Anda di halaman 1dari 7

Sesenta por ciento de todos los embarazos en el mundo ocurren en regiones endmicas

de malaria. Las mujeres embarazadas corren un mayor riesgo de infeccin por malaria
que sus contrapartes no embarazadas y tienen un mayor riesgo de resultados adversos en
el parto, incluido bajo peso al nacer como resultado de la restriccin del crecimiento
intrauterino y / o del nacimiento prematuro. El sistema del complemento desempea un
papel esencial en el desarrollo placentario y fetal, as como en la respuesta inmune
innata del husped a la infeccin por malaria. La activacin excesiva o desregulada del
complemento se ha asociado con la biopatologa de la malaria grave y con resultados
deficientes del embarazo, dependientes e independientes de la infeccin. Aqu
revisamos el papel del complemento en la malaria y el embarazo y discutimos su papel
en la mediacin de la angiognesis placentaria alterada, los resultados adversos del
parto inducidos por la malaria y las interrupciones en el ambiente intrauterino con
posibles consecuencias en el neurodesarrollo fetal. Una comprensin detallada de los
mecanismos que subyacen a los resultados adversos en el nacimiento y el impacto de la
infeccin maternal de la malaria en el neurodesarrollo fetal puede llevar a que los
biomarcadores identifiquen embarazos en riesgo y nuevas intervenciones teraputicas
para prevenir estas complicaciones.
Palabras clave: malaria, embarazo, malaria placentaria, complemento, inflamacin,
angiognesis, neurodesarrollo
LA CARGA GLOBAL DE MALARIA
Casi la mitad de la poblacin mundial sigue en riesgo de infeccin por malaria (OMS,
2013). La malaria es causada por el parsito protozoario Plasmodium e incluye cinco
especies que infectan a los seres humanos: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale,
P. malaria y P. knowlesi. Entre estos, P. falciparum causa la enfermedad ms grave y
representa la mayora de las muertes asociadas a la malaria (Dellicour et al., 2010). Las
mujeres embarazadas son particularmente susceptibles a la morbilidad y mortalidad
asociadas a la malaria con aproximadamente 125 millones de embarazos con riesgo de
infeccin cada ao (Dellicour et al., 2010). Malaria durante el embarazo puede dar lugar
a anemia, muerte fetal, y de bajo peso al nacer (BPN) que resulta de la restriccin del
crecimiento intrauterino (RCIU) y / o parto prematuro (PTB; Rogerson et al, 2003;..
Umbers et al, 2011; Eisele et al ., 2012). Estos resultados estn asociados con un mayor
riesgo de mortalidad neonatal y contribuyen a un estimado de 200 000 muertes
infantiles al ao (Steketee et al., 2001; van Geertruyden et al., 2004). PTB, IUGR y
LBW se han asociado constantemente con retraso en el desarrollo y un mayor riesgo de
consecuencias a largo plazo para la salud, incluidas enfermedades cardiovasculares,
diabetes y obesidad (March of Dimes, PMNCH, Save the Children, OMS, 2012;
Visentin et al. , 2014). Adems, un creciente cuerpo de evidencia ha relacionado la
exposicin intrauterina a las infecciones con los trastornos cognitivos y del
comportamiento a largo plazo, como el autismo, la esquizofrenia y la depresin
(Knuesel et al., 2014). A pesar de la conexin entre las infecciones prenatales y los
resultados neurolgicos adversos
para el nio en desarrollo, el posible impacto de la exposicin intrauterina a la malaria
en el neurodesarrollo posterior sigue sin estudiarse.
FISIOPATOLOGA DE LA MALARIA PLACENTA
La infeccin por Plasmodium falciparum durante el embarazo puede dar como resultado
la malaria placentaria (MP), definida por la acumulacin de eritrocitos parasitados (PE)
en el espacio intervelloso placentario y la infiltracin de monocitos / macrfagos
maternos (Rogerson et al., 2003). Los PE que secuestran en la placenta se unen a travs
de una nica protena de membrana de eritrocito de P. falciparum 1 (PfEMP1),
VAR2CSA, al sulfato de condroitina A glicosaminoglicano (CSA) que se expresa en el
revestimiento sincitiotrofoblasto del espacio intervelloso (Duffy et al. , 2006; Mens et
al., 2010; Clausen et al., 2012). Como tal, la inmunidad protectora desarrollada durante
la exposicin al paludismo en la no gestacin es ineficaz, de modo que las primparas
presentan el mayor riesgo de MP y los resultados de nacimiento asociados son pobres
(Desai et al., 2007). La inmunidad adaptativa se adquiere gradualmente durante las
infecciones paldicas durante el embarazo y est mediada por la adquisicin de
anticuerpos opsnicos y bloqueadores de adhesin anti-VAR2CSA (Fried et al., 1998;
Desai et al., 2007; Keen et al., 2007).
El secuestro de PE estimula macrfagos maternos para expresar -quimiocinas, incluida
la protena 1 quimiotctica de monocitos (MCP-1), la protena inflamatoria de
macrfagos (MIP) -1 y MIP-1, que reclutan otros mediadores inflamatorios e inician
la cascada inflamatoria (Suguitan et al., 2003). Se cree que esta respuesta inmune
placentaria localizada e inflamacin contribuyen a los resultados adversos del
nacimiento asociados con la PM. Aunque los mecanismos precisos de la lesin
placentaria y fetal no estn claros, la evidencia sugiere que el sistema del complemento
puede desempear un papel.
EL SISTEMA DE COMPLEMENTO
El sistema del complemento es una vigilancia inmune crucial y una va de defensa
innata. Est compuesto de protenas tanto solubles como ligadas a la membrana que
cooperan para funcionar en la defensa e inflamacin del husped. Normalmente, el
sistema del complemento se mantiene en un nivel basal de activacin, pero puede
amplificarse a travs de tres vas principales de activacin: la va clsica, la va de
lectina de unin a manosa (MBL) y la va alternativa (Ricklin et al., 2010; Wagner y
Frank, 2010; Woodruff et al., 2011). La ruta clsica se activa mediante la unin de
complejos inmunes C1q a IgM o IgG, la ruta de lectina de unin a manosa se activa
mediante la unin de restos carbohidrato extraos, y la ruta alternativa se activa
mediante lipopolisacrido bacteriano (LPS) y superficies virales cargadas
negativamente. Las tres vas convergen en una cascada de escisin secuencial que
produce fagocitosis mediada por opsonizacin, lisis celular o una respuesta inflamatoria
a travs de la activacin de la convertasa C3, que cataliza la escisin de C3 a C3a y
C3b. C3b es un fragmento opsonizante que se une
a antgenos extraos y aumenta la fagocitosis. Adems, C3b puede combinarse con C3-
convertasas para formar la C5-convertasa que escinde C5 a C5a y C5b. C3a y C5a son
potentes anafilatoxinas que activan los neutrfilos y los macrfagos para promover la
inflamacin. C5b recluta C6-C9 y forma el complejo de ataque de membrana (MAC),
que puede insertarse en las membranas celulares y lisar las clulas diana. Adems de
estas vas tradicionales, la escisin directa de C3 y C5 puede ocurrir a travs de
trombina o serina proteasas (Huber-Lang et al., 2002; Ward, 2004; Huber-Lang et al.,
2006).
El sistema de complemento tambin es un importante regulador de varios procesos de
desarrollo y, como tal, requiere una regulacin estricta para evitar la activacin excesiva
(Ricklin y Lambris, 2007; Silver et al., 2010). La regulacin se controla mediante la
expresin de protenas reguladoras del complemento que incluyen el receptor 1 del
complemento (CR1), el factor acelerador de la descomposicin (DAF) y el factor H.
Estas protenas controlan la activacin del complemento uniendo protenas efectoras
para limitar la activacin o acelerar la degradacin de los componentes del
complemento Ricklin et al., 2010). El importante papel del complemento en procesos de
desarrollo normales se destaca por varias enfermedades que estn relacionadas con
mutaciones en protenas efectoras y reguladoras del complemento, incluyendo lupus
eritematoso sistmico, degeneracin macular relacionada con la edad, sndrome urmico
hemoltico atpico (SHUa), hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). ), y los dficits
en el desarrollo vascular y el metabolismo (Seelen et al., 2003; Edwards et al., 2005;
Haines et al., 2005; Klein et al., 2005; Risitano, 2012; Cofiell et al., 2015; Martnez -
Barricarte et al., 2015).
ACTIVACIN COMPLEMENTARIA EN EMBARAZO Y COMPLICACIONES
OBSTTRICAS
El sistema del complemento juega un papel esencial en embarazos saludables (Regal et
al., 2015) protegiendo contra la infeccin local y regulando la respuesta inmune materna
al tejido fetal semialognico (Richani et al., 2005; Derzsy et al., 2010) . Durante el
embarazo temprano, la capa de trofoblasto invade la decidua dando como resultado una
respuesta inflamatoria controlada por el complemento derivado de trofoblasto.
protenas reguladoras que incluyen protena cofactor de membrana (MCP, CD46),
protectina (CD59) y DAF (CD55; Tedesco et al., 1993). La placenta sintetiza los
componentes del complemento, proporcionando una fuente local de proteccin contra la
infeccin. Los estudios histolgicos han informado tincin positiva para C1q, C9, C3d,
C4BP y Factor H en placentas de embarazos a trmino sanos. Las clulas trofoblsticas
humanas secretan protenas C3 y C4 y la actividad fagoctica en el trofoblasto est
mediada por C3 activado en clulas de trofoblasto de ratn (Albieri et al., 1999; Bulla et
al., 2009). Las clulas endoteliales en la placenta secretan C1q, que aparece en los sitios
de invasin de trofoblasto en el tejido decidual (Bulla et al., 2008). Durante el
embarazo, las protenas reguladoras producidas por el corion facilitan la actividad del
complemento y previenen la lesin placentaria mediada por el complemento.

La activacin excesiva o desregulada del sistema del complemento puede abrumar estas
vas reguladoras y protectoras. Mltiples estudios han informado una asociacin entre
productos divididos del complemento (por ejemplo, C3a y C5a) o mutaciones en
protenas reguladoras del complemento y complicaciones obsttricas (Tedesco et al.,
1993; Lynch et al., 2011; Denny et al., 2013). Se estima que entre el 8 y el 18% de las
mujeres con preeclampsia tienen mutaciones en las protenas reguladoras del
complemento (Salmon et al., 2011). El aumento de los niveles circulantes de C5a, factor
B activado (Bb), C5b-9 y C3a / C3 en el embarazo se relacion con el aborto
espontneo, la preeclampsia, la hemlisis y las enzimas hepticas elevadas, sndrome de
recuento bajo de plaquetas (HELLP) al., 2006a; Derzsy et al., 2010; Lynch y Salmon,
2010). Los modelos experimentales han proporcionado evidencia mecanstica de que el
bloqueo del receptor C5a, C5a (C5aR), factor B, C3 o C6 en modelos sin infeccin
protege contra la letalidad fetal y el IUGR (Holers et al., 2002; Girardi et al., 2006b;
Lynch et al., 2011; Singh et al., 2011). C5a puede contribuir a complicaciones mltiples
en el embarazo mediante su capacidad para inducir sinrgicamente la secrecin de
factores proinflamatorios (p. Ej., TNF, IL-8, IL-1) y antiangiognicos (p. Ej., Tirosina
cinasa-1 tipo fms soluble [ sFlt-1]) de poblaciones de leucocitos (Conroy et al., 2009;
Langer et al., 2010). Tambin se ha informado que la escisin de C5 induce el
reclutamiento de monocitos, la produccin de metaloproteinasas de matriz y la
maduracin cervical en un modelo de ratn de PTB inducido por LPS (Gonzalez et al.,
2011, 2013). En este modelo, el bloqueo de la sealizacin C5a-C5aR rescat a la
descendencia de la lesin cerebral cortical fetal (Pedroni et al., 2014). Finalmente, el
sC5b-9 en la orina se ha asociado con un perfil antiangiognico que incluye sFlt-1
elevado y factor de crecimiento placentario reducido (PGF) y factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF; Guseh et al., 2015).
COMPLEMENTO EN LA MALARIA PLACENTAL
El complemento es un componente clave de la respuesta inmune innata al paludismo y
contribuye tanto a la proteccin (por ejemplo, opsonizacin de PE) como a las
respuestas del husped patolgico (p. Ej., Coagulopata, inflamacin y activacin
endotelial; Silver et al., 2010; Biryukov y Stoute, 2014). ) La activacin puede ocurrir
tanto por vas tradicionales como no tradicionales (Figura 1). Por ejemplo, se ha
demostrado que la IgG se deposita en la superficie de las PE y se ha demostrado que la
protena C reactiva es elevada en la infeccin por malaria (Mibei et al., 2005), que
pueden activar la va clsica. La activacin de la ruta alternativa puede ocurrir por
alteraciones inducidas por parsitos en la superficie de los eritrocitos que inducen la
activacin espontnea de C3 o por el factor D derivado de las plaquetas despus del
dao vascular (Roestenberg et al., 2007). La evidencia de activacin de la ruta MBL se
infiere de una mayor prevalencia de polimorfismos MBL (p. Ej., Haplotipo
MBL2.LXPA) en mujeres con PM, sin embargo, no se observ asociacin entre los
niveles de MBL y la infeccin o los resultados del nacimiento (Thevenon et al., 2009) .
Finalmente, la malaria puede activar el complemento a travs de vas independientes de
C3 a travs de la escisin de C3 y C5 a travs de trombina y serina proteasas liberadas
por los leucocitos fagocticos o El parsito (Huber-Lang et al., 2002, 2006; Conroy et
al., 2009).
Esta activacin excesiva del complemento durante la infeccin de la malaria puede
perturbar la estricta regulacin que es importante durante un embarazo saludable. La
investigacin en poblaciones humanas y modelos de ratn respalda la hiptesis de que
la activacin del complemento inducida por la malaria contribuye a resultados adversos
al aumentar la inflamacin y desregular los procesos angiognicos esenciales para el
desarrollo y la funcin placentaria normal (Conroy et al., 2011, 2013). Varios estudios
observacionales han informado niveles elevados de C5a en la sangre perifrica y
placentaria en mujeres con MP y relacionaron estos cambios con los resultados adversos
en el nacimiento, incluido IUGR, PTB y LBW (Conroy et al., 2011). Adems, esto se
asoci con una angiognesis desregulada en la placenta (Conroy et al., 2009, 2013). El
desarrollo vascular placentario y fetal est regulado por varias vas, especialmente las
vas VEGF y angiopoyetina-Tie2 (Geva et al., 2002; Charnock-Jones et al., 2004;
Burton et al., 2009). El eje de VEGF es esencial para la vascularizacin de la placenta,
el crecimiento del vaso y la remodelacin (Kingdom et al., 2000; Charnock-Jones et al.,
2004; Kaufmann et al., 2004). El VEGF y otros factores proangiognicos en esta
familia, como la PGF, interactan con mediadores anti-angiognicos (p. Ej., SFlt-1)
para regular la supervivencia, proliferacin, migracin y brotacin de clulas
endoteliales (Demir et al., 2004, 2006) . La activacin del complemento inducida por la
malaria puede dar lugar a un cambio a un perfil antiangiognico (es decir, aumento de
sFlt-1 y disminucin de PGF y VEGF) que puede impedir procesos vasculognicos y
angiognicos normales (Silver et al., 2011; Conroy et al. 2013). In vitro, C5a, en
combinacin con productos parsitos, da como resultado la liberacin sinrgica de
mediadores proinflamatorios y factores antiangiognicos, incluido sFlt-1, de monocitos
humanos (Conroy et al., 2009). La actividad antiangiognica inducida por el
complemento puede alterar estos procesos estrechamente regulados y provocar cambios
en la vasculatura placentaria. El bloqueo gentico y farmacolgico de C5a-C5aR
aumenta la longitud y el nmero de segmentos de la placenta vascular, reduce la
resistencia vascular en la placenta y aumenta la viabilidad y el peso fetal (Conroy et al.,
2013). Se cree que este rescate est mediado en parte por la reduccin del impacto de
C5a en la va Ang / Tie2.
Las angiopoyetinas, Ang-1 y Ang-2, son factores angiognicos que actan de manera
dependiente del contexto con VEGF para regular la vasculognesis placentaria, la
angiognesis y la inflamacin vascular. Las angiopoyetinas se unen competitivamente al
receptor Tie-2 y actan como antagonistas entre s con Ang-1 induciendo la maduracin
vascular y Ang-2 causando la desestabilizacin de la red vascular y la angiognesis
(Charnock-Jones et al., 2004). Se observaron niveles disminuidos de Ang-1 circulante y
niveles elevados de Ang-2 en mujeres embarazadas infectadas con malaria en Camern
y Malawi (Silver et al., 2011; Conroy et al., 2013). Adems, se observ un aumento en
la proporcin de Ang-2 / Ang-1 en mujeres camerunesas que dieron a luz bebs de bajo
peso y este efecto se recapitul en el modelo de PM en ratones (Silver et al., 2010).
Estos hallazgos respaldan el papel de la angiognesis desregulada en los resultados de
partos adversos asociados con la MP y resaltan el potencial de las terapias dirigidas a
Ang / Tie2 como estrategias de intervencin
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS POTENCIALES COMPLEMENTO DE
OBJETIVO Y VAS ASOCIADAS
La optimizacin del desarrollo y la funcin vascular placentaria y los cambios
resultantes en el entorno intrauterino pueden afectar el
duracin de la gestacin, peso al nacer y resultado del nacimiento. PTB es ahora la
principal causa directa de mortalidad infantil y la segunda causa de muerte en nios
menores de cinco aos despus de la neumona (Blencowe et al., 2012; March of
Dimes, PMNCH, Save the Children, OMS, 2012). Las infecciones maternas se
consideran el principal factor modificable que contribuye al PTB, con la mayor carga
que ocurre en entornos de bajos recursos. A pesar del enorme impacto en la salud
pblica de la malaria en el embarazo, hay pocas intervenciones efectivas, y an menos,
destinadas a promover el desarrollo placentario saludable. Las vas anteriores resaltan
los mediadores angiognicos clave (por ejemplo, Ang / Tie2 y VEGF) alterados durante
la PM que pueden investigarse como objetivos para nuevas intervenciones para mejorar
los resultados del nacimiento en embarazos de alto riesgo (Figura 1).
Los compuestos modificadores de la angiognesis se estn investigando actualmente
teraputicamente para una serie de enfermedades, que incluyen terapias
antiangiognicas para el cncer metastsico, curacin de heridas y vasculopatas y
retinopatas patolgicas (Huang et al., 2010; Wietecha y DiPietro, 2013; Gacche y
Meshram, 2014). Histricamente, la mayora de los enfoques se han dirigido al VEGF
para restringir (terapia anti-VEGF como terapia contra el cncer) o promover (terapia
con VEGF en la cicatrizacin) la angiognesis (Delli Carpini et al., 2010; Wietecha y
DiPietro, 2013). Aunque los primeros ensayos clnicos arrojaron resultados
prometedores en la estabilizacin tumoral y una mejor supervivencia del paciente, est
surgiendo resistencia a terapias dirigidas a VEGF (Bergers y Hanahan, 2008; Ebos et
al., 2009). Recientemente, la va Ang / Tie2 se ha dirigido para regular la angiognesis.
En terapias contra el cncer, se han investigado los inhibidores de Tie2 y las trampas
Ang-1 / -2 y se ha demostrado una prometedora actividad de crecimiento antitumoral en
diversas lneas celulares de cncer y buena tolerabilidad en ensayos tempranos en
humanos (Huang et al., 2010).
Las terapias dirigidas a Ang / Tie-2 no se han investigado en el contexto de la PM, sin
embargo, los datos in vivo que usan el modelo de ratn de malaria cerebral han
mostrado utilidad potencial (Serghides et al., 2014). Si bien esto an no se ha evaluado
en humanos, proporciona pruebas de evidencia para apoyar el uso de terapias dirigidas a
Ang. Dada la disminucin observada en la circulacin de Ang-1 materna y la
angiognesis placentaria desregulada asociada, las terapias que regulan la va Ang /
Tie2 pueden tener un uso clnico en PM, pero existen barreras de seguridad importantes
que superar con cualquiera de estos agentes.
Un anticuerpo monoclonal humanizado para complementar C5, Eculizumab, est
aprobado para tratar el SHUa y la HPN (Risitano, 2012). aHUS comparte muchas
caractersticas fisiopatolgicas con la malaria, incluida la liberacin de hemo libre, la
activacin del complemento y la disfuncin endotelial en asociacin con la liberacin
de vWF y Ang-2 (Noris et al., 2014). La HPN es causada por la expresin reducida de
las protenas reguladoras del complemento en las clulas hematopoyticas que dan
como resultado hemlisis intravascular, trombofilia y citopenias. Durante el embarazo,
los pacientes con HPN tienen un mayor riesgo de mortalidad (Ray et al., 2000). Los
informes de casos de Eculizumab para la HPN durante el embarazo sugieren que el
bloqueo de la sealizacin C5 no afecta negativamente los resultados del nacimiento
(Kelly et al., 2010; Marasca et al., 2010; Patriquin y Leber, 2015). Dado que el
complemento es un regulador de la angiognesis aguas arriba y los ensayos de
anticuerpos anti-C5 en el embarazo informan una buena tolerabilidad, el uso de
estrategias anti-complemento para tratar la PM es prometedor (Figura 1). Sin embargo,
el alto costo de los anticuerpos anti-complemento limitara su uso en entornos con
recursos limitados y, por lo tanto, es necesario explorar estrategias ms asequibles. Por
ejemplo, la L-arginina es un aminocido esencial en el embarazo y un precursor
inmediato del xido ntrico (NO), un regulador endgeno del desarrollo vascular
placentario (Goodrum et al., 2003; Krause et al., 2011). Existe evidencia sustancial de
que la infeccin por malaria
Epletes L-arginina y reduce en gran medida el NO biodisponible y que esto contribuye a
la biopatologa de la malaria grave (Anstey et al., 1996; Lopansri et al., 2003; Serghides
et al., 2011; Weinberg et al., 2014). La ingesta diettica baja de L-arginina es comn en
entornos con recursos limitados y reduce an ms el NO biodisponible. La
suplementacin de L-arginina en el embarazo puede promover el desarrollo y la funcin
vascular placentaria al restaurar el NO biodisponible (Figura 1). Las estrategias de
intervencin dirigidas a la va L-arginina-NO se estn discutiendo como teraputicas
potenciales para la preeclampsia y parecen prometedoras debido a las vas simples de
administracin, bajo costo y un perfil de toxicidad muy bajo en el embarazo (Cindrova-
Davies, 2014; Johal et al. , 2014). Dado el nmero de embarazos en riesgo de infeccin
por malaria, en combinacin con las tasas crecientes de PTB particularmente en
entornos de recursos bajos, la suplementacin de L-arginina puede presentar una
intervencin segura, asequible y factible para reducir la inmunopatologa de la malaria y
proteger el ambiente intrauterino.
EL IMPACTO DE LA MALARIA EN EL DESARROLLO NEUROCOGNITIVO DE
LA DESPRENDIMIENTO
Est bien establecido que el desarrollo placentario normal es fundamental para un
crecimiento fetal ptimo. Adems de los cambios inducidos por PM en el desarrollo
vascular, la infeccin por malaria puede interferir con las vas mediadas por el
complemento que regulan el desarrollo neurolgico en el tero (Figura 2). La
investigacin ha puesto de relieve el papel fundamental que desempea el entorno
prenatal en el neurodesarrollo posnatal, as como la cognicin y el comportamiento en
la vida posterior (Bilbo y Schwarz, 2009; Bale et al., 2010; Mwaniki et al., 2012). El
impacto de la infeccin prenatal en los procesos del neurodesarrollo se ha examinado en
modelos animales y en nios (Deverman y Patterson, 2009; Khandaker et al., 2012). Las
infecciones virales y bacterianas maternales se han relacionado con un mayor riesgo de
retraso del desarrollo, esquizofrenia, autismo, enfermedad bipolar y leucomalacia
paraventricular (Ellman y Susser, 2009; Parboosing et al., 2013). Sin embargo, hasta la
fecha se sabe poco sobre el papel de la infeccin materna en el desarrollo neurolgico in
utero. Se estima que 200 millones de nios menores de cinco aos en entornos de
recursos bajos y medios no estn alcanzando su potencial de desarrollo como resultado
de la exposicin a factores ambientales que afectan negativamente el desarrollo
neurocognitivo temprano, incluido un papel prominente para la infeccin de la malaria
(Grantham). McGregor et al., 2007). El sistema del complemento puede ser una va
comn implicada en la regulacin del desarrollo placentario y fetal sano, as como en
los procesos de desarrollo neuronal in utero.
La mayora de los componentes y receptores del complemento son expresados por
astrocitos, microglia y neuronas en el SNC (O'Barr et al., 2001; Veerhuis et al., 2011) y
el papel del sistema del complemento en procesos neurodegenerativos ha sido bien
estudiado (Bonifati y Kishore, 2007; Woodruff et al., 2011; Orsini et al., 2014). La
activacin del complemento se ha relacionado con la neuroinflamacin en varios
trastornos neurodegenerativos que incluyen apopleja, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Alzheimer (Zanjani et al., 2005; Banz y Rieben, 2012; Pavlovski et al.,
2012). Contratacin y activacin mediadas por complemento
de clulas gliales, que secretan citoquinas y radicales libres, puede
interrumpe la funcin neuronal e induce neurotoxicidad (Zanjani
et al., 2005; Ager et al., 2010). Si bien cualquier rol especfico de
el sistema del complemento en los procesos del neurodesarrollo fetal
permanece desconocido, recientemente se ha vinculado con numerosos
procesos de neurodesarrollo temprano incluyendo neurognesis,
migracin celular y poda sinptica (Rahpeymai et al., 2006;
Chu et al., 2010; Stephan et al., 2012; Pedroni et al.,
2014). angiognesis alterada y cambios en el desarrollo sinptico que
La investigacin en nuestro laboratorio utilizando un modelo de ratn de PM, ha
observado problemas de aprendizaje y memoria, y un aumento del comportamiento
similar a la depresin en los descendientes nacidos de madres infectadas con malaria.
Esto se correlaciona con niveles regionales reducidos de
puede afectar los procesos del neurodesarrollo en el tero y el posnatal (Figura 2). Si
bien el papel especfico que desempea el sistema del complemento en el desarrollo
neurolgico del feto sigue siendo dilucidado, esta investigacin tiene implicaciones
importantes para la malaria, ya que muchos
aminas biognicas (dopamina, serotonina y norepinefrina) en la corteza frontal, la
corteza temporoparietal y el cuerpo estriado. El fenotipo conductual y la reduccin de
los niveles circulantes de neurotransmisores se rescat mediante el bloqueo gentico y
farmacolgico de la sealizacin a travs de la va C5a-C5aR (McDonald et al., 2015).
Es importante destacar que estos resultados se observaron independientemente de un
fenotipo de nacimiento (LBW o PTB). En ausencia de LBW inducido por infeccin, las
vas inflamatorias inducidas por la infeccin materna pueden dar como resultado una
respuesta inflamatoria fetal, los embarazos expuestos no resultan en un fenotipo de
nacimiento, pero an pueden estar en riesgo de resultados adversos del neurodesarrollo.
CONCLUSIN
La mayora de los embarazos en todo el mundo estn en riesgo de infeccin por malaria
(Dellicour et al., 2010). Estos embarazos
ocurren en entornos de bajos recursos donde la carga de los resultados adversos de
nacimiento es mayor. Basado en el papel fundamental del sistema del complemento en
la regulacin del desarrollo del sistema nervioso inmune, vascular y central,
proponemos que el sistema del complemento desempea un papel central en la
patologa, los resultados adversos en el nacimiento y las posibles disfunciones
neurocognitivas resultantes de la infeccin por malaria en el embarazo .