos semejantes a enolatos) son Nu y pueden reaccionar
con E adecuados

PhLi Ph-CO-OEt
O
Li
N C H3 N N Ph

NO2
CH3 C H 2 Na+
+
N H 2 Na nPro-O-NO2

N NH3 liq N N
a) CO2
PhLi b) HCl, EtOH O
Li
N C H3 N N OEt

J. J. Vaquero y col. Tetrahedron Lett.1999 27

VINIL Y ALQUINIL PIRIDINAS

EtONa
EtOH

vinilpiridina reflujo

33%

base de
Mannich

MeONa
MeOH

reflujo
_ 89%
MeO

28

14
ALDEHIDOS, CETONAS, ACIDOS Y ESTERES PIRIDINICOS
Reactividad anloga a los derivados bencnicos: No interaccionan mesomericamente
con el N piridinico.

ac picolnico ac nicotnico ac isonicotinico forma zwitterionica

_ b) H2O, base

H+

b) H2O, base
29

SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO

_
Nu

Paso muy favorable

base E+

Muy estable

30

15
SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO

1. Adiciones Nu

1.1 Adicin Nu de OH y oxidacin a 2-piridonas

1.2 Reduccin
1.3 Adicin de organometlicos
1.4 Otras adiciones nucleofilas: Sales de N-alquil
Sales de N-acil
Sales de N-alcoxi

2 . Piridinios con grupos alquilo

1. Adiciones Nu

1.1 Adicin Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas

Fe3+ Fe2+
NaOH
K3Fe(CN)6, H2O OH

+ N N H N O
H (Fe3+)
C H3 C H3 C H3
31

SALES DE PIRIDINIO. REDUCCION

Hidrogenacin cataltica

H2/ Pt

N 95%
+ N EtOH, pa, ta
CH3 CH3

Reduccin con NaBH4

H+

NaBH4
+
+ N EtOH N _
N
+
N N
CH3 _ CH3 CH3 CH3
CH3 [H ]
[H ]
P.mayoritario P.minoritario

Reduccin con otros agentes

O H H O Condiciones fisiolgicas

R Na2S2O4 R
NaDP+ NaDPH
+ N N
CH3 CH3 NaD + NaDH
32

16
SALES DE PIRIDINIO. SN ORGANOMETALICOS
C H3 CH3 C H3

R-Li Oxidante
R
+N N H +N R
C H3 C H3 C H3

C H3 C H3
C H3
AgNO3
H3C MgBr
Et
N H +N Et
+ N Et 2O, reflujo
C H3 C H3 Ag C H3

H
MgBr

+N Et2O, 5% CuI, -20C

N En muchos casos
O O 50% se obtienen mezclas
O O

H2C MgBr H
N C H2
THF 33
HO O 81%

SALES DE PIRIDINIO. SUSTITUCION NUCLEOFILA

Adiciones a 2- (c. cintico) o a 4- (c. termodinmico), dependiendo de reactivos y condiciones.

H
+ H
N N

H H
THF H
+ N
N
H N N
Ph O 53% y trazas de 2-

Ph O Ph O

Et EtOOC COOEt
O O
NO2 Et H
O O NO2

+ N N
CH3 NaOCH3/CH3OH
CH3

34

17
SALES DE PIRIDINIO CON GRUPOS ALQUILO

Base En sales cuaternarias de alquilpiridinas,

la deprotonacin puede conseguirse en
condiciones mucho mas suaves

Anhidrobase. Forma resonante

SIN separacin de carga.

a )piperidina,
EtOH
I-Me b) Benzaldehido
95%

Ac2O/ AcOH
Benzaldehido
64%

Estirilpiridina
35

N-OXIDOS DE PIRIDINA

+ 1. Preparacin de N-oxidos
2. Reduccin de N-xidos
3. Reacciones con E por el O: Alquilacin
_ Reactividad de sales de N-alcoxipiridinio
+
4. SE en el anillo
_ 5. Reacciones con Nu
_ 6. Otras reacciones
+ + +

1. Preparacin de N-oxidos

Acido peractico

36

18
N-OXIDOS DE PIRIDINA. REDUCCION

Existen muchos mtodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenacin cataltica etc)

Pero muchos afectan a otros grupos funcionales presentes

H2/ Pd

NO2 N NH 2
+N EtOH

O

Los mtodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente

N+ NO2 O
Cl Cl
NO2 P P
+N O
P

N NO2 Cl Cl
Cl
O Cl Cl Cl Cl
C H3
C H3
Ph
Ph Ph Ph
P P
Ph O
+ N Ph

N
O
37

N-OXIDOS DE PIRIDINA. SUSTITUCION ELECTROFILA

PhCH2Cl

N N 80%
+ EtOH +
O C6 H5
O

sales de alcoxipiridinio

Reaccin con bases fuertes e H en posicin adecuada

O H
NaOH N
N N+
+ Ph
O H O
C H
H Sintesis de aldehidos
Ph Ph

Reaccin con Nu dbiles como tiofenxido, anilinas y acetato

N R-SH SR
+ N
+
O NaOH O

R

R 38

19
SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO. SUSTITUCIN NUCLEOFILA

a) Adiciones "normales" dependiendo del tamao del Nu y del impedimento estrico

NaCN

H2O rel. 1:3

0-20
C

NaCN
NaCN
H2O
50% H2O
0-20C 60%
0-20C

39

N-OXIDOS DE PIRIDINA. SUSTITUCION ELECTROFILA

H NO2 NO2
CH3 HNO
3 CH3 CH3
H2SO4
N
+ 100C N N 66%
O + +
O O
O O
Br2 oleum S
Br OH
oleum HgSO4

N 70C N 240C N
+ + + 63%
O 60% O O

40

20
N-OXIDOS DE PIRIDINA. APERTURA Y CIERRE DE ANILLO

PhMgBr Ac2O
THF, -50C H t.a. calent.

N N Ph N Ph
+
O
OH OH 45%

N Ph N Ph
N Ph
O O O O
46%

C H3 C H3

41

N-OXIDOS DE PIRIDINA. TRANSPOSICIONES CON ANHIDRIDOS

H3O+

Con alquilos en 2- o 4-

_
100C AcO

Transposicin 70%
sigmatrpica

42

21
 SINTESIS DE PIRIDINAS

1- Compuesto 1,5-dicarbonilico +NH3

2- Compuesto 1,3-dicarbonlico + aldehido + amoniaco (sintesis de Hantzsch)

3- Compuesto 1,3-dicarbonlico + 3-aminoenona ( o 3-aminoacrilato)

1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3

Se obtienen 1,4 DHP

que se pueden oxidar

NH3

43

1. 1,5-DICARBONILO+AMINA O AMONIACO
;

_
-OH

[O]

44

22
UN EJEMPLO DE SINTESIS A PARTIR DE 1,5-DICARBONILO

170C

Michael
NH3
EtOH
HNO3
60%

NH2OH
EtOH

80%
45

2. 1,3-DICARBONILO+AMINA O AMONIACO (HANTZSCH)

Nifedipino Amlodipino
Nicardipino
(Bayer, 1969) (Pfizer, 1986)
(Yamanouchi, 1976)

NH3

Dos posibles vas

46

23
 2. 1,3-DICARBONILO+AMINA O AMONIACO (HANTZSCH)

Va A

Cond.aldlica Ad. Michael

Base

NH3

2. 1,3-DICARBONILO+AMINA O AMONIACO (HANTZSCH)

;

Via B

Cond.aldlica Formacin
Enamina NH3
Base
Ad. Michael

48

24
 3. 1,3-DICARBONILO + 3-AMINOENONA O 3-AMINOACRILATO
;

Distintas combinaciones de reactivos

_
_

49

3. 1,3-DICARBONILO + 3-AMINOENONA O 3-AMINOACRILATO

;

-H+ __ -H+

_
_
-OH

_
-OH

50

25
 3. 1,3-DICARBONILO + 3-AMINOENONA O 3-AMINOACRILATO
;

Enamina Iminio

51

52

26