2009
VICTORIA EUGENIA
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Rodrguez-Martorell FJ 1 , Mingot ME1, Palomo A1, Nez R1, Prez-Garrido R1, Villar A, Tizzano
EF, Alonso C, Altisent C, Aznar JA, Batlle J, Bermejo N, Blzquez A, Galmes B, Garca-Frade LJ,
Irun G, Lpez-Cabarcos C, Luca JF, Moreno M, Sedano C, Simn MA, Soriano V, Turns J,
Liras A.
INTRODUCCIN
Las portadoras han sido las grandes olvidadas hasta hace pocos aos en la
historia de la Hemofilia, tanto en los aspectos diagnsticos como en los clnicos (1).
Se estima que este grupo de portadoras es muy numeroso, ya que por cada paciente
hemoflico hay, aproximadamente, una media de cuatro portadoras. As, en Espaa
se calcula que este grupo puede ser de alrededor de diez mil personas.
El primer objetivo deber ser identificar, dentro de los grupos familiares, las
portadoras probables, gracias hoy da a los grandes avances experimentados en el
rea de la gentica molecular. Las portadoras ciertas u obligadas, son aquellas que
son hijas de pacientes hemoflicos y las que tienen antecedentes por va materna de
Hemofilia y un hijo afectado. Tambin se deben realizar los estudios genticos para
saber la mutacin exacta que causa la enfermedad en dicha familia para poder tomar
decisiones sobre futuros embarazos. Finalmente, aquellas familias en las que
aparece la enfermedad en un caso aislado o espordico (sin antecedentes) tambin
deben someterse a estos estudios para verificar si la madre es portadora o no
(mutacin de novo). Si lo fuera, sera necesario estudiar a otras mujeres, en edad
frtil, de dicho grupo familiar para descartar que no hay otras portadoras.
1
Grupo Andaluz de Coagulopatas Congnitas (GACC)
-1-
Otro aspecto fundamental de laboratorio es conocer dentro de las portadoras
sus niveles basales de FVIII o de FIX, como mnimo en tres ocasiones diferentes ya
que pueden variar durante el ciclo hormonal en la mujer, con los anticonceptivos y
en el embarazo, especialmente en lo que respecta a FVIII. Aproximadamente hay un
50% de portadoras con valores normales entre 50-150 UI/dL (50-150% del valor
normal). Los niveles inferiores varan desde aquellos valores similares a Hemofilia
grave (muy pocos casos) hasta valores de Hemofilia moderada, siendo el grupo
mayoritario aquellas portadoras con niveles de factor equivalentes a una Hemofilia
leve.
Si se sabe que es una nia y la madre es una portadora con niveles normales
de FVIII o FIX, el embarazo se puede seguir solo por el gineclogo, exceptuando las
portadoras con valores moderados y bajos en cuyo caso puede ser necesaria la
utilizacin de desmopresina o de concentrados de factores de la coagulacin.
-2-
conjuntamente en un mismo paso en que se activa el factor X, integrados en un
complejo molecular denominado tenasa (Figura 1).
Por otra parte, el peculiar patrn de herencia se debe a que los genes que
producen ambos factores (F8 y F9) estn localizados en el cromosoma X (ms
precisamente en el brazo largo de dicho cromosoma, Xq28 el gen F8 y Xq27 el gen
F9), que forma parte del par 23 que condiciona el sexo (masculino o femenino)
(Figura 2).
-3-
presente menos sntomas hemorrgicos y que no padezca Hemofilia. As pues, el
concepto de portadora es aquella mujer que tiene la alteracin gentica pero que no
padece la sintomatologa de la enfermedad aunque puede transmitirla a su
descendencia (Figura 3).
Figura 3. Patrn clsico de herencia ligada al sexo, para enfermedades ligadas al cromosoma X. El varn
afectado de Hemofilia tiene alterado el cromosoma X (XhY); la mujer portadora tiene slo uno de los 2
cromosomas X alterado (XhX). (Tomado de Ref. n 35)
Las mujeres reciben una doble informacin gentica para los genes
contenidos en el cromosoma X, una de origen paterno y otra de origen materno. Por
ello, en pocas precoces del desarrollo embrionario, es decir poco tiempo despus de
la concepcin, en el embrin femenino se va a inactivar en cada clula uno de los
dos cromosomas X de forma aleatoria (al azar). Esto ocurre cuando el embrin tiene
pocas clulas de tal forma que todas las clulas hijas llevarn el mismo cromosoma X
inactivado. Como consecuencia, si uno de dichos cromosomas tiene un gen anmalo
F8 o F9, dependiendo de cul se encuentre inactivado en un menor o mayor nmero
de clulas, la mujer tendr un nivel mayor o menor del factor correspondiente. En el
caso de que en la mayora de las clulas el inactivado sea el cromosoma X con el gen
normal, el nivel de factor estar disminuido (inferior al 50%) y la mujer podr tener
sintomatologa hemorrgica similar a la de un varn hemoflico leve o, a veces,
moderado. ste es el concepto de portadora de niveles bajos. Este fenmeno
biolgico fue descrito por Mary Lyon, por lo que se conoce como lyonizacin o
inactivacin extrema de uno de los cromosomas X. Dicho mecanismo es el
responsable de que las mujeres tengan una doble poblacin celular en todo su
organismo, de acuerdo a cul de los respectivos alelos F8 o F9 estn activados. La
lyonizacin debe quedar muy claro es un proceso fisiolgico y nunca patolgico,
si bien en una portadora de Hemofilia puede repercutir negativamente en los niveles
de factor circulante.
-4-
En el caso de una lyonizacin o inactivacin extrema, el nivel de factor en una
mujer podra ser muy bajo (inferior al 30%), a pesar de ser genticamente slo
portadora, con las consiguientes repercusiones en la sintomatologa hemorrgica y,
en consecuencia, en la necesidad de tratamiento. Se han descrito en la literatura
cientfica casos de portadoras con la inversin en el intrn 22 y con una lyonizacin
extrema del cromosoma X sano por lo que se comportan como hemofilias graves.
Adems, algunas patologas (como el sndrome de Turner, que se caracteriza por
presentar un solo cromosoma X) pueden hacer que la mujer sufra sntomas
hemorrgicos y se comporte como hemoflica.
El tipo de alteracin (mutacin) que presente el gen del factor implicado ser
el responsable de que se sintetice y se segregue a la circulacin sangunea algo o
nada de factor, originando los diferentes grados de la enfermedad (leve,
moderada, grave) (4). Algunas de estas mutaciones favorecern la aparicin de
inhibidores en los pacientes cuando reciban tratamiento sustitutivo, por lo que su
estudio diagnstico es muy importante.
Genealoga
Portadoras obligadas: Aquellas que con seguridad son portadoras (todas las
hijas de un varn afectado de Hemofilia; las mujeres con ms de un hijo hemoflico,
excepto por embarazo gemelar, y las mujeres con un hijo hemoflico que tengan,
adems, antecedentes de otros varones hemoflicos por va materna como
hermanos, tos, etc).
-5-
que son de gran trascendencia para el consejo gentico. En la mayora de ellos, la
mujer es portadora porque la hered de su madre portadora de manera silenciosa
(sin afectados) o porque se di una mutacin de novo en el gameto paterno
(espermatozoide). Otras veces las clulas germinales paternas tienen ms
espermatozoides mutados aunque en otras clulas del organismo como el hgado o la
sangre perifrica no est presente, evento conocido como mosaicismo o mosaico en
lnea germinal (3).
Laboratorio convencional
Estudios genticos
El estudio gentico es, hoy da, el nico mtodo de alta fiabilidad que permite
confirmar o desestimar a una mujer como portadora de Hemofilia. El estudio
gentico aplicado al diagnstico mdico ha sido la consecuencia de la intensa
expansin de los conocimientos bsicos de la gentica molecular, es decir, del
conocimiento de cmo funciona la transmisin de la herencia, que a nivel molecular
significa en que forma se transmite la informacin contenida en el ADN del ncleo
celular (7).
-6-
Figura 4. Estructura del ADN. Est compuesto por la repeticin, varios millones de veces, de 4
nucletidos o bases (C, G, A, T). La secuencia en que stas se disponen da lugar al cdigo gentico.
-7-
til para situaciones especiales, por ejemplo, en el diagnstico en una
nica clula embrionaria.
El gen F8, que produce el factor VIII, es bastante grande, ya que tiene unos
186.000 pares de nucletidos (186 kb). Consta de 26 exones (zonas que producen la
protena del factor VIII) y 25 intrones (o zonas reguladoras, no codificantes, que se
disponen en la secuencia del gen entre los exones).
Figura 5. Inversin del intrn 1 (a) y del intrn 22 (b) del gen del factor VIII, por
recombinacin homloga intracromosmica defectuosa.
-8-
prdida o insercin de uno o dos nucletidos que cambia el sentido y orden de
lectura. En los casos de Hemofilia A leve o moderada, la causa gentica hallada con
mayor frecuencia es una mutacin puntual de un nucletido que provoca la
sustitucin de un aminocido por otro en la protena que se traduce en una
disminucin parcial de su secrecin a la sangre o de su funcin coagulante.
El gen F9, que produce el factor IX, es bastante ms pequeo, ya que tiene
unos 33.500 pares de nucletidos (33,5 kb), y consta slo de 8 exones (zonas que
codifican para la protena del factor IX) y de 7 intrones. Las alteraciones encontradas
con mayor frecuencia son las deleciones y las mutaciones puntuales del tipo codn
de parada. Por estas razones, el estudio gentico de la Hemofilia B suele ser ms
sencillo (dentro de su complejidad) que el de la Hemofilia A.
-9-
para identificar el haplotipo de riesgo con el conjunto de los marcadores. Adems, la
presencia de varones sanos y portadoras obligadas puede ayudar al diagnstico de
exclusin en ciertas familias.
Figura 6. Rastreo de variantes allicas del gen del factor VIII y deteccin del haplotipo de riesgo en una
familia de Hemofilia A (mtodo indirecto).
-10-
VALORACIN GLOBAL DE PORTADORAS DE HEMOFILIA: CLNICA
HEMORRGICA E IMPLICACIONES PSICOLGICAS Y EMOCIONALES
Clnica hemorrgica
-11-
Aunque la presencia de metrorragia no sea un factor definitivo a la hora de
establecer el diagnstico de portadora sintomtica de Hemofilia, s tiene una alta
incidencia en este colectivo (cercana al 67% frente al 30% de la poblacin general)
(13). Por este motivo, se cree necesario definir ciertos conceptos para su mejor
manejo y valoracin. En primer lugar, no se debe olvidar nunca que la metrorragia
puede ser la consecuencia de anomalas no slo de la hemostasia, sino que puede
deberse a causas locales (reparacin tisular, contraccin del miometrio o alteracin
en la produccin local de prostaglandinas u otras hormonas) que debern
investigarse.
-12-
Valoracin de los niveles plasmticos de factor VIII y IX
Tratamiento
-13-
cogulo o trombo blanco de plaquetas. Es un frmaco seguro, pero resulta
conveniente el control de la tensin arterial y de la retencin de agua durante su uso
(evitar la sal), ya que produce hiponatremia. Est contraindicada en nios menores
de 2 aos, en pacientes con cardiopata isqumica, hipertensin arterial, con
antecedentes de epilepsia o de accidente cerebro vascular prvio. Su uso continuado
produce taquifilaxia que significa que se agota su efecto pues ya no queda ms
FvW que liberar. Por ello, no debera prolongarse su uso ms all de 48 horas y, en
caso de hacerlo, debera monitorizarse la respuesta clnica y analtica.
-14-
El sentimiento de culpa es el gran protagonista de la mayora de las
portadoras con respecto a sus hijos, al que se suma el estrs de la cuidadora
crnica, aspecto ste muy reconocido desde hace aos. Se debe ayudar a este
colectivo para encarar sus sentimientos y encauzarlos de forma constructiva hacia
una vivencia normalizada de la enfermedad de su familiar y de la que ella es tambin
protagonista. Es fundamental hacer llegar el concepto de no culpabilidad y evitar
chantajes por parte del propio hijo o el resto de la familia. Ellas son tan sufridoras de
la enfermedad como el hemoflico, tanto fsica (portadora sintomtica) como
psicolgicamente (estrs de la cuidadora crnica). As mismo, se debe intentar
detectar aquellos casos de mala adaptacin y derivarlas a los profesionales
especializados que puedan asesorarlas.
-15-
MANEJO DE LA GESTACION EN MUJERES PORTADORAS DE HEMOFILIA.
PLANIFICACION FAMILIAR
Est documentado que los niveles de factor VIII y FvW van aumentando a
partir de la semana 18 de gestacin, alcanzando sus mximos niveles entre las 28 y
las 35 semanas (22) (Figura 8). Esto representa una tranquilidad con vistas a un
parto o cesrea, en cuanto a un menor riesgo de sangrado. No obstante, hay otros
momentos del embarazo en que puede existir un riesgo hemorrgico, como puede
ser ante un aborto espontneo o una puncin abdominal para un diagnstico
prenatal. Por esta razn, es conveniente tener dosificados previamente los niveles de
factor de la portadora.
Figura 8. Modificacin de los niveles plasmticos de factor VIII y factor von Willebrand durante la
gestacin (Tomado de Ref. n 22).
-16-
Manejo de la gestacin-alumbramiento-puerperio
Situaciones de riesgo
-17-
Independientemente de los niveles de factor de la portadora, el parto puede
ser por va vaginal o mediante cesrea; esta ltima slo debera ser indicada por el
gineclogo por causas obsttricas (distocias, gemelaridad, mala dinmica uterina,
etc), y no por el estado de portadora.
Recomendaciones teraputicas
Tabla 1. Recomendaciones teraputicas segn los niveles de factor VIII y factor IX (% respecto al valor
normal) durante el parto y el postparto, en mujeres portadoras de Hemofilia A o B. rFVIII: factor VIII
recombinante; rFIX: factor IX recombinante; DDVAP, desmopresina.
-18-
Un resumen de las recomendaciones a tener en cuenta en la planificacin
obsttrica de una portadora de Hemofilia se recoge en la Tabla 2.
RECOMENDACIONES GENERALES
RECOMENDACIONES ESPECFICAS
Planificacin familiar
-19-
- Aborto teraputico en los lmites de gestacin establecidos por la
legislacin.
El consejo gentico tiene como objeto facilitar a los futuros padres con riesgo
conocido de tener un hijo hemoflico, una adecuada informacin que les capacite
para tomar decisiones acerca de las opciones reproductivas posibles, as como
proporcionar apoyo psicolgico durante dicho proceso (27, 28). En la Ley 14/2006,
de 26 de mayo (BOE N 126, 27 de mayo 2006), se regula la aplicacin de las
tcnicas de reproduccin humana asistida en la prevencin y tratamiento de
enfermedades de origen gentico.
-20-
Tabla 3. Caractersticas diferenciales del diagnstico prenatal y preimplantacional de la Hemofilia.
Diagnstico prenatal
Figura 9. Obtencin de ADN fetal mediante biopsia de vellosidades corinicas (BVC), por
amniocentesis y por extraccin de sangre a partir del cordn umbilical.
-21-
La tcnica de BVC, se realiza con ayuda ecogrfica entre las 10 y las 12
semanas de gestacin; la va de abordaje puede ser la abdominal o la transcervical
(va vaginal), dependiendo de la localizacin placentaria y siempre bajo control
ecogrfico. Presenta la ventaja frente a la amniocentesis (14-16 semanas) de
permitir un diagnstico ms precoz, de forma que en caso de un feto afectado se
puede evitar una interrupcin tarda de la gestacin, que implica un mayor riesgo de
complicaciones y una mayor repercusin psicolgica para la paciente. Si la madre es
una portadora de Hemofilia con niveles bajos de FVIII o FIX puede ser necesaria una
preparacin hemosttica previa.
-22-
El DGP es una tcnica que consiste en la realizacin de un anlisis gentico en
preembriones obtenidos por tcnicas de fecundacin in vitro antes de ser
transferidos al tero, lo que posibilita seleccionar ya sea por sexo (embriones
femeninos) o ya sea por la mutacin o polimorfismos, aquellos embriones masculinos
que estn libres de carga gentica asociada a la Hemofilia.
a) b)
c) d)
-23-
Otras estrategias empleadas en el DGP son el anlisis especfico de la
mutacin usando enzimas de restriccin, secuenciacin y anlisis de haplotipos.
Estas tcnicas permiten la implantacin de embriones varones libres de enfermedad,
aunque son muy laboriosas y no aplicables en muchos casos por la gran
heterogeneidad de las mutaciones que producen la Hemofilia.
El anlisis del cuerpo polar del vulo es otra alternativa para el diagnstico
gentico (33). Segn algunas opiniones ms conservadoras esta tcnica sera ms
aceptable desde el punto de vista tico al llevarse a cabo el diagnstico en el vulo
en lugar del embrin. Sin embargo, la posibilidad de un entrecruzamiento de
material gentico durante la meiosis podra dar lugar a un error diagnstico.
Hay que tener presente que el DGP lleva inherentes inconvenientes propios de
una fecundacin in vitro como son el embarazo mltiple, el sndrome de
hiperestimulacin ovrica y las complicaciones de la puncin ovrica (principalmente
hemorragias o de infeccin tras la puncin).
Funculocentesis
-24-
Las posibilidades por las que una mujer portadora, sola o junto con su pareja,
podra optar son:
a) No tener descendencia.
b) Adopcin.
c) Embarazo normal sin seguimiento (no recomendado).
d) Seguir un embarazo normal y hacer el diagnstico, si es un varn, despus del
parto.
e) Optar por un embarazo de va natural y un diagnstico prenatal.
- Si el embrin es una nia seguir embarazo normal.
- Si el embrin es un varn sano seguir embarazo normal.
- Si el embrin es un varn afectado seguir embarazo normal o bien optar
por la interrupcin voluntaria de dicho embarazo (aborto). En el
momento actual la ley vigente, permite el aborto hasta las 22 semanas
de gestacin de la paciente portadora de Hemofilia grave que se le
diagnostique mediante tcnicas de diagnstico prenatal.
f) Optar por un diagnstico de sexo preimplantacional. Esta ltima posibilidad, la
ofrecen las tcnicas de reproduccin asistida.
En cualquier caso, toda decisin que la mujer portadora tome sola o con su
pareja a este respecto, lo har de forma libre e individualizada, sin presiones de
ningn tipo. Por otra parte, la adopcin de medidas de control reproductivo ya sea
mediante un diagnstico prenatal o un diagnstico preimplantacional para la
seleccin del sexo o para seleccionar un embrin sano, estn perfectamente
reguladas por ley (son legales), incluso en aquellos casos en que se decida un aborto
teraputico en los casos de Hemofilia grave.
DIAGNSTICO DE PORTADORAS
No tener
descendencia
S No Embarazo normal
Adopcin
Embarazo normal sin seguimiento
(no recomendado)
Optar por un embarazo de va natural y un diagnstico prenatal
Si el embrin es una nia seguir embarazo normal Seguir un embarazo normal y
Si el embrin es un varn sano seguir embarazo normal
Si el embrin es un varn afectado seguir embarazo normal o
hacer el diagnstico, si es un varn,
bien optar por la interrupcin voluntaria de dicho embarazo (aborto) despus del parto
-25-
dice que no ser punible bajo su direccin, en centro o establecimiento sanitario,
pblico o privado acreditado y con consentimiento expreso de la mujer embarazada
cuando la embarazada corra un grave peligro fsico o psquico, cuando el embarazo
sea consecuencia de un hecho constitutivo de delito de violacin del Artculo 429, o
en aquellos casos en que se presuma que el feto pueda nacer con taras fsicas o
psquicas.
-26-
- Si la mujer estuviera casada, se precisar, adems, el consentimiento
de su marido, a menos que estuvieran separados legalmente o de
hecho y as conste de manera fehaciente. El consentimiento del
cnyuge, prestado antes de la utilizacin de las tcnicas, deber reunir
idnticos requisitos de expresin libre, consciente y formal.
- En la aplicacin de las tcnicas de reproduccin asistida, la eleccin del
donante de semen slo podr realizarse por el equipo mdico que
aplica la tcnica, que deber preservar las condiciones de anonimato
de la donacin. En ningn caso podr seleccionarse personalmente el
donante a peticin de la receptora. En todo caso, el equipo mdico
correspondiente deber procurar garantizar la mayor similitud
fenotpica e inmunolgica posible de las muestras disponibles con la
mujer receptora.
-27-
La realizacin de estas prcticas en cada caso requerir de la
autorizacin de la autoridad sanitaria correspondiente, previo
informe favorable de la Comisin Nacional de Reproduccin
Humana Asistida
Esta Ley 41/2002 de autonoma del paciente reconoce que los menores de
edad, maduros emancipados con 16 aos, tienen plena capacidad de prestar su
consentimiento ante cualquier intervencin mdica, sin que haya lugar a que ese
consentimiento lo presten sus padres o tutores. As, un joven de 16 aos puede
decidir cambiar de sexo, sin necesidad de pedir el consentimiento de sus padres,
puede someterse a una operacin de aumento o de reduccin de pechos...etc.
-28-
consustanciales a la naturaleza humana y cauce de expresin y afirmacin de la
propia persona, ya que stas contribuyen de forma esencial al bienestar individual de
las personas. Esto es as de tal forma que una vez aprobada esta Ley Orgnica
quedar derogado el artculo 417 bis antes citado del texto refundido del Cdigo
Penal publicado por el Decreto 3096/1973, de 14 de septiembre, redactado conforme
a la Ley Orgnica 9/1985, de 5 de julio. Se pretende incorporar medidas en el
mbito social, sanitario y educativo, para garantizar los derechos a la salud sexual y
reproductiva y tratar de prevenir embarazos no deseados. Este anteproyecto se
aprob en el Consejo de Ministros del 14 de mayo de 2009 (45, 46) a propuesta del
Ministerio de Igualdad, Ministerio de Sanidad y Poltica Social y Ministerio de Justicia.
-29-
Ministros, tras las modificaciones que estime oportunas, lo aprobar como Proyecto
de Ley y lo enviar al Parlamento para su tramitacin y aprobacin, que por tratarse
de una Ley Orgnica, exige del apoyo de la mayora absoluta de ambas cmaras.
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2009
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