Cost-effectiveness of intensive insulin therapy

for type 2 diabetes: a 10-year follow-up of the

Kumamoto study.
Wake N1, Hisashige A, Katayama T, Kishikawa H, Ohkubo Y, Sakai M, Araki E, Shichiri M.

Author information

Abstract

To evaluate the cost and effectiveness of intensive insulin therapy for type 2 diabetes on the
prevention of diabetes complications in Japan, we performed economic evaluation based on a
randomized controlled trial. A total of 110 patients with type 2 diabetes were randomly assigned
into two groups, a multiple insulin injection therapy (MIT) group or a conventional insulin
injection therapy (CIT) group, and were followed-up for 10 years. Economic evaluation (cost-
consequences analysis) was applied to evaluate both health and economic outcomes. As outcome
measures for effectiveness of intensive insulin therapy, the frequency of complications, such as
retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular event, and diabetes-related death, was
used. For estimating costs, a viewpoint of the payer (the National Health Insurance) was adopted.
Direct medical costs associated with diabetes care during 10 years were calculated and evaluated.
In a base case analysis, all costs were discounted to the present value at an annual rate of 3%.
Sensitivity analyses were carried out to assess the robustness of the results to changes in the
values of important variables. MIT reduced the relative risk in the progression of retinopathy by
67%, photocoagulation by 77%, progression of nephropathy by 66%, albuminuria by 100% and
clinical neuropathy by 64%, relative to CIT. Moreover, MIT prolonged the period in which
patients were free of complications, including 2.0 years for progression of retinopathy
(P<0.0001), 0.3 years for photocoagulation (P<0.05), 1.5 years for progression of nephropathy
(P<0.01) and 2.2 years for clinical neuropathy (P<0.0001). The total cost (discounted at 3%) per
patient during the 10-year period for each group was $30310 and 31525, respectively. The
reduction of total costs in MIT over CIT was mainly due to reduced costs for management of
diabetic complications. Our results show that MIT is more beneficial than CIT in both cost and
effectiveness. Therefore, MIT is recommended for the treatment of type 2 diabetic patients who
require insulin therapy as early as possible from the perspective of both patients and health
policy
Cost-effectiveness of insulin analogs.
Brixner DI1, McAdam-Marx C.

Author information

Abstract

OBJECTIVE:

To examine the cost-effectiveness of analogs versus human insulins, citing primarily studies
conducted in the United States.

STUDY DESIGN:

The use of insulin analogs in type 1 and type 2 diabetes mellitus provides a better balance
between glycemic control and hypoglycemia compared with human insulins, with the resultant
potential to reduce the costs of treatment of hospitalization and chronic complications. The lower
incidence of hypoglycemia seen with analogs versus human insulins may help to overcome
barriers to insulin acceptance among patients with type 2 diabetes mellitus. In type 2 diabetes
mellitus, prompt initiation or intensification of insulin therapy could save costs by delaying the
development of complications.

METHODS:

The cost-effectiveness of analogs was analyzed through a literature review. Searches were
conducted in PubMed to identify articles in the past 5 years with the name of any insulin analog
plus the word cost or economic in the title or abstract. American Diabetes Association abstracts
for 2005 to 2007 were also searched.

RESULTS:

Pharmacoeconomic modeling studies have consistently shown that insulin analogs provide gains
in quality-adjusted life-years at costs well below accepted cost-effectiveness limits. In these
studies, increased prescription costs were offset by reductions in complications. Retrospective
analyses of healthcare databases have also shown cost-effectiveness for analogs versus human
insulins, primarily because of lower inpatient care costs.

CONCLUSION:

Treatment with insulin analogs has been demonstrated to be cost-effective versus other options
over time and is an appropriate investment of healthcare dollars.
Safety, effectiveness, and cost effectiveness of
long acting versus intermediate acting insulin
for patients with type 1 diabetes: systematic
review and network meta-analysis
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5459 (Published 01 October 2014) Cite this as: BMJ
2014;349:g5459

Article
Related content
Metrics
Responses

1. Andrea C Tricco, research scientist1,

2. Huda M Ashoor, research coordinator1,
3. Jesmin Antony, research coordinator1,
4. Joseph Beyene, biostatistician2,
5. Areti Angeliki Veroniki, post-doctoral fellow1,
6. Wanrudee Isaranuwatchai, research associate1,
7. Alana Harrington, research assistant1,
8. Charlotte Wilson, research coordinator1,
9. Sophia Tsouros, research assistant1,
10. Charlene Soobiah, graduate student1,
11. Catherine H Yu, endocrinologist1,
12. Brian Hutton, research scientist3,
13. Jeffrey S Hoch, associate professor of health policy1,
14. Brenda R Hemmelgarn, professor of medicine4,
15. David Moher, research scientist3,
16. Sumit R Majumdar, professor of medicine5,
17. Sharon E Straus, professor of medicine16

Author affiliations

1. Correspondence to: S E Straus sharon.straus@utoronto.ca

Accepted 22 August 2014

Abstract

Objective To examine the safety, effectiveness, and cost effectiveness of long acting insulin for
type 1 diabetes.

Design Systematic review and network meta-analysis.

Data sources Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase, and grey
literature were searched through January 2013.

Study selection Randomized controlled trials or non-randomized studies of long acting

(glargine, detemir) and intermediate acting (neutral protamine Hagedorn (NPH), lente) insulin
for adults with type 1 diabetes were included.

Results 39 studies (27 randomized controlled trials including 7496 patients) were included after
screening of 6501 titles/abstracts and 190 full text articles. Glargine once daily, detemir once
daily, and detemir once/twice daily significantly reduced hemoglobin A1c compared with NPH
once daily in network meta-analysis (26 randomized controlled trials, mean difference 0.39%,
95% confidence interval 0.59% to 0.19%; 0.26%, 0.48% to 0.03%; and 0.36%, 0.65%
to 0.08%; respectively). Differences in network meta-analysis were observed between long
acting and intermediate acting insulin for severe hypoglycemia (16 randomized controlled trials;
detemir once/twice daily versus NPH once/twice daily: odds ratio 0.62, 95% confidence interval
0.42 to 0.91) and weight gain (13 randomized controlled trials; detemir once daily versus NPH
once/twice daily: mean difference 4.04 kg, 3.06 to 5.02 kg; detemir once/twice daily versus NPH
once daily: 5.51 kg, 6.56 to 4.46 kg; glargine once daily versus NPH once daily: 5.14 kg,
6.07 to 4.21). Compared with NPH, detemir was less costly and more effective in 3/14 cost
effectiveness analyses and glargine was less costly and more effective in 2/8 cost effectiveness
analyses. The remaining cost effectiveness analyses found that detemir and glargine were more
costly but more effective than NPH. Glargine was not cost effective compared with detemir in
2/2 cost effectiveness analyses.

Conclusions Long acting insulin analogs are probably superior to intermediate acting insulin
analogs, although the difference is small for hemoglobin A1c. Patients and their physicians
should tailor their choice of insulin according to preference, cost, and accessibility.

Systematic review registration PROSPERO CRD42013003610.

Introduction

To treat hyperglycemia associated with type 1 diabetes, insulin is administered; isophane insulin
(neutral protamine Hagedorn (NPH)) and zinc insulin (lente) have been used commonly since the
1950s. Newer insulin analogs (for example, glargine, detemir) are reported to have a longer
duration of action and less between patient variability1; they have been available since the early
2000s.

Some evidence suggests that the newer long acting insulin analogs such as glargine and detemir
might be more effective and safer than intermediate acting insulin (NPH and lente).2 3 4 5
Although systematic reviews exist on this topic,2 3 4 only efficacy data from randomized trials
were analyzed and comparative effectiveness data from observational studies were not included.
Furthermore, cost effectiveness data were not considered in these reviews.2 3 4 We did a
systematic review and network meta-analysis to examine the comparative effectiveness, safety,
and cost effectiveness of long acting insulin versus intermediate acting insulin for patients with
type 1 diabetes.
Methods

Protocol

We developed a systematic review protocol using the Preferred Reporting Items for Systematic
reviews and Meta-Analysis for Protocols.6 We revised the protocol following feedback from
decision makers at the British Columbia Ministry of Health who had posed the query. The final
protocol was published and registered with PROSPERO (CRD42013003610).7 8 Our methods
are briefly described here.

Eligibility criteria

We included studies of long acting insulin analogs (glargine and detemir) compared with each
other or with intermediate acting insulin (NPH and lente) administered to adults with type 1
diabetes. We excluded studies of pre-mixed insulin preparations. Experimental (randomized
clinical trials, quasi-randomized trials, non-randomized trials), quasi-experimental (interrupted
time series, controlled before and after study), and observational (cohort) study designs were
eligible for inclusion.

We worked with decision makers from the British Columbia Ministry of Health to select the
outcomes that were most relevant to them.7 The primary outcome was glycated hemoglobin
(A1c); secondary outcomes included severe hypoglycemia (as defined by the authors), serious
hyperglycemia (as defined by the authors), weight gain, quality of life, microvascular
complications, macrovascular complications, all cause mortality, incident cancers, and cost
effectiveness. We imposed no restrictions related to publication status or date, and we attempted
to translate non-English articles.

Literature search

The literature search included Medline, Embase, and the Cochrane Central Register of
Controlled Trials, supplemented by searching trial registry websites, conference abstracts, and
the reference lists of included studies and relevant reviews.2 3 4 We did forward citation
searching in Web of Science and searched the 10 most relevant citations in PubMed for all
studies fulfilling our eligibility criteria. The Medline search was peer reviewed and published
previously.7 9 The other search strategies can be obtained from the authors on request. All
searches were executed on January 8, 2013.

Screening

After a calibration exercise, two reviewers (ACT, HA, CS, AH, CW, ST, GS) independently
screened each citation and subsequent full text article. Conflicts were resolved by discussion for
all levels of screening.

Data items
We abstracted data for characteristics of studies and patients and for outcome results. For cost
effectiveness studies, data items included study characteristics (for example, intervention,
comparator, perspective, currency) and results (for example, incremental cost effectiveness
ratios, cost per quality adjusted life year, cost per life year). We derived incremental cost
effectiveness ratios for studies reporting the difference in both effectiveness and cost between the
intervention and control groups by using the following formula: (cost of the interventioncost of
the comparator)/(effectiveness of the interventioneffectiveness of the comparator).10

Data abstraction and quality/risk of bias appraisal

We appraised quality and risk of bias by using the Cochrane risk of bias tool for randomized
controlled trials,11 the Newcastle-Ottawa scale for cohort studies,12 and a 10 item tool
developed by Drummond and colleagues for cost effectiveness studies.10 We used the McHarm
tool to examine the reporting of adverse drug reactions in the studies that reported harms.13
After calibration of the data abstraction process, two team members (HA, JA, CS, AH, CW)
independently abstracted and appraised each of the included studies. Conflicts were resolved by
discussion. We contacted authors for missing data or clarifications. Finally, two team members
(ACT, HA) reviewed all data to ensure accuracy before analysis.

Synthesis

We did random effects pairwise meta-analysis using the odds ratio effect measure for
dichotomous data and the mean difference for continuous data, when at least two studies
examined the same intervention and comparator for a particular outcome. For dichotomous
outcomes in which studies reported 0 events in one treatment arm, we added 0.5 to the numerator
and 1 to the denominator. Studies reporting 0 events in all treatment arms for a particular
outcome were excluded from the analysis.

When sufficient data were available (that is, at least five studies reported the same outcome with
most relevant treatment comparisons examined), we did random effects network meta-analysis.
We summarized the evidence by using a network diagram for each outcome. We assumed a
common within network estimate for heterogeneity and estimated it with the restricted maximum
likelihood method.14 We assessed the transitivity assumption by examining the comparability of
the distribution of the treatment effect modifiers across comparisons,15 including hemoglobin
A1c levels (<8% v 8%), crossover trials, pregnancy, and quality of studies according to the
Cochrane risk of bias tool.11 We evaluated whether consistency existed between direct and
indirect evidence, and between studies involving different sets of treatments for the same
comparison, by using the design by treatment interaction model for the network.16 We assessed
inconsistency locally in the network by using the loop specific method.17 We used sub-group
and sensitivity analysis to explore important network inconsistency.

We calculated the network meta-analysis summary treatment effects with their 95% confidence
intervals and 95% predictive intervals. We calculated the predictive intervals for the summary
treatment effects to capture their uncertainty and the magnitude of the heterogeneity in the
network.18 The predictive intervals provide intervals within which the estimated treatment effect
of a future study is expected to lie.19 To visually assess the presence of heterogeneity, small
study effects, and bias (including publication bias) in the network, we applied the comparison
adjusted funnel plot.18 To account for the fact that each study estimates the relative effect of
different treatments, we ordered the treatments from oldest to newest, and we used the fixed
effects model, as the random effects model is more affected by small study effects. We used the
surface under the cumulative ranking curve to rank the treatments.20 We did pairwise meta-
analysis with the metafor package in R software and network meta-analysis by using the method
of multivariate meta-analysis in Stata with the mvmeta command.21 22

We considered NPH administered twice daily to be usual care (that is, the reference standard).
We grouped treatments into nodes with input from clinicians and examined the robustness of the
selected treatment nodes by sensitivity analysis. Specifically, we entered the insulin analogs
separately in the analysis without considering daily frequency (glargine versus detemir versus
NPH) and then with daily frequency (glargine once daily, glargine twice daily, and so on).

To compare the economic results across the cost effectiveness studies, we converted costing data
to 2012 international United States dollars (USD). All costs were converted to US dollars and
adjusted for inflation by using the consumer price index for medical care in the United States.23
24

Results

Literature search

The literature search yielded a total of 6501 titles and abstracts (fig 1). Thirty nine studies
fulfilled the eligibility criteria, including 38 primary publications5 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34
35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 and one
companion report.62
Fig 1 Study flow

Download figure
Open in new tab
Download powerpoint

Characteristics of studies and patients

One study was written in Serbian,33 one was a trial protocol that reported unpublished results,34
and another was a conference abstract that reported cost effectiveness results.56 Twenty seven
studies were randomized controlled trials with study durations ranging from 4 to 104 weeks and
including 7496 patients (table 1).25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44
45 46 47 48 49 50 51 Most of the randomized controlled trials were multicenter, were conducted
in Europe or North America, and examined glargine versus NPH (10 trials), detemir versus NPH
(11 trials), or detemir versus glargine (3 trials). At baseline, the proportion of female participants
ranged from 21% to 100% (in a study of pregnant women) (appendix 7). The mean age ranged
from 28 to 47 years, mean body mass index from 23.1 to 28.0, hemoglobin A1c from 6.9% to
9.5%, and duration of type 1 diabetes from 11 to 27 years. One study was a cohort with more
than 14 years of follow-up. More than 3100 patients with type 1 diabetes were included in this
study from the United Kingdom, and the effects of glargine versus detemir were examined (table
1).52 Ten of the included publications were cost effectiveness studies conducted in Europe or
North America (table 1).5 53 54 55 56 57 58 59 60 61

Table 1

Study characteristics

View popup
View inline

Risk of bias and methodological quality results

Most of the trials had an unclear risk of bias on three to five of the seven items; 17 randomized
controlled trials had a high risk of bias on one to three of the criteria (appendices 1 and 2). Only
41% of the randomized controlled trials had a low risk of bias for random sequence generation,
and approximately 19% had a low risk of bias on allocation concealment. Twenty randomized
controlled trials were funded by drug companies, and some of the authors of these trials were
employed by the company funding the study.

Twenty one randomized controlled trials reported on harms associated with treatment and were
assessed using the McHarm tool (appendices 3 and 4).13 Most randomized controlled trials
reported between 7% and 53% of the 15 items; two adequately reported more than 60% of the
items.37 38

The cohort study fulfilled most of the Newcastle-Ottawa scale criteria.12 52 However, the
authors did not report the number of withdrawals or control for confounders in their analysis
(appendix 5). This study was funded by a drug company.

Three cost effectiveness analyses fulfilled all of the methodological quality criteria on the
Drummond tool,5 10 57 59 and four were scored as unclear on one or two of the criteria
(appendix 6).54 55 58 60 One study obtained effectiveness estimates from an observational
study,53 and another based effectiveness on overall hypoglycemia instead of mild
hypoglycemia.54 Both were scored as not adequately fulfilling the effectiveness item. One
publication was a conference abstract, and 60% of the items were assessed as being unclear.56
Eight studies were funded by a drug company,53 54 55 57 58 59 60 61 whereas the source of
funding was not reported for two cost effectiveness studies.5 56

Network meta-analysis results

Primary outcomehemoglobin A1c

We did a network meta-analysis on hemoglobin A1c that included 26 randomized controlled trials
and 6776 patients (appendix 8).25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
47 48 49 50 51 After a median of 20 weeks of follow-up, only NPH once daily resulted in a
significantly greater hemoglobin A1c compared with NPH once or twice daily (mean difference
0.31%, 95% confidence interval 0.02% to 0.60%) (table 2; fig 2). Glargine once daily (mean
difference 0.39%, 0.59% to 0.19%), detemir once daily (0.26%, 0.48% to 0.03%), and
detemir once or twice daily (0.36%, 0.65% to 0.08%) resulted in significantly reduced
hemoglobin A1c compared with NPH once daily. However, none of these was statistically
significant in our network meta-analysis including predictive intervals. We observed no other
statistically significant differences.

Table 2

Summary of results from direct pairwise and network meta-analysis from randomized clinical
trials

View popup
View inline

Fig 2 Network meta-analysis estimates for glycated hemoglobin (26 randomized clinical trials
including 6776 patients). bid=twice daily; od=once daily; qid=four times daily

Download figure
Open in new tab
Download powerpoint
On the basis of the surface under the cumulative ranking curve cumulative rankings, glargine
once daily had the greatest likelihood of being the most effective insulin in reducing hemoglobin
A1c, followed by glargine twice daily, detemir four times a day, and detemir once or twice daily
(appendix 16). Similar results were observed in our sensitivity analysis when the treatment nodes
were glargine, detemir, and NPH (that is, not incorporating daily dosing). Results for direct and
indirect meta-analyses were consistent statistically (table 2).

We did a sub-group analysis by baseline hemoglobin A1c. For patients with poorly controlled
hemoglobin A1c (values 8%), the following types of insulin were examined in 12 randomized
controlled trials including 4002 patients: NPH once or twice daily, NPH once daily, glargine
once daily, detemir once daily, and detemir once or twice daily. Glargine once daily resulted in
significantly improved hemoglobin A1c compared with NPH once daily (mean difference
0.65%, 0.96% to 0.35%) and detemir once daily (0.41%, 0.74% to 0.08%). Both detemir
once or twice daily (mean difference 0.49%, 0.82% to 0.16%) and detemir administered four
times daily (0.65%, 1.12% to 0.17%) significantly reduced hemoglobin A1c compared with
NPH once daily. On the basis of the surface under the cumulative ranking curve, glargine once
daily had the greatest likelihood of being the most effective insulin in reducing hemoglobin A1c.

For patients with hemoglobin A1c values below 8%, the following types of insulin were
examined in 14 randomized controlled trials including 2774 patients: NPH once or twice daily,
NPH once daily, NPH four times daily, glargine once daily, glargine twice daily, detemir once
daily, and detemir once or twice daily. Glargine once daily significantly improved hemoglobin
A1c compared with NPH once daily (mean difference 0.29%, 0.58% to 0.01%). On the basis
of the surface under the cumulative ranking curve, detemir once daily had the greatest likelihood
of being the most effective insulin in reducing hemoglobin A1c, followed by NPH once or twice
daily and glargine once daily.

We did another sub-group analysis in which the randomized controlled trial including pregnant
women was removed25; the same results were observed. We did a sub-group analysis excluding
crossover trials and studies with high risk of allocation concealment bias from the network30 44
49; the results did not change. The observational study reported hemoglobin A1c results after 14
years of follow-up, but we were unable to include this study in our network meta-analysis as the
authors did not report a variance measure associated with the mean.52

Secondary outcomebody weight

We did a network meta-analysis on body weight, including 13 randomized controlled trials and
3396 patients (appendix 23).26 27 28 30 32 35 39 41 42 44 47 49 50 After a median of 26 weeks
of follow-up, NPH once daily (mean difference 4.64 kg, 3.53 to 5.75 kg) and detemir once daily
(4.04 kg, 3.06 to 5.02 kg) caused significantly more weight gain compared with NPH once or
twice daily; however, detemir once or twice daily caused significantly less weight gain than NPH
once or twice daily (0.87 kg, 1.44 to 0.30 kg) (table 2). Patients receiving detemir once or
twice daily (mean difference 5.51 kg, 6.56 to 4.46 kg), detemir once daily (0.60 kg, 1.13
to 0.08 kg), and glargine once daily (5.14 kg, 6.07 to 4.21 kg) had significantly less weight
gain than those receiving NPH once daily. Furthermore, detemir once daily caused significantly
more weight gain than detemir once or twice daily (mean difference 4.91 kg, 4.00 to 5.81 kg)
and glargine once daily caused significantly less weight gain than detemir once daily (4.54 kg,
5.30 to 3.77 kg). Our network meta-analysis including the predictive intervals showed similar
results, except that results for detemir once or twice daily versus NPH once or twice daily and
detemir once daily versus NPH once daily were no longer significant. According to the surface
under the cumulative ranking curve, detemir once or twice daily had the greatest probability of
causing the least amount of weight gain, followed by glargine once daily. The design by
treatment interaction model suggested no inconsistency in the network as a whole. Our sub-
group analysis that removed crossover trials produced the same results.26 32 We were unable to
include the observational study in the network meta-analysis because the authors did not report a
variance measure associated with the mean body weight.52

Secondary outcomesevere hypoglycemia

We did a network meta-analysis on the number of patients experiencing severe hypoglycemia,

which included 16 randomized controlled trials and 5697 patients (appendix 33).25 26 28 30 32
35 37 38 39 42 44 45 47 48 49 50 The definition of severe hypoglycemia varied across the
studies (appendix 36). After a median of 24 weeks of follow-up, patients receiving detemir once
or twice daily experienced significantly less severe hypoglycemia than those receiving NPH once
or twice daily (odds ratio 0.62, 95% confidence interval 0.42 to 0.91) (table 2). However, this
was no longer statistically significant in our network meta-analysis including the predictive
intervals. Glargine twice daily and detemir once daily had the greatest likelihood of causing the
least severe hypoglycemia according to the surface under the cumulative ranking curve.
Statistical inconsistency was observed in the network as a whole despite several sub-group and
sensitivity analyses, including removing the randomized controlled trial including pregnant
women25 or crossover trials.26 32 37 38 Inconsistency was no longer statistically significant
when three randomized controlled trials with high risk of bias were excluded.30 44 49 After this
exercise, we found the same results for detemir once or twice daily versus NPH once or twice
daily. However, detemir administered four times daily caused significantly more patients to
experience severe hypoglycemia compared with detemir once or twice daily (odds ratio 3.09,
1.31 to 7.27) or glargine once daily (1.69, 1.12 to 2.50). The same results were observed with the
surface under the cumulative ranking curve, and similar results were observed in our sensitivity
analysis of treatment nodes.

Direct comparisons meta-analysis and single point estimate results

Secondary outcomenumber of patients experiencing serious hyperglycemia

One randomized controlled trial reported serious hyperglycemic events, which were not defined.
After 26 weeks of follow-up, no statistically significant difference existed between detemir twice
daily and NPH twice daily (relative risk 5.74, 0.23 to 140.48).44

Secondary outcomemicrovascular complications

Three randomized controlled trials reported retinopathy, but all examined different insulin
treatments. No statistically significant differences were observed for glargine twice daily versus
NPH twice daily after 16 weeks of follow-up (relative risk 1.28, 0.48 to 3.40),49 detemir twice
daily versus NPH twice daily after 24 weeks of follow-up (0.89, 0.43 to 1.86),25 and detemir
twice daily versus NPH twice daily after 26 weeks of follow-up (1.62, 0.66 to 3.93).45

Secondary outcomemacrovascular complications

One randomized controlled trial reported transient ischemic attack after 16 weeks of follow-
up.41 No statistically significant difference was observed between detemir twice daily and NPH
twice daily (relative risk 2.93, 0.12 to 71.33). One randomized controlled trial reported death due
to myocardial infarction and found no statistically significant differences between detemir once
daily and NPH once daily after 32 weeks of follow-up (relative risk 4.47, 0.24 to 82.58),38 and
another found similar results for death due to cardiopulmonary arrest for glargine once daily
versus NPH twice daily after 28 weeks of follow-up (0.34, 0.01 to 8.33).50

Secondary outcomeall cause mortality

After a median of 24 weeks of follow-up, no a statistically significant difference was observed

between detemir twice daily and NPH twice daily for all cause mortality (two randomized
controlled trials; odds ratio 0.97, 0.10 to 9.44; I2=0%).38 41 Five randomized controlled trials
reported 0 deaths in both arms for detemir once daily versus glargine once daily,26 glargine
twice daily versus glargine once daily,37 detemir once daily versus NPH twice daily,25 34 and
glargine once daily versus NPH twice daily,49 so they were not included in the meta-analysis.

Secondary outcomeincident cancer

After 16 weeks of follow-up, no statistically significant difference was observed between

glargine once daily and NPH twice daily for pancreatic cancer (relative risk 0.33, 0.01 to
8.12).49 Similarly, after 26 weeks of follow-up, no statistically significant difference was
observed between detemir twice daily and NPH twice daily for uterine cancer (relative risk 1.46,
0.06 to 35.63).47

Secondary outcomequality of life

After 24 weeks of follow-up, quality of life did not differ between glargine once daily (median
32, interquartile range 27-34) and NPH twice daily (median 31, interquartile range 25-34) on the
Well-Being Enquiry for Diabetics questionnaire in one randomized controlled trial.31

Secondary outcomecost effectiveness

Fourteen cost effectiveness analyses reported in five studies compared detemir with NPH (table
3).5 54 55 57 58 Three of these analyses found that detemir was less costly and more
effective,54 55 57 and the others found that detemir was more costly but also more effective than
NPH. Eight cost effectiveness analyses reported in five studies compared glargine with NPH.53
56 59 60 Glargine was less costly and more effective in two of these analyses,53 and six found
that glargine was more costly and more effective than NPH. Compared with detemir, glargine
was not cost effective in either analysis examining this comparison.61

Table 3
Cost effectiveness analysis summary

View popup
View inline

Discussion

We found that glargine once daily, detemir once daily, and detemir twice daily significantly
reduced hemoglobin A1c compared with NPH once daily in our network meta-analysis. Given the
small reduction in hemoglobin A1c observed, no differences are likely to be clinically relevant
because they did not approach the commonly accepted 0.5% minimal clinically important
difference in hemoglobin A1c. Furthermore, none of the treatment comparisons was statistically
significant in our network meta-analysis including the predictive intervals, suggesting that the
estimates are probably unstable and that any treatment may be effective in a future study. Of
note, glargine once daily was significantly superior to NPH once daily overall and in our sub-
group analysis on baseline values of hemoglobin A1c. Glargine once daily was also more
effective for patients with poorly controlled diabetes (those with hemoglobin A1c 8%) than
those with hemoglobin A1c below 8%. Many of our results comparing weight gain for long
acting and intermediate acting insulin were clinically relevant. NPH once daily and detemir once
daily caused more weight gain than NPH once or twice daily. Detemir once or twice daily and
glargine once daily caused significantly less weight gain than NPH once daily. Also, patients
receiving detemir once or twice daily experienced significantly less hypoglycemia compared
with those receiving NPH once or twice daily. The cost effectiveness analysis results were
inconsistent across studies. In aggregate, our findings suggest that in terms of glycemic control,
long acting insulin analogs are slightly superior to intermediate acting insulin analogs; in terms
of safety, long acting insulin analogs are associated with slightly less weight gain and fewer
episodes of severe hypoglycemia.

Strengths and weaknesses in relation to other studies, discussing important

differences in results

In a previous systematic review and network meta-analysis, Sanches and colleagues concluded
that detemir and glargine were not clinically different from NPH for glycemic control or safety,
whereas we found that long acting insulin analogs are slightly superior to intermediate acting
insulin analogs for glycemic control.3 We also found that harms (weight gain and severe
hypoglycemia) occurred less often for patients receiving long acting versus intermediate acting
insulins. In addition, we included five randomized controlled trials including 1028 patients
(probably owing to our later search date), one cohort study, and 10 cost effectiveness studies that
have never been included in any of the previous systematic reviews in this area (appendices 37
and 38).2 4 63

The reported methods of the randomized controlled trials included in our review could be
strengthened by using an adequate method of randomization (for example, computer generated),
conducting appropriate allocation concealment (for example, centralized randomization), and
adequately reporting harms outcomes. Furthermore, the definitions of severe hypoglycemia
varied across studies, and studies were limited further by lack of reporting of the dosages of
insulin administered to the patients. The randomized controlled trials could be strengthened by a
longer duration of follow-up, as the average duration of follow-up ranged from 16 to 26 weeks.
This is of particular importance for the all cause mortality and incident cancer outcomes, which
require longer durations of follow-up for events to occur. This major shortcoming means that our
results should be interpreted with caution. The cohort study that was included could be
strengthened by reporting estimates of variance and number of withdrawals, controlling for
confounders in the analysis, and examining harms outcomes. Another limitation is that variation
exists in the bioavailability of the different types of insulin. For example, larger doses of insulin
detemir are required compared with glargine or NPH, increasing the cost of detemir. None of the
included cost effectiveness analyses adequately addressed the question of dosages required.
Finally, the cost effectiveness analyses included in our review could be improved by using
appropriate effectiveness estimates (for example, from randomized trials) and reporting the
source of funding.

Our systematic review process also has limitations. We excluded a randomized controlled trial
written in Japanese,64 as we were unable to translate the study, and some of our results were
only based on one included study (for example, retinopathy, quality of life) and should be
interpreted with caution. Finally, we focused on cost effectiveness results that were dominant
(less costly, more effective). However, many of the included cost effectiveness analyses found
that detemir was more costly and more effective than NPH and that glargine was more costly and
more effective than NPH. In these cases, the cost effectiveness of the insulin analog will depend
on the decision makers willingness to pay. Moreover, the cost variable in each analysis included
the cost of treatment and additional costs, depending on the perspective of the analysis (see table
3).

In addition, network meta-analysis is complex and can be difficult for decision makers to
interpret. For example, in our surface under the cumulative ranking curve analysis for weight,
detemir once or twice daily was the intervention with the greatest likelihood of ranking. This is
because of the large and precise effect size that favors the particular intervention but also the
network structure. Each direct estimate contributes differently to the network meta-analysis
estimation depending on the information it provides. The NPH once or twice daily versus
detemir once or twice daily comparison includes the greatest number and size of studies, and a
small variance, which can highly influence the neighboring comparisons via the indirect
comparison. The contribution of each comparison to the network summary effects can affect the
significance or the validity of the results. For instance, excluding the poor quality studies in the
same network did not affect the results, because these studies had a low contribution to the
network. This might not be an intuitive finding, as detemir once or twice daily was not
statistically significantly superior to all agents. Also, our network meta-analysis results are
limited by the minimal evidence available resulting in sparse network configurations, which was
especially apparent for the body weight outcome. Furthermore, we were unable to include non-
randomized evidence in our network meta-analysis of glycemic control and body weight, owing
to missing measures of variance.

Meaning of study: possible explanations and implications for clinicians and

policy makers
Long acting insulin analogs are probably superior to intermediate acting insulin analogs for some
outcomes, although the difference is small for hemoglobin A1c. Patients and their physicians
should tailor their choice of long acting insulin according to their preference, cost, and
accessibility.

Unanswered questions and future research

Future trials with a sufficient number of patients and longer duration of follow-up should be
developed to specifically examine long acting versus intermediate acting insulin for patients with
type 1 diabetes. A cost effectiveness analysis comparing all of these interventions would allow
policy makers the opportunity to select the type of insulin that is most cost effective.

What is already known on this topic

Newer long acting insulin analogs might be more effective and safer than intermediate
acting insulin in patients with type 1 diabetes but are more expensive
Previous systematic reviews have not included data from observational studies or
economic analyses

What this study adds

This systematic review and network meta-analysis includes five randomized controlled
trials (with 1028 patients), one cohort study, and 10 cost effectiveness studies that have
never been included in a previous systematic review or network meta-analysis
In patients with type 1 diabetes, long acting insulin is statistically significantly superior to
intermediate acting insulin for glycemic control and harms (weight gain and severe
hypoglycemia)
The cost effectiveness of intermediate acting and long acting insulins varied across the
included cost effectiveness analyses, but glargine and detemir are more costly than
neutral protamine Hagedorn (NPH) in most cases

Notes

Cite this as: BMJ 2014;349:g5459

Footnotes

We thank the British Columbia Ministry of Health for requesting this systematic review
and for their useful feedback on the review conception. We thank Laure Perrier for doing
the literature searches, Becky Skidmore for peer reviewing the Medline search strategy,
and Alissa Epworth for doing the forward citation scanning and the PubMed related
article searches. Finally, we thank Maggie Chen for providing feedback on our original
proposal; Kednapa Thavorn for appraising the quality of cost effectiveness studies; Judy
Tran for locating full text articles; Geetha Sanmugalingham for screening some titles and
abstracts; Wing Hui for scanning the reference lists of some included studies, helping to
 generate the data tables, and formatting the manuscript; and Wasifa Zarin for helping to
reformat the paper.
Contributors: ACT conceived and designed the study, helped to obtain funding for the
study, screened literature for inclusion, abstracted data from included studies, and wrote
the manuscript. HMA coordinated the study, screened the literature search results, and
abstracted data. JB, AAV, and WI analyzed the results and helped to draft sections of the
paper. AH, CS, CW, JA, and ST helped to screen the literature and/or abstracted data.
CHY, BH, BRH, DM, and SRM helped to obtain funding for the study and to conceive
the study. SES conceived and designed the study, obtained the funding, and helped to
write the draft paper. All authors interpreted the results and read, edited, and approved
the final paper. SES is the guarantor.
Funding: This systematic review was funded by the Canadian Institutes for Health
Research/Drug Safety and Effectiveness Network (CIHR/DSEN). The study funder had
no role in the design, conduct, analysis, and decision to submit for publication. ACT and
BH are funded by CIHR/DSEN new investigator awards in knowledge synthesis. JB
holds the John D Cameron endowed chair in the genetic determinants of chronic diseases,
Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University. DM is
funded by a University of Ottawa Research chair. SRM is the endowed chair in patient
health management (supported by the Faculties of Medicine and Dentistry and Pharmacy
and Pharmaceutical Sciences) and holds a health scholar salary award (supported by
Alberta Heritage Foundation for Medical Research and Alberta Innovates - Health
Solutions). SES is funded by a tier 1 Canada research chair in knowledge translation.
Competing interests: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form at
www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (available on request from the corresponding author)
and declare: this was work funded by the Canadian Institutes for Health Research; no
financial relationships with any organization that might have an interest in the submitted
work in the previous three years; no relationships or activities that could appear to have
influenced the submitted work.
Ethics approval: Not needed.
Declaration of transparency: The lead author (study guarantor) affirms that this
manuscript is an honest, accurate, and transparent account of the study being reported;
that no important aspects of the study have been omitted; and that any discrepancies from
the study as planned (and, if relevant, registered) have been explained.
Data sharing: The data set and literature search are available from the corresponding
author at Sharon.straus@utoronto.ca.

This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution
Non Commercial (CC BY-NC 3.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt,
build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms,
provided the original work is properly cited and the use is non-commercial.
Keamanan, efektivitas, dan efektivitas biaya
panjang bertindak terhadap insulin
bertindak perantara untuk pasien dengan
diabetes tipe 1: review sistematis dan meta-
analisis jaringan
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5459 (Diterbitkan 1 Oktober 2014) Cite ini sebagai:
BMJ 2014; 349: g5459

Artikel
Konten yang terkait
Metrik
Tanggapan

1. Andrea C Tricco, penelitian ilmuwan 1 ,

2. Huda M ashoor, koordinator penelitian 1 ,
3. Jesmin Antony, koordinator penelitian 1 ,
4. Joseph Beyene, biostatistician 2 ,
5. Areti Angeliki Veroniki, rekan post-doktoral 1 ,
6. Wanrudee Isaranuwatchai, penelitian asosiasi 1 ,
7. Alana Harrington, penelitian asisten 1 ,
8. Charlotte Wilson, koordinator penelitian 1 ,
9. Sophia Tsouros, penelitian asisten 1 ,
10. Charlene Soobiah, mahasiswa pascasarjana 1 ,
11. Catherine H Yu, endokrinologi 1 ,
12. Brian Hutton, penelitian ilmuwan 3 ,
13. Jeffrey S Hoch, profesor kebijakan kesehatan 1 ,
14. Brenda R Hemmelgarn, profesor kedokteran 4 ,
15. David Moher, penelitian ilmuwan 3 ,
16. Sumit R Majumdar, profesor kedokteran 5 ,
17. Sharon E Straus, profesor kedokteran 1 6

1
1. Li Ka Shing Pengetahuan Institute, Rumah Sakit St Michael, Toronto, ON, M5B 1T8,
Kanada
2
2. Clinical Epidemiologi dan biostatistik, McMaster University, Hamilton, ON, L8S 4K1,
Kanada
3
3. Clinical Epidemiology Program, Ottawa Hospital Research Institute dan Fakultas
Kedokteran, Universitas Ottawa, Ottawa, ON, K1H 8L6, Kanada
4
4. Departemen Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Masyarakat, Universitas Calgary,
Calgary, AB, T2N 4Z6, Kanada
5
5. Departemen Kedokteran, Universitas Alberta, Edmonton, AB, T6G 2R3, Kanada
6
6. Departemen Geriatri Kedokteran Universitas Toronto, Toronto, ON, M5S 1A1, Kanada
 1. Korespondensi: SE Straus sharon.straus @ utoronto.ca

Diterima 22 Agustus 2014

Abstrak

Tujuan Untuk menguji keamanan, efektivitas, dan efektivitas biaya insulin bertindak panjang
untuk diabetes tipe 1.

Desain tinjauan sistematik dan jaringan meta-analisis.

Data Sumber Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Embase, dan sastra abu-
abu mencari melalui Januari 2013.

Seleksi studi Acak terkontrol atau studi non-acak akting panjang (glargine, detemir) dan
menengah bertindak (protamine netral Hagedorn (NPH), lente) insulin untuk orang dewasa
dengan diabetes tipe 1 yang disertakan.

Hasil penelitian 39 (27 percobaan terkontrol acak termasuk 7.496 pasien) dimasukkan setelah
pemutaran 6501 judul / abstrak dan 190 artikel teks lengkap. Glargine sekali sehari, detemir
sekali sehari, dan detemir sekali / dua kali sehari berkurang secara signifikan hemoglobin A 1c
dibandingkan dengan NPH sekali sehari dalam jaringan meta-analisis (26 percobaan terkontrol
acak, berarti perbedaan -0,39%, 95% interval kepercayaan -0,59% ke - 0,19%; -0,26%, -0,48%
menjadi -0,03%, dan -0,36%, -0,65% menjadi -0,08%; masing-masing). Perbedaan dalam
jaringan meta-analisis yang diamati antara akting panjang dan insulin bertindak perantara untuk
hipoglikemia berat (16 percobaan terkontrol acak, detemir sekali / dua kali sehari dibandingkan
NPH sekali / dua kali sehari: rasio odds 0,62, 95% interval kepercayaan 0,42-0,91) dan berat
gain (13 percobaan terkontrol acak, detemir sekali sehari dibandingkan NPH sekali / dua kali
sehari: berarti perbedaan 4,04 kg, 3,06-5,02 kg; detemir sekali / dua kali sehari dibandingkan
NPH sekali sehari: -5,51 kg, -6,56 sampai -4,46 kg; glargine sekali sehari versus NPH sekali
sehari: -5,14 kg, -6,07 sampai -4,21). Dibandingkan dengan NPH, detemir adalah lebih murah
dan lebih efektif dalam 14/03 efektivitas biaya analisis dan glargine adalah lebih murah dan lebih
efektif dalam 2/8 efektivitas biaya analisis. Efektivitas biaya yang tersisa analisis ditemukan
bahwa detemir dan glargine lebih mahal tetapi lebih efektif daripada NPH. Glargine tidak efektif
biaya dibandingkan dengan detemir di 2/2 efektivitas biaya analisis.

Kesimpulan Panjang bertindak analog insulin mungkin lebih unggul analog insulin bertindak
menengah, meskipun perbedaan kecil untuk hemoglobin A 1c. Pasien dan dokter mereka harus
menyesuaikan pilihan mereka insulin sesuai dengan preferensi, biaya, dan aksesibilitas.

Tinjauan sistematik pendaftaran Prospero CRD42013003610.

Pengantar

Untuk mengobati hiperglikemia terkait dengan diabetes tipe 1, insulin diberikan; insulin isofan
(protamine Hagedorn netral (NPH)) dan insulin seng (lente) telah digunakan umum sejak tahun
1950-an. Analog insulin yang lebih baru (misalnya, glargine, detemir) dilaporkan memiliki
durasi yang lebih lama dari tindakan dan kurang antara variabilitas pasien 1 ; mereka telah
tersedia sejak awal 2000-an.

Beberapa bukti menunjukkan bahwa analog insulin bertindak lama baru seperti glargine dan
detemir mungkin akan lebih efektif dan lebih aman daripada insulin bertindak menengah (NPH
dan lente). 2 3 4 5 Meskipun tinjauan sistematis ada di topik ini, 2 3 4 Data hanya khasiat dari uji
acak dianalisis dan data perbandingan efektivitas dari studi observasional tidak dimasukkan.
Selanjutnya, data efektivitas biaya tidak dipertimbangkan dalam tinjauan ini. 2 3 4 Kami
melakukan review dan jaringan sistematis meta-analisis untuk mengetahui efektivitas
komparatif, keamanan, dan efektivitas biaya insulin bertindak lama dibandingkan insulin
bertindak perantara untuk pasien dengan diabetes tipe 1 .

Metode

Protokol

Kami mengembangkan ulasan protokol sistematis dengan menggunakan item yang dipilih
Pelaporan diulas sistematis dan Meta-Analisis Protokol. 6 Kami merevisi protokol berikut umpan
balik dari para pengambil keputusan di British Columbia Departemen Kesehatan yang telah
diajukan query. Protokol akhir diterbitkan dan terdaftar dengan Prospero (CRD42013003610). 7
8 metode kami dijelaskan secara singkat di sini.

Kriteria kelayakan

Kami termasuk studi analog insulin long acting (glargine dan detemir) dibandingkan dengan satu
sama lain atau dengan insulin antara akting (NPH dan lente) diberikan kepada orang dewasa
dengan diabetes tipe 1. Kami dikecualikan studi persiapan insulin pra-campuran. Eksperimental
(uji acak klinis, uji quasi-acak, percobaan non-acak), kuasi-eksperimental (terganggu time series,
dikendalikan sebelum dan sesudah penelitian), dan pengamatan (kelompok) desain studi yang
memenuhi syarat untuk dimasukkan.

Kami bekerja dengan para pengambil keputusan dari British Columbia Departemen Kesehatan
untuk memilih hasil yang paling relevan untuk mereka. 7 Hasil utama adalah hemoglobin
terglikasi (A 1c); hasil sekunder termasuk hipoglikemia berat (seperti yang didefinisikan oleh
penulis), hiperglikemia yang serius (seperti yang didefinisikan oleh penulis), berat badan,
kualitas hidup, komplikasi mikrovaskular, makrovaskular komplikasi, semua penyebab
kematian, kanker insiden, dan efektivitas biaya. Kami memberlakukan ada pembatasan terkait
dengan status publikasi atau tanggal, dan kami berusaha untuk menerjemahkan artikel non-
Inggris.

Pencarian literatur

Pencarian literatur termasuk Medline, Embase, dan Cochrane Central Register of Controlled
Trials, dilengkapi dengan mencari situs registry sidang, abstrak konferensi, dan daftar referensi
studi disertakan dan ulasan yang relevan. 2 3 4 Kami melakukan kutipan maju mencari di Web
of Science dan menggeledah 10 kutipan yang paling relevan di PubMed untuk semua studi
memenuhi kriteria persyaratan kami. The Medline pencarian adalah peer-review dan diterbitkan
sebelumnya. 7 9 Strategi pencari lainnya dapat diperoleh dari penulis atas permintaan. Semua
pencarian dieksekusi pada tanggal 8 Januari 2013.

Penyaringan

Setelah latihan kalibrasi, dua ulasan (ACT, HA, CS, AH, CW, ST, GS) secara independen
disaring setiap kutipan dan artikel teks lengkap berikutnya. Konflik diselesaikan dengan diskusi
untuk semua tingkat pemeriksaan.

Item data

Kami disarikan data untuk karakteristik studi dan pasien dan hasil hasil. Untuk studi efektivitas
biaya, item data termasuk karakteristik studi (misalnya, intervensi, pembanding, perspektif, mata
uang) dan hasil (misalnya, rasio efektivitas biaya tambahan, biaya per kualitas disesuaikan tahun
hidup, biaya per tahun hidup). Kami berasal rasio efektivitas biaya tambahan untuk studi
melaporkan perbedaan di kedua efektivitas dan biaya antara intervensi dan kelompok kontrol
dengan menggunakan rumus sebagai berikut: (biaya intervensi-biaya komparator) / (efektivitas
efektivitas intervensi dari komparator ). 10

Abstraksi data dan kualitas / risiko bias penilaian

Kami dinilai kualitas dan risiko bias dengan menggunakan risiko Cochrane alat bias untuk uji
coba terkontrol secara acak, 11 skala Newcastle-Ottawa untuk studi kohort, 12 dan alat 10 item
yang dikembangkan oleh Drummond dan rekan untuk studi efektivitas biaya. 10 Kami
menggunakan Alat McHarm untuk memeriksa pelaporan reaksi obat yang merugikan dalam
studi yang dilaporkan merugikan. 13 Setelah kalibrasi proses abstraksi data, dua anggota tim
(HA, JA, CS, AH, CW) independen abstrak dan dinilai setiap studi disertakan. Konflik
diselesaikan dengan diskusi. Kami menghubungi penulis untuk data atau klarifikasi hilang.
Akhirnya, dua anggota tim (ACT, HA) meninjau semua data untuk memastikan keakuratan
sebelum analisis.

Perpaduan

Kami melakukan efek acak meta-analisis berpasangan dengan menggunakan rasio odds efek
ukuran untuk data dikotomi dan perbedaan rata-rata untuk data kontinu, ketika sedikitnya dua
studi meneliti intervensi yang sama dan pembanding untuk hasil tertentu. Untuk hasil dikotomis
di mana studi yang dilaporkan 0 Acara dalam satu kelompok pengobatan, kami menambahkan
0,5 sampai pembilang dan 1 untuk penyebut. Studi melaporkan 0 Acara di semua kelompok
pengobatan untuk hasil tertentu dikeluarkan dari analisis.

Ketika data yang memadai yang tersedia (yaitu, setidaknya lima studi melaporkan hasil yang
sama dengan sebagian besar perbandingan pengobatan relevan diperiksa), kami melakukan
random jaringan efek meta-analisis. Kami diringkas bukti dengan menggunakan diagram
jaringan untuk setiap hasil. Kami mengasumsikan umum dalam estimasi jaringan untuk
heterogenitas dan diperkirakan dengan metode kemungkinan maksimum dibatasi. 14 Kami
menilai asumsi transitivitas dengan memeriksa banding distribusi pengubah efek pengobatan di
seluruh perbandingan, 15 termasuk hemoglobin A 1c tingkat (<8% v 8%), uji coba Crossover,
kehamilan, dan kualitas penelitian sesuai dengan risiko Cochrane alat Bias. 11 Kami
mengevaluasi apakah konsistensi ada antara bukti langsung dan tidak langsung, dan antara
penelitian yang melibatkan set yang berbeda dari pengobatan untuk perbandingan yang sama,
dengan menggunakan desain dengan model interaksi pengobatan untuk jaringan. 16 Kami
menilai inkonsistensi lokal dalam jaringan dengan menggunakan metode loop tertentu. 17 Kami
menggunakan sub-kelompok dan analisis sensitivitas untuk mengeksplorasi inkonsistensi
jaringan penting.

Kami menghitung jaringan meta-analisis efek pengobatan ringkasan dengan interval kepercayaan
95% dan 95% interval prediksi. Kami menghitung interval prediksi untuk efek pengobatan
ringkasan untuk menangkap ketidakpastian dan besarnya heterogenitas dalam jaringan. 18
Interval prediktif memberikan interval di mana efek pengobatan diperkirakan dari studi di masa
depan diharapkan untuk berbohong. 19 Untuk visual menilai Kehadiran heterogenitas, efek studi
kecil, dan bias (termasuk bias publikasi) dalam jaringan, kami menerapkan perbandingan
disesuaikan saluran petak. 18 Untuk memperhitungkan fakta bahwa setiap studi memperkirakan
efek relatif dari perlakuan yang berbeda, kami memesan perawatan dari tertua ke terbaru, dan
kami menggunakan model efek tetap, sebagai model efek random lebih dipengaruhi oleh efek
studi kecil. Kami menggunakan permukaan bawah kurva peringkat kumulatif untuk menentukan
peringkat perawatan. 20 Kami melakukan berpasangan meta-analisis dengan paket metafora
dalam R perangkat lunak dan jaringan meta-analisis dengan menggunakan metode meta-analisis
multivariat di Stata dengan perintah mvmeta. 21 22

Kami menganggap NPH diberikan dua kali sehari menjadi perawatan biasa (yaitu, standar
referensi). Kami dikelompokkan ke dalam perawatan node dengan masukan dari dokter dan
memeriksa kekokohan node pengobatan yang dipilih dengan analisis sensitivitas. Secara khusus,
kami memasuki analog insulin secara terpisah dalam analisis tanpa mempertimbangkan frekuensi
harian (glargine dibandingkan detemir dibandingkan NPH) dan kemudian dengan frekuensi
harian (glargine sekali sehari, glargine dua kali sehari, dan sebagainya).

Untuk membandingkan hasil ekonomi di studi efektivitas biaya, kami dikonversi biaya data ke
2.012 dolar internasional Amerika Serikat (USD). Semua biaya yang dikonversi ke dolar AS dan
disesuaikan dengan inflasi dengan menggunakan indeks harga konsumen untuk perawatan medis
di Amerika Serikat. 23 24

Hasil

Pencarian literatur

Pencarian literatur menghasilkan total 6501 judul dan abstrak (ara 1 ). Tiga puluh sembilan
studi memenuhi kriteria kelayakan, termasuk 38 publikasi utama 5 25 26 27 28 29 30 31 32 33
34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 dan satu
laporan pendamping. 62
Aliran Gambar 1 Studi

Angka download
Buka di tab baru
Download powerpoint

Karakteristik penelitian dan pasien

Satu studi telah ditulis dalam Serbia, 33 orang adalah protokol percobaan yang melaporkan hasil
yang tidak dipublikasikan, 34 dan satu lagi adalah abstrak konferensi yang melaporkan hasil
efektivitas biaya. 56 Dua puluh tujuh studi secara acak percobaan terkontrol dengan jangka
waktu studi berkisar 4-104 minggu dan termasuk 7496 pasien (Tabel 1 ). 25 26 27 28 29 30 31
32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Sebagian besar percobaan
terkontrol secara acak yang multisenter, dilakukan di Eropa atau Utara Amerika, dan diperiksa
glargine dibandingkan NPH (10 percobaan), detemir dibandingkan NPH (11 percobaan), atau
detemir dibandingkan glargine (3 percobaan). Pada awal, proporsi peserta perempuan berkisar
antara 21% sampai 100% (dalam studi wanita hamil) (Lampiran 7). Usia rata-rata berkisar 28-47
tahun, berarti indeks massa tubuh 23,1-28,0, hemoglobin A 1c dari 6,9% menjadi 9,5%, dan
durasi diabetes tipe 1 11-27 tahun. Satu studi adalah kelompok dengan lebih dari 14 tahun masa
tindak lanjut. Lebih dari 3100 pasien dengan diabetes tipe 1 dilibatkan dalam penelitian ini dari
Inggris, dan efek dari glargine dibandingkan detemir diperiksa (Tabel 1 ). 52 Sepuluh dari
publikasi termasuk yang studi efektivitas biaya yang dilakukan di Eropa atau Amerika Utara (
Tabel 1 ). 5 53 54 55 56 57 58 59 60 61

Tabel 1

Karakteristik studi

Risiko bias dan hasil kualitas metodologi

Sebagian besar percobaan memiliki risiko jelas bias pada tiga sampai lima dari tujuh item; 17
percobaan acak terkontrol memiliki resiko tinggi bias pada 02:59 kriteria (lampiran 1 dan 2).
Hanya 41% dari uji coba terkontrol secara acak memiliki risiko rendah bias untuk generasi
urutan acak, dan sekitar 19% memiliki risiko rendah bias pada alokasi penyembunyian. Dua
puluh uji coba terkontrol secara acak yang didanai oleh perusahaan obat, dan beberapa penulis
dari percobaan ini dipekerjakan oleh perusahaan pendanaan penelitian.

Dua puluh satu percobaan terkontrol acak dilaporkan pada bahaya yang berkaitan dengan
pengobatan dan dinilai menggunakan alat McHarm (lampiran 3 dan 4). 13 Kebanyakan
percobaan terkontrol acak dilaporkan antara 7% dan 53% dari 15 item; dua memadai melaporkan
lebih dari 60% dari item. 37 38

Penelitian kohort memenuhi sebagian besar kriteria skala Newcastle-Ottawa. 12 52 Namun,

penulis tidak melaporkan jumlah penarikan atau kontrol untuk pembaur dalam analisis mereka
(Lampiran 5). Penelitian ini didanai oleh perusahaan obat.

Analisis Tiga efektivitas biaya memenuhi semua kriteria kualitas metodologi pada alat
Drummond, 5 10 57 59 dan empat diberi skor sebagai jelas pada satu atau dua kriteria (lampiran
6). 54 55 58 60 Salah satu penelitian yang diperoleh perkiraan efektivitas dari pengamatan studi,
53 dan efektivitas berdasarkan lain pada hipoglikemia keseluruhan bukan hipoglikemia ringan.
54 Keduanya mencetak tidak cukup memenuhi item efektivitas. Salah satu publikasi adalah
abstrak konferensi, dan 60% dari item yang dinilai sebagai jelas. 56 Delapan studi yang didanai
oleh perusahaan obat, 53 54 55 57 58 59 60 61 sedangkan sumber dana yang tidak dilaporkan
untuk dua studi efektivitas biaya . 5 56

Jaringan hasil meta-analisis

Primer hasil-hemoglobin A 1c

Kami melakukan jaringan meta-analisis hemoglobin A 1c yang mencakup 26 percobaan acak

terkontrol dan 6776 pasien (Lampiran 8). 25 26 27 28 29 30 31 32 33 35 36 37 38 39 40 41 42 43
44 45 46 47 48 49 50 51 Setelah median dari 20 minggu masa tindak lanjut, hanya NPH sekali
sehari menghasilkan signifikan lebih besar hemoglobin A 1c dibandingkan dengan NPH sekali
atau dua kali sehari (rata-rata perbedaan 0,31%, 95% interval kepercayaan 0,02% menjadi
0,60%) (tabel 2 ; ara 2 ). Glargine sekali sehari (rata-rata perbedaan -0,39%, -0,59% menjadi
-0,19%), detemir sekali sehari (-0,26%, -0,48% menjadi -0,03%), dan detemir sekali atau dua
kali sehari (-0,36%, -0,65% untuk -0,08%) menghasilkan secara signifikan mengurangi
hemoglobin A 1c dibandingkan dengan NPH sekali sehari. Namun, tak satu pun dari itu
signifikan secara statistik dalam jaringan meta-analisis kami termasuk interval prediksi. Kami
mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik lainnya.

Tabel 2

Ringkasan hasil dari berpasangan langsung dan jaringan meta-analisis dari uji klinis secara acak

Gambar 2 Jaringan perkiraan meta-analisis untuk terglikasi hemoglobin (26 uji klinis acak
termasuk 6776 pasien). Tawaran = dua kali sehari; od = sekali sehari; qid = empat kali sehari

Angka download
Buka di tab baru
Download powerpoint
Atas dasar permukaan bawah kurva peringkat peringkat kumulatif kumulatif, glargine sekali
sehari memiliki kemungkinan terbesar menjadi insulin yang paling efektif dalam mengurangi
hemoglobin A 1c, diikuti oleh glargine dua kali sehari, detemir empat kali sehari, dan detemir
sekali atau dua kali sehari-hari (Lampiran 16). Hasil yang serupa diamati dalam analisis
sensitivitas kami ketika node perlakuan glargine, detemir, dan NPH (yaitu, tidak menggabungkan
dosis harian). Hasil untuk meta-analisis langsung dan tidak langsung yang konsisten statistik
(Tabel 2 ).

Kami melakukan analisis sub-kelompok dengan dasar 1c hemoglobin A. Untuk pasien dengan
tidak terkontrol 1c hemoglobin A (nilai 8%), jenis-jenis insulin diperiksa pada 12 percobaan
terkontrol acak termasuk 4002 pasien: NPH sekali atau dua kali sehari, NPH sekali sehari,
glargine sekali sehari, detemir sekali sehari, dan detemir sekali atau dua kali sehari. Glargine
sekali sehari menghasilkan secara signifikan meningkatkan hemoglobin A 1c dibandingkan
dengan NPH sekali sehari (rata-rata perbedaan -0,65%, -0,96% menjadi -0,35%) dan detemir
sekali sehari (-0,41%, -0,74% menjadi -0,08%). Kedua detemir sekali atau dua kali sehari (rata-
rata perbedaan -0,49%, -0,82% menjadi -0,16%) dan detemir diberikan empat kali sehari (-
0,65%, -1,12% menjadi -0,17%) secara signifikan mengurangi hemoglobin A 1c dibandingkan
dengan NPH sekali sehari . Atas dasar permukaan bawah kurva peringkat kumulatif, glargine
sekali sehari memiliki kemungkinan terbesar menjadi insulin yang paling efektif dalam
mengurangi hemoglobin A 1c.

Untuk pasien dengan hemoglobin A 1c nilai di bawah 8%, jenis-jenis insulin diperiksa pada 14
percobaan terkontrol acak termasuk 2.774 pasien: NPH sekali atau dua kali sehari, NPH sekali
sehari, NPH empat kali sehari, glargine sekali sehari, glargine dua kali sehari, detemir sekali
sehari, dan detemir sekali atau dua kali sehari. Glargine sekali sehari secara signifikan
meningkatkan hemoglobin A 1c dibandingkan dengan NPH sekali sehari (rata-rata perbedaan -
0,29%, -0,58% menjadi -0,01%). Atas dasar permukaan bawah kurva peringkat kumulatif,
detemir sekali sehari memiliki kemungkinan terbesar menjadi insulin yang paling efektif dalam
mengurangi hemoglobin A 1c, diikuti oleh NPH sekali atau dua kali sehari dan glargine sekali
sehari.

Kami melakukan analisis lain sub-kelompok di mana uji coba terkontrol secara acak termasuk
wanita hamil telah dihapus 25 ; hasil yang sama diamati. Kami melakukan analisis sub-kelompok
termasuk uji coba crossover dan penelitian dengan resiko tinggi bias alokasi penyembunyian dari
jaringan 30 44 49 ; hasil tidak berubah. Penelitian observasional melaporkan hemoglobin A 1c
hasil setelah 14 tahun masa tindak lanjut, tapi kami tidak dapat meliputi studi ini dalam jaringan
meta-analisis kami sebagai penulis tidak melaporkan ukuran varians yang berhubungan dengan
mean. 52

Sekunder berat hasil-badan

Kami melakukan jaringan meta-analisis pada berat badan, termasuk 13 uji coba terkontrol secara
acak dan 3396 pasien (Lampiran 23). 26 27 28 30 32 35 39 41 42 44 47 49 50 Setelah median
dari 26 minggu masa tindak lanjut, NPH sekali sehari-hari (rata-rata perbedaan 4,64 kg, 3,53-
5,75 kg) dan detemir sekali sehari (4,04 kg, 3,06-5,02 kg) menyebabkan kenaikan berat badan
secara signifikan lebih dibandingkan dengan NPH sekali atau dua kali sehari; Namun, detemir
sekali atau dua kali sehari menyebabkan kenaikan berat badan secara signifikan kurang dari NPH
sekali atau dua kali sehari (-0,87 kg, -1,44 sampai -0,30 kg) (Tabel 2 ). Pasien yang menerima
detemir sekali atau dua kali sehari (rata-rata perbedaan -5,51 kg, -6,56 sampai -4,46 kg), detemir
sekali sehari (-0,60 kg, -1,13 sampai -0,08 kg), dan glargine sekali sehari (-5,14 kg, -6,07 untuk -
4,21 kg) memiliki berat badan secara signifikan kurang dari mereka yang menerima NPH sekali
sehari. Selain itu, detemir sekali sehari disebabkan signifikan lebih berat badan dibandingkan
detemir sekali atau dua kali sehari (rata-rata perbedaan 4.91 kg, 4,00-5,81 kg) dan glargine sekali
sehari menyebabkan kenaikan berat badan secara signifikan kurang dari detemir sekali sehari (-
4,54 kg, -5,30 sampai -3,77 kg). Jaringan meta-analisis kami termasuk interval prediksi
menunjukkan hasil yang sama, kecuali bahwa hasil untuk detemir sekali atau dua kali sehari
dibandingkan NPH sekali atau dua kali sehari dan detemir sekali sehari dibandingkan NPH
sekali sehari tidak lagi signifikan. Menurut permukaan bawah kurva peringkat kumulatif, detemir
sekali atau dua kali sehari memiliki kemungkinan terbesar menyebabkan paling sedikit berat
badan, diikuti oleh glargine sekali sehari. Desain model interaksi pengobatan disarankan tidak
inkonsistensi dalam jaringan secara keseluruhan. Kami analisis sub-kelompok yang dihapus uji
silang menghasilkan hasil yang sama. 26 32 Kami tidak dapat mencakup studi observasional
dalam jaringan meta-analisis karena penulis tidak melaporkan ukuran varians yang berhubungan
dengan berat badan rata-rata. 52

Sekunder hasil-berat hipoglikemia

Kami melakukan jaringan meta-analisis pada jumlah pasien yang mengalami hipoglikemia berat,
termasuk 16 uji coba terkontrol secara acak dan 5.697 pasien (Lampiran 33). 25 26 28 30 32 35
37 38 39 42 44 45 47 48 49 50 Definisi parah hipoglikemia bervariasi di seluruh studi (Lampiran
36). Setelah rata-rata 24 minggu masa tindak lanjut, pasien yang menerima detemir sekali atau
dua kali sehari mengalami hipoglikemia secara signifikan lebih ringan dibandingkan mereka
yang menerima NPH sekali atau dua kali sehari (odds ratio 0,62 kepercayaan, 95% interval 0,42-
0,91) (Tabel 2 ). Namun, ini tidak lagi signifikan secara statistik dalam jaringan meta-analisis
kami termasuk interval prediksi. Glargine dua kali sehari dan detemir sekali sehari memiliki
kemungkinan terbesar menyebabkan hipoglikemia berat paling sesuai dengan permukaan bawah
kurva peringkat kumulatif. Inkonsistensi statistik diamati dalam jaringan secara keseluruhan
meskipun beberapa sub-kelompok dan analisis sensitivitas, termasuk menghapus trial terkontrol
secara acak termasuk wanita hamil 25 atau uji silang. 26 32 37 38 Inkonsistensi tidak lagi
signifikan secara statistik ketika tiga uji coba terkontrol secara acak dengan tinggi risiko bias
dikeluarkan. 30 44 49 Setelah latihan ini, kami menemukan hasil yang sama untuk detemir sekali
atau dua kali sehari dibandingkan NPH sekali atau dua kali sehari. Namun, detemir diberikan
empat kali sehari menyebabkan signifikan lebih pasien mengalami hipoglikemia berat
dibandingkan dengan detemir sekali atau dua kali sehari (rasio odds 3.09, 1,31-7,27) atau
glargine sekali sehari (1,69, 1,12-2,50). Hasil yang sama terlihat dengan permukaan bawah kurva
peringkat kumulatif, dan hasil yang sama diamati dalam analisis sensitivitas kami node
pengobatan.

Perbandingan langsung meta-analisis dan hasil estimasi titik tunggal

Sekunder hasil-jumlah pasien mengalami hiperglikemia serius

Salah satu uji coba terkontrol secara acak melaporkan kejadian hiperglikemia yang serius, yang
tidak didefinisikan. Setelah 26 minggu masa tindak lanjut, tidak ada perbedaan signifikan secara
statistik ada antara detemir dua kali sehari dan NPH dua kali sehari (risiko relatif 5.74, ,23-
140,48). 44

Sekunder komplikasi hasil-mikrovaskuler

Tiga uji coba terkontrol secara acak dilaporkan retinopati, tapi semua diperiksa perawatan insulin
yang berbeda. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik diamati untuk glargine dua
kali sehari dibandingkan NPH dua kali sehari setelah 16 minggu masa tindak lanjut (risiko relatif
1,28, 0,48-3,40), 49 detemir dua kali sehari dibandingkan NPH dua kali sehari setelah 24 minggu
masa tindak lanjut (0,89, 0,43 menjadi 1,86), 25 dan detemir dua kali sehari dibandingkan NPH
dua kali sehari setelah 26 minggu masa tindak lanjut (1,62, 0,66-3,93). 45

Sekunder komplikasi hasil-makrovaskuler

Salah satu uji coba terkontrol secara acak dilaporkan serangan iskemik transien setelah 16
minggu masa tindak lanjut. 41 perbedaan yang signifikan secara statistik yang diamati antara
detemir dua kali sehari dan NPH dua kali sehari (risiko relatif 2,93, 0,12-71,33). Satu acak
terkontrol dilaporkan meninggal karena infark miokard dan tidak menemukan perbedaan yang
signifikan secara statistik antara detemir sekali sehari dan NPH sekali sehari setelah 32 minggu
masa tindak lanjut (risiko relatif 4,47, 0,24-82,58), 38 dan lain menemukan hasil yang sama
untuk kematian akibat penangkapan cardiopulmonary untuk glargine sekali sehari dibandingkan
NPH dua kali sehari setelah 28 minggu masa tindak lanjut (0,34, 0,01-8,33). 50

Hasil-semua sekunder penyebab kematian

Setelah rata-rata 24 minggu masa tindak lanjut, tidak ada perbedaan yang signifikan diamati
antara detemir dua kali sehari dan NPH dua kali sehari untuk semua penyebab kematian (dua
percobaan terkontrol acak, rasio odds 0,97, 0,10-9,44, saya 2 = 0%) . 38 41 Lima uji coba
terkontrol acak dilaporkan 0 kematian di kedua lengan untuk detemir sekali sehari dibandingkan
glargine sekali sehari, 26 glargine dua kali sehari dibandingkan glargine sekali sehari, 37 detemir
sekali sehari dibandingkan NPH dua kali sehari, 25 34 dan glargine sekali sehari dibandingkan
NPH dua kali sehari , 49 sehingga mereka tidak termasuk dalam meta-analisis.

Sekunder kanker hasil-insiden

Setelah 16 minggu masa tindak lanjut, tidak ada perbedaan signifikan secara statistik yang
diamati antara glargine sekali sehari dan NPH dua kali sehari untuk kanker pankreas (risiko
relatif 0,33, 0,01-8,12). 49 Demikian pula, setelah 26 minggu masa tindak lanjut, tidak ada
perbedaan signifikan secara statistik diamati antara detemir dua kali sehari dan NPH dua kali
sehari untuk kanker rahim (risiko relatif 1,46, 0,06-35,63). 47
Hasil-kualitas sekunder hidup

Setelah 24 minggu masa tindak lanjut, kualitas hidup tidak berbeda antara glargine sekali sehari
(median 32, kisaran interkuartil 27-34) dan NPH dua kali sehari (median 31, kisaran interkuartil
25-34) pada Kesejahteraan Enquiry untuk penderita diabetes kuesioner dalam satu uji terkontrol
acak. 31

Efektivitas hasil-biaya sekunder

Empat belas efektivitas biaya analisis dilaporkan dalam lima penelitian dibandingkan detemir
dengan NPH (tabel 3 ). 5 54 55 57 58 Tiga dari analisis ini ditemukan bahwa detemir itu lebih
murah dan lebih efektif, 54 55 57 dan yang lain menemukan bahwa detemir lebih mahal tapi juga
lebih efektif daripada NPH. Delapan efektivitas biaya analisis dilaporkan dalam lima penelitian
dibandingkan glargine dengan NPH. 53 56 59 60 glargine adalah lebih murah dan lebih efektif
dalam dua analisis ini, 53 dan enam menemukan bahwa glargine lebih murah dan lebih efektif
daripada NPH. Dibandingkan dengan detemir, glargine tidak biaya yang efektif baik analisis
memeriksa perbandingan ini. 61

Tabel 3

Biaya ringkasan analisis efektivitas

Diskusi

Kami menemukan bahwa glargine sekali sehari, detemir sekali sehari, dan detemir dua kali
sehari secara signifikan mengurangi hemoglobin A 1c dibandingkan dengan NPH sekali sehari
dalam jaringan meta-analisis kami. Mengingat penurunan kecil dalam hemoglobin A 1c diamati,
ada perbedaan yang mungkin relevan secara klinis karena mereka tidak mendekati diterima
umum 0,5% minimal perbedaan klinis penting dalam hemoglobin A 1c. Selain itu, tidak ada
perbandingan pengobatan secara statistik signifikan dalam jaringan meta-analisis kami termasuk
interval prediksi, menunjukkan bahwa perkiraan mungkin tidak stabil dan pengobatan mungkin
efektif dalam studi masa depan. Dari catatan, glargine sekali sehari secara signifikan lebih
unggul NPH sekali sehari secara keseluruhan dan dalam analisis sub-kelompok kami pada nilai-
nilai dasar dari hemoglobin A 1c. Glargine sekali sehari juga lebih efektif untuk pasien dengan
diabetes yang kurang terkontrol (orang-orang dengan hemoglobin A 1c 8%) dibandingkan
dengan hemoglobin A 1c di bawah 8%. Banyak hasil kami membandingkan berat badan untuk
bertindak panjang dan insulin bertindak menengah secara klinis relevan. NPH sekali sehari dan
detemir sekali sehari menyebabkan lebih berat badan dibandingkan NPH sekali atau dua kali
sehari. Detemir sekali atau dua kali sehari dan glargine hari sekali disebabkan signifikan kurang
berat badan dari NPH sekali sehari. Juga, pasien yang menerima detemir sekali atau dua kali
sehari mengalami jauh lebih sedikit hipoglikemia dibandingkan dengan mereka yang menerima
NPH sekali atau dua kali sehari. Hasil analisis efektivitas biaya yang tidak konsisten di seluruh
studi. Secara keseluruhan, temuan kami menunjukkan bahwa dalam hal kontrol glikemik,
panjang bertindak analog insulin yang sedikit lebih unggul analog insulin bertindak menengah;
dalam hal keselamatan, panjang bertindak analog insulin berhubungan dengan sedikit kurang
berat badan dan episode yang lebih sedikit dari hipoglikemia berat.

Kekuatan dan kelemahan dalam kaitannya dengan penelitian lain, membahas

perbedaan penting dalam hasil

Dalam review dan jaringan sistematis meta-analisis sebelumnya, Sanches dan rekan
menyimpulkan bahwa detemir dan glargine tidak klinis berbeda dari NPH untuk kontrol atau
keselamatan glikemik, sedangkan kami menemukan bahwa analog insulin panjang bertindak
sedikit lebih unggul analog insulin bertindak perantara untuk kontrol glikemik . 3 Kami juga
menemukan bahwa bahaya (berat badan dan hipoglikemia berat) terjadi kurang sering untuk
pasien yang menerima panjang bertindak terhadap insulin bertindak menengah. Selain itu, kami
termasuk lima percobaan acak terkontrol termasuk 1.028 pasien (mungkin karena sampai saat ini
pencarian kami kemudian), sebuah studi kohort, dan 10 studi efektivitas biaya yang tidak
termasuk dalam salah satu review sistematis sebelumnya di daerah ini (Lampiran 37 dan 38). 2 4
63

Metode yang dilaporkan uji coba terkontrol acak yang termasuk dalam review kami dapat
diperkuat dengan menggunakan metode yang memadai pengacakan (misalnya, komputer yang
dihasilkan), melakukan penyembunyian sesuai alokasi (misalnya, pengacakan terpusat), dan
cukup melaporkan hasil merugikan. Selain itu, definisi hipoglikemia berat bervariasi di seluruh
studi, dan penelitian dibatasi lebih lanjut oleh kurangnya pelaporan dosis insulin yang diberikan
kepada pasien. Uji coba terkontrol secara acak yang dapat diperkuat oleh durasi yang lebih lama
dari tindak lanjut, seperti durasi rata-rata tindak lanjut berkisar 16-26 minggu. Hal ini penting
untuk semua penyebab kematian dan kejadian hasil kanker, yang membutuhkan jangka waktu
yang lebih lama dari tindak lanjut untuk acara terjadi. Kelemahan utama ini berarti bahwa hasil
kami harus ditafsirkan dengan hati-hati. Studi kohort yang disertakan dapat diperkuat dengan
melaporkan perkiraan varians dan jumlah penarikan, mengendalikan pembaur dalam analisis,
dan memeriksa hasil merugikan. Keterbatasan lain adalah bahwa variasi ada dalam
bioavailabilitas berbagai jenis insulin. Sebagai contoh, dosis yang lebih besar dari detemir insulin
yang diperlukan dibandingkan dengan glargine atau NPH, meningkatkan biaya detemir. Tak satu
pun dari efektivitas biaya termasuk analisis ditangani pertanyaan dari dosis yang diperlukan.
Akhirnya, efektivitas biaya analisis termasuk dalam review kami dapat ditingkatkan dengan
menggunakan perkiraan efektivitas yang sesuai (misalnya, dari percobaan acak) dan pelaporan
sumber pendanaan.

Proses review sistematis kami juga memiliki keterbatasan. Kami dikecualikan uji coba terkontrol
secara acak ditulis dalam bahasa Jepang, 64 karena kami tidak dapat menerjemahkan penelitian,
dan beberapa hasil kami hanya berdasarkan satu termasuk studi (misalnya, retinopati, kualitas
hidup) dan harus ditafsirkan dengan hati-hati. Akhirnya, kami fokus pada hasil efektivitas biaya
yang dominan (lebih murah, lebih efektif). Namun, banyak dari efektivitas biaya termasuk
analisis ditemukan bahwa detemir lebih murah dan lebih efektif daripada NPH dan glargine yang
lebih murah dan lebih efektif daripada NPH. Dalam kasus ini, efektivitas biaya analog insulin
akan tergantung pada kesediaan para pengambil keputusan untuk membayar. Selain itu, variabel
biaya dalam setiap analisis meliputi biaya pengobatan dan biaya tambahan, tergantung pada
perspektif analisis (lihat tabel 3 ).

Selain itu, jaringan meta-analisis yang kompleks dan bisa sulit bagi para pembuat keputusan
untuk menafsirkan. Sebagai contoh, di permukaan kami di bawah analisis kurva peringkat
kumulatif untuk berat badan, detemir sekali atau dua kali sehari adalah intervensi dengan
kemungkinan terbesar peringkat. Hal ini karena efek ukuran besar dan tepat yang mendukung
intervensi tertentu tetapi juga struktur jaringan. Setiap perkiraan langsung memberikan
kontribusi yang berbeda terhadap estimasi jaringan meta-analisis tergantung pada informasi yang
disediakan. The NPH sekali atau dua kali sehari dibandingkan detemir sekali atau dua kali sehari
termasuk perbandingan jumlah terbesar dan ukuran studi, dan varians kecil, yang dapat sangat
mempengaruhi perbandingan tetangga melalui perbandingan langsung. Kontribusi masing-
masing dibandingkan dengan efek ringkasan jaringan dapat mempengaruhi signifikansi atau
keabsahan hasil. Misalnya, tidak termasuk studi kualitas yang buruk dalam jaringan yang sama
tidak mempengaruhi hasil, karena penelitian ini memiliki kontribusi yang rendah ke jaringan. Ini
mungkin bukan temuan intuitif, sebagai detemir sekali atau dua kali sehari secara statistik tidak
signifikan lebih unggul semua agen. Juga, jaringan hasil meta-analisis kami dibatasi oleh bukti
minimal yang tersedia sehingga konfigurasi jaringan jarang, yang terutama jelas bagi hasil berat
badan. Selain itu, kami tidak dapat menyertakan bukti non-acak jaringan meta-analisis kami
kontrol glikemik dan berat badan, karena langkah-langkah yang hilang varian.

Arti studi: penjelasan yang mungkin dan implikasi untuk dokter dan pembuat
kebijakan

Panjang bertindak analog insulin mungkin lebih unggul analog insulin bertindak perantara untuk
beberapa hasil, walaupun perbedaannya kecil untuk hemoglobin A 1c. Pasien dan dokter mereka
harus menyesuaikan pilihan mereka insulin bertindak panjang sesuai dengan preferensi mereka,
biaya, dan aksesibilitas.

Pertanyaan yang tak terjawab dan penelitian di masa depan

Percobaan masa depan dengan jumlah yang memadai pasien dan durasi yang lebih lama dari
tindak lanjut harus dikembangkan secara khusus meneliti panjang bertindak terhadap insulin
bertindak perantara untuk pasien dengan diabetes tipe 1. Analisis efektivitas biaya
membandingkan semua intervensi ini akan memungkinkan para pembuat kebijakan kesempatan
untuk memilih jenis insulin yang paling hemat biaya.

Apa yang sudah diketahui tentang topik ini

Analog insulin bertindak lama baru mungkin akan lebih efektif dan lebih aman daripada
insulin bertindak menengah pada pasien dengan diabetes tipe 1, tetapi lebih mahal
Sebelumnya tinjauan sistematis belum termasuk data dari studi observasional atau
analisis ekonomi
Apa penelitian ini menambahkan

Ini review sistematis dan meta-analisis jaringan meliputi lima uji coba terkontrol secara
acak (dengan 1.028 pasien), salah satu penelitian kohort, dan 10 studi efektivitas biaya
yang tidak pernah dimasukkan dalam sebelumnya tinjauan sistematis atau jaringan meta-
analisis
Pada pasien dengan diabetes tipe 1, insulin panjang bertindak secara statistik signifikan
unggul insulin bertindak menengah untuk kontrol glikemik dan merugikan (berat badan
dan hipoglikemia berat)
Efektivitas biaya akting menengah dan insulin long acting bervariasi di seluruh biaya
termasuk efektifitas analisis, tetapi glargine dan detemir lebih mahal daripada protamine
netral Hagedorn (NPH) dalam banyak kasus

Catatan

Dijadikan: BMJ 2014; 349: g5459

Catatan kaki

Kami berterima kasih kepada British Columbia Departemen Kesehatan untuk meminta
review sistematis dan umpan balik manfaatnya pada review konsepsi. Kami berterima
kasih kepada Laure Perrier untuk melakukan pencarian literatur, Becky Skidmore untuk
mengkaji strategi pencarian Medline, dan Alissa Epworth untuk melakukan kutipan
scanning maju dan pencarian artikel PubMed terkait. Akhirnya, kami mengucapkan
terima kasih Maggie Chen untuk memberikan umpan balik pada proposal awal kami;
Kednapa Thavorn untuk menilai kualitas penelitian efektivitas biaya; Judy Tran untuk
mencari artikel teks lengkap; Geetha Sanmugalingham untuk menyaring beberapa judul
dan abstrak; Wing Hui untuk memindai daftar referensi dari beberapa penelitian
termasuk, membantu untuk menghasilkan tabel data, dan format naskah; dan Wasifa
Zarin untuk membantu memformat kertas.
Kontributor: ACT disusun dan dirancang penelitian, membantu untuk mendapatkan dana
untuk penelitian, literatur disaring untuk dimasukkan, data disarikan dari studi termasuk,
dan menulis naskah. HMA dikoordinasikan penelitian, disaring hasil pencarian literatur,
dan disarikan data. JB, AAV, dan WI menganalisis hasil dan membantu untuk menyusun
bagian dari kertas. AH, CS, CW, JA, dan ST membantu untuk menyaring literatur dan /
atau data abstrak. CHY, BH, BRH, DM, dan SRM membantu untuk mendapatkan dana
untuk penelitian dan untuk hamil penelitian. SES disusun dan dirancang penelitian,
diperoleh dana, dan membantu untuk menulis draft kertas. Semua penulis menafsirkan
hasil dan membaca, diedit, dan menyetujui kertas akhir. SES adalah penjamin.
Pendanaan: review sistematis ini didanai oleh Institut Kanada untuk Penelitian Kesehatan
/ Keamanan Obat dan Efektivitas Jaringan (CIHR / DSEN). Studi penyandang dana tidak
memiliki peran dalam desain, melakukan, analisis, dan keputusan untuk mengirimkan
untuk publikasi. ACT dan BH didanai oleh CIHR / DSEN penghargaan penyidik baru
dalam sintesis pengetahuan. JB memegang John D Cameron diberkahi kursi di penentu
genetik penyakit kronis, Departemen Epidemiologi Klinis dan biostatistik, McMaster
University. DM didanai oleh University of Ottawa Penelitian kursi. SRM adalah kursi
 diberkahi dalam manajemen kesehatan pasien (didukung oleh Fakultas Kedokteran dan
Kedokteran Gigi dan Farmasi dan Ilmu Farmasi) dan memegang penghargaan gaji
sarjana kesehatan (didukung oleh Alberta Heritage Foundation for Medical Research dan
Alberta Melakukan inovasi - Kesehatan Solusi). SES didanai oleh tingkat 1 Kanada kursi
penelitian dalam terjemahan pengetahuan.
Bersaing kepentingan: Semua penulis telah menyelesaikan bentuk pengungkapan
seragam ICMJE di www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (tersedia atas permintaan dari
penulis yang sesuai) dan menyatakan: ini adalah pekerjaan yang didanai oleh Institut
Kanada untuk Penelitian Kesehatan; tidak ada hubungan keuangan dengan organisasi
apapun yang mungkin memiliki kepentingan dalam karya yang dikirimkan dalam tiga
tahun sebelumnya; tidak ada hubungan atau kegiatan yang dapat muncul untuk
mempengaruhi hasil karya yang dikirimkan.
Persetujuan etika: Tidak diperlukan.
Deklarasi transparansi: Penulis utama (studi penjamin) menegaskan bahwa naskah ini
adalah rekening yang jujur, akurat, dan transparan studi yang dilaporkan; bahwa tidak ada
aspek penting dari studi ini telah dihilangkan; dan bahwa setiap perbedaan dari penelitian
seperti yang direncanakan (dan, jika relevan, terdaftar) telah dijelaskan.
Berbagi data: Himpunan data dan pencarian literatur yang tersedia dari penulis yang
sesuai di Sharon.straus @ utoronto.ca.
Evaluation of the cost-effectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of
type 2 diabetes in the UK
2007, Vol. 23, No. s1 , Pages S21-S31

PDF (410 KB)

PDF Plus (445 KB)
Reprints
Permissions

Phil McEwan, Chris D. Poole, Tony Tetlow, Paul Holmes, and Craig J. Currie
a
School of Mathematics, Cardiff University, Cardiff, UK
b
Cardiff Research Consortium, Heath Park, Cardiff, UK
c
sanofi-aventis UK, Guildford, Surrey, UK
d
Department of Medicine, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff, UK
Address for correspondence:Dr Phil McEwan, Medicentre, Heath Park, Cardiff CF14 4UJ, UK.
Tel.: +44 (0) 29-2068-2048; Fax +44 (0) 29-2074-2049; email: mcewan@cardiff.ac.uk

ABSTRACT

Background: People with type 2 diabetes typically require insulin treatment following failure on
hypoglycaemic agents. The purpose of this study was to evaluate the relative cost-effectiveness
of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes in the UK. Insulin
glargine has been shown to reduce the likelihood of hypoglycaemia and improve HbA1c in type 2
diabetes by comparison with NPH insulin.

Methods: The study used a discrete event simulation model designed to forecast the costs and
health outcome of a cohort of 1000 subjects over 40 years. The two main scenarios involved a
difference in the likelihood of hypoglycaemia or a difference in HbA1c. Prices were in UK 2005
costs. Costs and benefits were discounted at 3.5% per year. Effectiveness data were pooled data
from randomised clinical trials.

Results: The incremental costeffectiveness ratio of insulin glargine versus NPH insulin was
10027 per quality adjusted life year under a differential hypoglycaemia-only scenario. The
incremental costeffectiveness ratio of insulin glargine versus NPH insulin was 13921 per
quality adjusted life year under a differential HbA1c-only scenario. In wide-ranging sensitivity
analysis, the ICER was consistently below 20000 per quality adjusted life year gained.

Conclusion: This study was the first to evaluate the relative cost-effectiveness of insulin glargine
versus NPH insulin. Insulin glargine resulted in significant health benefits and represents
excellent value for money for the treatment of type 2 diabetes in the UK.
Diabetes mellitus and its complications continue to be a growing burden on the United States
health care system. The American Diabetes Association (ADA) estimates that as of 2007, the
prevalence of type 1 and 2 diabetes is over 24 million, growing at 1 million people diagnosed
with diabetes per year since 2002 [1]. The ADA estimated an annual cost in 2007 of $174 billion
due to diabetes, $116 billion of that due to direct medical costs of diabetes and chronic
conditions related to diabetes [1]. There is an obvious need for reductions in costs related to
diabetes while improving management of the disease, thus increasing the quality of life of
persons with diabetes.

Clinical evidence shows that improvements in hemoglobin A1c levels (i.e., < 7% recommended
by the ADA [1]) can reduce or delay complications related to both type 1 and 2 diabetes [2-4].
Diabetes complications include microvascular (i.e., retinopathy, nephropathy, neuropathy),
macrovascular (i.e., coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral artery disease),
and short - term severe hypoglycemic complications [5]. Minimal reductions in A1c levels have
been documented in long - term and short - term studies to reduce complications that can result
in significant cost savings [6,7]. To assess glycemic control the ADA has recommendations for
both glucose monitoring and A1c target levels [5]. For persons with type 1 diabetes, intensive
insulin therapy (e.g., injections, pump therapy) is needed, along with self-monitoring of blood
glucose (SMBG) often multiple times per day [5]. While SMBG with intensive insulin therapy
has been shown to be important for managing glucose levels [2,7-9], recent evidence has shown
that continuous glucose monitoring (CGM) with intensive insulin therapy reduces overall A1c
levels further, while holding hypoglycemic episodes constant [10-12]. In addition, recent
evidence from a clinical trial population has examined the cost-effectiveness of CGM. The
authors found that CGM was cost-effective (< $100,000/QALY) for type 1 diabetes meeting
their clinical trial inclusion/exclusion criteria [13]. Given the increasing evidence of the clinical
and economic benefit of CGM in clinical trial populations, it is important to assess whether
broadening its use to a wider U.S. population would be cost-effective.
The objective of this analysis is to assess the cost-effectiveness of CGM with intensive insulin
therapy relative to standard care (i.e., SMBG with intensive insulin therapy) in a general U.S.
population of individuals with type 1 diabetes.

Methods

Markov Cohort Simulation Model

A population level Markov cohort simulation was employed to model the long-term disease
progression of patients with type 1 diabetes. Long-term (i.e., micro and macrovascular) events
for each arm were modeled via reductions in A1c levels. The baseline characteristics of this
population cohort reflect those of the adult population (i.e., 25 years of age and older) in the
Tamborlane et al. study on CGM [10]. All subjects were type 1 diabetes patients, with
approximately 20 years since diagnosis, a mean age of 40 years, and a mean A1c level of 7.6%
(+ or - 0.5%). A cycle length of one year was used for the Markov analysis, with a time horizon
of 33 years, assuming a life expectancy of 73 years. The Markov model is represented in a
decision analysis format (Figure 1), using TreeAge Pro 2009 (TreeAge Software, Williamstown,
MA, USA). Continuous glucose monitoring with self-monitoring of blood glucose is compared
to self-monitoring of blood glucose alone. All costs are in 2007 US dollars, and a discount rate of
3% was used for costs and QALYs.

Figure 1. Conceptual Markov model in decision tree format. Both arms

include self-monitoring of blood glucose (SMBG), but the technology arm includes the addition
of continuous glucose monitoring (CGM). Health states are the same for both arms.

There are many widely published and validated models, such as the CORE Diabetes Model, that
project long-term diabetes outcomes [14,15]. However, we built a model targeted specifically
towards the clinical benefit of CGM technology in a population with characteristics similar to the
Tamborlane et al. adult type 1 diabetes study population [10]. In particular, Tamborlane et al.
found a mean reduction in A1c of 0.5% over the trial time period for the adult patients using
CGM technology [10]. The 0.5% reduction in A1c was used for the derivation of the four CGM
risk reduction parameters in our model (Table 1). The level of detail for the calculation of input
parameters in our model was not available in published CORE Diabetes Model studies. We used
inputs and assumptions from the model built by the C.D.C. Cost-Effectiveness Group [16,17],
other literature sources [18,19], and the expertise offered by our research team. The C.D.C. Cost-
Effectiveness Group used similar modeling inputs and assumptions as were used in the CORE
Diabetes Model (i.e., inputs derived from the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),
the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), and other literature sources) [14-17].
Therefore, the model we built was based on similar inputs and assumptions used to develop the
CORE Diabetes Model, but tailored to serve the needs of our analysis. For more information on
model inputs and assumptions please see Additional File 1.

Table 1. Parameters for Type 1 Diabetes Markov Model

Additional file 1. Appendix for Cost-Effectiveness of Continuous Glucose Monitoring and

Intensive Insulin Therapy for Type 1 Diabetes. This technical appendix provides further
information regarding the assumptions and calculations of the Markov Cohort simulation.
Appendix Table 1A shows the assumed distributional properties and moments of the respective
distributions. Appendix Table 2A and 2B show information on mortality rates. Appendix Table 3
and 4 show more information related to Diabetes costs, and costs related to CGM technology.

Format: PDF Size: 176KB Download file

This file can be viewed with: Adobe Acrobat Reader

In this model, all members of the population start with no complications. After this, the
population can transition to one of six health states including retinopathy, nephropathy,
neuropathy, Coronary Heart Disease (CHD), continue with diabetes and no complications, or
death. From the five disease states, the population may then enter an additional seven disease
states: nephropathy and CHD, neuropathy and CHD, retinopathy and CHD, neuropathy and
nephropathy, blindness, end stage renal disease, lower extremity amputation and neuropathy, or
death (transition probabilities shown in Table 1). Patients can develop a maximum of four
concomitant chronic comorbidities in the Markov model.
Input Parameters

As delineated in Table 1, transition probabilities are drawn from the best available estimates
from the literature [16-19]. Based on evidence from Klein et al. [18], the transition probabilities
of going from nephropathy to CHD (0.022), neuropathy to CHD (0.029), and retinopathy to
CHD (0.028) are equal to the estimates of going from CHD back to the respective microvascular
disease states. The transition probability from neuropathy to nephropathy (0.097) is conditional
and drawn directly from Wu et al [19]. When the population enters concomitant disease states
such as neuropathy and nephropathy for example, they are limited to that state for the rest of the
cycle. The transition back into each concomitant disease state is the complimentary probability
based on mortality rates (available in Additional File 1).

The probability estimates just described show the progression of diabetes for those with an
average A1c level of around 8%. CGM has been shown to reduce A1c levels by 0.5% in adult
patients [10]. CGM exhibited its relative risk reduction for development of chronic comorbidity
as a result of its reduction in A1c levels. Risk reduction parameters were drawn from two
sources: the DCCT [20] for microvascular complications, and a meta - analysis relating to
macrovascular complications by Selvin et al [21].

Utility values for each disease state were taken from the EQ-5D catalogue by Sullivan et al
(Table 1) [22]. Each disease state begins with the unadjusted mean EQ-5D score from the
population in MEPS 2000-2002 with diabetes mellitus, adjusted to reflect a mean age of 40
years. The utility calculation for each disease state also includes deductions for age by cycle
length, and discounting by 3% [23]. There are a total of 12 different utilities for each disease
state. Incremental effectiveness is expressed in quality-adjusted life years (QALYs) gained.

Costs were derived from evidence published by the ADA [1]. The annual mean cost of diabetes
represents the per capita expenditures for people with diabetes at all age groups for hospital
inpatient visits, nursing/residential facility visits, physician's office visits, emergency department
(ED) trips, hospital outpatient visits, home health care, hospice care, podiatry care, insulin,
diabetic supplies, oral agents, retail prescriptions, other supplies, and patient time [1]. Lost wages
served as a proxy for patient time. The ADA estimates that people with diabetes experience an
additional 2.5 days absent compared to those without diabetes [1]. The authors also estimated
that the same population with diabetes on average earns $250 a day. They also estimate that the
population aged 64 or less has approximately $625 of patient time per year for annual treatment
of diabetes [1]. The assumption for the population over 64 is one day of lost wages ($250). Other
costs in the model include marginal annual costs for each disease state, such as blindness, end
stage renal disease, lower extremity amputation and neuropathy, retinopathy, neuropathy,
nephropathy, and CHD, along with the concomitant disease states. The marginal costs for each
disease state were calculated using average length of stay in an inpatient hospital setting and the
cost per medical event, estimated from the ADA [1]. Costs per health state are delineated in
Table 1. The concomitant disease states were estimated by summing the marginal cost for each
disease state, with the exception of blindness, lower extremity amputation, and end stage renal
disease (i.e., neuropathy and CHD, nephropathy and CHD, retinopathy and CHD, neuropathy
and nephropathy, where each were calculated separately). While the summation assumption for
marginal costs of each combination of disease states may overestimate the costs associated with
having those disease states, the ADA does note their cost estimates are an underestimate of the
societal cost attributable to diabetes [1]. CGM costs were estimated from a diabetes technology
and treatment purchasing website [24]. Annual and initial costs are an average based on 3
systems, the Guardian Real - Time, Dexcom seven, and MiniMed Paradigm Real - Time system.
The initial cost of CGM ($4,809) consists of the monitor, transmitter, two hours of patient time
for education, and sensors for the first year. The annual costs ($4,189) thereafter include
additional sensors per year, two hours of patient time for maintenance, and additional
transmitters and batteries for the year. The initial CGM cost estimate is included in the zero cycle
of the Markov model node CGM. The annual cost of CGM is then included in all disease states
including no complications after cycle zero.

The all cause mortality rate was based on an average of all race categories (Non-Hispanic white,
African-American, Hispanic, Native American, and Asian), and gender, from the C.D.C. Cost-
Effectiveness group [16]. Increased mortality risks were drawn from the Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) by Cusick et al [25]. The tables for each mortality rate
(neuropathy, nephropathy, CHD, LEA, and ESRD, and each concomitant disease state) are
available in Additional File 1.

Sensitivity Analysis

Probabilistic sensitivity analysis was performed using Monte Carlo simulation to evaluate the
multivariate uncertainty in the model. The input parameters were varied simultaneously over
specified ranges. Various probability distributions were chosen based on assumptions for each
input parameter. The beta distribution was specified for the probability, utility, and risk reduction
parameters. The Gamma distribution was specified for the cost parameters. The Monte Carlo
simulation drew values for each input parameter and calculated expected cost and effectiveness
for each arm of the model. This process was repeated 10,000 times to give a range of all
expected cost and effectiveness values. Additionally, univariate sensitivity analysis was
conducted to identify variables that had the largest impact on the model results. For the
univariate sensitivity analysis we varied all parameters shown in Table 1 by +/- 15%. The
parameters that had the largest impact on the model results are presented in a tornado diagram.
The top ten variables from the tornado diagram were individually varied by 50% to estimate the
effect on the model results.

Results

Base - Case Analysis

The results for the base-case analysis are shown in Table 2. The mean total lifetime costs for
SMBG were $470,583. The mean total lifetime costs for SMBG and CGM technology totaled
$494,135, resulting in an incremental cost of $23,552. Lifetime effectiveness for SMBG was
10.289 QALYs. Lifetime effectiveness for SMBG with the addition of CGM technology was
10.812 QALYs, resulting in an incremental effectiveness of 0.523 QALYs. The incremental
cost-effectiveness ratio (ICER) was $45,033 per QALY for CGM technology. Mortality was not
directly reduced by CGM; it simply reduced the probability of entering disease states, thereby
delaying the increased mortality from complications.
Table 2. Expected Cost and Effectiveness of Continuous Glucose Monitoring (CGM) and Self-
Monitoring of Blood Glucose (SMBG)

Sensitivity Analysis

Results of the probabilistic sensitivity analysis are shown in Table 2 and Figure 2. The ranges
given in Table 2 are 95% credible ranges for the expected cost and effectiveness. Figure 2 is a
scatter plot of incremental cost-effectiveness pairs for the use of CGM with SMBG vs. SMBG
only. The dashed diagonal line represents US$50,000 per QALY. Each dot represents one
simulation. The ICER estimates in the southeast quadrant make up 10.66% of the simulations,
and indicate that CGM is less costly and more effective, dominating SMBG. The rest of the
simulations lie in the northeast quadrant with 36.96% below US$50,000/QALY. Results show
that 48% of the observations are cost-effective for a willingness-to-pay of US$50,000 per QALY
and 70% for a WTP of $100,000/QALY.

Figure 2. Incremental cost-effectiveness scatter plot: CGM and SMBG vs.

SMBG only. Incremental cost-effectiveness scatter plot of continuous glucose monitoring
(CGM) and self-monitoring of blood glucose (SMBG) vs. SMBG only. The diagonal dashed line
represents US$50,000 per quality-adjusted life year. Each point represents one Monte Carlo
simulation.

The univariate sensitivity analysis results are shown in Figure 3 as a tornado diagram, expressed
in terms of net monetary benefit. Net monetary benefit is calculated by taking the difference in
effectiveness and multiplying by society's willingness-to-pay, less the difference in costs. After
identifying the ten variables with the largest impact on the model results, each was varied
individually by 50%. The utility of diabetes with no complications, the annual cost of CHD, and
the probability of going from diabetes with no complications to the CHD disease state, had the
largest impact on the model results. The utility of diabetes with no complications was decreased
by 50%, and the corresponding incremental effectiveness dramatically decreased, resulting in an
ICER over US$300,000/QALY. When the utility of diabetes with no complications was
increased by 50%, incremental effectiveness increased, decreasing the ICER to approximately
US$30,000/QALY. The annual cost of CHD also had a large impact on the model results, and
when decreased by 50%, the ICER was US$86,000/QALY. When the annual cost of CHD was
increased by 50% the ICER was US$12,000/QALY. The probability of going from diabetes with
no complications to the CHD disease state was decreased by 50%, estimating an ICER of
approximately US$66,000/QALY. When the probability of entering the CHD disease state was
increased by 50% the ICER was US$32,000/QALY. The other variables listed in the tornado
diagram were also varied by 50%, but offered no meaningful impact on the model results (within
the range of US$40,000/QALY to US$60,000/QALY).

Figure 3. Tornado diagram of the variables that have the largest impact on
the model results. The ten variables with the largest impact on the model results (each while
holding all other variables constant) are listed in descending order. Utility of diabetes with no
complications had the largest impact on the model results.

Discussion

CGM may be an important clinical technology for managing diabetes. The objective of this
analysis was to determine the cost-effectiveness of CGM at a population level. The current
model estimated the progression of chronic disease in a population with type 1 diabetes. CGM
reduced the progression of chronic disease and mortality relative to SMBG alone. The base case
analysis resulted in an ICER of US$45,033/QALY. Results from the probabilistic sensitivity
analysis indicate 48% of the Monte Carlo simulations were under US$50,000/QALY, while 70%
were under US$100,000/QALY. These results suggest that CGM is cost-effective compared with
SMBG and other societal health interventions.

There are limitations to this analysis. The probability values are from different sample
populations. The probabilities are constant with each cycle, indicating no increase in the risk of
complications due to diabetes over time. Given that the baseline probabilities reflect a population
of very ill patients with type 1 diabetes, the assumption may still be valid, particularly for the
cohort averages (which this analysis models). The cumulative incidence of CHD (Angina and
myocardial infarction) from Klein et al. was not significantly associated with A1c levels [18]. In
other words, increasing levels of A1c were not significantly associated with the incidence of
CHD. Nevertheless, we assumed an A1c level of 8% when deriving the transition probability
into each state involving CHD. This model also did not explicitly model hypoglycemic events.
This is a significant drawback considering many type 1 diabetes patients specifically purchase a
continuous monitor for reductions in hypoglycemic events. However, the data on the ability of
CGM to reduce hypoglycemic events is not conclusive and thus it was not included in the model.
As the evidence becomes clearer, future models should examine its impact. This model also did
not explicitly model hypertension control, which is known to impact the development of diabetes
complications. Hypertension control was also omitted from the structural model because it was
not clear from current evidence that CGM would differentially affect hypertension control.

The previous cost-effectiveness analysis by Huang et al. found an immediate quality-of life-
benefit for the patients using CGM [13]. Although considerable uncertainty was present, long-
term projections indicated an average gain in QALYs of 0.60 and an ICER of less than
$100,000/QALY. The cost-effectiveness analysis by Huang et al. provides important information
about CGM in a restricted clinical trial population. This analysis differs from that of Huang et al.
in several significant ways. To begin, our analysis reflects the societal perspective. The cohort
modeled was chosen to reflect a general population of individuals with type 1 diabetes and was
not restricted to a specific clinical trial population. The utilities in our study were taken from the
EQ-5D catalogue, which were derived from a nationally representative population and the
underlying EQ-5D tariffs were from a U.S. community population. Our model also includes
explicit concomitant disease states, which may be a better representation of the clinical pathway
associated with diabetes.

Conclusions

While the model has many limitations, it provides a valid picture of diabetes disease progression
and the effect of lowering A1c levels in a representative general population of individuals with
type 1 diabetes. This analysis shows that CGM may be a cost-effective means of lowering
disease progression and complications via its impact on A1c levels. Previous studies have
documented the beneficial clinical effects of CGM in this population. Our study adds to this
body of evidence by suggesting that CGM may also provide a cost-effective means of lowering
A1c in a general population. As long as the evidence continues to suggest that use of CGM helps
to lower A1c levels, it is important for individuals with type 1 diabetes to have affordable access
to and education about this technology. This study suggests that for individuals with type 1
diabetes and A1c above 8%, CGM and SMBG with intensive insulin therapy is a cost-effective
alternative to SMBG alone with intensive insulin therapy.

List of Abbreviations

ADA: stands for American Diabetes Association; CGM: is Continuous Glucose Monitoring;
CHD: is Coronary Heart Disease; DCCT: is the Diabetes Control and Complications Trial;
ESRD: is End-Stage Renal Disease; ETDRS: is the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study;
LEA: is Lower Extremity Amputation; QALYs: are quality-adjusted life years; SMBG: is Self-
Monitoring of Blood Glucose; UKPDS: is the United Kingdom Prospective Diabetes Study; and
WTP: is willingness-to-pay.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests. The authors designed, conducted, and
reported this research without funding or any external assistance.

Authors' contributions

RBM drafted the manuscript. All authors participated in the design of the Markov model. SLE
reviewed and revised the clinical plausibility of the model. PWS reviewed and revised the
Markov model assumptions, and interpretation of the model results. JDC and KVN revised
Figure 1 and wrote portions of the revised Methods section. All authors read, revised, and
approved the final manuscript.
Latar belakang

Tujuan kami adalah untuk menentukan efektivitas biaya berkelanjutan Pemantauan Glukosa
(CGM) teknologi dengan terapi insulin intensif dibandingkan dengan diri-monitor glukosa darah
(SMBG) pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1 di Amerika Serikat.

Metode

Sebuah analisis kohort Markov digunakan untuk model pengembangan penyakit jangka panjang
12 negara penyakit diabetes yang berbeda, dengan menggunakan panjang siklus 1 tahun dengan
horizon waktu 33 tahun. Analisis ini menggunakan perspektif masyarakat untuk model populasi
dengan sejarah 20-tahun dari diabetes dengan usia rata-rata 40. Biaya yang dinyatakan dalam US
$ 2.007, efektivitas dalam kualitas yang disesuaikan tahun hidup (QALYs). Estimasi parameter
dan rentang mereka berasal dari literatur. Perkiraan utilitas diambil dari katalog EQ-5D.
Probabilitas berasal dari Control Diabetes dan Komplikasi Trial (DCCT), Britania Raya Calon
Diabetes Study (UKPDS), dan Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Biaya
dan QALYs yang didiskontokan pada 3% per tahun. Analisis sensitivitas probabilistik univariat
dan multivariat dilakukan dengan menggunakan 10.000 simulasi Monte Carlo.

Hasil

Dibandingkan dengan SMBG, penggunaan CGM dengan pengobatan insulin intensif

menghasilkan peningkatan yang diharapkan dalam efektivitas 0,52 QALYs, dan peningkatan
yang diharapkan dalam biaya $ 23.552, yang mengakibatkan ICER sekitar $ 45.033 / QALY.
Untuk membayar kesediaan (WTP) sebesar $ 100.000 / QALY, CGM dengan terapi insulin
intensif adalah biaya-efektif dalam 70% dari simulasi Monte Carlo.

Kesimpulan

CGM dengan terapi insulin intensif tampaknya hemat biaya dibandingkan dengan SMBG dan
intervensi kesehatan masyarakat lainnya.

Kata kunci:
Analisis efektivitas biaya; Pemantauan Glukosa terus menerus; Diabetes tipe 1; Analisis biaya-utilitas;
Self-Monitoring Glukosa Darah
Latar belakang

Diabetes mellitus dan komplikasinya terus menjadi beban yang tumbuh pada sistem perawatan
kesehatan Amerika Serikat. The American Diabetes Association (ADA) memperkirakan bahwa
pada 2007, prevalensi tipe 1 dan diabetes 2 adalah lebih dari 24 juta, tumbuh 1 juta orang
didiagnosis dengan diabetes per tahun sejak tahun 2002 [ 1 ]. ADA memperkirakan biaya
tahunan pada tahun 2007 dari $ 174.000.000.000 karena diabetes, $ 116.000.000.000 dari itu
karena mengarahkan biaya pengobatan diabetes dan penyakit kronis yang berhubungan dengan
diabetes [ 1 ]. Ada kebutuhan yang jelas untuk pengurangan biaya yang berkaitan dengan
diabetes sekaligus meningkatkan manajemen penyakit, sehingga meningkatkan kualitas hidup
orang dengan diabetes.

Bukti klinis menunjukkan bahwa perbaikan dalam tingkat hemoglobin A1C (yaitu, <7%
direkomendasikan oleh ADA [ 1 ]) dapat mengurangi atau menunda komplikasi yang
berhubungan dengan kedua diabetes tipe 1 dan 2 [ 2 - 4 ]. Komplikasi diabetes termasuk
mikrovaskuler (yaitu, retinopati, nefropati, neuropati), makrovaskular (yaitu, penyakit jantung
koroner, penyakit serebrovaskular, penyakit arteri perifer), dan pendek - jangka komplikasi
hipoglikemik parah [ 5 ]. Pengurangan minimal di tingkat A1c telah didokumentasikan dalam
panjang - jangka pendek dan - studi jangka panjang untuk mengurangi komplikasi yang dapat
menghasilkan penghematan biaya yang signifikan [ 6 , 7 ]. Untuk menilai kontrol glikemik ADA
memiliki rekomendasi untuk kedua pemantauan glukosa dan tingkat target A1c [ 5 ]. Untuk
orang dengan diabetes tipe 1, terapi insulin intensif (misalnya, suntikan, terapi pompa) yang
dibutuhkan, bersama dengan diri-monitor glukosa darah (SMBG) sering beberapa kali per hari [
5 ]. Sementara SMBG dengan terapi insulin intensif telah terbukti menjadi penting untuk
mengelola kadar glukosa [ 2 , 7 - 9 ], bukti terbaru menunjukkan bahwa pemantauan glukosa
terus menerus (CGM) dengan terapi insulin intensif mengurangi tingkat A1C keseluruhan lanjut,
sambil memegang episode hipoglikemik konstan [ 10 - 12 ]. Selain itu, bukti terbaru dari
populasi percobaan klinis telah meneliti efektivitas biaya CGM. Para peneliti menemukan bahwa
CGM adalah diabetes hemat biaya (<$ 100.000 / QALY) untuk tipe 1 memenuhi uji inklusi
kriteria klinis / pengecualian mereka [ 13 ]. Mengingat bukti peningkatan manfaat klinis dan
ekonomi CGM pada populasi uji klinis, penting untuk menilai apakah memperluas
penggunaannya ke penduduk AS yang lebih luas akan hemat biaya.

Tujuan dari analisis ini adalah untuk menilai efektivitas biaya CGM dengan intensif terapi
insulin relatif terhadap perawatan standar (yaitu, SMBG dengan terapi insulin intensif) pada
populasi AS umum individu dengan diabetes tipe 1.

Metode

Markov Cohort Simulasi Model

Sebuah tingkat populasi Markov kohort simulasi dipekerjakan untuk model pengembangan
penyakit jangka panjang pasien dengan diabetes tipe 1. Jangka panjang (yaitu, mikro dan
makrovaskular) acara untuk setiap lengan dimodelkan melalui penurunan tingkat A1c.
Karakteristik dasar dari kelompok populasi ini mencerminkan orang-orang dari populasi orang
dewasa (yaitu, 25 tahun dan lebih tua) di Tamborlane et al. studi tentang CGM [ 10 ]. Semua
subjek tipe penderita diabetes 1, dengan sekitar 20 tahun sejak diagnosis, usia rata-rata 40 tahun,
dan tingkat A1C rata-rata 7,6% (+ atau - 0,5%). Sebuah panjang siklus satu tahun digunakan
untuk analisis Markov, dengan horizon waktu 33 tahun, dengan asumsi harapan hidup 73 tahun.
Model Markov diwakili dalam format analisis keputusan (Gambar 1 ), menggunakan TreeAge
Pro 2009 (TreeAge Software, Williamstown, MA, USA). Pemantauan glukosa terus menerus
dengan diri-monitor glukosa darah dibandingkan dengan diri-monitor glukosa darah saja. Semua
biaya yang pada tahun 2007 dolar AS, dan tingkat diskonto dari 3% digunakan untuk biaya dan
QALYs.

Gambar 1. Model Markov Konseptual dalam format pohon keputusan.

Kedua lengan termasuk self-monitor glukosa darah (SMBG), tapi lengan teknologi meliputi
penambahan pemantauan glukosa terus menerus (CGM). Negara kesehatan yang sama untuk
kedua lengan.

Ada banyak model yang dipublikasikan secara luas dan divalidasi, seperti Diabetes Model
CORE, bahwa proyek jangka panjang hasil diabetes [ 14 , 15 ]. Namun, kami membangun
sebuah model yang ditargetkan secara khusus terhadap manfaat klinis teknologi CGM pada
populasi yang memiliki karakteristik serupa dengan Tamborlane et al. Jenis dewasa populasi
penelitian diabetes 1 [ 10 ]. Secara khusus, Tamborlane et al. menemukan penurunan rata-rata di
A1c 0,5% selama periode waktu percobaan untuk pasien dewasa menggunakan teknologi CGM [
10 ]. Penurunan 0,5% di A1c digunakan untuk derivasi dari empat CGM parameter pengurangan
risiko dalam model kami (Tabel 1 ). Tingkat detail untuk perhitungan parameter masukan dalam
model kami tidak tersedia di CORE studi Diabetes Model diterbitkan. Kami menggunakan
masukan dan asumsi dari model yang dibangun oleh CDC-Efektivitas Biaya Grup [ 16 , 17 ],
sumber literatur lainnya [ 18 , 19 ], dan keahlian yang ditawarkan oleh tim riset kami. CDC-
Efektivitas Biaya Grup digunakan input pemodelan yang sama dan asumsi yang digunakan
dalam Diabetes Model CORE (yaitu, input yang berasal dari Control Diabetes dan Komplikasi
Trial (DCCT), Britania Raya Calon Diabetes Study (UKPDS), dan sumber literatur lainnya ) [ 14
- 17 ]. Oleh karena itu, model kami membangun didasarkan pada masukan dan asumsi yang
digunakan untuk mengembangkan CORE Diabetes Model yang sama, tetapi disesuaikan untuk
melayani kebutuhan analisis kami. Untuk informasi lebih lanjut tentang input model yang dan
asumsi silakan lihat Berkas Tambahan 1 .

Tabel 1. Parameter untuk tipe 1 Diabetes Markov Model

File tambahan 1. Lampiran untuk Efektifitas Biaya Glukosa berkelanjutan Monitoring

dan Terapi Insulin Intensif untuk tipe 1 Diabetes. Lampiran teknis ini memberikan informasi
lebih lanjut mengenai asumsi dan perhitungan simulasi Markov Cohort. Lampiran Tabel 1A
menunjukkan sifat distribusi diasumsikan dan saat-saat distribusi masing-masing. Tabel
Lampiran 2A dan 2B menunjukkan informasi mengenai tingkat kematian. Lampiran Tabel 3 dan
4 menunjukkan informasi yang berkaitan dengan biaya Diabetes, dan biaya terkait dengan
teknologi CGM.

Format: PDF Ukuran: 176KB Download file

File ini dapat dilihat dengan: Adobe Acrobat Reader

Dalam model ini, semua anggota populasi mulai tanpa komplikasi. Setelah ini, penduduk dapat
transisi ke salah satu dari enam negara kesehatan termasuk retinopati, nefropati, neuropati,
Penyakit Jantung Koroner (PJK), lanjutkan dengan diabetes dan tidak ada komplikasi, atau
kematian. Dari lima negara penyakit, populasi dapat kemudian masukkan tambahan tujuh negara
penyakit: nefropati dan CHD, neuropati dan PJK, retinopati dan PJK, neuropati dan nefropati,
kebutaan, penyakit ginjal tahap akhir, lebih rendah amputasi ekstremitas dan neuropati, atau
kematian (transisi probabilitas yang ditunjukkan pada Tabel 1 ). Pasien dapat mengembangkan
maksimum empat komorbiditas kronis bersamaan dalam model Markov.

Parameter masukan

Seperti digambarkan pada Tabel 1 , probabilitas transisi diambil dari perkiraan terbaik yang
tersedia dari literatur [ 16 - 19 ]. Berdasarkan bukti-bukti dari Klein et al. [ 18 ], probabilitas
transisi pergi dari nefropati ke PJK (0.022), neuropati ke CHD (0.029), dan retinopati untuk
CHD (0,028) adalah sama dengan perkiraan pergi dari PJK kembali ke Amerika Serikat penyakit
mikrovaskuler masing. Probabilitas transisi dari neuropati ke nefropati (0,097) bersyarat dan
diambil langsung dari Wu et al [ 19 ]. Ketika populasi memasuki kondisi penyakit penyerta
seperti neuropati dan nefropati misalnya, mereka dibatasi untuk negara yang selama sisa siklus.
Transisi kembali ke negara masing-masing penyakit penyerta adalah probabilitas gratis
berdasarkan tingkat kematian (tersedia dalam File Tambahan 1 ).

Perkiraan probabilitas yang baru saja dijelaskan menunjukkan perkembangan diabetes bagi
mereka dengan tingkat A1C rata-rata sekitar 8%. CGM telah terbukti mengurangi tingkat A1c
0,5% pada pasien dewasa [ 10 ]. CGM dipamerkan pengurangan risiko relatif untuk
pengembangan komorbiditas kronis sebagai akibat dari penurunan dalam tingkat A1c. Parameter
pengurangan risiko yang diambil dari dua sumber: DCCT [ 20 ] untuk komplikasi mikrovaskuler,
dan meta - analisis yang berkaitan dengan komplikasi makrovaskuler oleh Selvin dkk [ 21 ].

Nilai utilitas untuk setiap keadaan penyakit diambil dari katalog EQ-5D oleh Sullivan et al
(Tabel 1 ) [ 22 ]. Setiap keadaan penyakit dimulai dengan disesuaikan rata skor EQ-5D dari
penduduk di MEPS 2000-2002 dengan diabetes mellitus, disesuaikan untuk mencerminkan usia
rata-rata 40 tahun. Perhitungan utilitas untuk setiap keadaan penyakit juga termasuk pemotongan
untuk usia dengan panjang siklus, dan diskonto sebesar 3% [ 23 ]. Ada total 12 utilitas yang
berbeda untuk masing-masing keadaan penyakit. Efektivitas Tambahan dinyatakan dalam
kualitas yang disesuaikan tahun hidup (QALYs) naik.
Biaya berasal dari bukti yang diterbitkan oleh ADA [ 1 ]. Biaya rata-rata tahunan diabetes
merupakan pengeluaran per kapita bagi penderita diabetes pada semua kelompok umur untuk
kunjungan rawat inap rumah sakit, kunjungan keperawatan / fasilitas perumahan, kunjungan
kantor dokter, gawat darurat (ED) perjalanan, kunjungan rawat jalan rumah sakit, perawatan
kesehatan di rumah, rumah sakit perawatan, perawatan podiatri, insulin, persediaan diabetes,
obat oral, resep ritel, perlengkapan lainnya, dan waktu pasien [ 1 ]. Kehilangan upah menjabat
sebagai proxy untuk waktu pasien. ADA memperkirakan bahwa orang dengan diabetes
mengalami tambahan 2,5 hari absen dibandingkan dengan mereka yang tidak diabetes [ 1 ]. Para
penulis juga memperkirakan bahwa populasi yang sama dengan diabetes rata-rata menghasilkan
$ 250 per hari. Mereka juga memperkirakan bahwa penduduk usia 64 atau kurang memiliki
sekitar $ 625 dari waktu pasien per tahun untuk perawatan tahunan diabetes [ 1 ]. Asumsi untuk
populasi lebih dari 64 adalah salah satu hari yang hilang upah ($ 250). Biaya lainnya dalam
model termasuk biaya marjinal tahunan untuk setiap keadaan penyakit, seperti kebutaan,
penyakit ginjal tahap akhir, lebih rendah amputasi ekstremitas dan neuropati, retinopati,
neuropati, nefropati, dan penyakit jantung koroner, bersama dengan negara-negara penyakit
penyerta. Biaya marjinal untuk setiap keadaan penyakit dihitung dengan menggunakan rata-rata
lama tinggal di rumah sakit rawat inap dan biaya per acara medis, diperkirakan dari ADA [ 1 ].
Biaya per negara kesehatan digambarkan dalam Tabel 1 . Negara-negara Penyakit bersamaan
diperkirakan dengan menjumlahkan biaya marjinal untuk setiap keadaan penyakit, dengan
pengecualian kebutaan, amputasi ekstremitas bawah, dan tahap akhir penyakit ginjal (yaitu,
neuropati dan PJK, nefropati dan PJK, retinopati dan PJK, neuropati dan nefropati, di mana
masing-masing dihitung secara terpisah). Sementara asumsi penjumlahan biaya marjinal setiap
kombinasi kondisi penyakit dapat melebih-lebihkan biaya yang berkaitan dengan negara-negara
yang memiliki penyakit, ADA tidak diketahui perkiraan biaya mereka meremehkan biaya sosial
yang timbul diabetes [ 1 ]. Biaya CGM diperkirakan dari teknologi diabetes dan pengobatan situs
pembelian [ 24 ]. Biaya tahunan dan awal adalah rata-rata berdasarkan 3 sistem, Guardian Real -
Time, DexCom tujuh, dan MiniMed Paradigma Nyata - sistem waktu. Biaya awal CGM ($ 4809)
terdiri dari monitor, pemancar, dua jam waktu pasien untuk pendidikan, dan sensor untuk tahun
pertama. Biaya tahunan ($ 4.189) setelah termasuk sensor tambahan per tahun, dua jam waktu
pasien untuk perawatan, dan pemancar tambahan dan baterai untuk tahun ini. Perkiraan biaya
CGM awal termasuk dalam nol siklus Markov Model simpul CGM. Biaya tahunan CGM
kemudian dimasukkan di semua negara termasuk penyakit tidak ada komplikasi setelah siklus
nol.

Angka kematian semua penyebab didasarkan pada rata-rata dari semua kategori lomba (Non-
Hispanik kulit putih, Afrika-Amerika, Hispanik, penduduk asli Amerika, dan Asia), dan jenis
kelamin, dari CDC kelompok-Efektivitas Biaya [ 16 ]. Risiko kematian meningkat diambil dari
Pengobatan Dini Retinopati Diabetik Studi (ETDRS) oleh Cusick et al [ 25 ]. Tabel untuk setiap
angka kematian (neuropati, nefropati, penyakit jantung koroner, LEA, dan ESRD, dan setiap
penyakit penyerta negara) yang tersedia dalam File Tambahan 1 .

Analisis Sensitivitas

Analisis sensitivitas probabilistik dilakukan dengan menggunakan simulasi Monte Carlo untuk
mengevaluasi ketidakpastian dalam model multivariat. Parameter input yang bervariasi secara
bersamaan selama rentang tertentu. Berbagai distribusi probabilitas dipilih berdasarkan asumsi
untuk setiap parameter masukan. Distribusi beta ditentukan untuk parameter probabilitas, utilitas,
dan pengurangan risiko. Distribusi Gamma ditentukan untuk parameter biaya. Monte Carlo
simulasi menarik nilai-nilai untuk setiap parameter input dan dihitung biaya dan efektivitas untuk
setiap lengan model yang diharapkan. Proses ini diulang 10.000 kali untuk memberikan berbagai
semua nilai biaya dan efektivitas yang diharapkan. Selain itu, analisis sensitivitas univariat
dilakukan untuk mengidentifikasi variabel yang memiliki dampak terbesar pada hasil model.
Untuk analisis sensitivitas univariat kami bervariasi semua parameter yang ditunjukkan pada
Tabel 1 oleh +/- 15%. Parameter yang memiliki dampak terbesar pada hasil model disajikan
dalam diagram tornado. Sepuluh variabel dari diagram tornado secara individual bervariasi
sebesar 50% untuk memperkirakan efek pada hasil model.

Hasil
Base - Analisis Kasus

Hasil untuk analisis kasus dasar ditunjukkan pada Tabel 2 . Total biaya hidup rata-rata untuk
SMBG adalah $ 470.583. Total biaya seumur hidup rata-rata untuk SMBG dan CGM teknologi
sebesar $ 494.135, yang mengakibatkan penambahan biaya $ 23.552. Efektivitas Lifetime untuk
SMBG adalah 10,289 QALYs. Efektivitas Lifetime untuk SMBG dengan penambahan teknologi
CGM adalah 10,812 QALYs, mengakibatkan efektifitas tambahan dari 0,523 QALYs.
Incremental rasio efektivitas biaya (ICER) adalah $ 45.033 per QALY untuk teknologi CGM.
Kematian tidak berkurang secara langsung oleh CGM; itu hanya mengurangi kemungkinan
memasuki negara penyakit, sehingga menunda peningkatan mortalitas dari komplikasi.

Tabel 2. Diharapkan Biaya dan Efektivitas glukosa berkelanjutan Monitoring (CGM) dan Self-
Monitoring Glukosa Darah (SMBG)

Analisis Sensitivitas

Hasil analisis sensitivitas probabilistik ditunjukkan pada Tabel 2 dan Gambar 2 . Rentang
diberikan pada Tabel 2 adalah 95% rentang kredibel untuk biaya yang diharapkan dan
efektivitas. Angka 2 adalah plot pencar tambahan pasangan efektivitas biaya untuk penggunaan
CGM dengan SMBG vs SMBG saja. Garis diagonal putus-putus mewakili US $ 50.000 per
QALY. Setiap titik mewakili satu simulasi. Perkiraan ICER di kuadran tenggara membentuk
10.66% dari simulasi, dan menunjukkan bahwa CGM lebih murah dan lebih efektif,
mendominasi SMBG. Sisa simulasi terletak pada kuadran timur laut dengan 36,96% di bawah
US $ 50.000 / QALY. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 48% dari pengamatan yang hemat
biaya untuk membayar kesediaan dari US $ 50.000 per QALY dan 70% untuk WTP sebesar $
100.000 / QALY.

Gambar 2. efektivitas biaya Incremental scatter plot: CGM dan SMBG vs

SMBG saja. Tambahan efektivitas biaya scatter plot pemantauan terus menerus glukosa (CGM)
dan self-monitor glukosa darah (SMBG) vs SMBG saja. Garis putus-putus diagonal merupakan
US $ 50.000 per kualitas disesuaikan tahun hidup. Setiap titik mewakili satu Monte Carlo
simulasi.

Hasil analisis sensitivitas univariat ditunjukkan pada Gambar 3 sebagai diagram tornado,
dinyatakan dalam manfaat moneter bersih. Manfaat moneter bersih dihitung dengan mengambil
perbedaan efektivitas dan mengalikannya dengan masyarakat kesediaan untuk membayar,
dikurangi selisih biaya. Setelah mengidentifikasi sepuluh variabel dengan dampak terbesar pada
hasil model, masing-masing bervariasi secara individual oleh 50%. Utilitas diabetes tanpa
komplikasi, biaya tahunan PJK, dan kemungkinan akan diabetes tanpa komplikasi dengan
keadaan penyakit PJK, memiliki dampak terbesar pada hasil model. Utilitas diabetes tanpa
komplikasi mengalami penurunan sebesar 50%, dan efektivitas tambahan yang sesuai secara
dramatis menurun, mengakibatkan ICER lebih dari US $ 300.000 / QALY. Ketika utilitas
diabetes tanpa komplikasi meningkat sebesar 50%, efektivitas tambahan meningkat, penurunan
ICER untuk sekitar US $ 30.000 / QALY. Biaya tahunan PJK juga memiliki dampak besar pada
hasil model, dan ketika mengalami penurunan sebesar 50%, ICER adalah US $ 86.000 / QALY.
Ketika biaya tahunan PJK meningkat sebesar 50% yang ICER adalah US $ 12.000 / QALY.
Probabilitas pergi dari diabetes tanpa komplikasi dengan keadaan penyakit PJK mengalami
penurunan sebesar 50%, memperkirakan sebuah ICER sekitar US $ 66.000 / QALY. Ketika
kemungkinan memasuki keadaan penyakit PJK meningkat sebesar 50% yang ICER adalah US $
32.000 / QALY. Variabel lainnya yang tercantum dalam diagram tornado juga bervariasi oleh
50%, tetapi tidak memberikan dampak berarti pada hasil model (dalam kisaran US $ 40.000 /
QALY US $ 60.000 / QALY).

Gambar 3. Tornado diagram variabel yang memiliki dampak terbesar pada

hasil model. Sepuluh variabel dengan dampak terbesar pada hasil model (masing-masing sambil
memegang semua variabel lain konstan) tercantum dalam urutan. Utilitas diabetes tanpa
komplikasi memiliki dampak terbesar pada hasil model.

Diskusi

CGM mungkin teknologi klinis yang penting untuk mengelola diabetes. Tujuan dari analisis ini
adalah untuk menentukan efektivitas biaya CGM pada tingkat populasi. Model saat
memperkirakan perkembangan penyakit kronis pada populasi dengan diabetes tipe 1. CGM
mengurangi perkembangan penyakit kronis dan kematian relatif terhadap SMBG sendiri.
Analisis kasus dasar mengakibatkan ICER dari US $ 45.033 / QALY. Hasil dari analisis
sensitivitas probabilistik menunjukkan 48% dari Monte Carlo simulasi berada di bawah US $
50.000 / QALY, sementara 70% berada di bawah US $ 100.000 / QALY. Hasil ini menunjukkan
bahwa CGM adalah biaya-efektif dibandingkan dengan SMBG dan intervensi kesehatan
masyarakat lainnya.

Ada keterbatasan analisis ini. Nilai probabilitas berasal dari populasi sampel yang berbeda.
Probabilitas yang konstan dengan setiap siklus, menunjukkan tidak ada peningkatan risiko
komplikasi akibat diabetes dari waktu ke waktu. Mengingat bahwa probabilitas dasar
mencerminkan populasi pasien yang sangat sakit dengan diabetes tipe 1, asumsi mungkin masih
berlaku, terutama untuk rata-rata kelompok (model yang analisis ini). Insiden kumulatif PJK
(Angina dan infark miokard) dari Klein et al. tidak bermakna dikaitkan dengan tingkat A1c [ 18
]. Dengan kata lain, peningkatan tingkat A1C tidak signifikan berhubungan dengan kejadian
PJK. Namun demikian, kita mengasumsikan tingkat A1c dari 8% saat menurunkan probabilitas
transisi ke masing-masing negara yang melibatkan PJK. Model ini juga tidak secara eksplisit
memodelkan peristiwa hipoglikemik. Ini adalah kelemahan yang signifikan mengingat banyak
pasien diabetes tipe 1 secara khusus membeli monitor terus menerus untuk pengurangan dalam
acara hipoglikemik. Namun, data pada kemampuan CGM untuk mengurangi kejadian
hipoglikemik tidak konklusif dan dengan demikian itu tidak termasuk dalam model. Sebagai
bukti menjadi jelas, model masa depan harus memeriksa dampaknya. Model ini juga tidak secara
eksplisit memodelkan kontrol hipertensi, yang diketahui mempengaruhi perkembangan
komplikasi diabetes. Kontrol Hipertensi juga dihilangkan dari model struktural karena tidak jelas
dari bukti saat ini bahwa CGM berbeda-beda akan mempengaruhi kontrol hipertensi.

Sebelumnya analisis efektivitas biaya oleh Huang et al. menemukan kualitas-hidup-manfaat

langsung bagi pasien yang menggunakan CGM [ 13 ]. Meskipun ketidakpastian hadir, proyeksi
jangka panjang menunjukkan gain rata-rata di QALYs 0,60 dan ICER kurang dari $ 100.000 /
QALY. Analisis efektivitas biaya oleh Huang et al. memberikan informasi penting tentang CGM
pada populasi uji klinis terbatas. Analisis ini berbeda dari Huang et al. dalam beberapa cara yang
signifikan. Untuk memulai, analisis kami mencerminkan perspektif sosial. Kohort model dipilih
untuk mencerminkan populasi umum individu dengan diabetes tipe 1 dan tidak terbatas pada
populasi uji klinis yang spesifik. Utilitas dalam penelitian kami diambil dari katalog EQ-5D,
yang berasal dari populasi nasional representatif dan tarif EQ-5D mendasari berasal dari populasi
masyarakat AS. Model kami juga mencakup eksplisit menyatakan penyakit penyerta, yang
mungkin menjadi representasi yang lebih baik dari jalur klinis yang terkait dengan diabetes.

Kesimpulan

Sementara model memiliki banyak keterbatasan, memberikan gambaran yang valid

perkembangan penyakit diabetes dan efek menurunkan kadar A1C dalam populasi umum
mewakili individu dengan diabetes tipe 1. Analisis ini menunjukkan bahwa CGM dapat menjadi
sarana efektif menurunkan perkembangan penyakit dan komplikasi melalui dampaknya terhadap
tingkat A1c. Studi sebelumnya telah mendokumentasikan efek klinis yang menguntungkan CGM
pada populasi ini. Studi kami menambah ini banyak bukti dengan menyarankan bahwa CGM
juga menyediakan sarana efektif menurunkan A1C pada populasi umum. Selama bukti terus
menunjukkan bahwa penggunaan CGM membantu menurunkan kadar A1c, penting bagi
individu dengan diabetes tipe 1 memiliki akses terjangkau ke dan pendidikan tentang teknologi
ini. Studi ini menunjukkan bahwa untuk individu dengan diabetes tipe 1 dan A1c di atas 8%,
CGM dan SMBG dengan terapi insulin intensif adalah alternatif yang hemat biaya untuk SMBG
sendiri dengan terapi insulin intensif.

Daftar Singkatan

ADA: singkatan dari American Diabetes Association; CGM: adalah Glukosa berkelanjutan
Pemantauan; PJK: adalah Penyakit Jantung Koroner; DCCT: adalah Diabetes Control dan
Complications Trial; ESRD: adalah End-Penyakit Ginjal Stadium; ETDRS: adalah Pengobatan
Dini Retinopati Diabetik Studi; LEA: adalah Ekstremitas Bawah Amputasi; QALYs: kualitas
yang disesuaikan tahun hidup; SMBG: Self-Monitoring Glukosa Darah; UKPDS: adalah Inggris
Calon Diabetes Study; dan WTP: adalah kesediaan untuk membayar.
Bersaing kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing. Penulis
merancang, dilakukan, dan melaporkan penelitian ini tanpa dana atau bantuan dari luar.

Penulis Kontribusi

RBM menyusun naskah. Semua penulis berpartisipasi dalam desain model Markov. SLE ditinjau
dan direvisi masuk akal klinis model. PWS ditinjau dan direvisi model asumsi Markov, dan
interpretasi dari hasil model. Gambar JDC dan KVN direvisi 1 dan menulis bagian-bagian dari
bagian Metode yang telah direvisi. Semua penulis membaca, direvisi, dan menyetujui naskah
akhir.
ABSTRAK: Penelitian ini dirancang untuk mengetahui efektivitas biaya pada pasien DM tipe
2 yang menggunakan insulin dan kombinasi insulin-metformin. Data diambil secara
prospektif dari baseline hingga bulan ke-3. Analisis efektivitas biaya dilakukan dengan
perspektif ASKES. Komponen biaya yang diukur adalah biaya medik langsung,
mencakup biaya antidiabetik, biaya komplikasi, biaya kunjungan ke klinik dan biaya
pemeriksaan laboratorium. Efektivitas terapi yang diukur adalah penurunan kadar GDP
dan HbA1c. ACER (average cost-effectiveness ratio) dihitung berdasarkan rasio biaya dan
efektivitas terapi pada kedua kelompok terapi. ICER (incremental cost-effectiveness ratio)
dihitung berdasarkan rasio antara selisih biaya dan efektivitas terapi pada kedua kelompok
terapi. Hasil penelitian menunjukkan penurunan kadar GDP pada kelompok insulin dan
kombinasi insulin-metformin berurutan adalah 25,05% dan 1,03%. Peningkatan kadar
HbA1c pada kelompok insulin dan kombinasi insulin-metformin berurutan adalah 6,21%
dan 1,87%. Berdasarkan penurunan kadar HbA1c, nilai ACER pada kelompok insulin dan
kombinasi insulin-metformin berurutan adalah Rp -37.617,00 dan Rp -161.729,00, nilai
ICER adalah Rp15.860,00. Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa
kombinasi insulin-metformin lebih cost-effective dalam mempertahankan kadar HbA1c.
ANALISIS EFEKTIVITAS BIAYA PENGGUNAAN TERAPI KOMBINASI
INSULIN DAN OHO PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 RAWAT
JALAN DI RSUD WANGAYA

Ni Komang Enny Wahyuni, Luh Putu Febryana L, Ni Nyoman Wahyu Udayani

Abstract

Bervariasinya penggunaan terapi insulin tunggal atau kombinasi insulin dengan Obat
Hipoglikemik Oral (OHO) pada pasien DM tipe 2 dengan kontrol glukosa darah yang belum
adekuat akan mengakibatkan adanya perbedaan dalam biaya dan efektivitas terapinya. Perlu
dilakukan penelitian yang ditujukan untuk mengetahui jenis terapi mana yang memberikan total
biaya medis langsung yang lebih rendah dan efektivitas yang lebih tinggi pada pasien DM tipe 2
rawat jalan di RSUD Wangaya.

Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif yang dilakukan secara prospektif dan studi follow
up dari bulan Maret sampai dengan Juni 2012. Subyek penelitian adalah 70 pasien DM tipe 2
yang memenuhi kriteria inklusi dan yang tidak memenuhi kriteria eksklusi. Data dianalisis untuk
mengetahui jenis terapi dan biaya medis langsung. Efektivitas terapi dinilai dari tercapainya
target HbA1c <7% setelah follow up 3 bulan terapi dan tidak munculnya efek samping obat
(hipoglikemia). Metode ACER dan ICER digunakan untuk menganalisa jenis terapi insulin yang
paling cost-effective.

Hasil penelitian menunjukkan jenis terapi insulin tunggal atau kombinasi insulin dengan OHO yang
digunakan untuk pasien DM tipe 2 beserta total biaya medis langsung tiap bulannya yaitu, insulin aspart
(Rp 417.861,00), insulin detemir (Rp 316.672,00), kombinasi insulin aspart dengan metformin (Rp
430.371,00), kombinasi insulin detemir dengan metformin (Rp 329.182,00), kombinasi insulin glargin
dengan metformin (Rp 329.182,00), dan kombinasi insulin glargin dengan metformin (Rp 435,652.00).
Berdasarkan perhitungan ACER dan ICER, terapi insulin yang paling cost-effective adalah kombinasi
insulin aspart dengan metformin
TYPE 2 DIABETES OVERVIEW

Type 2 diabetes mellitus occurs when the pancreas (an organ in the abdomen) produces
insufficient amounts of the hormone insulin and/or the body's tissues become resistant to normal
or even high levels of insulin. This causes high blood glucose (sugar) levels, which can lead to a
number of complications if untreated.

People with type 2 diabetes require regular monitoring and ongoing treatment to maintain normal
or near-normal blood sugar levels. Treatment includes lifestyle adjustments, self-care measures,
and medications, which can minimize the risk of diabetes-related and cardiovascular
complications (eg, heart attacks and strokes). Learning to manage diabetes is a process that
continues over a lifetime. The diagnosis of diabetes can be overwhelming at the beginning;
however, most people are able to lead normal lives and many patients become experts in their
own care.

This topic review discusses the role of insulin in blood sugar control for patients with type 2
diabetes. Separate topic reviews about other aspects of type 2 diabetes are also available. (See
"Patient information: Diabetes mellitus type 2: Overview (Beyond the Basics)" and "Patient
information: Self-blood glucose monitoring in diabetes mellitus (Beyond the Basics)" and
"Patient information: Hypoglycemia (low blood sugar) in diabetes mellitus (Beyond the Basics)"
and "Patient information: Diabetes mellitus type 2: Alcohol, exercise, and medical care (Beyond
the Basics)" and "Patient information: Preventing complications in diabetes mellitus (Beyond the
Basics)".)

IMPORTANCE OF BLOOD SUGAR CONTROL IN TYPE 2 DIABETES

Keeping blood sugar levels in control is one way to decrease the risk of complications related to
type 2 diabetes. The most common complication of type 2 diabetes is heart disease, also known
as macrovascular disease. Macro- means large, and vascular means vessels. Untreated heart
disease increases the risk of heart attack.

Individuals with type 2 diabetes are also at increased risk of developing microvascular (small
vessel) disease of the eyes, kidneys, and nerves, which can result in blindness, kidney failure,
foot ulcers requiring amputation, and impotence in men. Microvascular and macrovascular
complications usually occur after many years of diabetes and are related to elevated levels of
blood sugar over time. However, these complications may be present when type 2 diabetes is
first diagnosed due to a delay in seeking medical care.

One of the largest studies to examine the benefit of tight blood sugar control was the United
Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). It demonstrated that strict glycemic control in
patients with type 2 diabetes reduces the risk of microvascular disease. It is not clear if blood
sugar control affects the risk of macrovascular complications [1]. Most randomized clinical trials
have not demonstrated a beneficial effect of intensive therapy on macrovascular outcomes in
type 2 diabetes, and data from the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
(ACCORD) trial suggest that lowering glycated hemoglobin (A1C) to near normal may be
unsafe in patients with a long history of diabetes who were at high risk for cardiovascular
disease. However, other therapies are available to decrease the risk of macrovascular
complications. (See "Patient information: Preventing complications in diabetes mellitus (Beyond
the Basics)".)

Monitoring Most people with type 2 diabetes need to monitor their blood sugar levels at
home. This is especially true if the person uses a medication for diabetes that can cause low
blood sugar levels (eg, insulin).

Blood sugar control is often measured by checking the level before the first meal of the day
(fasting). A normal fasting blood sugar is less than 100 mg/dL (5.6 mmol/L), although some
people will have a different goal. A healthcare provider can help to determine this goal with the
patient. Some people will need to test their blood sugar level before and/or after other meals
during the day. The frequency of testing and blood sugar goals can change over time, so periodic
visits to discuss these issues are important. (See "Patient information: Self-blood glucose
monitoring in diabetes mellitus (Beyond the Basics)".)

Blood sugar control can also be measured with a blood test called A1C. The A1C blood test
measures the average blood sugar level during the past two to three months. The test is done by
giving a small sample of blood from a vein or fingertip in a clinician's office. The goal A1C for
most people with type 2 diabetes is less than 7 percent, which corresponds to an average blood
sugar of 154 mg/dL (8.6 mmol/L) (table 1). However, goal A1C levels in patients with type 2
diabetes should be tailored to the individual. As an example, the A1C goal should be set
somewhat higher (8 percent) for frail older patients and those with a limited life expectancy. A
healthcare provider can determine a person's individual A1C goal.

The average blood sugar goal (150 mg/dL or 8.3 mmol/L) is higher than the fasting blood sugar
goal (100 mg/dL or 5.6 mmol/L) for several reasons. Blood sugar levels increase after eating.
The amount and speed of the increase depend upon the type and amount of food eaten at a
particular meal. The increase also depends upon the type and dose of diabetes treatment(s) used
and the person's activity level.

How often to see your clinician Most patients with type 2 diabetes meet with their healthcare
provider every three to four months; blood sugar levels and medications, including insulin
dosing, are reviewed at these visits, helping patients to fine-tune their diabetes control.

TYPE 2 DIABETES TREATMENT OPTIONS

Most people who are newly diagnosed with type 2 diabetes are usually treated with a
combination of diet, exercise, and an oral medication (eg, pills). Some oral medications (eg,
metformin) improve the body's response to insulin. Other medications cause the body to produce
more insulin. (See "Patient information: Diabetes mellitus type 2: Treatment (Beyond the
Basics)".)

A second medication may be added within the first two to three months if blood sugar control is
not adequate. "Adequate" control is defined as a glycated hemoglobin (A1C) level less than 7
percent for most people; insulin may be recommended early if the A1C remains elevated despite
lifestyle changes and diabetes pills, especially if the A1C is higher than 8.5 percent.

The need for a second medication is not uncommon [2]. Type 2 diabetes typically progresses
over time, causing the body to produce less insulin and resist the action of insulin that is
produced. In addition, it can be difficult for some people to follow the recommended diet,
exercise, or treatment plan. Being diagnosed with a new medical problem or requiring a new
medication can also change the body's needs for insulin, sometimes requiring a change in
diabetes treatment. For example, when a person with type 2 diabetes takes steroids (eg,
prednisone) for an asthma attack, the blood sugar levels increase. This usually requires a higher
dose of diabetes medication.

Oral medication plus insulin Some people with type 2 diabetes require only oral medications
for treatment. Other people will need to add insulin or another injectable medication because
their blood sugar levels are not controlled. Using a combination of treatments (oral medication
plus insulin) generally means that the person can take a lower dose of insulin, compared to if
insulin treatment is used alone. There may also be a reduced risk of weight gain if combination
therapy is used.

Insulin is usually given once per day, either in the morning or at bedtime. Small insulin doses are
generally recommended when treatment first begins; the dose is adjusted over days, weeks, and
months, once the body's response to insulin treatment is known.

To determine how and when to adjust the dose, the blood sugar level should be measured every
morning before eating. If the value is consistently higher than 130 mg/dL (7.2 mmol/L), the
clinician may recommend increasing the insulin dose. (See "Patient information: Self-blood
glucose monitoring in diabetes mellitus (Beyond the Basics)".)

Insulin alone Current recommendations are for most people with type 2 diabetes to be treated
with metformin plus another medication such as insulin, as necessary. However, for a variety of
reasons, some people are treated only with insulin. People taking insulin alone often require two
injections of intermediate-acting insulin or one injection of long-acting insulin per day. (See
'Types of insulin' below and "Patient information: Hypoglycemia (low blood sugar) in diabetes
mellitus (Beyond the Basics)".)

If a long-acting insulin or a twice daily injection of intermediate-acting insulin is not adequate to

control blood sugar levels, a more intensive insulin treatment regimen may be recommended.
Intensive insulin treatment requires at least two injections of insulin per day, usually including a
rapid-acting and long-acting insulin, or the use of an insulin pump (uncommon with type 2
diabetes). It also requires that the person monitor their blood sugar levels several times per day.
This is discussed in greater detail in a separate topic review. (See "Patient information: Diabetes
mellitus type 1: Insulin treatment (Beyond the Basics)", section on 'Intensive insulin treatment'.)

TYPES OF INSULIN
There are several types of insulin. These types are classified according to how quickly the insulin
begins to work and how long it remains active:

Injectable insulin

Rapid-acting (eg, insulin lispro [Humalog], insulin aspart [NovoLog], and insulin glulisine
[Apidra])

Short-acting (eg, insulin regular)

Intermediate-acting (eg, insulin NPH, NPL [neutral protamine lispro])

Long-acting (eg, insulin glargine [Lantus], insulin detemir [Levemir])

Very long-acting (eg, insulin degludec, which has been approved in Europe, but not the United
States)

The various types of insulin can be used in combination to achieve around-the-clock blood sugar
control.

Inhaled insulin An inhaled form of rapid-acting insulin was available for a short time but was
discontinued in 2007. In 2014, another formulation of inhaled insulin (Afrezza) received
approval by the US Food and Drug Administration (FDA).

INJECTING INSULIN

Insulin cannot be taken in pill form. It is usually injected into the layer of fat under the skin
(called subcutaneous injection).

The following figure demonstrates the sites where insulin may be injected (figure 1). Patients as
well as parents or partners should learn to draw up and inject insulin. The site also determines
how quickly the insulin is absorbed. (See 'Site of injection' below.)

Drawing up insulin There are many different types of syringes and needles, so it's best to get
specific instructions for drawing up insulin from a healthcare provider. Basic information is
provided in the table (table 2). People who use an insulin pen should follow the instructions
provided by the pen manufacturer and their clinician. (See 'Insulin pen injectors' below.)

Before drawing up insulin, it is important to know the dose and type of insulin needed; persons
using more than one type of insulin should calculate the total dose needed before drawing up
their insulin. Some people, including children and those with difficulty seeing, may need
assistance. Magnification and other assistive devices are available. People who have difficulty
drawing up their insulin should discuss this with their clinician.

Injection angle Insulin is usually injected under the skin using a needle and syringe (figure 2).
It is important to use the correct injection angle since injecting too deeply could deliver insulin to
the muscle, where it is absorbed too quickly. On the other hand, injections that are too shallow
are more painful and not absorbed well.

The best angle for insulin injection depends upon a person's body type, injection site, and length
of the needle used. A healthcare professional can help determine the right angle of injection.

Injection technique The following is a description of subcutaneous insulin injection.

Choose the site to inject (figure 1). It is not necessary to clean the skin with alcohol unless the
skin is dirty.

Pinch up a fold of skin and quickly insert the needle at a 90 angle (or other angle, as described
above) (figure 2). Keep the skin pinched to avoid injecting insulin into the muscle.

Push the plunger down completely to inject the insulin. Hold the syringe and needle in place for
five seconds.

Release the skin fold.

Remove the needle from the skin.

If blood or clear fluid (insulin) is seen at the injection site, apply pressure to the area for five to
eight seconds. The area should not be rubbed because this can cause the insulin to be absorbed
too quickly.

Needles and syringes should be used once and then thrown away; needles become dull quickly,
potentially increasing the pain of injection. Used needles and syringes should not be included
with regular household trash, but should instead be placed in a puncture-proof container (also
known as a sharps container), available from most pharmacies or hospital supply stores.

Some patients wonder about the safety of injecting insulin through their clothing. One small
study examined the risks and benefits of this technique, and found that blood sugar control did
not differ between the group that injected insulin through a single layer of clothing and those that
injected directly into the skin [3]. There were no reports of infections in either group, although a
few patients who injected through clothing reported blood stains on their clothing or bruises on
the skin. People who are interested in using this technique should speak with their healthcare
provider before trying it.

Insulin pen injectors Insulin pen injectors are available and may be more convenient to carry
and use when away from home. Most are approximately the size of a large writing pen and
contain a disposable insulin cartridge and needle. Some types of insulin and some insulin
mixtures are not available in cartridges, meaning pens may not be an option in some situations.

Pens are especially useful for accurately injecting very small doses of insulin, and may be helpful
for people with impaired vision. Pens are generally more expensive than traditional syringes and
needles. A number of insulin pens are available, and the specific instructions for use of each type
should be obtained from the manufacturer or a healthcare provider.

OTHER FACTORS AFFECTING INSULIN ACTION

Several factors can affect how injected insulin works.

Dose of insulin injected The dose of insulin injected affects the rate at which the body absorbs
it. Larger doses of insulin may be absorbed more slowly than smaller doses.

Site of injection Clinicians usually recommend rotating injection sites to minimize tissue
irritation. When changing sites, it is important to keep in mind that insulin is absorbed at
different rates in different areas of the body.

Insulin is absorbed fastest from the abdominal area, slowest from the leg and buttock, and at an
intermediate rate from the arm. This may vary with the amount of fat present; areas with more fat
under the skin absorb insulin more slowly (figure 1).

It is reasonable to use the same general area for injections given at the same time of the day.
Sometimes abdominal injections, which are absorbed more quickly, are preferred before meals.
Injection into the thigh or buttock may be best for the evening dose because the insulin will be
absorbed more slowly during the night.

Smoking and physical activity Any factors that alter the rate of blood flow through the skin
and fat will change insulin absorption. Smoking decreases blood flow. In contrast, factors that
increase blood flow (such as exercise, saunas, hot baths, and massage of the injection site)
increase insulin absorption and can result in hypoglycemia. Therefore, to avoid low blood sugar,
insulin injections should be given after a bath or sauna. It is best to inject insulin into the arm or
abdomen and wait 30 minutes before running. A lower dose of insulin may be recommended
before or after exercise; this should be discussed with a healthcare provider.

Time since opening the bottle Most insulin remains potent and effective for up to a month
after the bottle has been opened (if kept in the refrigerator between injections). However, the
potency of intermediate and long acting insulin begins to decrease after 30 days. This can be a
problem for people who require very small doses of insulin, for whom a bottle might last two
months or more. It is advisable to start a new bottle at least every 30 days.

For very rapid acting insulin used in pen injectors, it is acceptable to keep the pen injector at
room temperature (in a purse or jacket pocket) for up to 14 days, provided that the pen is not
exposed to temperature extremes. However, after 14 days, a new insulin cartridge or pen should
be used, even if there is insulin left in the old cartridge.

Individual differences The same dose of the same type of insulin may have different effects in
different people with diabetes. Some trial and error is usually necessary to find the ideal type(s)
and dose of insulin and schedule for each person.
Insulin needs often change over a person's lifetime. Changes in weight, diet, health conditions
(including pregnancy), activity level, and occupation can have an impact on the amount of
insulin needed to control blood sugar levels. Patients are often able to adjust their own insulin
dose, but may require assistance in some situations. (See "Patient information: Care during
pregnancy for women with type 1 or 2 diabetes mellitus (Beyond the Basics)".)

SPECIAL SITUATIONS

Several special situations can complicate insulin treatment for a person with diabetes. With
advance planning and careful calculation, these situations are less likely to cause serious
difficulties. A healthcare provider can assist patients in handling these situations.

Eating out Eating out can be challenging since ingredients used, calorie and fat content, and
portion sizes are usually different from meals prepared at home. Patients can estimate their
insulin needs in several ways, including nutrition information from restaurants or a hand-held
reference book.

Hypo- and hyperglycemia can occur more easily in situations where new or different foods are
eaten; thus patients should keep a fast-acting source of carbohydrates and blood glucose monitor
on hand at all times. (See "Patient information: Hypoglycemia (low blood sugar) in diabetes
mellitus (Beyond the Basics)".)

Surgery Patients who undergo surgery may be instructed not to eat for 8 to 12 hours before
their procedure. A healthcare provider can help to determine the dose and timing of insulin
before and after the procedure, especially if the person will be unable to eat a normal diet
afterwards.

Infections Mild infections, such as a cold, sore throat, or urinary tract infection, can cause
blood sugar levels to rise. In this situation, frequent telephone contact with a healthcare provider,
careful blood sugar monitoring, and increasing the insulin dose are often recommended. It is
important to drink an adequate amount of fluids while ill to avoid dehydration. Patients with
nausea or vomiting may require medication to control their symptoms and avoid dehydration.

Travel Managing blood sugar levels and insulin treatment while traveling can be difficult,
especially when traveling across multiple time zones. In addition, activity levels and diet are
often different while traveling, making careful blood sugar monitoring essential. Patients should
speak with their healthcare provider before traveling to develop a treatment plan. (See "Patient
information: General travel advice (Beyond the Basics)", section on 'Traveling with medical
conditions'.)

STAYING MOTIVATED WITH TYPE 2 DIABETES

Living with diabetes can be very demanding and some patients lose motivation over time.
Healthcare providers can provide tips and encouragement to help patients stay on track. Helpful
information and support is also available from the American Diabetes Association (ADA) at
(800)-DIABETES (800-342-2383) and at www.diabetes.org.
WHERE TO GET MORE INFORMATION

Your healthcare provider is the best source of information for questions and concerns related to
your medical problem.

This article will be updated as needed on our web site (www.uptodate.com/patients). Related
topics for patients, as well as selected articles written for healthcare professionals, are also
available. Some of the most relevant are listed below.

Patient level information UpToDate offers two types of patient education materials.

The Basics The Basics patient education pieces answer the four or five key questions a patient
might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general
overview and who prefer short, easy-to-read materials.

Beyond the Basics Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated,
and more detailed. These articles are best for patients who want in-depth information and are
comfortable with some medical jargon.

Professional level information Professional level articles are designed to keep doctors and
other health professionals up-to-date on the latest medical findings. These articles are thorough,
long, and complex, and they contain multiple references to the research on which they are based.
Professional level articles are best for people who are comfortable with a lot of medical
terminology and who want to read the same materials their doctors are reading.
Pharmacological management of type 2
diabetes mellitus: rationale for rational use of
insulin.
Chan JL1, Abrahamson MJ.

Author information

Abstract

Type 2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder associated with high morbidity and
mortality from long-term microvascular and macrovascular complications. Evidence from
randomized controlled trials indicates that aggressive treatment directed at improving glycemic
control reduces the incidence of diabetes-related microvascular complications. Traditionally, oral
monotherapy for type 2 diabetes is initiated when diet and exercise do not control
hyperglycemia, followed by the sequential, stepwise addition of oral agents as glycemic control
deteriorates. Insulin is the last therapeutic option used, generally reserved for advanced stages of
the disease when multiple oral combination treatment fails. Despite a better understanding of the
pathophysiologic disease mechanisms in the past decade, the expanded armamentarium of
targeted oral antidiabetic drugs, and the conclusive evidence of the benefits of stringent glycemic
control, actual treatment outcomes in clinical practice remain suboptimal relative to established
treatment goals (glycosylated hemoglobin A1c level <7%). Earlier detection and aggressive
treatment are critical to address the natural progression of diabetes because multiple defects
(insulin resistance, insulin insufficiency, glucotoxicity, and lipotoxicity) and vascular
complications may be present at the time of diagnosis. Acknowledging the inadequacy of
traditional strategies and underscoring the importance of insulin as an integral part of the
therapeutic armamentarium, clinical trends are moving toward earlier use of insulin combined
with 1 or more oral agents. Such strategies can address the multiple abnormalities present early
in the disease course and may restore optimal control. A new treatment paradigm for patients
with type 2 diabetes to achieve and maintain near-normal glycemic control is warranted.
Rationale for the Use of Insulin Therapy Alone
As the Pharmacological Treatment of Type 2
Diabetes

Michael Berger, MD
Viktor Jrgens, MD
Ingrid Mhlhauser, MD

Before any treatment of type 2 diabetes in accordance with the principles of evidence-based
medicine can be generally recommended, the considerable disease heterogeneity must be taken
into account, and randomized controlled intervention trials directed to cardiovascular and
microangiopathic organ damage end points must be performed for the various subgroups of
patients. Until then, it appears prudent to treat the typical Caucasian type 2 diabetic patient
primarily by nondrug therapies, and if they fail to achieve the patient's individual treatment
goals, then insulin treatment should be initiated. Treatment of type 2 diabetic patients with
insulin alone, aimed at the patient's individual therapeutic goals, is effective and safe when
conducted as an integral part of specific and structured treatment and teaching programs. Insulin
treatment can be safely used to achieve near-normal HbA1c levels (<7.07.5%) if prevention of
diabetic microangiopathy is indicated, or to maintain HbA1c levels <8.59.0% if catabolic
symptoms due to insulin deficiency are to be prevented.

Diabetes Care 22 (Suppl. 3):C71C75, 1999

What follows is a dialogue between two renowned diabetologists after one of them (M.B.) had
remarked during a session of a scientific symposium that he considered the use of oral
antidiabetic drugs to be incompatible with the principles of evidence-based medicine, because he
was not convinced of their efficacy and worried about their safety.

Waiting for the hotel elevator:

P.G.: Hi, M.I hear that you don't treat type 2 diabetics anymore!
M.B.: No, that's not true! I only use treatments that are truly beneficial for the patients.
Admittedly, this may be something new.
P.G.: Yes, this is pretty innovative.
In the elevator:
M.B.: Seriously, P., I am concerned about the safety of sulfonylureas in type 2 diabetes.
P.G.: Oh, we have been through stages of this discussion all along. I believe all that matters is the
control of glycemia.
M.B.: Yes, but this is true for microangiopathynot for macroangiopathy, which is the main
problem for type 2 diabetic people.
P.G.: I admit there is no hard evidence. But still, I believe that even with regard to
atherosclerosis, the main thing is to lower blood sugarno matter by which method or drug.
M.B.: During the past few years, there has been interesting new information forthcoming from
animal experimentation indicating a negative effect of sulfonylureas on perfusion injury and
hypoxemic reconditioning of the myocardium. This should stop us from using the sulfonylureas
in all type 2 diabetic patients with coronary artery disease.
P.G.: I don't buy this.
Departing into different directions after leaving the elevator:
P.G.: Let me know when you change your mind, M., will you?

(Verbatim transcript of a nonconsensus-developing discussion held in Nice, France, on 25

October 1997, as witnessed and put together by I.M.)

In introducing the subject of this article, we should clearly state that in this department type 2
diabetic patients are treated by non-drug therapy, as the first choice of treatment, or by insulin
therapyi.e., there was absolutely no use of oral antidiabetic agents until September 1998. This
policywhich was not unusual among leading diabetes centers in the U.S. in the 1970sis
based on several lines of evidence, the description of which will take up most of this article. We
first present our interpretation of the current status of the sulfonylurea controversy and of the
debate on potential risks of hyperinsulinemia, followed by a paragraph on the justification of
near-normalization of glycemic control in type 2 diabetic patients. We then describe the
necessity of defining individual therapeutic goals for a given patient with type 2 diabetes, and,
finally, we present some preliminary data on the medium-term follow-up of type 2 diabetic
patients on two different strategies of insulin treatment.

SULFONYLUREA CONTROVERSY It is a matter of unchallenged consensus that

macroangiopathy represents the major threat to people with type 2 diabetes; excess
cardiovascular morbidity and mortality determine the prognosis of these patients. Considering
such unanimity, it appears bewildering that only two studies have ever attempted to reduce the
excess cardiovascular morbidity and mortality of type 2 diabetes by antidiabetic therapy. In
contrast, literally thousands of studies were performed to describe the effects of blood glucose
lowering therapies on surrogate markers rather than cardiovascular disease end points.
Furthermore, almost all of these studies as carried out to describe the effects of oral antidiabetic
agents were underpowered and of too short a duration to be able to render any clinically relevant
results. The amount of money and manpower, of energy of (young) colleagues and efforts on the
part of patients that went into such studies during the past 40 years appears to be a shameful
waste of valuable resources. Of the only two studies directed to the essential question of whether
antidiabetic therapy influences the development and progression of macroangiopathy in type 2
diabetes, the University Group Diabetes Program (UGDP) was completed some 25 years ago,
with the results published in a number of reports, mainly during the 1970s. Completely
unexpectedly, this study showed that the use of tolbutamide was associated with a significant
increase of cardiovascular and total mortality when compared with insulin treatment or diet alone
(13); similar findings were reported with regard to the use of phenformin (4).

The UGDP study's verdict indicating a cardiotoxic effect of sulfonylureas has become the center
of one of the most heated controversies in the history of modern medicine, a controversy that has
involved physicians, investigators, medical associations, regulating agencies, the public andin
increasing amountsrepresentatives and lawyers acting on behalf of pharmaceutical companies.
Inasmuch as the validity and relevance of the UGDP data implementing sulfonylurea drugs in the
excess cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients were debated over the decades, it is
unexplainable whywith the one exception of the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)
no subsequent studies were performed to confirm or refute the alleged cardiotoxic effect of
sulfonylureas. All along, one important point put forward by the critics of the UGDP study has
been the lack of any pathophysiological plausibility of the lethal side effects of sulfonylurea
treatment. During recent years, however, a number of side effects of sulfonylurea drugs on
cardiac vasculature and functions have become apparent, initially based on animal
experimentation. In particular, sulfonylureas have been shown to block ATP-dependent
potassium channels, thus interfering with the preconditioning of the myocardium by hypoxemia
and enlarging the areas of necrosis after experimental coronary occlusion (5). In fact, a number
of recent findings in animals and humans have provided a pathophysiological plausibility for
alleged cardiotoxic effects of sulfonylureas, as these drugs appear to aggravate the hypoxemic
damage to the myocardium in the case of coronary occlusion/artery disease (69). Such a
pathophysiological scenario fits well with the observations that the alleged cardiotoxic effect of
sulfonylureas appears to exert itself in an increased lethality of myocardial (re)infarctions or
cardiac death rates, rather than by increasing cardiac events or the incidence of cardiovascular
morbidity (2,6). We have suggested that this phenomenon represents the explanation for the
results of the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction
(DIGAMI) Study: the difference in mortality between the insulin-treated group and the control
group was mainly due to the incidence rates of sudden death and fatal reinfarction, whereas
potential indicators of progression of coronary artery disease (such as the frequency of
percutaneous transluminal coronary angioplasty or coronary bypass surgery intervention) and
also the total reinfarction rate were virtually identical (6,10). Our hypothesis is further
strengthened by the fact that those patients in the DIGAMI Study with noninsulin therapy before
the myocardial infarction in whom oral antidiabetic treatment was discontinued in the insulin-
infusion group experienced a particular prognostic benefit in comparison with those patients in
the control group in whom sulfonylurea treatment was presumably continued. Actually, this
hypothetical phenomenon could also have been operative in the Veterans Affairs Cooperative
Study on Glycemic Control and Complications in Type 2 Diabetes (VACSDM), in which
intensified insulin therapy, which comprised the use of glipizide for some patients, was
associated with a tendency toward increased cardiovascular event rates despite a substantial
improvement of HbA1c (11). In this situation, appropriate studies directed at the efficacy and
safety of sulfonylurea drugs with particular emphasis on type 2 diabetic patients with coronary
heart disease have recently been demanded (6,9,14).

The UKPDS is not helpful in this context, as patients with clinically relevant coronary artery
disease were excluded during the recruitment process: the entire cohort included only 3%
patients with a history of angina pectoris (excluding those with present angina) and 2% with a
history of myocardial infarction (prior to 1 year before recruitment). Patients with heart failure
were excluded (15,16). Furthermore, the study does not have the power to rule out clinically
relevant differences concerning cardiovascular morbidity and mortality between the four
treatment arms represented under "intensive therapy"(15).

In summary, faced with the recently strengthened hypothesis that sulfonylureas may exert a
cardiotoxic side effect in type 2 diabetic patients with coronary heart disease, we do not
recommend the general use of this class of drugsuntil sulfonylureas have been proven to be
safe and effective with regard to relevant clinical end points, as has been the case for
glibenclamide in a specified subgroup of type 2 diabetic patients (15) and for metformin
monotherapy in obese type 2 diabetic patientsif HbA1c levels can be lowered to ~7.0% over a
period of 10 years (16). The use of metformin in combination with sulfonylureas, however, was
associated with increased mortality (16). As there are no proofs of the safety and efficacy of
acarbose or troglitazone with regard to the relevant clinical end points of cardiovascular disease
(or microangiopathy), general recommendations to use these drugs are unjustified.

NO PROOF OF EXOGENOUS INSULIN'S ATHEROGENEITY In the context of recent

pathophysiological speculations focusing on the metabolic syndrome, some authors have
advanced the hypothesis that hyperinsulinemia might be a promoter of macroangiopathy. The
evidence for this hypothesis was, if anything, remarkably thin (17). Nevertheless, as a
consequence, people have argued against the use of insulin treatment in type 2 diabetes so as not
to advance the incidence and progression of cardiovascular diseases. Such a recommendation is
purely hypothetical and lacks any support by clinical intervention trials. In contrast, the UGDP
study has clearly demonstrated that treatment with exogenous insulin (independent of the
improvement of control which was achieved) did not lead to any increase in cardiovascular
morbidity or mortality (3). Similar findings can be extracted from the 10-year follow-up data of
the UKPDS (15).

PREVENTION OF VASCULAR DISEASES BY NEAR-NORMOGLYCEMIA IN TYPE 2

DIABETES A further unexpected result of the UGDP study and of the UKPDS was that the
improved degree of metabolic control achieved by the variable insulin group and the intensive
blood glucose control when compared with the other treatment arms was not associated with a
decrease in the incidence rates of macroangiopathy (3,15). In the UKPDS cohort of younger
(mean age 53 years; mean BMI 27.5 kg/m2), newly manifest type 2 diabetic patients, an
improvement of ~1% HbA1c over a period of 10 years (mean values 7.9 vs. 7.0%) led to a
significant decrease of microvascular complications, with a relative risk reduction of 25%.
Expressed in other terms, however, this benefit appeared rather modest: an absolute risk
reduction of 2.8%, with a value for the numbers needed to treat of ~36 (15,16). In the framework
of the VACSDM, no clear-cut message as to the end-point benefits of near-normalization of
glycemia in type 2 diabetes became apparent (11). The randomized controlled study on Japanese
diabetic patients, which has reported beneficial effects of tightening metabolic control, has been
criticized because the individuals recruited for this rather small study can hardly be called
representative of type 2 diabetic patients (12).

In conclusion, the case for aiming to near-normalize glycemic control in type 2 diabetic patients
is considerably weaker than for type 1 diabetes. In type 2 diabetes, there is no proof that
normoglycemia can prevent the macroangiopathic late complications that represent the major
clinical problem of the disease; in fact, several circumstantial pieces of evidence have recently
been interpreted against such a hypothesis (18,19). In contrast, the cases for control of
hypertension (20,40) and hypercholesterolemia (21) and for the prescription of aspirin (22) in
patients with type 2 diabetes, especially when associated with coronary heart disease, appear to
be most convincing.

For younger type 2 diabetic patients (such as <6065 years of age), it appears justified to
extrapolate the findings from the Diabetes Control and Complication Trial, which clearly relate
the degree of metabolic control to incidence and progression of microangiopathy. Respective
recommendations to strive for near-normal HbA1c levels in these patients, though broadly
supported (13,18,19), have only recently been supported by appropriate evidence (15,16).

DEMOGRAPHIC CHARACTERISTICS OF TYPE 2 DIABETES AND NEED FOR

INDIVIDUALIZED TREATMENT GOALS In clinical practice, one needs to primarily
consider the demographic characteristics of type 2 diabetic patients; they might differ quite
profoundly depending on the country or the genetic background, reflecting the enormous
heterogeneity of the disease. As far as Germany (and most probably central and northern Europe)
is concerned, the comprehensive data collected by Ratzmann (23) on the entire cohort of 48,104
diabetic patients living in East Berlin on 31 December 1988 (comprising 4% of the total
population) appear to be representative. With type 1 diabetic patients representing <5% of the
total diabetic population, it is clear that the majority of patients with type 2 diabetes are above
6570 years of age, i.e., in a geriatric age range. In most of these patients (>75% of whom had
predominantly been diagnosed in the course of state-organized population screening procedures
[24]), diabetes represents but one facet of the multimorbidity of the old and the very old.
Ratzmann (23) estimated for the East German population that some 65% of type 2 diabetic
patients are diagnosed at an age of 65 years and older, under the conditions of a health care
system where a significant delay between the onset of asymptomatic hyperglycemia and the
diagnosis of type 2 diabetes could practically be excluded.

Faced with such a heterogeneity of type 2 diabetes in the context of demographic characteristics,
it follows that for each patient, individual therapeutic goals need to be defined for any preventive
treatment plan. If at all possible, the definition-making process must involve patients directly in
order to facilitate their acceptance of the treatment goals.

The majority of clinicians seem to accept that near-normalization of HbA1c levels (e.g., <7.0
7.5%) represents a rational goal for younger type 2 diabetic patients (in general, <60 to 65 years
of age), which is supported by recent evidence. For the vast majority of type 2 diabetic patients
who are older than 65 years (at least in central and northern Europe), the prevention of diabetes-
related symptoms becomes the main therapeutic goal. This goal includes treatment and
prevention of the classic (but sometimes not immediately apparent) symptoms of insulin
deficiency and hyperglycemia but also the avoidance of symptomatic side effects of antidiabetic
drugs (such as metformin and acarbose) and the discontinuation of unnecessary dietary
regulations. In fact, the scientific evidence for most dietary prescriptions for type 2 diabetic
patients is rather weak or nonexistent if scrutinized for a potential benefit to the individualized
therapeutic goals for a given patient (25). Diabetes-related symptomatology appears to develop
at levels of >8.59%. HbA1c values below this range in an elderly patient free of diabetes-related
symptoms should therefore be quite acceptable and not lead to any foreseeable vascular damage.
At levels above this range of 8.59.0% HbA1c, patients usually become symptomatic; hence, an
intensification of treatment, preferably the initiation of insulin therapy, is indicated. Thus, the
indications for insulin therapy differ in relation to the treatment objectives: if the prevention of
microangiopathy is the treatment goal, insulin therapy should be started once HbA1c levels
increase >7.07.5%; if the prevention (and treatment) of diabetes-related symptoms is the
therapeutic goal for a given patient, insulin therapy usually becomes indicated at HbA1c levels
>8.59.0%. Needless to add, the prevention of acute diabetic complications of diabetes, such as
hyperosmolar or ketoacidotic comata and severe hypoglycemia, as well as complications
resulting from the diabetic foot syndrome, remain a primary therapeutic objective for every
diabetic patient (2628).

STRUCTURED TREATMENT AND TEACHING PROGRAMS AS IMPLEMENTED ON

A NATIONAL BASIS IN GERMANY In accordance with general World Health
Organization policies and with the high prevalence of type 2 diabetes, this disease must remain
the domain of the primary health care physician. To enable effective diabetes care at the level of
the family doctor, we have developed, evaluated, and implemented a structured treatment and
teaching program for non-insulin-treated type 2 diabetic patients. The program is primarily based
on non-drug treatment (2931) and on a group teaching approach mainly carried out by
physicians' assistants (32); it includes systematic self-monitoring of glucosuria, flexible (if
needed, hypocaloric) nutrition, and (if possible) increasing physical activity. One-year follow-up
data of patients treated with this program by general practitioners have demonstrated moderate,
but significant losses of weight; decreases of HbA1c levels (if indicated as part of the
individualized therapeutic goals); and a reduction of the use of oral antidiabetic agents by about
two-thirds (26,33). Since 1991, this program has been remunerated for each participating patient
to primary health care physicians who have participated in a specific postgraduate education
course. To date, some 25% of all primary health care physicians in Germany have participated in
such courses (34). With the growing interest by family physicians in initiating insulin therapy in
their practices (rather than referring their patients to a hospital for that purpose), there was a
demand for a similar treatment and teaching program for the initiation and improvement of
insulin therapy in type 2 diabetic patients. Such a program had already been evaluated as part of
inpatient diabetes care (35). At this point, the program as adapted to outpatient services and
developed and evaluated for parameters of safety and effectiveness by Jrgens et al. (36,37)
includes five group sessions and is presently being implemented on a national basis in Germany,
including an adequate remuneration of primary health care physicians who have participated in
the program's postgraduate education course.

STRATEGIES OF INSULIN TREATMENT IN TYPE 2 DIABETES Various strategies

of insulin treatment have been proposed for patients with type 2 diabetes. Respective alternative
ways of insulin substitution depend to a large part on the endogenous insulin secretory capacity
of a given patient and his/her individual therapeutic goal. The longer one waits to initiate insulin
therapy, the less endogenous insulin will be mobilizable (e.g., in the case of the so-called
sulfonylurea secondary failure), and the more sophisticated insulin substitution strategies will
have to be. On the basis of pathophysiological and clinical plausibilities, we have hypothesized
that the earlier in the natural history of type 2 diabetes insulin treatment is started, the more
endogenous insulin reserve will be (and hopefully will remain) available; so that the insulin
therapy can be carried out as an insulin supplementation, e.g., with preprandial injections of
regular insulin only.

Presently, two main strategies of insulin treatment in type 2 diabetic patients are being pursued at
this department (27,28). The first strategy is the injection of a combination insulin preparation
(e.g., 30% regular plus 70% NPH human insulin) before breakfast and before dinner along with
dietary recommendations and systematic metabolic self-monitoring aiming to achieve the
individual therapeutic goals (conventional insulin therapy). The second strategy is the injection
of regular insulin before main meals as a supplementary insulin therapy. Timing and
carbohydrate contents of meals can be kept very flexible, as patients learn to adapt insulin
dosages based on metabolic self-monitoring. If started early enough during the natural history of
type 2 diabetes, endogenous insulin secretion might transiently and partly recover (similar to the
remission phase of type 1 diabetes), and required doses and frequencies of injections might
decrease. This type of insulin therapy has been used favorably in younger type 2 diabetic patients
who are unable to reach their therapeutic goals (i.e., usually HbA1c levels <7.07.5%) by non-
drug treatment. More recently, we have begun using the strategy of preprandial regular insulin
injections also to achieve the particular therapeutic goals in old and very old people, with the
advantage being thatin theorythe risk of severe hypoglycemia is decreased (when compared
with conventional insulin therapy or to glibenclamide therapy). However, very frequently, NPH
injections at bedtime have to be added to regular insulin, as the endogenous insulin secretion
does not suffice to achieve acceptable levels of fasting glycemia.

Both strategies of insulin treatment must be integral parts of structured treatment and teaching
programs during which the patients understand and accept the reasoning for the initiation of
insulin treatment. Under those conditions, the therapeutic safety and effectiveness can easily be
evaluated. Systematic prospective evaluation studies are presently in progress. Except for the
risks of severe hypoglycemia and excessive increases in body weight, there are no side effects of
insulin treatment of type 2 diabetes (see above). These variables can easily be determined in the
framework of follow-up studies, along with HbA1c levels and the incidence of acute
complications. We have compiled some data from a number of follow-up evaluations (35,37
39), part of which is as yet unpublished, describing the medium-term therapeutic effects of the
structured treatment and teaching program for insulin-treated type 2 diabetic patients.

Thus, in an multicenter attempt, we have reexamined some 550 type 2 diabetic patients (initial
mean values: age 64 years, duration of diabetes 10 years, HbA1c 9.6%, BMI 28.3 kg/m2) for up
to 2 years after the initiation of conventional insulin therapy. Mean HbA1c values dropped to
8.1%, BMI remained almost constant at 28.8 kg/m2; the incidence of severe hypoglycemia was
relatively low at 0.04 cases per patient per year; and there were no cases of ketoacidotic or
hyperosmolar diabetic coma. In a preliminary follow-up of 80 consecutive patients (mean age 52
years) for a mean of 2 years following the initiation of supplementary insulin therapy, mean
HbA1c levels fell from 9.4 to 7.5%, and BMI remained constant at 25.9 (vs. 25.7) kg/m2; and
during >160 patient-years, there was no case of severe hypoglycemia.

Those are just observational data, such as any diabetes center should feel necessary to gather for
quality assurance reasons. They are hardly meaningful concerning the principal outcomes
variablesbut they are proving the efficacy and safety of insulin therapy in type 2 diabetic
patients based on conventional surrogate parameters.

CONCLUDING REMARKS In conclusion, insulin treatment of type 2 diabetic patients

aiming at individual therapeutic goals is effective and safe if conducted as an integral part of
specific and structured treatment and teaching programs. Avoiding the (potential) hazards and
risks of oral antidiabetic agents, insulin treatment can safely be used to achieve near-normal
HbA1c levels (<7.07.5%) if prevention of diabetic microangiopathy is indicated or to lower
HbA1c levels below 8.59.0% if catabolic symptoms due to insulin deficiency are primarily to be
prevented. To carry out the treatment of type 2 diabetes in accordance with the principles of
evidence-based medicine, randomized controlled intervention trials directed to cardiovascular
and microangiopathic organ end points need to be conducted over and above the available data
on certain subgroups of patients. Until then, it appears justified to treat the majority of patients
with type 2 diabetes primarily by non-drug therapies; and, if they fail, to initiate insulin therapy
aiming to achieve the patients' individual treatment goals. Furthermore, there is ample evidence
to call for the normalization of arterial hypertension and hypercholesterolemia and to justify the
prescription of aspirin in type 2 diabetes.
Apa dokter biasanya sebut sebagai insulin sliding skala cepat - atau cepat-acting insulin saja,
diberikan subkutan , biasanya pada waktu makan dan kadang-kadang tidur , tetapi hanya ketika
glukosa darah di atas ambang batas , biasanya 10 mmol / L. Tidak ada insulin basal yang
diberikan , biasanya mengakibatkan glukosa darah setiap pagi , yang kemudian dikejar sepanjang
hari , dengan siklus berulang pada hari berikutnya . [ 36 ]

Resep Insulin umumnya menentukan jumlah tetap insulin long-acting harus diberikan secara
rutin , dan jumlah tetap insulin short-acting sebelum setiap kali makan ( pendekatan sliding
scale ) . Namun , jumlah insulin short-acting dapat bervariasi tergantung pada preprandial
fingerstick glukosa pasien , dalam rangka untuk memperbaiki hiperglikemia yang sudah ada .
Yang disebut geser skala masih diajarkan secara luas , meskipun kontroversial . [ 37 ] [ 38 ]
Ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1934 . [ 39 ]
Contoh rejimen menggunakan insulin NPH dan insulin reguler sebelum sarapan sebelum makan
siang sebelum makan malam pada waktu tidur
NPH dosis 12 unit 6 unit
dosis insulin reguler jika fingerstick
glukosa ( mg / dl ) [ mmol / L ] :
70-100 [ 3,9-5,5 ] 4 unit 4 unit
101-150 [ 5,6-8,3 ] 5 unit 5 unit
151-200 [ 8,4-11,1 ] 6 unit 6 unit
201-250 [ 11,2-13,9 ] 7 unit 7 unit
251-300 [ 14,0-16,7 ] 8 unit 1 unit 8 unit 1 unit
> 300 [ > 16,7 ] 9 unit 2 unit 9 unit 2 unit

Contoh rejimen menggunakan insulin glargine dan insulin lispro :

Insulin glargine : 20 unit pada waktu tidur

Insulin lispro untuk diberikan sebagai berikut : jika fingerstick glukosa

adalah ( mg / dl ) [ mmol / L ] : sebelum sarapan sebelum makan siang sebelum makan malam
pada waktu tidur
70-100 [ 3,9-5,5 ] 5 unit 5 unit 5 unit
101-150 [ 5,6-8,3 ] 6 unit 6 unit 6 unit
151-200 [ 8,4-11,1 ] 7 unit 7 unit 7 unit
201-250 [ 11,2-13,9 ] 8 unit 8 unit 8 unit 1 unit
251-300 [ 14,0-16,7 ] 9 unit 9 unit 9 unit 2 unit
> 300 [ > 16,7 ] 10 unit 10 unit 10 unit 3 unit
Menghitung karbohidrat dan DAFNE

Sebuah metode yang lebih rumit yang memungkinkan kebebasan yang lebih besar dengan waktu
makan dan makanan ringan adalah menghitung karbohidrat . Pendekatan ini diajarkan kepada
pasien diabetes di Inggris dan di tempat lain sebagai Dosis Penyesuaian Untuk Eating Normal
atau DAFNE .

Di Eropa , pasien yang tidak akrab dengan rezim DAFNE bisa mengambil kursus pendidikan di
mana dasar mulai insulin pedoman dosis untuk setiap 10g karbohidrat yang Anda makan ,
ambil 1 unit insulin . Kursus DAFNE juga mencakup topik yang secara alami bekerja bersama
rezim ini , seperti pemantauan glukosa darah , olahraga dan estimasi karbohidrat untuk
membantu pasien bekerja keluar persyaratan kontrol pribadi mereka .

Pasien juga dapat menggunakan dosis total sehari-hari mereka ( TDD ) insulin untuk
memperkirakan berapa gram karbohidrat akan ditutupi oleh 1 unit insulin , dan menggunakan
hasil ini , memperkirakan berapa banyak unit insulin harus diberikan tergantung pada kandungan
karbohidrat dari makanan mereka . Sebagai contoh, jika pasien menentukan bahwa 1 unit insulin
akan mencakup 15 gram karbohidrat , maka mereka harus mengelola 5 unit insulin sebelum
mengkonsumsi makanan yang mengandung 75 gram karbohidrat .

Beberapa metode alternatif juga mempertimbangkan kandungan protein dari makanan ( karena
kelebihan protein dapat diubah menjadi glukosa melalui glukoneogenesis ) .

Dengan DAFNE , sebagian besar dosis melibatkan tingkat wajar dugaan , terutama dengan
makanan non - label , dan hanya akan bekerja cukup konsisten dari satu dosis ke depan jika
pasien menyadari kebutuhan tubuh mereka . Sebagai contoh, seorang pasien menemukan mereka
dapat mengambil 1 unit 10g karbohidrat di pagi hari dan malam hari, tetapi menemukan bahwa
tubuh mereka membutuhkan lebih banyak insulin untuk makan di tengah hari sehingga mereka
harus menyesuaikan diri dengan 1 unit per 8.5g karbohidrat .

Faktor-faktor lain yang kurang jelas mempengaruhi penggunaan insulin tubuh juga harus
diperhitungkan . Sebagai contoh, beberapa pasien mungkin menemukan bahwa tubuh mereka
proses insulin yang lebih baik pada hari-hari panas sehingga membutuhkan lebih sedikit insulin .
Dengan ini, pasien kembali harus menyesuaikan dosis mereka untuk yang terbaik dari
pemahaman mereka dari pengalaman masa lalu mereka.

Rezim DAFNE mengharuskan pasien untuk belajar tentang kebutuhan tubuh mereka melalui
pengalaman , yang membutuhkan waktu dan kesabaran , tetapi kemudian dapat menjadi efektif .
Pemodelan prediktif Loop tertutup

Pasien dengan kebutuhan insulin berfluktuasi dapat mengambil manfaat dari pendekatan
pemodelan prediktif loop tertutup . Sebagai perpanjangan Penghitungan karbohidrat , dalam
pendekatan ini pemodelan prediktif loop tertutup , empat dosis insulin setiap hari diperlukan
untuk mencapai kadar gula darah target untuk konsumsi karbohidrat harian normal dan jumlah
aktivitas fisik , terus disesuaikan berdasarkan pembacaan kadar gula darah pra - makan dan pra -
malam . Setiap membaca gula darah baru memberikan umpan balik untuk menyempurnakan dan
melacak kebutuhan insulin tubuh . Dalam strategi ini kunci faktor spesifik pasien , yang harus
ditentukan secara eksperimental , adalah faktor koreksi gula darah dan rasio karbohidrat . Darah
faktor koreksi gula set kedua gain proporsional dan keuntungan terpisahkan faktor untuk
empat loop umpan balik . Ketika diambil terlalu rendah , penyimpangan dari tingkat gula darah
sasaran tidak dikoreksi secara efektif , ketika diambil terlalu tinggi , regulasi gula darah akan
menjadi tidak stabil . Karena dalam pendekatan ini , rasio karbohidrat hanya digunakan untuk
memperhitungkan asupan karbohidrat non-standar , biasanya tidak diperlukan untuk bekerja
dengan rasio tertentu makan .
Pemodelan yang tepat dari jumlah insulin yang tersisa untuk bertindak dalam tubuh pasien
sangat penting dalam strategi ini , misalnya untuk memastikan bahwa setiap penyesuaian jumlah
insulin basal dicatat ketika menghitung jumlah bolus yang diperlukan untuk makanan . Karena
kebutuhan untuk memperhitungkan profil Aktifitas setiap insulin , menganalisis tren gula darah
terakhir, dan faktor asupan karbohidrat non-standar dan tingkat latihan , strategi ini
membutuhkan sebuah aplikasi smartphone yang didedikasikan untuk menangani semua
perhitungan , dan kembali rekomendasi dosis bermakna dan diharapkan kadar gula darah .
Kontrol diet insulin

Banyak rezim penurunan berat badan populer mengklaim untuk memanipulasi berat badan
memaksa tingkat insulin ( insulin sering dicirikan sebagai kelebihan ) dengan kontrol asupan
karbohidrat . Pelepasan insulin dikendalikan oleh beberapa faktor , stimulus karbohidrat adalah
glukosa darah yang tidak diproduksi oleh semua jenis karbohidrat . Beberapa jenis asam amino
juga merangsang pelepasan insulin . Selain itu, tingkat terlalu tinggi insulin terlihat hanya pada
mereka dengan patologi seperti diabetes mellitus tipe 2 , dan hanya dalam beberapa dari mereka .
Khas orang tidak dapat memiliki insulin yang berlebihan dan masih memiliki kadar glukosa
darah yang tidak memaksa gejala hipoglikemia . Dalam non-diabetes , mekanisme kontrol
umpan balik menghubungkan pelepasan insulin dan kadar glukosa darah sangat efektif , dan
tidak mungkin untuk menyesuaikan kecuali bahwa kadar glukosa darah meningkat sedikit
selama pencernaan dan penyerapan glukosa . Penurunan kadar glukosa darah secara langsung
dengan pelepasan insulin , dan rilis yang berhenti sebagai kadar glukosa darah drop. Di sisi lain ,
berkepanjangan tingkat abnormal rendah insulin , jika mungkin untuk menghasilkan mereka
dengan kontrol komposisi diet dan jumlah, akan menghasilkan masalah dengan keseimbangan
elektrolit dan dengan serapan asam amino dalam sel , di antara banyak efek lainnya .
perhitungan dosis

Insulin = \ frac { glukosa - TR } { } CF + \ frac { } { karbohidrat KF } = \ frac { KF (glukosa -

TR ) + carbohydratesCF } { { CF } \ kali { KF }}

TR = sasaran laju
CF = faktor koreksi
KF = faktor karbohidrat

Glukosa darah dan tingkat target dinyatakan dalam mg / dL atau mmol / L. Konstanta harus
ditetapkan oleh dokter .
penyalahgunaan

Ada laporan bahwa beberapa pelecehan insulin dengan menyuntikkan dosis besar yang
menyebabkan negara hipoglikemik . Ini sangat berbahaya . Hipoglikemia akut atau parah
berkepanjangan dapat menyebabkan kerusakan otak atau kematian .

Pada tanggal 23 Juli 2004, laporan berita menyatakan bahwa mantan istri dari seorang atlet trek
internasional terkemuka mengatakan bahwa mantan pasangan telah menggunakan insulin
sebagai cara energi tubuh . [ Rujukan?] Tidak ada bukti yang menunjukkan seharusnya
bertindak sebagai peningkat kinerja non-diabetes . Penderita diabetes terkontrol lebih rentan
daripada orang lain untuk kelelahan dan kelelahan , dan insulin benar - diberikan dapat
meringankan gejala tersebut.

Game of Shadows, wartawan Mark Fainaru - Wada dan Lance Williams , termasuk tuduhan
bahwa Barry Bonds digunakan insulin dalam keyakinan jelas bahwa itu akan meningkatkan
efektivitas hormon pertumbuhan ia diduga mengambil . Di atas ini , insulin tanpa resep adalah
obat yang dilarang di Olimpiade dan kompetisi global lainnya .

Penggunaan dan penyalahgunaan insulin eksogen yang diklaim luas di antara masyarakat
binaraga . Insulin , hormon pertumbuhan manusia ( HGH ) dan insulin -like growth factor 1 (
IGF - 1 ) yang dikelola sendiri oleh mereka yang mencari untuk meningkatkan massa otot di luar
lingkup yang ditawarkan oleh steroid anabolik saja . Alasan mereka adalah bahwa karena insulin
dan bertindak HGH sinergis untuk meningkatkan pertumbuhan , dan karena IGF - 1 adalah
mediator utama pertumbuhan muskuloskeletal , yang menumpuk insulin , HGH dan IGF - 1
harus menawarkan efek pertumbuhan sinergis pada otot rangka . Teori ini telah didukung dalam
beberapa tahun terakhir oleh binaragawan top-level yang berat kompetisi adalah lebih dari 50 (
23 kg ) dari otot , lebih besar dari pesaing di masa lalu , dan dengan tingkat lebih rendah dari
lemak tubuh . Ada bahkan telah ada beberapa reaksi terhadap aneh penampilan dari beberapa
profesional tingkat atas saat ini .

Binaragawan diklaim menyuntikkan hingga 10 IU insulin sintetik bereaksi cepat setelah

makanan yang mengandung karbohidrat pati dan protein , tetapi sedikit lemak, dalam upaya
untuk memaksa pakan sel-sel otot dengan nutrisi yang diperlukan untuk pertumbuhan ,
sementara mencegah pertumbuhan sel lemak (yaitu , sel-sel lemak ) . Hal ini dapat dilakukan
hingga empat kali setiap hari , berikut makan , untuk penggunaan total mungkin 40 IU insulin
sintetis per hari . Namun , ada laporan penggunaan secara substansial lebih berat , antara bahkan
rekreasi binaragawan .

Penyalahgunaan insulin eksogen disertai dengan risiko petugas koma hipoglikemik dan kematian
ketika jumlah yang digunakan adalah lebih dari yang dibutuhkan untuk menangani karbohidrat
tertelan . Risiko akut termasuk kerusakan otak , kelumpuhan , dan kematian . Risiko jangka
panjang mungkin termasuk pengembangan diabetes tipe 2 dan , berpotensi , ketergantungan pada
insulin eksogen seumur hidup . [ Rujukan? ] Namun, tidak ada penelitian telah dilakukan
menunjukkan bahwa penyalahgunaan insulin eksogen dapat menyebabkan peningkatan risiko
diabetes tipe 2 .
Deteksi dalam cairan biologis

Insulin sering diukur dalam serum , plasma atau darah untuk memantau terapi pada pasien
diabetes , mengkonfirmasi diagnosis keracunan pada orang dirawat di rumah sakit atau
membantu dalam penyelidikan medikolegal kematian yang mencurigakan . Interpretasi
konsentrasi insulin yang dihasilkan sangat kompleks , mengingat berbagai jenis insulin yang
tersedia , berbagai rute administrasi , adanya antibodi anti - insulin pada penderita diabetes
tergantung insulin dan ketidakstabilan ex vivo obat . Lain faktor pembaur potensial meliputi luas
reaktivitas silang dari immunoassays insulin komersial untuk analog insulin biosintesis ,
penggunaan insulin intravena dosis tinggi sebagai penangkal overdosis obat antihipertensi dan
postmortem redistribusi insulin dalam tubuh . Penggunaan teknik kromatografi untuk pengujian
insulin mungkin lebih baik untuk immunoassay dalam beberapa keadaan , untuk menghindari
masalah reaktivitas silang yang mempengaruhi hasil kuantitatif dan juga untuk membantu
mengidentifikasi jenis tertentu insulin dalam spesimen . [ 40 ]
Kombinasi dengan obat antidiabetes lain

Sebuah terapi kombinasi insulin dan obat antidiabetes lain tampaknya paling menguntungkan
pada pasien diabetes yang masih memiliki kapasitas sekresi insulin sisa. [ 41 ] Kombinasi terapi
insulin dan sulfonilurea lebih efektif daripada insulin saja dalam mengobati pasien dengan
diabetes tipe 2 setelah sekunder kegagalan untuk obat oral , yang mengarah ke profil glukosa
yang lebih baik dan / atau penurunan kebutuhan insulin . [ 41 ]

insulin Oral

insulin Oral

Dasar banding agen hipoglikemik oral adalah bahwa kebanyakan orang akan lebih memilih pil
untuk suntikan . Namun, insulin merupakan protein yang dicerna dalam perut dan usus dan agar
efektif dalam mengendalikan gula darah , tidak dapat diambil secara lisan dalam bentuk yang
sekarang .

Potensi pasar untuk bentuk oral insulin diasumsikan sangat besar , sehingga banyak laboratorium
telah berusaha untuk menemukan cara-cara bergerak insulin utuh cukup dari usus ke vena portal
untuk memiliki efek yang dapat diukur pada gula darah . Pada 2004 , ada produk tampaknya
cukup berhasil namun untuk membawa ke pasar . [ 26 ]

Novo Nordisk mengumumkan pada tanggal 7 Desember 2009, bahwa mereka telah memulai
tahap pertama 1 percobaan dengan analog insulin oral ( NN1952 ) . Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk menyelidiki keamanan , toleransi , farmakokinetik ( paparan obat ) dan
farmakodinamik (efek ) dari NN1952 pada sukarelawan sehat dan orang-orang dengan diabetes
tipe 1 dan tipe 2 . Hasil dari uji coba , yang direncanakan untuk mendaftar sekitar 80 orang ,
yang diharapkan akan dilaporkan pada semester pertama tahun 2011 . NN1952 telah dirancang
untuk mengatasi beberapa tantangan utama yang berkaitan dengan pemberian insulin oral. Selain
itu, menggunakan GIPET ( R ) teknologi formulasi dari Merrion Farmasi ( IEX Dikutip ) untuk
memfasilitasi penyerapan insulin dari usus . Pada bulan November 2008 , Merrion mengadakan
pengembangan dan perjanjian lisensi untuk mengembangkan dan mengkomersialkan formulasi
oral insulin analog milik Novo Nordisk , menggunakan GIPET milik Merrion ( R ) . [ Rujukan? ]

Sebuah perusahaan biofarmasi yang berbasis di Connecticut disebut Biodel , Inc sedang
mengembangkan apa yang disebut VIAtab , formulasi oral insulin dirancang untuk diberikan
sublingually . Terapi ini merupakan tablet yang larut dalam menit jika ditempatkan di bawah
lidah . Dalam Tahap I studi , VIAtab disampaikan insulin ke aliran darah dengan cepat dan
menyerupai insulin rilis pertama fase lonjakan ditemukan pada orang sehat . Perusahaan
mengklaim bahwa terapi insulin lisan akan lebih mudah daripada suntik saat ini tersedia atau
inhalable terapi , dan mereka mengharapkan kenyamanan yang menghasilkan peningkatan
penggunaan insulin antara pasien tahap awal saat ini terlayani dengan diabetes tipe 2 , sehingga
membantu untuk membuat lebih baik panjang hasil jangka untuk itu populasi pasien . [ 27 ]
Oramed Pharmaceuticals , Inc , sebuah perusahaan bioteknologi berbasis di Yerusalem , Israel ,
saat ini sedang melakukan uji klinis Fase 2B kapsul insulin oral nya , ORMD - 0801 , pada 30
pasien yang didiagnosis dengan diabetes tipe 2 . [ 28 ] Sebuah artikel yang diterbitkan dalam
Journal Sains dan Teknologi Diabetes menunjukkan bahwa platform teknologi Oramed memiliki
dua komponen : 1 ) bahan kimia A make-up yang melindungi insulin selama perjalanan melalui
saluran pencernaan , dan 2 ) enhancer penyerapan sehingga insulin yang bisa diserap oleh usus .
Oramed Pharmaceuticals , Inc melalui Tahap 1 uji klinis , telah menunjukkan bahwa insulin oral
nya aman , ditoleransi dengan baik , dan secara konsisten mengurangi kadar glukosa dan c -
peptida pada pasien . [ 29 ]

Australia biofarmasi perusahaan Apollo Life Sciences berencana untuk memasuki fase I
percobaan tablet insulin oral nya pada pertengahan 2008 . [ 30 ]
transplantasi pankreas
Artikel utama: transplantasi sel Islet

Perbaikan lain akan menjadi transplantasi pankreas atau sel beta untuk menghindari pemberian
insulin berkala . Hal ini akan menghasilkan sumber insulin mengatur diri sendiri . Transplantasi
seluruh pankreas ( sebagai organ individu ) sulit dan relatif jarang . Hal ini sering dilakukan
bersamaan dengan hati atau transplantasi ginjal , meskipun dapat dilakukan dengan sendirinya .
Hal ini juga memungkinkan untuk melakukan transplantasi hanya sel beta pankreas . Namun ,
transplantasi islet telah sangat eksperimental selama bertahun-tahun , tetapi beberapa peneliti di
Alberta , Kanada , telah mengembangkan teknik dengan tingkat keberhasilan awal yang tinggi (
sekitar 90 % dalam satu kelompok ) . Hampir setengah dari mereka yang mendapat transplantasi
sel islet yang insulin - bebas satu tahun setelah operasi , pada akhir tahun kedua nomor yang
turun menjadi sekitar satu dari tujuh . Namun, para peneliti di University of Illinois di Chicago (
UIC ) telah sedikit dimodifikasi Protokol prosedur Edmonton untuk transplantasi sel islet dan
mencapai kemerdekaan insulin pada pasien diabetes dengan lebih sedikit tapi lebih baik - fungsi
sel islet pankreas . [ 31 ] Penelitian jangka panjang diperlukan untuk memvalidasi apakah itu
meningkatkan tingkat insulin -kemerdekaan .

Transplantasi sel beta mungkin menjadi praktis dalam waktu dekat . Selain itu, beberapa peneliti
telah meneliti kemungkinan tanam rekayasa genetika sel non - beta untuk mensekresikan insulin
. [ 32 ] hasil klinis diuji jauh dari realisasi saat ini . Beberapa metode non - transplantasi lain
pengiriman insulin otomatis sedang dikembangkan di laboratorium penelitian , tetapi tidak ada
yang dekat dengan persetujuan klinis.
buatan pankreas
Artikel utama: Buatan pankreas
Dosis dan waktu
Lihat juga : insulinotherapy Intensif dan insulinotherapy Konvensional
Unit dosis

Satu unit internasional insulin ( 1 IU ) didefinisikan sebagai setara biologis dari 34,7 mg
insulin kristal murni. Ini sesuai dengan USP Unit insulin tua, di mana satu unit ( U ) insulin
ditetapkan sama dengan jumlah yang diperlukan untuk mengurangi konsentrasi glukosa darah
pada kelinci puasa sampai 45 mg / dl ( 2,5 mmol / L ) .
Unit pengukuran yang digunakan dalam terapi insulin bukan bagian dari Sistem Satuan
Internasional ( SI disingkat ) yang merupakan bentuk modern dari sistem metrik . Sebaliknya
unit internasional farmakologis ( IU ) didefinisikan oleh Komite Ahli WHO Standardisasi
Biologi . [ 33 ]
masalahnya
Diagram menjelaskan jadwal insulin basal - bolus . Insulin long acting diberikan sekali (
biasanya glargine , Lantus ) atau dua kali (biasanya detemir , Levemir ) setiap hari untuk
memberikan dasar , atau tingkat insulin basal . Cepat bertindak ( RA ) insulin diberikan sebelum
makan dan makanan ringan . Sebuah profil yang sama dapat diberikan dengan menggunakan
pompa insulin dimana insulin bertindak cepat diberikan sebagai basal dan premeal insulin bolus .

Masalah utama bagi mereka yang membutuhkan insulin eksternal adalah memilih dosis yang
tepat insulin dan waktu yang tepat .

Peraturan Fisiologis glukosa darah , seperti pada non-diabetes , akan lebih baik . Kadar glukosa
darah meningkat setelah makan adalah stimulus untuk rilis cepat insulin dari pankreas .
Meningkatnya kadar insulin menyebabkan glukosa penyerapan dan penyimpanan dalam sel ,
mengurangi glikogen menjadi glukosa konversi , mengurangi kadar glukosa darah , sehingga
mengurangi pelepasan insulin . Hasilnya adalah bahwa kadar glukosa darah naik sedikit setelah
makan , dan dalam satu jam atau lebih , kembali ke tingkat normal puasa . Bahkan pengobatan
diabetes terbaik dengan insulin manusia sintetis atau bahkan analog insulin , namun diberikan ,
jatuh jauh dari kontrol glukosa normal dalam non-diabetes .

Masalah rumit adalah bahwa komposisi makanan yang dimakan (lihat indeks glikemik )
mempengaruhi tingkat penyerapan usus . Glukosa dari beberapa makanan diserap lebih ( atau
kurang ) cepat daripada jumlah yang sama glukosa dalam makanan lain . Selain itu, lemak dan
protein menyebabkan keterlambatan penyerapan glukosa dari karbohidrat dimakan pada waktu
yang sama . Selain itu, olahraga mengurangi kebutuhan insulin bahkan ketika semua faktor
lainnya tetap sama , karena otot bekerja memiliki beberapa kemampuan untuk mengambil
glukosa tanpa bantuan insulin .

Karena faktor-faktor yang kompleks dan saling berinteraksi , itu , pada prinsipnya , tidak
mungkin untuk mengetahui secara pasti berapa banyak insulin (dan jenis ) yang dibutuhkan
untuk menutupi makanan tertentu untuk mencapai tingkat glukosa darah yang wajar dalam
satu atau dua jam setelah makan . Sel beta non-diabetes secara rutin dan secara otomatis
mengelola ini dengan terus-menerus pemantauan glukosa tingkat dan pelepasan insulin . Semua
keputusan tersebut dengan diabetes harus didasarkan pada pengalaman dan pelatihan (yaitu , di
arah dokter , PA , atau di beberapa tempat seorang pendidik diabetes spesialis ) dan , lebih lanjut
, khususnya berdasarkan pengalaman individu pasien . Tapi itu tidak mudah dan harus tidak
pernah dilakukan oleh kebiasaan atau rutinitas . Dengan beberapa perawatan Namun , hal itu
dapat dilakukan cukup baik dalam praktek klinis . Sebagai contoh , beberapa pasien dengan
diabetes memerlukan lebih banyak insulin setelah minum susu skim daripada yang mereka
lakukan setelah mengambil jumlah yang setara dengan lemak , protein , karbohidrat , dan cairan
dalam bentuk lain . Reaksi khusus mereka untuk susu skim berbeda dari orang lain dengan
diabetes, tetapi jumlah yang sama susu cenderung menyebabkan reaksi masih berbeda bahkan
dalam orang itu . Seluruh susu mengandung lemak yang cukup besar sementara susu skim
memiliki jauh lebih sedikit . Ini adalah tindakan penyeimbangan berkesinambungan bagi semua
orang dengan diabetes , terutama untuk mereka yang memakai insulin .

Pasien dengan insulin-dependent diabetes biasanya memerlukan beberapa tingkat dasar insulin (
insulin basal ) , serta insulin short-acting untuk menutupi makanan ( insulin bolus ) .
Mempertahankan tingkat basal dan tingkat bolus adalah tindakan penyeimbangan
berkesinambungan bahwa orang dengan insulin-dependent diabetes harus mengelola setiap hari .
Hal ini biasanya dicapai melalui tes darah rutin , meskipun gula darah peralatan pengujian terus
menerus ( kontinu atau Monitor Glukosa CGMS ) sekarang menjadi tersedia yang dapat
membantu untuk memperbaiki tindakan balancing sekali penggunaan luas menjadi umum .
strategi

Sebuah insulin long-acting digunakan untuk perkiraan sekresi basal insulin oleh pankreas , yang
bervariasi dalam perjalanan hari [ 34 ] NPH / isophane , lente , ultralente , glargine , dan detemir
dapat digunakan untuk tujuan ini . . Keuntungan dari NPH adalah biaya rendah, kenyataan
bahwa Anda dapat mencampurnya dengan bentuk short-acting insulin , sehingga meminimalkan
jumlah suntikan yang harus diberikan , dan bahwa aktivitas NPH akan mencapai puncaknya 4-6
jam setelah pemberian , memungkinkan dosis tidur untuk menyeimbangkan kecenderungan
glukosa meningkat dengan fajar , [ 35 ] bersama dengan dosis pagi kecil untuk menyeimbangkan
kebutuhan basal rendah sore dan mungkin dosis sore untuk menutupi kebutuhan malam.
Kelemahan dari tidur NPH adalah bahwa jika tidak diambil cukup terlambat ( dekat tengah
malam ) untuk menempatkan puncaknya sesaat sebelum fajar, ia memiliki potensi menyebabkan
hipoglikemia . Keuntungan teoritis glargine dan detemir , terutama untuk tipe - 2 pasien , adalah
bahwa mereka hanya perlu diberikan sekali sehari , walaupun dalam prakteknya banyak pasien
menemukan bahwa tidak berlangsung 24 jam penuh . Mereka dapat diberikan setiap saat selama
hari juga , asalkan diberikan pada waktu yang sama setiap hari. Glargine dan detemir secara
signifikan lebih mahal daripada NPH , lente dan ultralente , dan mereka tidak dapat dicampur
dengan bentuk-bentuk insulin .

Sebuah insulin short-acting digunakan untuk mensimulasikan insulin lonjakan endogen

diproduksi dalam mengantisipasi makan . Insulin reguler , lispro , ASPART dan glulisine dapat
digunakan untuk tujuan ini . Insulin reguler harus diberikan dengan sekitar 30 menit lead-time
sebelum makan untuk menjadi efektif dan maksimal untuk meminimalkan kemungkinan
hipoglikemia . Lispro , ASPART dan glulisine disetujui untuk sediaan dengan gigitan pertama
dari makanan , dan bahkan mungkin efektif jika diberikan setelah menyelesaikan makan . The
short-acting insulin juga digunakan untuk memperbaiki hiperglikemia .

Jadwal biasa untuk memeriksa fingerstick glukosa darah dan pemberian insulin adalah sebelum
semua makanan dan kadang-kadang juga pada waktu tidur . Pedoman yang lebih baru juga
menyerukan untuk pemeriksaan 2 jam setelah makan untuk memastikan makanan telah tertutup
efektif .

jenis insulin

jenis
Persiapan medis insulin ( dari pemasok utama - Eli Lilly , Novo Nordisk , dan Sanofi Aventis -
atau dari yang lain ) tidak pernah hanya insulin dalam air . Insulin Klinis adalah campuran
khusus disiapkan insulin ditambah zat lain, termasuk pengawet . Penundaan ini penyerapan
insulin , mengatur pH larutan untuk mengurangi reaksi di tempat suntikan , dan sebagainya.

Sedikit variasi dari molekul insulin manusia disebut analog insulin , ( teknis reseptor insulin
ligan ) dinamakan demikian karena mereka tidak secara teknis insulin , bukan mereka adalah
analog yang mempertahankan glukosa fungsi manajemen hormon itu . Mereka memiliki
karakteristik penyerapan dan aktivitas saat ini tidak mungkin dengan subkutan disuntikkan
insulin yang tepat . Mereka baik diserap dengan cepat dalam upaya untuk meniru nyata beta
insulin sel ( seperti Lilly lispro , Novo Nordisk ASPART dan Sanofi Aventis glulisine ) , atau
terus diserap setelah injeksi bukan memiliki puncak diikuti dengan penurunan lebih atau
kurang cepat dalam aksi insulin ( seperti Novo Nordisk versi insulin detemir dan Sanofi Aventis
insulin glargine ) , semua sementara penurun glukosa mempertahankan insulin tindakan dalam
tubuh manusia . Namun , sejumlah meta - analisis , termasuk yang dilakukan oleh Cochrane
Collaboration di Inggris pada tahun 2002 , [ 9 ] Jerman Institute for Kualitas dan Efektivitas
Biaya di Sektor Kesehatan [ IQWiG ] dirilis pada tahun 2007 , [ 10 ] dan Badan Kanada Obat
dan Teknologi Kesehatan jual bibit budidaya pepaya toko online jilbab cantik jual dompet kw
super murah jual dompet kulit pusat grosir jilbab ( CADTH ) [ 11 ] juga dirilis pada tahun 2007
telah menunjukkan tidak ada keuntungan nyata dalam penggunaan klinis dari analog insulin atas
jenis insulin lebih konvensional .

Memilih jenis insulin dan dosis / waktu harus dilakukan oleh seorang profesional medis yang
berpengalaman bekerja sama dengan pasien diabetes .

Jenis-jenis yang biasa digunakan insulin adalah:

Cepat -acting : Termasuk insulin analog ASPART , lispro , dan glulisine . Ini mulai bekerja
dalam waktu 5 sampai 15 menit dan aktif selama 3 sampai 4 jam . Kebanyakan insulin
membentuk hexamers yang menunda masuk ke dalam darah dalam bentuk aktif , ini insulins
analog tidak, tapi memiliki aktivitas insulin normal. Baru varietas sekarang sedang menunggu
persetujuan peraturan di AS yang dirancang untuk bekerja cepat , tapi mempertahankan struktur
genetik yang sama dengan insulin manusia biasa [ 12 ] [ 13 ] .
Short-acting : Termasuk insulin reguler yang mulai bekerja dalam waktu 30 menit dan aktif
sekitar 5 sampai 8 jam .
Intermediate-acting : Termasuk insulin NPH yang mulai bekerja pada 1 sampai 3 jam dan aktif
16 sampai 24 jam .
Long acting : Termasuk analog glargine dan detemir , yang masing-masing mulai bekerja
dalam waktu 1 sampai 2 jam dan terus aktif , tanpa puncak besar atau dips , selama sekitar 24
jam , meskipun hal ini bervariasi pada banyak individu .
Akting ultra-panjang : . Saat ini hanya mencakup degludec analog , yang mulai bekerja dalam
waktu 30-90 menit , dan terus menjadi aktif selama lebih dari 24 jam [ 2 ]
Produk insulin Kombinasi - Termasuk kombinasi baik insulin - cepat bertindak atau short-
acting insulin dengan akting lagi , biasanya insulin NPH . Produk kombinasi mulai bekerja
dengan lebih pendek akting insulin ( 5-15 menit untuk cepat bertindak , dan 30 menit untuk
akting pendek) , dan tetap aktif selama 16 sampai 24 jam . Ada beberapa variasi dengan proporsi
yang berbeda dari insulin campuran ( misalnya Novolog Mix 70/30 mengandung 70 % ASPART
protamine [ mirip dengan NPH ] , dan 30 % ASPART . )

Berbasis Ragi

Pada akhir 2003 , Wockhardt memulai pembuatan insulin berbasis ragi biaya $ 3,25 di India
mengklaim itu menghilangkan risiko tertular penyakit seperti BSE dan CJD terkait dengan
insulin yang berasal dari babi dan sapi . [ 14 ] Namun , perusahaan terus memproduksi insulin
berasal dari babi dan sapi di Inggris di bawah Hypurin / CP Pharmaceuticals nama merek . [ 15 ]
Mode administrasi

Tidak seperti banyak obat-obatan , insulin tidak dapat diambil secara oral pada saat ini . Seperti
hampir semua protein lainnya diperkenalkan ke dalam saluran pencernaan , itu berkurang
menjadi fragmen ( komponen asam amino bahkan satu ) , dimana semua aktivitas insulin
hilang . Ada beberapa penelitian cara untuk melindungi insulin dari saluran pencernaan ,
sehingga dapat diberikan dalam sebuah pil . Sejauh ini sepenuhnya eksperimental .
subkutan

Insulin biasanya diambil sebagai suntikan subkutan oleh jarum suntik sekali pakai dengan jarum
, pompa insulin , atau dengan berulang - menggunakan pena insulin dengan jarum . Pasien yang
ingin mengurangi berulang tusuk kulit suntikan insulin sering menggunakan port injeksi dalam
hubungannya dengan jarum suntik .

Jadwal Administrasi sering mencoba untuk meniru sekresi fisiologis insulin oleh pankreas . Oleh
karena itu , baik insulin long-acting dan insulin short-acting biasanya digunakan .
pompa insulin
Artikel utama: pompa insulin

Pompa insulin adalah solusi yang masuk akal bagi sebagian orang. Keuntungan untuk pasien
yang kontrol yang lebih baik atas latar belakang atau dasar dosis insulin , dosis bolus dihitung
fraksi unit , dan kalkulator dalam pompa yang dapat membantu dengan menentukan bolus
infus dosis . Keterbatasan adalah biaya , potensi episode hipoglikemik dan hiperglikemik ,
masalah kateter , dan tidak ada loop tertutup berarti mengendalikan pengiriman insulin
berdasarkan kadar glukosa darah saat ini.

Pompa insulin mungkin seperti injector listrik melekat pada kateter sementara ditanamkan
atau kanula . Beberapa orang yang tidak bisa mencapai kontrol glukosa yang memadai oleh
konvensional ( atau jet ) injeksi mampu melakukannya dengan pompa yang sesuai .

Seperti dengan suntikan , jika terlalu banyak insulin disampaikan atau pasien makan kurang dari
dia tertutup untuk , akan ada hipoglikemia . Di sisi lain , jika terlalu sedikit insulin disampaikan ,
akan ada hiperglikemia . Keduanya dapat mengancam jiwa . Selain itu, kateter menimbulkan
risiko infeksi dan ulserasi , dan beberapa pasien juga dapat mengembangkan lipodistrofi karena
set infus . Risiko ini sering dapat diminimalkan dengan menjaga situs infus bersih . Pompa
insulin memerlukan perawatan dan usaha untuk menggunakan dengan benar . Namun, beberapa
pasien dengan diabetes mampu menjaga glukosa dalam kontrol yang wajar hanya dengan pompa
insulin .
inhalasi
Artikel utama: terhirup insulin

Pada tahun 2006 US Food and Drug Administration menyetujui penggunaan Exubera , pertama
inhalable insulin . [ 16 ] Hal ini ditarik dari pasar oleh pembuatnya hingga kuartal ketiga tahun
2007 , karena kurangnya penerimaan .

Insulin inhalasi diklaim memiliki khasiat mirip dengan insulin disuntikkan , baik dalam hal
mengendalikan kadar glukosa darah dan paruh . Saat ini , insulin inhalasi adalah akting pendek
dan biasanya dikonsumsi sebelum makan , . Suntikan insulin long-acting di malam hari
seringkali masih diperlukan [ 17 ] Ketika pasien beralih dari disuntikkan insulin inhalasi , tidak
ada perbedaan yang signifikan diamati pada kadar HbA1c lebih tiga bulan . Dosis yang akurat
adalah masalah tertentu , meskipun pasien tidak menunjukkan keuntungan yang signifikan berat
badan atau penurunan fungsi paru lebih panjang sidang , bila dibandingkan dengan baseline . [
18 ]

Setelah peluncuran komersial pada tahun 2005 di Inggris , itu tidak ( per Juli 2006) yang
direkomendasikan oleh Institut Nasional untuk Kesehatan dan Clinical Excellence untuk
penggunaan rutin , kecuali dalam kasus di mana ada fobia injeksi terbukti didiagnosa oleh
seorang psikiater atau psikolog . [ 17 ]

Pada bulan Januari 2008 , produsen insulin terbesar di dunia , Novo Nordisk A / S , juga
mengumumkan bahwa perusahaan itu menghentikan semua pengembangan lebih lanjut dari versi
perusahaan sendiri inhalable insulin , dikenal sebagai IDMS sistem insulin dihirup AERx . [ 19 ]
Demikian pula , Eli Lilly dan Perusahaan berakhir upaya untuk mengembangkan dihirup Air
Insulin pada bulan Maret 2008. [ 20 ] Namun , MannKind Corp ( pemilik mayoritas , Alfred E.
Mann ) tetap optimis tentang konsep . [ 21 ]
transdermal

Ada beberapa metode untuk pengiriman transdermal insulin . Insulin berdenyut menggunakan
microjet pulsa insulin ke tubuh pasien , meniru sekresi fisiologis insulin oleh pankreas [ 22 ] Jet
injeksi memiliki puncak pengiriman insulin yang berbeda dan jangka waktu dibandingkan
dengan jarum suntik . . Beberapa penderita diabetes menemukan kontrol mungkin dengan
injector jet , tapi tidak dengan injeksi suntik.

Kedua listrik menggunakan iontophoresis [ 23 ] dan USG telah ditemukan untuk membuat kulit
berpori sementara . Aspek pemberian insulin tetap eksperimental , tetapi aspek tes glukosa darah
peralatan pergelangan tangan yang tersedia secara komersial .

Para peneliti telah menghasilkan perangkat seperti menonton- yang menguji kadar glukosa darah
melalui kulit dan mengelola dosis korektif insulin melalui pori-pori di kulit .
insulin intranasal

Insulin intranasal sedang diselidiki [ 24 ] CPEX Pharmaceuticals melaporkan fase 2a uji klinis
hasil awal untuk obat intranasal , Nasulin , pada tanggal 19 Maret 2010; [ 25 ] tidak ada kata
pada saat itu mungkin diharapkan di pasar . .

prinsip Insulin

prinsip Insulin
[ menunjukkan ] Asam Amino Urutan Persiapan Insulin [ 1 ] [ 2 ]

Insulin diperlukan untuk semua kehidupan hewan ( termasuk serangga tertentu ) . Mekanisme
kerjanya hampir identik di cacing nematoda ( EGC elegans ) , ikan , dan mamalia , dan itu adalah
protein yang telah sangat dilestarikan di waktu evolusi . Insulin harus diberikan kepada pasien
yang mengalami kekurangan seperti itu. Secara klinis , kondisi ini disebut diabetes mellitus tipe
1.

Sumber awal insulin untuk penggunaan klinis pada manusia adalah sapi , kuda , babi atau ikan
pankreas . Insulin dari sumber-sumber yang efektif pada manusia seperti itu hampir identik
dengan insulin manusia (tiga perbedaan asam amino pada insulin sapi , satu perbedaan asam
amino pada babi ) . Perbedaan kesesuaian sapi - , insulin babi , atau ikan yang diturunkan untuk
setiap pasien secara historis karena kemurnian persiapan yang lebih rendah mengakibatkan
reaksi alergi terhadap kehadiran zat non-insulin . Meskipun kemurnian telah meningkat terus
sejak tahun 1920-an akhirnya mencapai kemurnian 99 % pada pertengahan 1970-an berkat
tekanan tinggi kromatografi ( HPLC ) metode cair, namun reaksi alergi ringan masih terjadi
kadang-kadang, meskipun jenis yang sama reaksi alergi juga telah dikenal terjadi dalam
menanggapi sintetik manusia varietas insulin . Produksi insulin dari pankreas hewan tersebar
luas selama beberapa dekade , tapi sangat sedikit pasien saat ini bergantung pada insulin dari
sumber hewani , terutama karena beberapa perusahaan farmasi menjualnya lagi .

Biosintesis manusia insulin kini diproduksi untuk penggunaan klinis luas menggunakan
teknik rekayasa genetika menggunakan teknologi DNA rekombinan , yang klaim produsen
mengurangi kehadiran banyak kotoran , meskipun tidak ada bukti klinis untuk mendukung klaim
ini . Eli Lilly dipasarkan insulin yang pertama , Humulin , pada tahun 1982 . Humulin adalah
obat pertama yang diproduksi menggunakan teknik rekayasa genetika modern di mana DNA
manusia yang sebenarnya dimasukkan ke dalam sel inang ( E. coli dalam kasus ini ) . Sel-sel
inang yang kemudian dibiarkan tumbuh dan berkembang biak secara normal , dan karena DNA
manusia dimasukkan , mereka menghasilkan versi sintetis dari insulin manusia . Namun,
persiapan klinis dibuat dari insulin tersebut berbeda dari insulin manusia endogen dalam
beberapa hal penting, contoh adalah tidak adanya C - peptida yang dalam beberapa tahun
terakhir telah terbukti memiliki efek sistemik itu sendiri . Genentech mengembangkan teknik
Lilly digunakan untuk memproduksi Humulin , meskipun perusahaan tidak pernah dipasarkan
secara komersial produk sendiri .

Novo Nordisk juga telah mengembangkan insulin rekayasa genetika secara mandiri
menggunakan proses ragi . [ 3 ] Menurut sebuah survei bahwa Federasi Diabetes Internasional
yang dilakukan pada tahun 2002 atas akses dan ketersediaan insulin di negara-negara anggotanya
, sekitar 70 % dari insulin yang saat ini dijual di dunia adalah rekombinan , biosintesis manusia
insulin . [ 4 ] sebagian besar insulin digunakan secara klinis saat ini diproduksi dengan cara ini ,
meskipun bukti klinis telah memberikan bukti yang bertentangan mengenai apakah insulin ini
setiap cenderung menghasilkan alergi reaksi. Reaksi yang merugikan telah dilaporkan , ini
meliputi hilangnya tanda-tanda peringatan bahwa penderita mungkin mengalami koma melalui
hipoglikemia , kejang , selang memori dan kehilangan konsentrasi . [ 5 ] Namun , pernyataan
sikap Federasi Diabetes International sangat jelas dalam menyatakan bahwa ada tIDAK bukti
untuk memilih satu jenis insulin atas yang lain dan [ modern, dimurnikan sangat ] insulin
hewan tetap menjadi alternatif yang bisa diterima . [ 6 ]

Sejak Januari 2006, semua insulins didistribusikan di Amerika Serikat dan beberapa negara
lainnya sintetis insulin manusia atau analog mereka. Sebuah proses impor FDA khusus
diperlukan untuk mendapatkan sapi atau babi insulin diturunkan untuk digunakan di Amerika
Serikat , meskipun mungkin ada beberapa saham yang tersisa dari insulin babi yang dibuat oleh
Lilly pada tahun 2005 atau sebelumnya , dan insulin babi juga dijual dan dipasarkan dengan
nama merek Vetsulin ( SM ) di AS untuk penggunaan hewan dalam pengobatan hewan
pendamping dengan diabetes [ 7 ] Wockhardt / [ 8 ] .

Ada beberapa masalah dengan insulin sebagai pengobatan klinis untuk diabetes :

Cara pemberian .
Memilih benar dosis dan waktu . Biasanya satu unit insulin ~ 15grams dari CHO .
Memilih persiapan insulin yang tepat ( biasanya pada kecepatan onset dan durasi tindakan
alasan ) .
Menyesuaikan dosis dan waktu untuk menyesuaikan asupan makanan waktu , jumlah , dan
jenis .
Menyesuaikan dosis dan waktu untuk menyesuaikan olahraga yang dilakukan .
Menyesuaikan dosis , jenis, dan waktu untuk menyesuaikan kondisi lain , misalnya stres
meningkat penyakit .
Variabilitas dalam penyerapan ke dalam aliran darah melalui pengiriman subkutan
Dosis non - fisiologis dalam bahwa subkutan bolus dosis insulin saja diberikan bukan
kombinasi insulin dan C - peptida yang dirilis secara bertahap dan langsung ke vena portal .
Ini hanyalah sebuah gangguan bagi pasien untuk menyuntikkan setiap kali mereka makan
karbohidrat atau memiliki pembacaan glukosa darah tinggi .
Hal ini berbahaya jika terjadi kesalahan ( terutama terlalu banyak insulin ) .
Insulin Pump Therapy:
Guidelines for
Successful Outcomes
American Association of Diabetes Educators
2008 Consensus Summit
September 18, 2008
Chicago, Illinois
The authors wish to thank Melissa P. Ford for her
contribution to the writing of this white paper.
2
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
Gary Scheiner, MS, CDE
Owner/Operator
Integrated Diabetes Services
Wynnewood,
PA
Robert J. Sobel, MD
Assistant Professor
Endocrinology, Fineberg School of Medicine
Northwestern University
Evanston, IL
Daphne E. Smith, PharmD, CDE
Clinical Assistant Professor/Clinical Pharmacist,
Ambulatory Care
University of Illinois, Chicago
College of Pharmacy
Chicago, IL
Anthony Pick, MD, CDE
Assistant Professor
Endocrinology, Fineberg School of Medicine
Northwestern University
Evanston, IL
Davida Kruger, MSN, APRN-BC, BC-ADM
Certified Nurse Practitioner
Henry Ford Health System
Detroit, MI
Jacqueline King, MS, RD, FADA, CDE
Private Practice/Nutrition Consultation
Firm
Glenview, IL
Karen Green, MSN, APN, CNP, BC-ADM, CDE
Nurse Practitioner, Endocrinology
Dupage Medical Group
Naperville, IL
Rationale for Insulin
Pump Therapy
Since the first human trials of insulin pump
therapy in the late 1970s
1
, numerous studies
have demonstrated the potential for insulin
pump therapy to minimize hypoglycemia
and maintain long-term glycemic control
compared to multiple daily injections (MDI),
defined as >3 daily insulin injections.
27
In
1993 the Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT) established that intensive
insulin therapy in type 1 diabetes (T1DM),
either with an external insulin pump or MDI,
in conjunction with frequent self-monitoring
of blood glucose (SMBG) and delayed
the onset and slowed the progression of
diabetes complications including retinopathy,
nephropathy, and neuropathy, compared
with conventional therapy (1 or 2 daily
insulin injections).
8
Although the theory has not been confirmed
in vivo, in vitro studies and retrospective
analyses of human data suggest that
fluctuations between hypo- and hyperglycemia
are more damaging to cells than elevated
glucose alone.
9
Advantages and Potential
Challenges of CSII
The chief benefit of insulin pump therapy
is customized, flexible basal and bolus
dosing to meet patients individual insulin
requirements while reducing the risk of severe
hypoglycemia.
10
Insulin delivery via pump is
more consistent and precise than delivery by
syringe or injection pen.
With
a
pump,
basal
insulin
can
be
adjusted
in
increments as small as 0.25-unit, depending on
the model of pump. Bolus insulin can be dosed
to within 0.1-unit increments or even 0.05-unit
increments on some pumps. More precise and
accurate insulin dosing can better regulate
blood glucose levels.
11
Patients and care providers can face challenges
as they seek to optimize therapy. Conscientious
patient selection is key to realizing the
potential advantages of pump therapy, as
is thorough patient training. Insulin pump
therapy requires more training than other
forms of insulin delivery. Thorough training
builds patients understanding of pump
therapy principles, as well as how best to
use the technology to manage their diabetes.
Patients starting insulin pump therapy must be
motivated to improve their glucose control and
willing to work with their health care team to
pursue mutually agreed objectives of therapy.
Frequent (up to 6-8 times daily) self-
monitoring of blood glucose (SMBG) is the
foundation of intensive diabetes management.
Diabetic ketoacidosis (DKA) is rare among
pump users who perform SMBG adequately,
but can develop quickly because of the short
half-life of rapid-acting insulin analogues
(lispro, aspart, glulisine) commonly used in
pumps.
11
The panelists concurred that the
advantages of insulin pump therapy outweigh
its potential disadvantages.
Current Insulin Pump Technology
All available traditional insulin pumps are
about the size of a pager, water resistant, and
relatively easy to program and use for properly
trained patients; however, each of these pumps
has different features that may make it better
suited for one patient over another. Features
common to all pumps include durability,
safety mechanisms, and product support
from the manufacturer. Features that vary
include reservoir size, screen type/size, basal
and bolus delivery increments, compatibility
3
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
with SMBG meter(s)/continuous glucose
monitoring (CGM) devices, specificity of
bolus calculations, simplicity of programming,
water-tightness, data downloading/uploading
options and history reports. As a patient
is connected to his or her pump almost all
the time, how the pump looks and feels to
wear may also be important to patients.
12
Understanding the features and capabilities
of each pump helps the patient make an
informed choice. Patients considering insulin
pump therapy should consult their health
insurance provider to discuss the level of
reimbursement for CSII.
Characteristics to consider when selecting a
pump include the complexity of the pump
relative to the users abilities, water resistance,
whether the pump is attached to the patient
directly to the skin or via tubing, whether or
not the pump can communicate with a glucose
monitor and/or sensor, and available diabetes
data management software. All insulin pumps
except the OmniPod (Insulet Corp., Bedford,
MA), require the use of a separate infusion set,
which consists of thin plastic tubing connected
to a very thin stainless steel or flexible Teflon
cannula inserted just under the skin at a
3090-degree angle and a depth of 6 8 mm,
and a plastic connector that joins the tubing
to the cannula.
13
In addition, the cannula can
be inserted manually or with the use of an
insertion device. Short (average 23-inch) or
long (average 43-inch) tubing can be used
depending on patient preference. Patients may
try several infusion set types before settling on
which to use regularly.
Appropriate Candidates for
Pump Therapy
The panel agreed that patients should be
considered for insulin pump therapy when
intermittent insulin injections are not meeting
treatment goals and outcome measures are
suboptimal, including, but not limited to:
A1C
>7.0-7.5%,
accompanied
by
frequent
severe hypoglycemia (<55 mg/dL)
Hypoglycemic
events
requiring
third-
party assistance or interfering with work,
school, or family obligations
Frequent
and
unpredictable
fluctuations
in blood glucose levels
Patient
perception
that
diabetes
management impedes the pursuit of
personal or professional goals
Prospective pump users or their care givers
must be able to change infusion sets, fill pump
cartridges and program the pump, and must
demonstrate willingness to collaborate with
healthcare providers in achieving the goals of
diabetes therapy.
14
In general, patients likely
to succeed on insulin pump therapy will have
had sufficient education and support while
using other forms of insulin therapy so that
they are already competent in assessing the
nutritional value of meals and monitoring
blood glucose levels frequently (minimum four
times a day, preferably 6-8 times) and checking
ketone levels when appropriate.
15
Insulin
pump therapy is contraindicated in patients
lacking the commitment or competence to
perform basic diabetes self-management
behaviors. Some studies have suggested that
patients whose diabetes greatly disrupts their
lifestyle do not benefit from use of pump
therapy;
16
however, recent research has shown
that such patients can see positive results from
using a pump.
17
Overall, there was a consensus among
the panelists that, formal education and
technological literacy notwithstanding, most
patients have the capacity to start insulin
pump therapy. A patients functional ability,
not his or her chronological age, should drive
4
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
5
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
treatment decisions.
18
Adequate support can
enable young children, adolescents and elderly
patients to benefit from CSII. However, as the
panel noted, insurance copayments for pumps
and supplies may be cost-prohibitive for some
patients on low incomes.

Principals and Practical

Aspects of Pump Therapy
Ongoing specialist support
increases satisfaction with CSII,
improving outcomes
To achieve treatment goals, insulin pump
therapy should be prescribed and overseen
in the long term by a specialist diabetes
care team.
12
The panelists agreed that while
prescribing an insulin pump is the domain
of specialists, a prescribing physician need
not be an endocrinologist. Familiarity
and comfort with insulin pump therapy
are the key characteristics of a qualified
prescriber. For pump initiation and training,
patients interests are best served by a
multidisciplinary team comprised of a
physician and/or nurse practitioner, a
certified diabetes educator and a dietitian.
Choosing a Pump Model
and Infusion Set
After a patient has been assessed as a suitable
candidate for insulin pump therapy, he or
she must select an insulin pump model
and begin pump training. Understanding
the features and capabilities of each pump
helps the patient make an informed product
choice. Characteristics to consider when
selecting a pump include the complexity of
the pump relative to the users abilities, water
resistance, whether the pump is attached
to the patient directly to the skin or via
through tubing, whether or not the pump
can communicate with a glucose monitor
and/or sensor, and available diabetes data
management software. Patients can become
familiar with the different pumps by visiting
manufacturers websites and reading
brochures. In addition, patients can be shown
demonstrations of available pumps and
interact with current pumpers so that they
can assess the pumps physical characteristics
and ease of use. Patients should also be
evaluated for the appropriateness for the
different infusion sets. Considerations
should include body fat composition, body
placement options, and comfort of the set
when worn.
Panelists opinions diverged regarding
the utility of saline trials in patients about
to begin pump therapy. Patients time
commitments to diabetes management are
typically extensive and a trial of the pump
while still on MDI could add to the burden.
On the other hand, a trial with saline can help
a patient practice using the pump (pressing
buttons, wearing the device) without
running the risk of making a potentially
serious treatment error. Patients who want
to try wearing a pump before starting
therapy, or those who seem anxious about
the practicalities of being connected, may
benefit from being offered a saline trial.
Initial Basal Rate and Bolus Ratio Calculation
Before starting therapy, the initial basal
rate and bolus doses must be determined.
The approximate total daily dose (TDD) of
insulin that an adult type 1 diabetes patient
requires can be calculated by multiplying the
patients current weight in kilograms (kg)
by 0.7. Thus a 60-kg woman would require
a TDD of insulin of about 60 X 0.7 = 42 U.
Adolescents may require more insulin, ~1
U/kg/day, whereas older patients (who are
not more insulin sensitive, but who produce
less endogenous glucose) may need only
0.5 U/kg/day.
19
In addition, if a patient
is switching from MDI to insulin pump
therapy, the initial TDD may be derived from
MDI doses, but should be reduced by 10%
20
to 20% owing to pharmacokinetic differences
between the modalities.
An appropriate basal rate keeps blood glucose
levels stable overnight and when the patient
has not eaten or bolused recently. In general,
about 40-50% of the daily insulin requirement
is given as basal insulin, though this ratio can
vary significantly from patient to patient. The
remaining 50-60% of daily insulin is delivered
primarily as pre-meal boluses to compensate
for meals.
21
Correction doses to reduce
glycemic excursions may also be delivered as
pump boluses if the user is confident that the
pump is delivering insulin correctly.
Once the initial flat basal rate has been
established, the remainder of the insulin
TDD may be divided into bolus doses, unless
the pump user can carry over established
bolus ratios from MDI. Patients using rapid-
acting insulin should deliver the bolus
about 15 minutes before the meal to avoid
a postprandial glycemic spike. If the pump
user has mild hypoglycemia (6575 mg/
dL) before the meal, he or she may prefer
to bolus at the start of the meal. Premeal
bolus doses are determined according to
the preprandial blood glucose level, the
estimated nutritional content of the meal (in
particular, carbohydrates measured in grams),
anticipated activity level after eating, and
prior experience with insulin requirements for
similar meals.
22
6
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved

Priorities for Pump Users Ongoing

Diabetes Self-Management Education
Achieving the goals of CSII therapy requires
diabetes self-management education
regarding several topics specifically relevant
to insulin pump use. The panel agreed that
these topics include, but are not limited to:
infusion
site
management
 fine-tuning
basal
rates
and
bolus
ratios
minimizing
the
risk
of
diabetic
ketoacidosis
exercising
effectively
with
a
pump
Additionally, patients using an insulin
pump and their healthcare providers should
discuss the role of record-keeping by the
patient in optimizing therapy. Although CSII
discontinuation is rare, healthcare teams
and patients benefit from understanding the
conditions under which return to MDI may be
more appropriate.
Infusion Site Management
An immediate, practical difference between
MDI and insulin pump therapy is the infusion
set that connects the pump to the patient.
Soft cannulas made of Teflon can remain in
the subcutaneous tissue for up to 72 hours,
but steel needles need to be changed every
7
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
2 days.
13
During the summer months, in hot
temperatures, the infusion set may need to be
changed every two days, as sweat can affect
the adhesive and encourage bacterial growth.
The panel agreed that waiting more than 3
days to change the infusion set can increase
the risk of infection and other complications.
Fine Tuning Basal Rates and Bolus Ratios
The basal rate can be fine-tuned following
careful assessment of fasting blood sugar
using several readings, including a reading in
the middle of night. Alternatively, continuous
glucose monitoring can be used. If the glucose
level remains steady overnight, then the basal
rate is considered accurate. If the glucose
level rises more than 30 mg/dL between
readings, the basal rate should be increased
at least1 hour before the rise is observed.
If the level decreases by more than 30 mg/
dL, the rate should be reduced a minimum
of 1 hour before the decline starts.
23
Once
the overnight rate is established, the rate
between waking and lunch can be evaluated
by asking the patient to skip breakfast and
test blood glucose level every 2 hours during
the morning hours. Once the morning rate is
established, the patient can skip other meals
and again monitor blood glucose every 2
hours to determine basal rates during the day.
The process of fine-tuning boluses relies
on the individual patients correct insulin-
to-carbohydrate (I:C) ratio(s) and insulin
sensitivity factor (ISF). The correct I:C ratio
applied to accurate assessment of the
nutritional content of a meal should return
a pump users blood glucose value to a near
pre-meal level 3-4 hours post-meal. Correction
boluses are used to restore a patients glucose
level to his or her target range quickly if a
hyperglycemic excursion is detected through
SMBG or CGM 2-3 hours after the last meal
bolus. Correction boluses may be given by
pump if the patient has used proper protocols
to ascertain that glycemic excursion was not
caused by pump malfunction, but rather
by incorrect carbohydrate assessment at
the previous meal or an infusion set issue
that was resolved by changing the infusion
set. The integrated bolus calculator in most
marketed pumps can support users in
programming meal and correction boluses
to meet their needs. The bolus dose can be
delivered all at once, in a normal bolus; the
bolus can be given over a period time in a
prolonged bolus; or the bolus can incorporate
some insulin up-front with an initial normal
bolus followed by extended delivery of the
remaining bolus (combination bolus).
21
Minimizing the Risk of
Diabetic Ketoacidosis
Hyperglycemia accompanied by ketones
can lead to rapid dehydration so patients
should be instructed to consume copious
amounts of water or other carbohydrate-free
fluids. The value of maintaining body fluid
levels is a key element of patient education
to prevent DKA in pump users. Pump or
infusion set malfunction or failure can
cause exogenous insulin deficiency, while
inflammation, infection, or lipodystrophy
at the infusion site may prevent proper
delivery or absorption of insulin. Following
cannula labeling by changing the infusion
site every 72 hours minimizes the risk of skin
infections and malabsorption. DKA may also
result from insulin degradation, if insulin has
been subjected to extremes of temperature.
21
The panel emphasized the importance of
reminding patients to store insulin according
to the manufacturers labeling, as well as
checking that rapid-acting insulin is clear,
not crystallized or cloudy. Endogenous
insulin resistancewhich may arise from viral
or bacterial infection, or severe stresscan
also cause DKA.
8
2009 The American Association of Diabetes Educators All rights reserved
In pump users, glucose levels typically rise
sharply within a few hours of insulin delivery
being interrupted as pump therapy relies on
continuous infusion of rapid-acting insulin
instead of intermediate- or long-acting
insulin preparations. To minimize the risk of
DKA, patients should routinely check blood
glucose levels a minimum of 4 times daily,
optimally 68 times daily, in order to detect
hyperglycemia early.
24
When
DKA
occurs,
reducing glucose levels down to the patients
target range must be the first priority. If the
cause was a pump malfunction, the pump
should be reconnected after the cause of
the malfunction has been identified and
addressed,
25
but the patient must revert to MDI
if the problem cannot be corrected quickly.
A blood glucose level higher than 250 mg/
dL and the presence of ketones in the blood
(> 0.5 mmol/L) or urine (moderate or large)
indicate an increased need for insulin. The
patient should administer 0.1 U/kg (0.5 U/10
lb) body weight of rapid acting insulin with
a pen or syringe. If blood glucose does not
decrease within the hour, then an additional
0.1 U/kg (0.5 U/10 lb) can be used.
26
The
patient should also increase intake of sugar-
free fluids, at least 8 ounces every 30 minutes.
According to one panelist, patients must
understand that if blood glucose does not
come down after a bolus, two at the most,
this should be a signal to change the infusion
site and to take insulin by a syringe or pen.
Another panelist commented that, when a
pump occlusion has occurred, frequent SMBG
is more reliable for preventing DKA than a
pump malfunction alarm. A pumps occlusion
alarm may go off after the patient has entered
DKA, depending on the patients insulin
requirements and the pumps occlusion
detection sensitivity. In addition to insulin,
patients should be advised to keep a glucagon
kit and urine ketone monitoring strips (or
a blood ketone monitor and test strips) on
hand, as well as a backup blood glucose
monitor, pump batteries and syringes or an
insulin injection pen.
Exercising effectively with a pump
Insulin pump therapy is especially well suited
to physically active patients as it allows
flexibility and easy adjustment of basal and
bolus insulin doses In patients with DM, the
risk of hypoglycemia during and in the hours
following exercise is substantially increased
because exercise enhances the bodys
sensitivity to insulin.
25
Titrating the correct
basal dose during exercise and hours later
provides a clear benefit. Simply stopping the
basal insulin during the workout can lead to
hyperglycemia after the activity if the body
enters a state of insulin deficiency. Effective
dose adjustment strategies include reducing
the bolus for the meal prior to exercise,
consuming carbohydrate just before exercise,
and/or lowering the basal rate starting 1-2
hours prior to exercise. If exercising in the
afternoon, the patient can prevent delayed-
onset hypoglycemia by lowering the basal
dose 10-20% for the rest of the evening and
overnight. Similar adjustments can be made
for an irregular work schedule; for example,
the basal insulin dose can be increased to
compensate for the stress effect of staying
awake overnight.
21
Patient record-keeping aids
therapy optimization
The panel agreed that even with the more
sophisticated electronic approaches now
available, manual record keeping techniques
such as a food and exercise diary still
represent the gold standard. It has been one
of the paradoxes that old-fashioned manual
logging has won out, noted one panelist.
Patients starting insulin pump therapy should
TERAPI INSULIN

Terapi Insulin untuk Praktek Sehari-hari

Edukasi dokter ke pasien merupakan kunci utama. Dokter harus meyakinkan bahwa insulin
merupakan obat yang sangat mujarab untuk DM serta model insulin saat ini sudah beraneka
ragam, jarumnya tidak menyakitkan, dan caranya semakin mudah.
Dalam praktek sehari-hari diabetes mellitus yang membutuhkan terapi insulin merupakan kasus
yang sering dijumpai. Kepiawaian dokter (umum maupun spesialis) dalam perawatan pasien
salah satunya dapat diukur dari ketelitiannya dalam manajemen pasien DM yang membutuhkan
insulin, pendapat Prof. Dr. Sarwono Waspadji, Sp.PD. Khusus bagi penderita DM tipe I
(IDDM) insulin merupakan kebutuhan pokok yang tidak bisa ditawar-tawar lagi. Tahun 1921,
ekstrak insulin dari hewan dibuat oleh para ilmuwan dari University of Toronto, Ontario,
Canada. Saat ini penyulingan insulin sudah mengalami perkembangan yang sangat pesat
dengan hasil yang makin memuaskan.
Penderita IDDM (DM tipe 1) umumnya tidak banyak mengalami masalah jika harus
mengkonsumsi insulin mengingat itu merupakan satu-satunya obat yang tidak bisa ditawar-tawar
lagi. Sedangkan pasien NIDDM (DM tipe 2) relatif memiliki kesukaran yang lebih dalam
menggunakan insulin, mengingat masih ada beberapa lini pilihan terapi bagi mereka.

Perkembangan insulin
Lebih dari 35 tahun lalu, pendekatan pasien IDDM sangat konvensional dengan pemberian
Neutral Protamine Hagedom (NPH) dan insulin dua kali sehari. Saat ini pasien IDDM hampir
semua mendapat terapi bolus/basal. Namun secara garis besar penggantian insulin
merupakan cara yang paling efektif untuk mendekati kondisi fisiologis. Saat ini
perkembangan pemberian insulin ialah variasi cara pemberian yang makin mudah dan
nyaman. Ada yang memilih pompa infus insulin subkutan atau injeksi insulin bolus, hingga
metode inhalasi sebagai pilihan terbaru.
Penggunaan insulin pada penderita DM tipe 2 juga terus mengalami perkembangan. Pada
prinsipnya patofisiologi DM tipe 2 ialah terjadinya resistensi insulin di membran sel (kelainan
kerja insulin) yang terus-menerus sehingga mengganggu sekresi insulin. Resistensi yang
berlangsung lama ini menyebabkan berkurangnya fungsi sel beta sehingga akhirnya pasien
akan membutuhkan insulin.
Penderita DM tipe 2 juga kadang membutuhkan insulin pada kali pertama mereka melakukan
kunjungan ke dokter jika menunjukkan gejala klinis yang berat (mis. Ketoasidosis) atau
mengalami penurunan berat badan yang drastis. Terapi insulin pada DM tipe 2 juga
dilakukan jika terapi konvensional dengan Obat Anti Diabetik (OAD) oral sudah tidak
memberikan hasil yang memuaskan.
Insulin diberikan sesuai kebutuhan basal untuk menjaga metabolisme berjalan fisiologis.
Pemberian insulin dosis malam akan menekan produksi glukosa dari hepar dan sangat
menurunkan kadar glukosa darah puasa. Metode ini diharapkan dapat menurunkan A1C
sebanyak 1%. Masalah yang ada sampai sekarang ialah kadar glukosa darah yang meningkat
drastis sesudah makan hingga meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Sebenarnya
tata laksana yang paling penting pada DM tipe 2 ialah diet dan mengubah pola hidup menjadi
lebih sehat. Insulin maupun obat antidiabetik oral merupakan pendukung.
Tantangan terapi insulin
Saat ini penderita diabetes mellitus sudah sangat banyak jumlahnya, baik itu IDDM apalagi
NIDDM yang sangat bergantung pola hidup yang makin sedenter. Namun demikian
penatalaksanaan DM masih belum terlalu proaktif. Pemberian obat awal (Sulfonilurea)
memberi hasil 35% perbaikan, kemudian lini kedua (Metformin) memberi hasil 44%, langkah
selanjutnya ialah kombinasi beberapa obat, baru kemudian pemberian insulin. Hierarki yang
sedemikian lama ini membuat tata laksana DM tipe 2 kadang menjadi kurang efektif.
Ada kecenderungan 'psychological insulin resistance', yakni keengganan pasien untuk
menggunakan insulin karena khawatir repot menusukkan jarum setiap hari. Banyak juga pasien
yang membutuhkan multiple daily injections (MDI) sehingga sering membutuhkan lebih
banyak staf untuk hal tersebut. Beberapa pasien juga enggan menggunakan insulin karena takut
menjadi gemuk. Jika kita empati sedikit ke pasien, insulin sebenarnya menyebabkan
hipoglikemia, sehingga dalam diri pasien akan selalu terpikir tentang makan, makan, dan ingin
makan. Berbagai keluhan dan tantangan ini membuat terapi insulin relatif membutuhkan
kesabaran dan pengorbanan ekstra.
Edukasi dokter ke pasiennya merupakan kunci utama. Dokter harus meyakinkan bahwa
insulin merupakan obat yang sangat mujarab untuk DM serta model insulin saat ini sudah
beraneka ragam, jarumnya tidak menyakitkan, dan caranya semakin mudah. Bila perlu,
terangkan tentang prediktor A1C yang harus mencapai kurang dari 7%, terutama bagi pasien
dengan latar belakangan pendidikan yang baik. Model preparat insulin yang beredar di pasaran
sudah tak terhitung jumlahnya. Dari model jarum yang steril hingga bentuk pulpen yang portabel
dibawa ke mana-mana.
Dari segi dokter, penanganan pasien DM yang membutuhkan insulin mutlak memerlukan kerja
sama tim yang solid. Diperlukan ahli gizi, perawat yang bisa melakukan edukasi, hingga
psikolog. Tim inilah yang menjaga pemberian insulin tetap berlangsung pada seorang pasien.
Untuk dokter, kadar glukosa darah dan A1C lah yang menjadi petanda utama perbaikan pasien.
Sangat penting untuk mengenali gejala-gejala klinis tanpa melihat hasil lab. Berdasarkan
PERKENI dan American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) nilai glukosa
darah dua jam postprandial ialah 140 mg/dl.
Karena DM merupakan penyakit yang membutuhkan kemandirian pasien, maka wajib diajarkan
bagaimana cara menyuntik yang benar. Meskipun pasien menggunakan insulin inhalasi, tetap
harus diajarkan cara menyuntik untuk keadaan emergensi. Pasien yang menggunakan pulpen
injeksi tetap harus diajarkan cara menyuntik subkutan dari vial kerja cepat untuk keadaan
emergensi. Pertimbangkan latar belakang pasien, terutama dari segi keluarga dan finansial.
Anggota keluarga harus tahu benar bagaimana merawat pasien serta harus diupayakan agar
pasien memiliki tunjangan (asuransi kesehatan, gakin, JPS, askeskin, dll.) agar dapat selalu
membeli insulin.

Insulin basal
Pemberian insulin harus diberikan segera pada IDDM, sedangkan pada NIDDM harus
dipikirkan hierarki pengobatan dari mulai golongan sulfonilurea, metformin/glibenclamide,
hingga regimen penghambat glukagon (DPP-IV dan exanatide). Pertama kali insulin diberikan
beberapa saat sebelum tidur kemudian dievaluasi kadar glukosa darah sewaktu. Jika hasil masih
jelek, untuk pasien IDDM dapat digunakan insulin preprandial. Pasien NIDDM tidak terlalu
tergantung dengan keadaan sebelum dan sesudah makan, sehingga insulin diberikan dua
hingga tiga kali sehari dalam bentuk injeksi atau inhalasi. Insulin juga bisa diberikan sewaktu
makan dengan menggunakan regimen kerja cepat, seperti glulisine, lispro, dan aspart.
Prinsip pemberian insulin ialah add-on; misalkan terdapat pasien NIDDM yang sudah
mengkonsumsi kombinasi dua obat, maka obat yang sudah digunakan tetap dipertahankan tanpa
mengubah dosisnya. Insulin basal mulai ditambahkan dalam dosis tunggal kerja panjang (mis.
Detemir, glargine), atau insulin kerja sedang sebelum tidur. Langkah selanjutnya ialah
melakukan penyesuaian hingga 40-50 unit insulin perhari untuk mengatasi hiperglikemia pada
keadaan puasa. Target utamanya ialah mencapai kadar glukosa darah puasa lebih rendah dari
100 mg/dl.
Perlu dipertimbangkan tingkat resistensi sel masing-masing individu terhadap insulin. Pada
orang-orang yang sangat resisten insulin (mis. Obesitas, DM sejak lama) maka regimen yang
baik ialah thiazolodinedione atau metformin. Sedangkan pada pasien yang masih bisa
direncanakan untuk menggunakan insulin prandial, maka sebaiknya tidak digunakan
secretagogue (sulfonilurea).

Insulin split-mix
Jika pasien mengalami hiperglikemia hebat postprandial maka dilakukan pendekatan
konvensional berupa split-mix, yakni digunakan insulin kerja sedang digabung dengan insulin
kerja cepat dalam dosis dua kali sehari. Cara ini merupakan metode konvensional dan terkesan
'asal tembak' karena tidak terlalu sesuai dengan fisiologinya. Cara ini relatif cepat
menurunkan kadar glukosa darah namun sering menyebabkan hipoglikemia di malam hari.
Insulin yang lebih modern, yang berasal dari manusia, relatif lebih aman meskipun kerjanya
sangat cepat. Insulin dari rekombinan DNA ini tidak terlalu lama bertahan di dalam darah
dibanding dari nonmanusia. Cara mudahnya ialah memberikan 1/3 kerja sedang dan 2/3 kerja
cepat dua kali sehari. Sedangkan cara injeksi insulin yang banyak digunakan ialah insulin
gabungan di pagi hari, insulin kerja cepat sebelum makan malam, serta insulin kerja sedang
sebelum tidur.

Penggantian insulin fisiologis

Situasi paling ideal dalam terapi insulin ialah mempertahankan kerja insulin sesuai
fisiologinya. Kadar insulin yang paling tinggi di dalam darah ialah jika terjadi hiperglikemia
postprandial. Pada pasien IDDM, insulin mutlak diberikan sepanjang hari sebelum makan.
Sedangkan pada pasien NIDDM, harus diketahui kapan terjadinya hiperglikemia postprandial
dengan memprediksikan jenis makanan yang akan dimakan sehingga dapat diberikan insulin
sebelumnya.
Pasien NIDDM mengalami penurunan fungsi sel-sel beta secara perlahan, maka awalnya akan
terjadi hiperglikemia postprandial karena ketidakmampuan masuknya glukosa ke dalam otot.
Sedangkan jika telah berlangsung lama maka akan terjadi peningkatan glukosa akibat kerja
hepar yang berlebihan dalam proses glukoneogenesis sehingga akan terjadi hiperglikemia
meskipun pada keadaan puasa.
Untuk mengikuti irama fisiologis itu diperlukan insulin awal sebagai dosis basal (mis.
Detemir atau glargine) selama beberapa hari kemudian dilanjutkan dengan insulin
setidaknya sebelum makan dengan kerja cepat (mis. Aspart, lispro, dan glulisine) segera
sebelum makan dan harus dilanjutkan dengan makan, karena sangat berpotensi menimbulkan
hipoglikemia. Insulin yang diberikan juga bisa dalam bentuk inhalasi dengan kerja
cepat. Cara ini lebih efektif dibanding menggunakan kombinasi dua obat antidiabetik oral.
Hitungan kasar perbandingan glukosa dengan insulin yang dibutuhkan ialah 1 unit berbanding 15
g karbohidrat, yakni setara satu lembar roti tawar. Ditambah dengan koreksi kadar insulin.
Contoh koreksi; pasien NIDDM umumnya memiliki kadar glukosa darah 250 mg/dl padahal
kadar yang terbaik ialah di bawah 100 mg/dl. Perhitungan 1 unit insulin akan setara
menurunkan glukosa darah sebanyak 20-50 mg/dl. Dengan demikian untuk menurunkan
hingga 100 mg/dl dibutuhkan 3-5 unit insulin koreksi, jadi total insulin yang digunakan ialah 3-5
plus jumlah sesuai makanan. Cara ini merupakan cara termudah yang bisa diajarkan ke pasien
dan keluarganya. Sementara untuk dokter, indikator yang paling akurat saat ini ialah dengan
menilai A1C 7-9%.

mihardi77
Diposkan oleh mihardi aja di 1/10/2010 07:28:00 AM