Rev Bras Psiquiatr 2000;22(Supl I):2-4

Esquizofrenia: aspectos genticos e

estudos de fatores de risco
Homero P Vallada Filho e Helena Samaia
Departamento de Psiquiatria da FMUSP

Neste artigo apresenta-se uma breve reviso sobre os estu- de famlias e concluram haver uma forte agregao esquizo-
dos genticos e os fatores de risco na esquizofrenia. So abor- frenia, confirmando os resultados dos trabalhos anteriores (o
dados os estudos gentico-epidemiolgicos com famlias, g- risco em parentes de primeiro grau 10 vezes maior que o risco
meos e adotivos, passando pelas estratgias moleculares. Ao em parentes controles).
final so discutidos alguns fatores de risco para a doena, como
infeco viral, complicaes obsttricas e privao nutricional
Tabela - Risco para desenvolvimento de esquizofrenia ao longo da vida
durante a gestao. em parentes de pacientes esquizofrnicos (modificado de Gottesman,
1991).
Gentica da esquizofrenia Grau de parentesco Risco para esquizofrenia (%)
A demonstrao de um dos fatores causais mais seguramen- Primeiro grau
te implicados no desenvolvimento da esquizofrenia vem dos Pais 6
Filhos (pais no afetados) 13
estudos em gentica epidemiolgica que, por meio de mais de Filhos (com pai e me esquizofrnicos) 46
oito dcadas de investigaes, confirmaram a influncia gen- Irmos 9
Irmos (com um progenitor afetado) 17
tica para o transtorno. Desde a dcada de 80, vrios estudos Segundo grau
moleculares tm procurado identificar precisamente esse(s) Meio-irmos 6
Netos 5
gene(s) de susceptibilidade. Sobrinhos 4
Tios 2
Estudos gentico-epidemiolgicos Terceiro Grau
Primos 2
Populao geral 1
Estudos em famlias
Importantes psiquiatras europeus acreditavam, j no final do
sculo XIX, que a esquizofrenia apresenta um carter heredit- Alm disso, observou-se nesses estudos de famlias que a
rio. O primeiro estudo em famlias, procurando demonstrar es- prevalncia de outras doenas (transtorno esquizoafetivo, psi-
sas observaes clnicas, foi realizado em 1916 por Ernst Rdin, cose atpica, transtorno delirante, personalidades esquizide e
na Alemanha. A partir de ento, vrios trabalhos se seguiram, atpica) tambm estava aumentada quando comparada com con-
confirmando uma maior agregao familiar esquizofrenia. En- troles. Devido a isso, alguns pesquisadores tm sugerido que
tretanto, esses estudos iniciais apresentavam problemas meto- essas doenas podem estar geneticamente relacionadas es-
dolgicos, como a ausncia de critrios claros para o diagns- quizofrenia, passando a cham-las de transtornos do espectro
tico da esquizofrenia. Em geral, os diagnsticos provinham de da esquizofrenia.
impresses clnicas do prprio pesquisador, e os relatos dos A demonstrao do carter familiar necessria, mas no
diagnsticos familiares muitas vezes eram obtidos por descri- suficiente para a comprovao de influncia gentica, j que
es de terceiros. No incio da dcada de 80, novos estudos outras doenas com agregao na famlia ocorrem devido
passaram a utilizar critrios diagnsticos operacionais (por exem- mesma exposio ambiental (por exemplo crie dentria,
plo, RDC, DSM-III), abordagem cega para os entrevistados e verminose etc). Assim, estudos com gmeos e com adota-
presena de grupo controle. Apesar dessas inovaes meto- dos so necessrios para identificar a fonte dessa concen-
dolgicas, os resultados desses estudos so muito semelhan- trao familiar.
tes aos dos primeiros trabalhos.
A partir de uma extensa reviso sobre o tema, Irving Estudos em gmeos
Gottesmann1 selecionou os 40 melhores estudos em famlias, Esse tipo de estudo parte da premissa de que gmeos mono-
realizados entre os anos de 1920 e 1987, e calculou o risco zigticos (MZ) e dizigticos (DZ) sofrem influncia ambiental
mdio de desenvolver esquizofrenia em parentes de pacien- muito semelhante. Entretanto, os gmeos MZ so genetica-
tes com essa doena. A Tabela a seguir apresenta o risco para mente muito parecidos (para efeitos prticos: so 100% idnti-
os diferentes graus de parentesco. Em 1997, Kendler e Gardner2 cos), enquanto os gmeos DZ apresentam apenas 50% dos
realizaram uma metanlise dos trs ltimos grandes estudos genes em comum.

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Embora as estimativas nos vrios estudos variem, a taxa de
concordncia para esquizofrenia em gmeos MZ ao redor de
50% e, para gmeos DZ, da ordem de 15%. Esses estudos
confirmam a existncia do componente gentico (o risco de um
irmo gmeo manifestar esquizofrenia, quando o outro irmo j
apresenta a doena, trs vezes maior para um irmo MZ do
que para um DZ), mas tambm ressaltam a participao do com-
ponente ambiental (em doenas genticas, o esperado para
gmeos MZ , teoricamente, 100% de concordncia, pois a car-
ga gentica idntica em ambos).
Estudos em adotivos
Os estudos de adoo tm como estratgia principal sepa-
rar os efeitos genticos dos ambientais, isto , o indivduo
adotado recebe seus genes de uma famlia, mas a sua experi-
ncia de vida como membro de outra. Esses trabalhos tm
basicamente dois desenhos principais: no primeiro investiga-
se a freqncia da enfermidade entre os pais biolgicos e en-
tre os pais adotivos de crianas adotadas que vieram a desen-
volver a doena. No segundo, observa-se a freqncia do
distrbio nos filhos biolgicos de portadores da doena que
foram adotados ao nascer e se compara com filhos biolgicos
de pais saudveis que tambm foram adotados logo aps o
nascimento. Naturalmente, esses estudos so muito difceis
de serem executados, no s pelas questes ticas que envol-
vem, mas tambm porque exigem bons servios de registro de
adoes. At o presente esses so encontrados predominan-
temente nos pases escandinavos.
De 1966 aos dias de hoje, 8 estudos de adoo foram publica-
dos para esquizofrenia, confirmando um maior risco para a do-
ena em crianas adotadas de pais biolgicos com esquizofre-
nia, e uma maior agregao esquizofrenia nas famlias biolgi-
cas de crianas adotadas que desenvolveram a enfermidade.
Estudos de gentica molecular
Demonstrada a existncia de um componente gentico para
a esquizofrenia, por meio dos estudos gentico-epidemiolgi-
cos, o passo seguinte identificar precisamente quais so os
genes de susceptibilidade para a doena. Para tanto, as duas
abordagens principais so os estudos de ligao e os de as-
sociao allica.
Estudos de ligao
Uma das estratgias para localizar um gene de grande magnitude
(gene maior) em uma doena qualquer se baseia no conceito de
ligao gentica, que se refere ao fato de que dois loci gnicos,
situados no mesmo cromossomo e muito prximos um do outro,
tendem a ser herdados conjuntamente (ligados). Esse tipo de in-
vestigao, em geral, necessita de famlias grandes e com mlti-
plos afetados. At o momento, os estudos de ligao tm demons-
trado apenas regies cromossmicas sugestivas (por exemplo, nos
cromossomos 6, 13 e 22), ou seja, ainda no foi possvel identificar
os genes responsveis pela doena. Para o leitor interessado em
se aprofundar, Chowdari e Nimgaonkar3 publicaram recentemente
uma reviso dos estudos em gentica molecular em esquizofrenia.
Aspectos genticos e fatores de risco
Vallada Filho HP & Samaia H
Estudos de associao
Um outro tipo de investigao, realizada na busca de genes
causadores de doenas, o estudo de associao. O pesqui-
sador levanta a hiptese de um determinado gene estar envol-
vido na fisiopatologia do transtorno e, ento, verifica se a
freqncia de uma determinada variao ou alterao na es-
trutura desse gene significativamente maior entre a popula-
o de afetados que na populao de no-afetados. Busca-
se, portanto, determinar se h uma associao entre a condi-
o de afetado e aquela variao no gene. Esse tipo de estra-
tgia apresenta a vantagem de possibilitar a deteco de ge-
nes que apresentam efeitos discretos ou moderados no de-
senvolvimento de uma doena, o que a torna mais adequada
nas enfermidades polignicas e multifatoriais. Vrios estudos
de associao em esquizofrenia que investigam diferentes
genes tm sido realizados, entretanto, sem apresentar resulta-
dos incontestes (ver reviso de Chowdari e Nimgaonkar3).
Fatores de risco pr-natais e perinatais para a esquizofrenia
Inmeras evidncias tm associado eventos ocorridos du-
rante o desenvolvimento cerebral, especialmente no perodo
pr-natal ou perinatal, esquizofrenia.
Exposio pr-natal a viroses
Em 1985, Bradbury e Miller4 demonstraram que, em pacientes
afetados por esquizofrenia, havia uma tendncia de 7% a 15%
maior dos nascimentos ocorrerem no final do inverno ou no
incio da primavera.
Assim, a influenza epidmica, que ocorre tipicamente no pe-
rodo de inverno, virou alvo da maioria das pesquisas epidemi-
olgicas que tentaram associar a exposio a esse vrus no pr-
natal esquizofrenia. A primeira investigao a relatar essa
associao foi conduzida por Mednick et al5 na Finlndia. Ob-
servaram que fetos expostos durante o segundo trimestre de
gestao ao vrus da influenza A2, na epidemia de 1957, apre-
sentavam risco mais elevado para esquizofrenia na vida adulta
do que os no expostos.
Essa investigao tem sido reproduzida em vrios pases por
coortes expostos a essa pandemia de 1957,6 que foi a segunda
maior deste sculo. Entretanto, alguns relatos negativos tambm
tm sido encontrados e impedem uma concluso definitiva.7
O relacionamento entre exposio pr-natal a outros agentes
infecciosos e esquizofrenia tem sido sugerido incluindo o vrus
da poliomielite, o da varicela-zoster e o Borna vrus, um RNA
vrus com neurotropismo, mas poucos estudos foram conduzi-
dos e os achados so controversos.
Complicaes de gravidez e parto (CGP)
A relao entre CGP e esquizofrenia no clara. A razo
disso que a literatura sobre esse assunto difcil de ser
interpretada, pois a metodologia de aferio das CGP bem
diversificada (diagnstico de esquizofrenia feito por diferen-
tes critrios e com escalas de complicaes obsttricas no
padronizadas) e a maioria dos trabalhos se baseia apenas na
lembrana materna das complicaes obsttricas.
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Vallada Filho HP & Samaia H
As complicaes de gestao e de parto mais relatadas em
associao esquizofrenia so: baixo peso ao nascer,
prematuridade e prematuridade e pequeno para a idade
gestacional (PIG), trabalho de parto prolongado, m apresenta-
o do feto, pr-eclmpsia, ruptura prematura de membranas e
complicaes pelo cordo umbilical. O que parece ser o deno-
minador comum desses quadros a hipoxia a que o feto sub-
metido.8 No entanto, nem todos os estudos realizados encon-
traram associaes positivas entre CGP e esquizofrenia.
Outra tentativa que vem sendo feita a de elucidar se pacien-
tes com esquizofrenia, e uma histria de complicaes obsttri-
cas, apresentam caractersticas distintas daqueles sem histria
de CGP. Pacientes do sexo masculino, e com idade precoce de
incio da esquizofrenia,9 so os que mais demonstram terem
sofrido complicaes durante o seu nascimento, sendo que
quanto mais precoce a idade de incio da doena, maior a chan-
ce de uma histria de complicaes de gestao e de parto.
Indivduos com incio da doena antes dos 22 anos tm 2,7
vezes mais chance de referirem histria de apresentao anor-
mal do parto do que aqueles com idade de incio posterior, e 10
vezes mais chance de terem nascido de parto cesrea.10
Duas metanlises dessa literatura10,11 concluem que existe uma
associao entre CGP e esquizofrenia, e indivduos expostos a
CGP podem apresentar um risco duas vezes maior de desenvol-
verem esquizofrenia quando comparados a controles, sendo
pr-eclmpsia o fator de risco mais importante.
Privao nutricional pr-natal
Pesquisadores estudaram os efeitos da privao nutricional
pr-natal causada pelo bloqueio nazista no oeste da Holanda,
Referncias
1. Gottesman II. Schizophrenia genesis: the origins of madness. New
York: WH Freeman Co.;1991.
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independent studies. Psychol Medicine 1997;27:411-9.
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4. Bradbury TN, Miller GA. Season of birth in schizophrenia: a
review of evidence, methodology, and etiology. Psychol Bull
1985;98:569-94.
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Arch Gen Psychiatry 1988;45(2):189-92.
6. Wright P, Takei N, Rifkin L, Murray RM. Maternal influenza,
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7. Selten JP, Brown AS, Moons KG, Slaets JP, Susser ES, Kahn RS.
Correspondncia: Homero Pinto Vallada Filho
Departamento de Psiquiatria da FMUSP - Laboratrio de Neurocincias - Rua Dr. Ovdio Pires de Campos, s/n.
05403-010 So Paulo, SP. - E-mail: hvallada@usp.br
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ocupada entre 1944 e 1945, e que foi um dos sintomas da fome
que atingiu a regio. Nessa investigao, denominada The
dutch famine study, foi observado que a privao nutricio-
nal durante a gestao teve um efeito duas vezes maior sobre
a ocorrncia de hospitalizaes por esquizofrenia na prole.
Alm disso, notou-se uma concordncia entre a ocorrncia de
esquizofrenia e o aparecimento de defeitos do tubo neural
que se seguiram m nutrio materna, sugerindo que a defi-
cincia de folato pr-natal deve ser mais investigada como um
potencial fator causal da esquizofrenia.12
Concluso
A partir dos resultados apresentados nos estudos de ge-
ntica e nos de fatores de risco para esquizofrenia, pode-se
concluir que: (a) estudos com famlias, gmeos e adotados
indicam a existncia do componente gentico para esquizo-
frenia; (b) estima-se que o componente gentico represente
de 70% a 80% da susceptibilidade total para desenvolver a
doena; (c) os estudos de gentica molecular (de ligao e
de associao) encontram-se em andamento, tendo apresen-
tado at o momento apenas resultados sugestivos; (d) fato-
res pr e perinatais parecem aumentar o risco para o desen-
volvimento da esquizofrenia; (e) por ser uma doena com-
plexa e comum, a esquizofrenia , muito provavelmente, um
transtorno etiologicamente heterogneo, isto , devem exis-
tir, por exemplo, casos de esquizofrenia da forma gentica e
da forma ambiental.
Fonte de financiamento: Fapesp (Processos 97/11083-9 e 98/
16440-8.
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9. Dalman C, Allebeck P, Cullberg J, Grunewald C, Koster M. Obstetric
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Obstetric complications and age at onset in schizophrenia: an
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11.Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia:
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